Набір для приготування фармацевтичних композицій цис-оксоплатину, фармацевтична композиція та її застосування при лікуванні раку

1. Набір, що містить цис-діамонійдихлоротранс-дигідроксоплатину (ІV), особливо її солі, і фізично відділений від неї базовий матеріал фармацевтичного засобу, вибраного з групи, що складається з таблетки, капсули, таблетки з покриттям, супозиторію, мазі, крему, інфузійного і/або ін'єкційного розчину і, при необхідності, інформацію, що належить до процедури введення у взаємний контакт вмісту набору, причому вказані базові матеріали вибираються таким чином, щоб після контактування цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини (ІV) з базовим матеріалом: капсула містила цис-оксоплатин : діоксид кремнію : манітол або стеарат магнію в співвідношенні 0,110:0,1-10:0,1-10; таблетка містила цис-оксоплатин : лактозу : кукурудзяний крохмаль : натрієву сіль полі(Окарбоксиметил)крохмалю : кислий фосфат кальцію х 2Н2О : целюлозний порошок : стеарат магнію в співвідношенні 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:110:0,1-7; або, в альтернативному варіанті, таблетка містила цис-оксоплатин : діоксид кремнію : стеарат магнію в співвідношенні 0,1-10: 0,110:0,1-10; UA (21) a200605217 (22) 13.10.2004 (24) 10.12.2009 (86) PCT/DE2004/002297, 13.10.2004 (31) 03090343.9 (32) 13.10.2003 (33) EP (31) 60/512,083 (32) 20.10.2003 (33) US (46) 10.12.2009, Бюл.№ 23, 2009 р. (72) САЛАМА ЦОЗЕР Б., DE (73) РІМЗЕР АРЦНАЙМІТТЕЛЬ АГ, DE (56) WO 03/066526 A1, 14.08.2003 EP 0 339 772 A, 02.11.1989 US 4 119 653 A, 10.10.1978 PRESNOV, M. A. ET AL: "The antitumor activity of oxoplatinum" NEOPLASMA (1985), 32(1), 73-83, XP008027150 PRESNOV, M. A. ET AL: "Antitumor properties of cisdichlorodiamminedihydroxyplatinum(IV)" IZVESTIYA AKADEMII NAUK SSSR, SERIYA BIOLOGICHESKAYA (1986), (3), 417-28, XP008027144 ORR, R. M. ET AL: "Evaluation of novel platinum (II), and platinum (IV) ammine/amine complexes in L1210 murine leukemia cell lines sensitive and resistant to cisplatin and tetraplatin" CELLULAR PHARMACOLOGY (1993), 1(1), 17-23, XP008027140 BRANDON R J ET AL: "Synthesis, characterization, and properties of a group of platinum (IV) complexes." JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. UNITED STATES JUL 1984, Bd. 27, Nr. 7, Juli 1984 (198407), Seiten 861-865, XP001184796 ISSN: 0022-2623 PRESNOV, M. A. ET AL: "Cycloplatam and oxoplatin - the new antitumor platinum compounds of the second generation" ARCHIV FUER GESCHWULSTFORSCHUNG (1988), 58(1), 43-9, XP008027148 KELLAND, L. R. ET AL: "Structure-activity relationships in a series of novel platinum(II) and platinum(IV) ammine-amine complexes evaluated against a panel of human ovarian carcinoma cell 2 (19) 1 3 крем містив цис-оксоплатин : бензиловий спирт : цетилстеариловий спирт : стеарат Макроголю 1000 : ізопропілпальмітат : гліцерин : 70%-ний розчин сорбіту : воду в співвідношенні 0,2-8:0,1-7:110:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60; мазь містила цис-оксоплатин : пропіленгліколь : стеарат Макроголю 1000 : цетилстеариловий спирт : вазелін у співвідношенні 2-20:5-40:0,1-7:110:25-400; гель містив цис-оксоплатин : гідроксіетилцелюлозу : хлоро [аерозоль] : гідроксид натрію : дигідрат кислого фосфату натрію : воду в співвідношенні 220:100-600:5-40:0,1-7:20-60: 3000-50000; супозиторій містив цис-оксоплатин : діоксид кремнію : твердий жир у співвідношенні 0,1-10: 0,110:30-300; або в альтернативному варіанті, супозиторій містив цис-оксоплатин : лактозу : кукурудзяний крохмаль : адипінову кислоту : кислий карбонат натрію : стеаринову кислоту : стеарат магнію : високодисперсний діоксид кремнію : Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:700-4000:200600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-10; або в альтернативному варіанті, супозиторій містив цис-оксоплатин : лактозу х 1Н2О : кукурудзяний крохмаль : адипінову кислоту : кислий карбонат натрію : стеаринову кислоту : стеарат магнію : діоксид кремнію : Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:1000-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; або в альтернативному варіанті, супозиторій містив цис-оксоплатин : лактозу х 1Н2О : кукурудзяний крохмаль : адипінову кислоту : кислий карбонат натрію : стеаринову кислоту : стеарат магнію : діоксид кремнію : Полісорбат 80 у співвідношенні 10-1000:1500-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин : бензиловий спирт : Полісорбат 80 : 70%-ний розчин сорбіту : воду в співвідношенні 0,2-8:1-10:0,1-7:100-800:100-400; або в альтернативному варіанті, ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин : манітол : воду в співвідношенні 0,17:5-40:1-10. 2. Набір за п. 1, який відрізняється тим, що являє собою хіміотерапевтичний набір. 3. Використання набору відповідно до п. 1 або 2 в одержанні фармацевтичного засобу для лікування пухлин, причому цис-діамонійдихлоро-трансдигідроксоплатина (ІV) вводиться в присутній базовий матеріал переважно перед застосуванням пацієнтом. 4. Фармацевтичний засіб, який може бути отриманий шляхом змішування компонентів набору відповідно до п. 1 або 2. 5. Фармацевтичний засіб за п. 4, який відрізняється тим, що капсула додатково містить діоксид кремнію і манітол або діоксид кремнію і стеарат магнію і/або фармацевтично прийнятні носії, особливо сіосоми, ліпосоми і/або нанокапсули. 6. Фармацевтичний засіб відповідно за будь-яким з пп. 4 або 5, який відрізняється тим, що капсула містить 50 мг діоксиду кремнію, 50 мг манітолу або 50 мг стеарату магнію і 50 мг оксоплатину, або, в альтернативному варіанті, 50 мг цис-оксоплатину, 88884 4 39,5 мг лактози або 39 мг, 2,5 мг або 2 мг кукурудзяного крохмалю, 2,5 мг натрієвої солі полі(Окарбоксиметил)крохмалю, 2,5 мг кислого фосфату кальцію х 2Н2О, 2,5 мг целюлозного порошку і 0,5 мг стеарату магнію, або, в альтернативному варіанті, 50мг цис-оксоплатину, 50 мг діоксиду кремнію і 50 мг стеарату магнію. 7. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-6, який відрізняється тим, що капсула містить 50 мг діоксиду кремнію, 50 мг манітолу або 50 мг стеарату магнію і 50 мг цис-оксоплатину, або, в альтернативному варіанті, 50 мг цис-оксоплатину, 39,5 мг лактози або 39 мг, 2,5 мг або 2 мг кукурудзяного крохмалю, 2,5 мг натрієвої солі полі(Окарбоксиметил)крохмалю, 2,5 мг кислого фосфату кальцію х 2Н2О, 2,5 мг целюлозного порошку і 0,5 мг стеарату магнію, або, в альтернативному варіанті, 50мг цис-оксоплатину, 50 мг діоксиду кремнію і 50 мг стеарату магнію. 8. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-7, який відрізняється тим, що крем містить 50 мг цис-оксоплатину, 20 мг бензилового спирту, 100 мг цетилстеарилового спирту, 25 мг стеарату Макроголю 1000, 20 мг ізопропілпальмітату, 40 мг гліцерину, 50 мг сорбіту і 205 мг води. 9. Фармацевтичний за будь-яким з пп. 4-8, який відрізняється тим, що мазь містить 50 мг цисоксоплатину, 120 мг пропіленгліколю, 5,5 мг стеарату Макроголю 1000, 22 мг цетилстеарилового спирту і 851,5 мг вазеліну. 10. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-9, який відрізняється тим, що гель містить 0,05 г цис-оксоплатину, 1,8 г гідроксіетилцелюлози, 0,1 г хлороаерозолю, 0,005 г гідроксиду натрію, 0,17 г дигідрату кислого фосфату натрію і 97,875 г води. 11. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-10, який відрізняється тим, що супозиторій містить 0,02 г цис-оксоплатину, 0,02 г діоксиду кремнію і 1,85 г твердого жиру; в альтернативному варіанті, що супозиторій містить 20 мг цис-оксоплатину, 1055 мг лактози, 170 мг кукурудзяного крохмалю, 63,60 мг адипінової кислоти, 50 мг кислого карбонату натрію, 5 мг стеаринової кислоти, 4,5 мг стеарату магнію, 3 мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5 мг Полісорбату 80; в альтернативному варіанті, що супозиторій містить 20 мг цисоксоплатину, 1350 мг лактози х 1Н2О, 170 мг кукурудзяного крохмалю, 65 мг адипінової кислоти, 50 мг кислого карбонату натрію, 5 мг стеаринової кислоти, 4,5 мг стеарату магнію, 3 мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5 мг Полісорбату 80; або, в альтернативному варіанті, що супозиторій містить 50 мг цис-оксоплатину, 1450 мг лактози х 1Н2О, 170 мг кукурудзяного крохмалю, 65 мг адипінової кислоти, 50 мг кислого карбонату натрію, 5 мг стеаринової кислоти, 4,5 мг стеарату магнію, 3 мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5 мг Полісорбату 80. 12. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-11, який відрізняється тим, що препарат 5 мг/мл ін'єкційного або інфузійного розчину містить 5 мг цисоксоплатину, 9 мг бензилового спирту, 2 мг Полісорбату 80, 650 мг 70 % розчину сорбіту і 500 мг води. 5 88884 6 13. Фармацевтичний засіб за будь-яким з пп. 4-12, який відрізняється тим, що таблетка містить 50 мг цис-оксоплатину, 39,5 мг лактози, 2,5 мг кукурудзяного крохмалю, 2,5 мг натрієвої солі полі(Окарбоксиметил)крохмалю, 2,5 мг кислого фосфату кальцію х 2Н2О, 2,5 мг целюлозного порошку і 0,5 мг стеарату магнію, або, в альтернативному варіанті, 50 мг цис-оксоплатину, 50 мг діоксиду кремнію і 50 мг стеарату магнію. 14. Застосування фармацевтичного засобу за будь-яким з пунктів 4-13 у профілактиці або лікуванні ракових захворювань. Даний винахід відноситься до фармацевтичного набору, що містить цис-діамонійдихлоро-трансдигідроксоплатину(IV) і, окремо від нього, фармацевтичний базовий матеріал капсул, таблеток, кремів, мазей та інфузійних розчинів, і до одержання таких фармацевтичних засобів; винахід відноситься також до використання вказаних фармацевтичних засобів для лікування пухлинних захворювань. Рак-це неконтрольований ріст нової тканини, що обумовлений виродженням ендогенних клітин. Ракові клітини здатні вторгнутися в інші тканини і можуть знищити їх. Головні групи ракових хвороб або пухлинних захворювань включають саркоми, карциноми, лейкози і лімфоми. Найчастіші причини смерті в індустріальних суспільствах включають ракові і пухлинні захворювання. З цієї причини великі зусилля були спрямовані на розробку методів лікування ракових захворювань. Однак багато з цих методів лікування були успішними лише частково. З одного боку, з пухлиною, що вже укоренилася в тілі, важко боротися в організмі за допомогою відомих засобів, а, з іншого боку, застосовувані засоби, як правило, викликають цілий ряд небажаних побічних ефектів, обмежуючи, зокрема, дозування засобів, які підлягають введенню. Крім генно-терапевтичних підходів до лікуванняракових хвороб, протягом ряду років для лікування різних пухлинних захворювань використовуються вибрана група металів або металевих сполук, наприклад ванадій, молібден, золото і, особливо, платина. Крім загальних побічних ефектів, велике число згаданих вище застосовуваних сполук, наприклад, платинові сполуки, мають високий токсичний потенціал, а більш конкретно, ці сполуки є нефротоксичними. Крім того, платинові сполуки, наприклад, цис-платинові сполуки викликають небажані специфічні побічні ефекти, наприклад, важку форму діареї, тяжку блювоту, втрату волосяного покриву, особливо волосся голови. Крім того, придушується активність-особливо імунологічна активність-кісткового мозку. У результаті всього цього, пацієнти, незважаючи на загрозу хвороби, яку вони зазнають, будуть передчасно відмовлятися від такого виду лікування і вибирати інші форми терапії з метою лікування свого патологічного стану. Як можна побачити з загальної картини лікування раку, хворі, що підлягають лікуванню, схвалюють засоби, призначені для прийому всередину. Оральна хіміотерапія, наприклад, дуже добре сприймається пацієнтами з тієї причини, що нормальне життя може продовжуватися і що таке лі кування показує відносно невелику кількість побічних ефектів. У 2001р. близько 25-30% медичних препаратів, використаних в онкології, відносилися до оральних лікарських форм. Ці оральні лікарські форми є умовно підходящими для лікування різних механізмів, пов'язаних із хворобою. До добре відомих прикладів перорального лікування пухлин відносяться, наприклад, прийом цитоксичних засобів, продуктів антиангіогенезу, засобів, які модифікують механізми циклів ділення клітини, інгібіторів сигнальної трансдукції і гормональних супресорів. У результаті вказаного чудового сприйняття оральних хіміотерапевтичних засобів був зроблений ряд спроб у попередній практиці, спрямованих на розробку фармацевтичних засобів, які могли б прийматися саме всередину і які б мали чудову протипухлинну активність у поєднанні з низькою токсичністю. Для досягнення цього був зроблений ряд спроб створити фармацевтичні засоби на основі молібденових, ванадієвих, золотих і, особливо, платинових сполук, які мають високу активність і мають лише незначну кількість побічних ефектів. Відомі хіміотерапевтичні засоби надзвичайно отрутні і, таким чином, зв'язані з деяким ризиком при поводженні з ними під час відвантаження, доставки і збереження. Відомий ряд оксоплатинових (цисоксоплатинових) сполук як засобів, що впливають на пухлини, до яких відносяться, наприклад, цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатина(ІV) у буферному розчині або в розчинах NaCl, які застосовують на лабораторних тваринах. З попереднього рівня техніки, якщо і відомі, то лише деякі розкриття, що відносяться до фармацевтичних технічних форм, які могли б застосовуватися до людей. Як це добре відомо, фармацевтична технічна форма впливає на дію, яка спричиняється на організм людини або тварини. У попередньому рівні техніки відсутні дані про конкретні композиції фармацевтичних технічних базових матеріалів, що дозволяють цис-оксоплатині проявляти ефективну дію в живих організмах. До цього часу не було успішних розробок у створенні фармацевтичних засобів, призначених для прийому всередину, особливо таких сполук, які можна було б застосовувати в хіміотерапії й в основі яких лежали би платинові сполуки з низькою токсичною активністю, особливо низькою нефротоксичною активністю. Крім того, до цього часу не було можливості розробити фармацевтичні засоби, які містять платину, що могли б бути сприйняті пацієнтами і могли б бути використані, 7 наприклад, у вигляді кремів або мазей, особливо для лікування пухлинних захворювань шкіри. Таким чином, метою винаходу було створення хіміотерапевтичних засобів у формі, що не мала б згаданих вище недоліків, причому використовувана оксоплатинова сполука має низьку токсичність, особливо низьку нефротоксичність, вельми підходить для використання як засобу для прийому всередину або як крему або мазі при лікуванні пухлин, при цьому вказана оксоплатинова сполука вводиться у вигляді добре визначеної фармацевтичної технічної форми, що забезпечує безпечну й ефективну дію оксоплатини як хіміотерапевтичного засобу. Вказана мета відповідно до винаходу досягається в даному винаході за допомогою набору, що містить цис-діамонійдихлоро-трансдигідроксоплатину(ІV) (цис-оксоплатину, оксоплатин), особливо її солі, і фізично відділений від неї базовий матеріал фармацевтичного засобу, вибраний з групи, що складається з таблетки, капсули, таблетки з покриттям, супозиторію, мазі, крему, інфузійного і/або ін'єкційного розчину і, при необхідності, інформації, що відноситься до процедури введення у взаємний контакт або змішування вмісту набору, причому вказані базові матеріали вибираються таким чином, щоб після контактування або змішування цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV) з базовим матеріалом: - капсула містила оксоплатин:діоксид кремнію:манітол або стеарат магнію в співвідношенні 0,1-10:0,1-10:0,1-10; таблетка містила циcоксоплатин:лактозу:кукурудзяний крохмаль:натрієву сіль полі(Окарбоксіметил)крохмалю:кислий фосфат кальцію ´2Н2О:целюлозний порошок:стеарат магнію в співвідношенні 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:110:0,1-7; або, в альтернативному варіанті, - таблетка містила цис-оксоплатин:діоксид кремнію:стеарат магнію в співвідношенні 0,110:0,1-10:0,1-10; - крем містив цис-оксоплатин:бензиловий спирт:цетилстеариловий спирт:стеарат Макроголю (Macrogol) 1000:ізопропілпальмітат:гліцерин:70%ний розчин сорбіту:воду в співвідношенні 0,2-8:0,17:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60; мазь містила цисоксоплатин:пропіленгліколь:стеарат Макроголю 1000:цетилстеариловий спирт: вазелін у співвідношенні 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400; гель містив циcоксоплатин:гідроксіетилцелюлозу:хлоро[аерозоль]:гідрокс ид натрію:дигідрат кислого фосфату натрію:воду в співвідношенні 2-20:100-600:5-40:0,1-7:20-60:300050000; - супозиторій містив цис-оксоплатин:діоксид кремнію:твердий жир у співвідношенні 0,1-10:0,110:30-300; або, в альтернативному варіанті, супозиторій містив цисоксоплатин:лактозу:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат маг 88884 8 нію:високодисперсний діоксид кремнію:Полісорбат (Polysorbate) 80 у співвідношенні 10-100:7004000:200-600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:115:0,1-10; або, в альтернативному варіанті, - супозиторій містив цис-оксоплатин:лактозу ´1Н2О:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:1000-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; або, в альтернативному варіанті, - супозиторій містив цис-оксоплатин:лактозу ´1Н2О:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-1000:1500-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; - ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин:бензиловий спирт:Полісорбат 80:70%ний розчин сорбіту:воду в співвідношенні 0,2-8:110:0,1-7:100-800:100-400; або, в альтернативному варіанті, - ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин:манітол:воду в співвідношенні 0,1-7:540:1-10. Дивно, але стало можливим продемонструвати, що фізичне розділення у наборі цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV) і фармацевтичного технічного базового матеріалу, тобто, таблетки, капсули, таблетки з покриттям, супозиторію, мазі, крему, інфузійного і/або ін'єкційного розчину, які не містять цис-діамонійдихлоротранс-дигідроксоплатину(ІV), приводить до більш легкого і більш безпечного поводження з хіміотерапевтичним засобом, який слід одержати з компонентів набору шляхом контактування, наприклад змішуванням, у порівнянні з відомими засобами. Перед вживанням пацієнтом цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатина(ІV) і базовий матеріал таблетки, капсули, таблетки з покриттям, супозиторію, мазі, крему, інфузійного і/або ін'єкційного розчину, тобто, фармацевтичного технічного носія, що не містить цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатину(ІV), змішуються, у результаті чого отримується фармацевтичний засіб для лікування пухлин. На відміну від традиційних засобів, що містять токсичний оксоплатин або цис-оксоплатину, набір, у якому оксоплатин або цис-оксоплатина і фармацевтичний базовий матеріал або носій присутні в розділеному стані, більш безпечний у поводженні з ним. Засіб, наприклад, інфузійний розчин, що вже містить оксоплатину і базовий матеріал до його використання, тобто, під час збереження і відвантаження, має токсичну речовину протягом усього періоду відвантаження і збереження-у даному прикладі у вигляді інфузійного розчину більшого об'єму. З такими токсичними засобами великого об'єму важче управлятися, чим з невеликими концентрованими кількостями оксоплатину, оскільки малі кількості можуть зберігатися в ампулах або в безпечних захисних контейнерах малого об'єму. До цього часу передбачалося, що введення оксоплатину в базовий матеріал шляхом змішування 9 до його застосування до пацієнта не привело б до одержання фармацевтичного засобу, з яким можна було б поводитися безпечно через, наприклад, недостатній ступінь змішування, оскільки досягнення достатнього ступеня змішування не можливо без використання промислового обладнання. Однак було встановлено, що стандартне лабораторне обладнання, яке доступне в клінічних закладах, і дослідницька апаратура достатні для цієї мети, або що клінічні амбулаторії мають у наявності необхідну апаратуру, або що звичайні маніпуляції під час змішування, здійснені клінічним персоналом або пацієнтом, достатні для того, щоб досягти бажаних результатів для одержання хіміотерапевтичного засобу з компонентів набору. Ще більш дивно, що використання вказаних добре визначених базових матеріалів для таблеток, капсул, таблеток з покриттям, супозиторіїв, мазей, кремів, інфузійних і/або ін'єкційних розчинів як носіїв цис-оксоплатини приводить до одержання безпечного й ефективно діючого лікарського засобу. Базові матеріали, визначені відповідно до винаходу, дозволяють безпечно приготувати лікарський засіб шляхом змішування компонентів набору. Для поліпшення дії лікарського засобу і скорочення числа побічних ефектів доцільно транспортувати лікарський засіб (оксоплатин) до місця, де він повинний спричинити свою дію, у підвищеній концентрації і забезпечити його доставку до місць можливої побічної дії лише в досить зменшеній концентрації. Відповідно до винаходу це досягається шляхом змішування оксоплатину з матеріалами носіїв, визначеними відповідно до винаходу, за допомогою якого стає можливим його сприятливий розподіл у тілі. Переважно, щоб такі носії розпізнавали ділянки впливу, вивільняючи там оксоплатинову активну речовину. Завдяки контрольованому вивільненню за допомогою носіїв, запропонованих відповідно до винаходу, можна досягти більш рівномірної дії і, у той же час, збільшити інтервали між циклами індивідуального прийому або скоротити частоту ковтання. Лікарська форма для прийому може бути у вигляді таблетки, але може також бути у вигляді прокладки, що містить активну речовину, або препарату для ін'єкції. Існує спеціальна техніка застосування кожної з вказаних вище форм для прийому, що забезпечує контрольоване вивільнення активної речовини. Таблетка, наприклад, залишається в шлунково-кишковому тракті протягом максимум одного дня, і з цієї причини пролонгування часу вивільнення активної речовини понад один день є як незручним, так і таким, що не має місце з носіями, визначеними відповідно до винаходу. Одержання різноманітних лікарських форм вимагає спільної обробки активних речовин ад'ювантами. Власне ад'юванти не повинні мати фармакологічну активність, тобто, зокрема, будь-який токсикологічний ризик повинний бути виключений. У той же час, вони повинні гарантувати, що активна речовина стабільно залишиться в готовому лікарському засобі. Таким чином, носії, визначені відповідно до винаходу, гарантують, що між ад'ю 88884 10 вантами й активними речовинами не буде ніяких хімічних реакцій. Одним із прикладів, який адресується до цього кола проблем і зв'язаних з ними думок у випадку застосування розчину для ін'єкції у вигляді ампули, є приведений нижче: якщо, завдяки чудовій розчинності і чудовій стабільності активної речовини у воді, чистий водний розчин ампули представляється таким, що витягається, необхідно-у залежності від пухлини, тобто від місця дії-узяти до уваги і проаналізувати, чи слід розчин, визначений відповідно до винаходу, відрегулювати до конкретного значення рН або підтримувати в постійному стані (буферизація). Солі цис-діамонійдихлоро-трансдигідроксоплатини(ІV) або оксоплатину або цисоксоплатини переважні через їх дивно чудову розчинність у воді, що приводить до одержання дивно сприятливих результатів при їхньому введенні в організм, наприклад, у випадку раку шлунка або раку ока. Фармацевтичний засіб, який містить цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатину(ІV) і/або її солі або похідні, що введені в базові матеріали, визначені відповідно до винаходу, забезпечує ефективне лікування пухлин. Дивно, але було встановлено, що фармацевтичні сполуки, які містять і/модіамонійдихлоро-трансдигідроксоплатини(ІV) або цис-оксоплатину або оксоплатин, і базові матеріали, визначені відповідно до винаходу, мають низьку токсичну активність у порівнянні, наприклад, з цис-платиновими сполуками, і, зокрема, низьку нефротоксичність або взагалі її не мають. Крім того, фармацевтичні засоби, що містять цис-оксоплатин і базові матеріали, визначені відповідно до винаходу, мають більш короткий напівперіод існування в тілі в порівнянні з цис-платиновими сполуками; тобто, навантаження на важливі метаболічні органи, наприклад, на печінку або нирки, що спричиняється сполуками відповідно до винаходу, менше. Так, наприклад, було дивно встановити, що через 20 днів після ін'єкції цис-оксоплатини за допомогою ін'єкційного розчину, запропонованого відповідно до винаходу, нирки були в значній мірі звільнені від вказаної сполуки, тоді як порівняльна ін'єкція з цисплатином обумовила рівень вмісту платини в нирках, що був такий же високий, як приблизно через годину після ін'єкції. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу використовуються солі калію, літію, натрію, магнію, барію, цинку, марганцю, срібла, міді, ванадію або кальцію, у яких аніонами можуть бути, наприклад, хлориди, сульфати, фосфати, нітрати або карбонати тощо. Інші елементи, здатні утворювати солі, добре відомі фахівцям, наприклад, всі елементи з головних груп І-V Періодичної системи елементів, а також елементи з підгруп І-VIII; усі зі згаданих вище елементів Періодичної системи елементів можуть утворювати цис-оксоплатинові солі. Наприклад, похідними можуть бути алкільні і/або арильні похідні, у яких положення катіонів і/або аніонів у солях формально зайняті алкільними і/або арильними залишками. Переважними арильними залишками є, наприклад, фенільні, нафтильні або антрильні залишки, а переважними 11 алкільними залишками є, наприклад, метальні, етильні або пропільні залишки. Крім того, запропоновані сполуки, отримані шляхом змішування компонентів набору, виявляють тенденцію до біотрансформації. Тобто, фармацевтичний засіб, особливо хіміотерапевтичний засіб, що містить цис-діамонійдихлоро-трансдигідроксоплатину(ІV), спочатку проковтується, наприклад, при пероральному способі введення, або вводиться у вигляді ін'єкції, після чого спричиняє ефективну дію на обрані органи без прояву істотних токсичних побічних ефектів, особливо при порівнянні з цис-платиновими сполуками. Через деякий час, згадана вище сполука платини(ІV) може перетворитися в сполуку платини(ІІ) у результаті процесів, що відбуваються в організмі, причому ця остання сполука також спричиняє специфічну дію на конкретні пухлини. Те, що сполуки платини(ІV) і платини(ІІ) можуть мати різну специфічність у їхній протипухлинної активності, є перевагою. Дуже чудову розчинність і, таким чином, дуже чудову біологічну придатність мають особливо ті хіміотерапевтичні засоби, що містять солі цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV) у базових матеріалах, визначених відповідно до винаходу. Завдяки цьому вони можуть бути застосовані в більш низькій концентрації і, у той же час, мають більш високу ефективність і менше число побічних ефектів у порівнянні з відповідною базовою сполукою. Крім того, завдяки вказаній чудовій розчинності ці солі добре підходять для комбінування з іншими активними речовинами, вітамінами або іншими протипухлинними засобами. Зокрема, згадані вище солі розчиняються в кислотних середовищах, наприклад, у тих, котрі в переважній частині присутні, наприклад, у шлунку людини або тварини. На відміну від відповідних базових сполук ці солі після контактування зі шлунковою кислотою піддаються розчиненню з набагато більшою готовністю і, таким чином, можуть виявити свою дію негайно, наприклад, у шлунку у випадку пухлини шлунка. Утворюючи лише незначне число аддуктів, запропоновані сполуки достатньою мірою підходять для проходження, зокрема, по шлунковокишковому тракті. Однак утворення такого невеликого числа аддуктів не обмежене областями травного тракту, але стосується також поводження запропонованих сполук у відношенні нирок і печінки. У контексті даного винаходу, під аддуктами розуміються шкідливі продукти, що грають значну роль у побічних ефектах, які можуть бути викликані розпадом і перебудовою запропонованих сполук усередині організму. Контактування може бути здійснене шляхом змішування, диспергування, пресування, стискання або дроблення. Змішування переважно здійснюється шляхом перемішування, твердотільного змішування, розкочування, замішування, емульгування, суспендування, розчинення, обробки ультразвуком тощо в режимах сухого, вологого і мокрого змішування, що залежить від агрегатного стану і властивостей компонентів, які підлягають змішуванню. У принципі, пристрої для змішування (змішувачі) можуть бути прокласифіковані як ста 88884 12 тичні і динамічні змішувачі. У той час як перші приводяться в дію турбулентністю, створюваною в рідинах під час проходження потоку конструкціями спеціальної конфігурації, вказана турбулентність активно генерується в динамічних змішувачах. Наприклад, до типів змішувачів відносяться роторний, турбінний, лопатевий, лотковий, планетарний, тертковий, шнековий, вальцьовий, відцентровий, протитоковий, струминний, барабанний, конічний, гвалтовочний, ротаційний, охолоджувальний, вакуумний, проточний, гравітаційний, рідинний і пневматичний змішувачі. Більш конкретно, пресування може здійснюватися без застосування якого-небудь зв'язуючого або з додаванням зв'язуючих речовин. У контексті даного винаходу, диспергування-це розділення компонентів, які є присутніми у наповнювачі, наприклад у базовому матеріалі, у рідкому середовищі з метою утворення більш дрібних частинок і одночасного їхнього змочування диспергуючим середовищем. Диспергування включає також випадковий і рівномірний розподіл частинок, утворених таким чином, у всіх об'ємних елементах середовища. Найбільш важливі підетапи диспергування можуть бути узагальнені в такий спосіб: 1. змочування частинок оксоплатину диспергуючим середовищем; 2. розділення агломератів; і, при необхідності, 3. стабілізація з метою запобігання флокуляції. Переважним є набір, у якому капсула додатково містить діоксид кремнію і манітол або діоксид кремнію і стеарат магнію і/або фармацевтично прийнятні носії, особливо сіосоми, ліпосоми і/або нанокапсули. Крім того, переважним є набір, у якому капсула після контактування цис-оксоплатину з базовим матеріалом містить 50мг діоксиду кремнію, 50мг манітолу або 50мг стеарату магнію і 50мг оксоплатину, або, в альтернативному варіанті, 50мг цисоксоплатину, 39,5мг лактози або 39мг, 2,5мг або 2мг кукурудзяного крохмалю, 2,5мг натрієвої солі полі(О-карбоксиметил)крохмалю, 2,5мг кислого фосфату кальцію ´2Н2О, 2,5мг целюлозного порошку і 0,5мг стеарату магнію, або, в альтернативному варіанті, цис-оксоплатин, 50мг діоксидау кремнію і 50мг стеарату магнію. В іншому переважному варіанті виконання набору крем після контактування цис-оксоплатину з базовим матеріалом містить 50мг цис-оксоплатину, 20мг бензилового спирту, 100мг цетилстеарилового спирту, 25мг стеарату Макроголю 1000, 20мг ізопропілпальмітату, 40мг гліцерину, 50мг сорбіту і 205мг води. Крім того, переважним є такий набір, у якому мазь після контактування цис-оксоплатину з базовим матеріалом містить 50мг цис-оксоплатину, 120мг пропіленгліколю, 5,5мг стеарату Макроголю 1000,22мг цетилстеарилового спирту і 851,5мг вазеліну. В іншому переважному варіанті виконання набору гель після контактування цис-оксоплатину з базовим матеріалом містить 0,05г цисоксоплатину, 1,8г гідроксіетилцелюлози, 0,1г хлороаерозолю, 0,005г гідроксиду натрію, 0,17г дигідрату кислого фосфату натрію і 97,875г води. У ще одному переважному варіанті виконання набору супозиторій після контактування цис 13 оксоплатину з базовим матеріалом містить 0,02г цис-оксоплатину, 0,02г діоксиду кремнію і 1,85г твердого жиру; в альтернативному варіанті, супозиторій містить 20мг цис-оксоплатину, [1055мг] лактози, 170мг кукурудзяного крохмалю, 63,60мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг стеаринової кислоти, 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5мг Полісорбату 80; в альтернативному варіанті супозиторій містить 20мг цис-оксоплатину, 1350мг лактози ´1Н2О, 170мг кукурудзяного крохмалю, 65мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг стеаринової кислоти, 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5мг Полісорбату 80, або, в альтернативному варіанті, супозиторій містить 50мг цисоксоплатину, 1450мг лактози ´1Н22О, 170мг кукурудзяного крохмалю, 65мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг стеаринової кислоти, 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5мг Полісорбату 80. У ще одному переважному варіанті виконання набору препарат після контактування цисоксоплатину з базовим матеріалом, що містить 5мг/мл ін'єкційного або інфузійного розчину, містить 5мг цис-оксоплатину, 9мг бензилового спирту, 2мг Полісорбату 80, 650мг 70%-ного розчину сорбіту і 500мг води. Фармацевтичні засоби відповідно до винаходу, які можуть бути отримані в результаті використання вказаного набору, здатні зв'язуватися безпосередньо з ДНК. Сполуки цис-платини відповідно до винаходу мають восьмигранну конфігурацію. Отже, циc-оксоплатин, у контексті даного винаходу, може утворювати як внутрішньониткові, так і міжниткові ДНК-комплекси. Завдяки специфічній структурі циc-оксоплатину, на противагу цис-платину, сполуки відповідно до винаходу утворюють множинні зв'язки з нитками ДНК. Завдяки міжнитковим крос-лінкерним комплексам і внутрішньонитковим крос-лінкерним комплексам, сполуки відповідно до винаходу виявляють потрібну специфічну цитостатичну дію в протипухлинній терапії. ДНК-аддукти сполук відповідно до винаходу показують більш високий заряд центрального атома платини і додатково мають два додаткових ліганда, зв'язаних з цим центром. Завдяки восьмигранній конфігурації платинових(ІV) комплексів відповідно до винаходу, можливо високоспецифічне, відносно повільне зв'язування ДНК, що говорить про більш ефективну дію в порівнянні, наприклад, зі зв'язуванням із ДНК цисплатину. Іншою перевагою є те, що цисоксоплатин у порівнянних концентраціях-на відміну від цисплатину - не інгібує протеази, наприклад, трипсин або α-[хімо]трипсин. Дієвість і ефективність фармацевтичних засобів відповідно до винаходу, що містять цис-оксоплатину(ІV), у значній мірі не залежать від форми їхнього застосування. Ці засоби можуть бути введені перорально, орально, ректально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно і внутрішньочеревинно. У порівнянні з відомими цис-платиновими сполуками перевага сполук відповідно до винаходу полягає в тім, що терапевтичний ефект запропонованих сполук триває довше, і, крім того, сполуки відпові 88884 14 дно до винаходу надзвичайно ефективні на різних стадіях росту пухлини, при цьому цисоксоплатинові сполуки показують позитивний ефект, отриманий у результаті лікування, що триває довше, ніж у застосовуваних для цієї мети цисплатинових сполук. Ці властивості, що характеризують розчинність, фармакогенетику, біологічну придатність, а також розпад і [абсорбцію] у тілі, дозволяють здійснити більш ефективне лікування пухлинних захворювань засобами відповідно до винаходу в порівнянні з відомими фармацевтичними засобами, що містять платину. У переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтичний засіб відповідно до винаходу, що створюється шляхом змішування компонентів набору, являє собою хіміотерапевтичний засіб, використовуваний для профілактики і/або лікування пухлин. Під профілактикою пухлин, у контексті даного винаходу, мається на увазі запобігання розвитку пухлини або інгібування росту або зупинка росту одиничних пухлинних тканин, а також запобігання або зменшення метастазування пухлин, запобігання або зменшення вторгнення одиничних пухлинних клітин у оточуючі їх тканини, а також придушення або інгібування ангіогенезу, зв'язаного з розвитком пухлини. Хіміотерапевтичний засіб може, таким чином, бути використаний для запобігання розвитку пухлин, наприклад, у тих випадках, коли присутні дрібні пухлини, але також і в профілактиці з метою раннього припинення розвитку пухлини. При використанні запропонованих засобів у профілактиці вони можуть застосовуватися у вигляді вакцини. Різні способи приготування сполук і одержання вакцин, наприклад, зі шляхом підбора носіїв або розчинників, відомі фахівцям. У переважному варіанті здійснення винаходу хіміотерапевтичні засоби використовуються у вигляді капсул, таблеток, кремів, мазей, супозиторіїв і/або інфузійних розчинів. Хіміотерапевтичні засоби можуть інгібувати поширення і ріст ракових клітин і інших патогенних факторів, наприклад, паразитів, вірусів, бактерій і інших. Наприклад, пухлини печінки, викликані вірусами гепатиту, можна лікувати хіміотерапевтичними засобами відповідно до винаходу таким чином, щоб засіб, прийнятий всередину, впливав як на віруси гепатиту, так і на індуковані ними ракові клітини. Капсули або таблетки, у контексті даного винаходу, являють собою лікарські форми для прийому або введення, що, зокрема, дозволяють пацієнтам проковтувати їх. Таблетки і капсули, у контексті даного винаходу, містять також інші фармацевтичні засоби, що дозволяють приймати їх усередину, наприклад, таблетки з покриттям, пігулки і супозиторії, а також краплі, сиропи або рідкі мікстури. Супозиторії, у контексті даного винаходу-це усі лікарські форми для прийому, що дозволяють засвоювати їх організмом, наприклад, при ректальному або вагінальному введенні. Таблетки, таблетки з покриттям, капсули, пігулки, порошки і супозиторії - це по суті тверді лікарські форми. Вказані вище тверді лікарські форми можуть зливатися одна з одною. Так, наприклад, 15 таблетка може розпастися в порошок на язиці під час її ковтання або вивільнити розчин, наприклад сироп, включений у її склад. Крім фактичної активної речовини, таблетки відповідно до винаходу містять також ад'юванти або зв'язувальні речовини. Такими ад'ювантами можуть, наприклад, бути крохмаль, манітол, лактоза, цукор, спирти або сульфат кальцію. Зв'язувальними речовинами можуть, наприклад, бути целюлоза або манітол. Таблетки, у контексті даного винаходу, можуть являти собою, наприклад, таблетки з плівковим покриттям. Таблетки з плівковим покриттям-це таблетки, покриті глазур'ю. Таблетки з плівковим покриттям і просто таблетки з покриттям припускають пошарове нанесення покриття у вигляді розчинів з наступним сушінням. Більш конкретно, таблетки з плівковим покриттям використовуються в тих випадках, коли передбачається, що активна речовина відповідно до винаходу, а саме, цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатина(ІV), почне діяти при високій концентрації тільки після досягнення тонкої кишки. Крім того, таблетки можуть являти собою таблетки з пресованим покриттям. Таблетки з пресованим покриттям припускають нанесення на серцевину одного або більше шарів у сухому вигляді з використанням тиску. Таким чином, стає можливим розміщення в таблетках із пресованим покриттям комбінації взаємно несумісних активних речовин у вигляді однієї лікарської форми, тобто, у серцевині й у покритті. Очевидно, що цей принцип застосований також і до шаруватих таблеток, що містять цисоксоплатин. У даному випадку мова йде про ті таблетки відповідно до винаходу, у яких шари, що мають різні властивості вивільнення і розчинення, напресовані один поверх іншого. Крім того, таблетки з пресованим покриттям можуть прийматися у вигляді таблеток-баз і/або таблеток-баз з покриттям. Використання цієї форми застосування дозволяє, зокрема, утримувати концентрації лікарської речовини в організмі протягом тривалого проміжку часу. Технологія одержання таблеток із плівковим покриттям і таблеток із пресованим покриттям відома фахівцям. Інші форми застосування, що дозволяють проковтувати лікарські засоби, у контексті даного винаходу, - це капсули, пігулки, порошки і присипки. Наприклад, капсули можуть являти собою капсули з твердого желатину, що містять одиничні дози цис-оксоплатинових сполук в оболонці з желатину. Однак можливо також використовувати капсули з м'якого желатину, що містять активні речовини відповідно до винаходу в рідкому вигляді, наприклад, у вигляді розчину або суспензії. Крім перорального введення, вони можуть бути також використані для ректального і вагінального введення. Також переважним є використання знімних капсул із твердого желатину, заповнених приблизно 300 пігулками у вигляді гранульованих кульок активної речовини. Речовини або суміші, що важко абсорбуються або нестійкі до впливу кислоти, доцільно застосовувати саме таким способом у вигляді проліків. Після розчинення капсул із твердого желатину в шлунку дрібні пігулки транспортуються в кишечник, забезпечуючи, таким 88884 16 чином, постійну абсорбцію і постійну концентрацію цис-діамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV). Вивільнення активної речовини і, як наслідок, місце і часовий профіль абсорбції можуть регулюватися підходящими способами одержання лікарських засобів, що вводяться перорально, причому ці способи добре відомі фахівцям. Хіміотерапевтичні засоби, що використовуються для прийому усередину, можуть бути постачені різними плівковими покриттями, наприклад, плівками з воску, якщо вивільнення цис-оксоплатинових сполук потрібно тільки після досягнення ними кишечнику. Це, наприклад, було б корисно при деяких формах раку кишечнику. Крім твердих лікарських форм, зокрема, капсул, таблеток і супозиторіїв, можуть виявитися також переважними нетверді лікарські форми. Наприклад, це відноситься до мазей, кремів і паст, що можуть наноситися на поверхню шкіри. Зокрема, це представляється доцільним у тих випадках, коли явно потрібно запобігти потраплянню конкретних активних речовин у кров'яний потік; тобто, коли систематична абсорбція цих речовин небажана. Це може бути корисно, наприклад, при деяких формах раку шкіри. Звичайно, мазі можуть бути приготовлені також таким чином, щоб активні речовини могли проникнути в тканини під шкірою, причому частина їх могла б досягти судинної системи. Це відноситься до абсорбційних мазей, добре відомим фахівцям. Щоб досягти місця впливу під верхніми шарами шкіри, як це потрібно, наприклад, при лікуванні деяких меланом, цисоксоплатинова активна речовина може залишити носій і проникнути крізь шкіру. Більш конкретно, таке проникнення необхідне в тих випадках, коли системна дія призначена як доповнення до топічної дії. Для цього можуть бути використані супозиторії і трансдермальні терапевтичні системи доставки, наприклад, нітратні прокладки. Фахівець буде знати, яким чином одержати такі системи і форми введення лікарських засобів. Так, наприклад, чим більше розходження в ліпофільності між носієм і активною речовиною, тим чіткіше тенденція до залишення активною речовиною носія. Наприклад, мазі відповідно до винаходу складаються з ліпофільної основи, наприклад, парафінової олії, вазеліну і ланоліну, і можуть містити близько 10% порошку, наприклад, оксиду цинку, оксиду титану, крохмалю або іншої порошкової суміші. У гідрофобних мазях, у контексті даного винаходу, зовнішня фаза є ліпофільною, тобто, ці мазі являють собою емульсію води в жирі. Зокрема, пасти, у контексті даного винаходу, це жирні мазі, у яких вміст порошкоподібних компонентів складає, щонайменше, 10%. Креми, у контексті даного винаходу, - це препарати, що складаються з ліпофільної фази і гідрофільної фази. У гідрофільних кремах зовнішньою фазою є водна фаза, утворена, наприклад, за допомогою емульгуючих засобів, таких як, наприклад, емульсія жиру у воді. Крім активної речовини, гелі містять гелеутворючі засоби, наприклад, желатин, метилцелюлозу і/або поліетиленгліколь. 17 Серед супозиторіїв для введення переважними є торпедоподібні форми, де цис-оксоплатинова активна речовина рівномірно розподілена в базовій масі, головним чином, у нейтральних жирах. Вони призначені, наприклад, для введення в пряму кишку або в піхву з метою вивільнення в них активних речовин у результаті плавлення або розчинення. У переважному варіанті здійснення винаходу супозиторії використовуються для одержання локального ефекту або для забезпечення абсорбції активних речовин ректально або вагінально, наприклад, у випадку пухлини в області піхви або у випадку раку ободової кишки. Зокрема, це переважно в тих випадках, коли в пацієнта виявлена тенденція до постійної нудоти через побічні ефекти інших протипухлинних засобів, коли відразу ж після абсорбції варто уникати проходження через печінку або запобігати швидкому розпаду. Бажаним представляється спрямовування основної кількості ректально абсорбованих цисоксоплатинових сполук безпосередньо у велике коло кровообігу для того, щоб уникнути, таким чином, проходження через печінку. Крім вагінальних супозиторіїв переважними є також вагінальні кульки (овули). У контексті даного винаходу, рідкими формами для застосування можуть бути переважно інфузійні розчини, але також і сиропи або рідкі мікстури. Наприклад, якщо лікуванню підлягає пухлина язика або пухлина верхньої області шиї, такі розчини можуть бути запропоновані для полоскання або промивання. Зокрема, сиропи відповідно до винаходу можуть містити цукор і замінники цукру із солодким присмаком. Ін'єкційні і інфузійні розчини відповідно до винаходу по суті вільні від інфекційних патогенних факторів або суспендованих речовин. Після одержання розчини для ін'єкції або вливання упаковуються і зберігаються в повітронепроникних скляних або пластмасових контейнерах, які можуть бути прозорими або, через можливу світлочутливість, мати коричневий колір. Зокрема, маслянисті форми використовуються в тих випадках, коли в організмі необхідно створити підшкірні або внутрішньом'язові бази. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані капсули, крім вказаних цисоксоплатинових сполук, містять діоксид кремнію і манітол або діоксид кремнію і стеарат магнію або суміш ліоліфізованого інкапсульованого або зв'язаного на поверхні або всередині носіїв, наприклад, сіосом, ліпосом і/або наносом, циcоксоплатину. Шляхом підбора згаданих вище фармацевтичних ад'ювантів і носіїв стає можливим зробити вибір щодо того, чи вивільняється цисоксоплатинова активна речовина швидко або повільно після абсорбції в організмі. Капсули відповідно до винаходу, особливо ті з них, що швидко вивільняють активну речовину, містять цис-оксоплатин:діоксид кремнію:манітол або стеарат магнію переважно в співвідношенні 0,1-10:0,1-10:0,1-10, більш переважно 0,5-5:0,55:0,5-5, і навіть більш переважно 0,7-2:0,7-2:0,7-2, особливо в співвідношенні 1:1:1. Так, наприклад, капсула, у контексті даного винаходу, може місти 88884 18 ти 50мг діоксиду кремнію, 50мг манітолу, 50мг оксоплатину або 50мг стеарату магнію. У залежності від способу виготовлення такі капсули можуть також передбачати повільне вивільнення активних речовин. Вибір таких способів виготовлення добре знайомий фахівцям. Очевидно, що капсули можуть також містити ліпідні носії, наприклад, сіосоми, ліпосоми, нанокапсули або наносоми. Шляхом підбора відповідних сіосом, ліпосом і наносом може бути відрегульоване швидке або повільне вивільнення цис-оксоплатину. Як добре відомо фахівцям, можна впливати на вивільнення й абсорбцію або поглинання, розподіл, розпад і видалення відповідних активних речовин і, у більшості випадків, на весь комплекс фармакокінетичних і фармакодинамічних хіміотерапевтичних засобів, запропонованих відповідно до винаходу. Крім цис-оксоплатину, таблетка в переважному варіанті здійснення винаходу містить лактозу, кукурудзяний крохмаль, натрієву сіль полі(Окарбоксиметил)крохмалю, кислий фосфат кальцію ´2Н2О, целюлозний порошок і стеарат магнію або діоксид кремнію і стеарат магнію. У конкретному варіанті здійснення винаходу співвідношення цисоксоплатин:лактоза:кукурудзяний крохмаль:натрієва сіль полі(Окарбоксиметил)крохмалю:кислий фосфат кальцію ´2Н2О:целюлозний порошок: стеарат магнію складає 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:1-10:0,1-7, переважно 20-200:40-100:2-8:2-8:2-8:2-8:0,5-5, а більш переважно 50-150:60-90:3-7:3-7:3-7:3-7:0,7-1, особливо 100:79:5:5:5:5:1. Відповідно, таблетка переважно включає, наприклад, 50мг цис-оксоплатину, 39,5мг лактози, 2,5мг зернового крохмалю, 2,5мг натрієвої солі полі(О-карбоксиметил)крохмалю, 2,5мг кислого фосфату кальцію ´2Н2О, 2,5мг целюлозного порошку і 0,5мг стеарата магнію. У переважному варіанті здійснення винаходу такі таблетки придатні для швидкого вивільнення активної речовини. Відповідно до іншого варіанта здійснення винаходу в таблетці, у контексті даного винаходу, переважно використовуються, наприклад, 39мг лактози замість 39,5мг лактози і 2мг зернового крохмалю замість 2,5мг зернового крохмалю з розрахунку на одну таблетку. Однак може виявитися переважним використання таблетки з дуже повільним вивільненням активної речовини. Такі таблетки містять цисоксоплатин:діоксид кремнію:стеарат магнію переважно в співвідношенні 0,1-10:0,1-10:0,1-10, більш переважно 0,5-5:0,5-5:0,5-5 і навіть більш переважно 0,7-2:0,7-2:0,7-2, особливо 1:1:1. Відповідно, таблетка з повільним вивільненням активної речовини може містити 50мг цис-оксоплатину, 50мг діоксиду кремнію і 50мг стеарату магнію. Також переважним є використання крему, що, крім цис-оксоплатину, містить бензиловий спирт, цетилстеариловий спирт, стеарат Макроголю 1000, ізопропілпальмітат, гліцерин, розчин сорбіту, переважно 70%-ний, більш переважно такий, що не кристалізується, і очищену воду. У переважному варіанті розробки складу крему відповідно до винаходу співвідношення цис 19 оксоплатин:бензиловий спирт:цетилстеариловий спирт:стеарат Макроголю 1000:ізопропілпальмітат: гліцерин:70%-ний розчин сорбіту:вода складає переважно 0,2-8:0,1-7:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,28:20-60, більш переважно 0,4-4:0,2-3:2-9:0,2-3:0,23:0,4-4:0,4-4:25-45 і навіть більш переважно 0,73:0,5-1,5:4-6:0,5-1,5:0,5-1,5:0,7-3:0,7-3:30-40, особливо 2,5:1: 5:1,25:1:2:2,5:2,5:35,25. Відповідно, переважний склад крему відповідно до винаходу включає, наприклад, з 50мг цис-оксоплатину, 20мг бензилового спирту, 100мг цетилстеарилового спирту, 25мг стеарата Макроголю 1000, 20мг ізопропілпальмітату, 40мг гліцерину, 50мг сорбіту і 205мг очищеної води. При використанні хіміотерапевтичного засобу у вигляді мазі доцільно застосовувати мазь, що, крім цис-оксоплатину, містить білий вазелін, цетилстеариловий спирт, стеарат Макроголю 1000 і пропіленгліколь. У переважному варіанті здійснення винаходу мазь включає індивідуальні компоненти цисоксоплатин: пропіленгліколь:стеарат Макроголю 1000:цетилстеариловий спирт:білий вазелін у співвідношенні 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400, переважно в співвідношенні 5-12:10-30:0,2-3:2-9:50250, а більш переважно в співвідношенні 6-10:1525:0,5-1,5:3-6:100-200, і особливо в співвідношенні 9,1:22:1:4:155. Відповідно, склад мазі відповідно до винаходу може включати, наприклад, 50мг цисоксоплатину, 120мг пропіленгліколю, 5,5мг стеарат Макроголю 1000, 22мг цетилстеарилового спирту і 851,5мг білого вазеліну. Коли використовується гель, особливо формований гель для локального застосування, такий гель переважно містить гідроксіетилцелюлозу, хлороаерозоль, гідроксид натрію, дигідрат кислого фосфату натрію й очищену воду. У переважному варіанті здійснення винаходу формований гель містить цис-оксоплатин: гідроксіетилцелюлозу:хлороаерозоль:гідроксид натрію:дигідрат кислого фосфату натрію:очищену воду в співвідношенні 2-20:100-600:5-40:0,1-7:2060:3000-50000, переважно в співвідношенні 418:200-500:10-30:0,2-3:25-45:5000-35000, а більш переважно в співвідношенні 6-12:300-400:1525:0,5-1,5:30-40:10000-30000, і особливо в співвідношенні 10:360:20:1:34:19,569. Так, наприклад, формований гель може містити 0,05г цисоксоплатину, 1,8г гідроксіетилцелюлози, 0,1г хлороаерозолю, 0,005г гідроксиду натрію, 0,17г дигідрату кислого фосфату натрію і 97,875г очищеної води, у результаті чого можна одержати 100г гелю відповідно до винаходу. В іншому варіанті здійснення винаходу доцільно використовувати форму супозиторію, особливо для анального або вагінального введення, що містить високодисперсний діоксид кремнію і твердий жир або лактозу, кукурудзяний крохмаль, адипіновау кислоту, кислий карбонат натрію, стеаринову кислоту, стеарат магнію, високодисперсний діоксид кремнію і Полісорбат 80. У переважному варіанті здійснення винаходу анальні супозиторії містять цис-оксоплатин і високодисперсний діоксид кремнію і твердий жир у співвідношенні 0,1-10:0,1-10:30-300, переважно в 88884 20 співвідношенні 0,2-4:0,2-4:40-200, більш переважно в співвідношенні 0,5-2:0,5-2:60-150, і особливо в співвідношенні 1:1: 92,5; тобто, така форма може містити, наприклад, 0,02г цис-оксоплатину, 0,02г високодисперсного діоксиду кремнію і 1,85г твердого жиру. Інший переважний склад супозиторію включає цис-оксоплатин:лактозу:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:високодисперсний діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:700-4000:200-600:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-10, переважно в співвідношенні 20-80:1000-3000:250-450:20-400:20400:2-40:2-40:2-10:0,2-4, більш переважно 3060:1500-2500:300-400:50-200:50-200:5-20:5-20:48:0,5-2, і особливо в співвідношенні 40:2,111:340:127:100:10:9:6:1. Відповідно, переважний склад анального супозиторію може включати 20мг цис-оксоплатину, 1055, 40мг лактози, 170мг зернового крохмалю, 63,60мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг стеаринової кислоти, 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію, і 0,5мг Полісорбату 80. Очевидно, крім використання для анального введення, переважною може виявитися вагінальна форма, що в особливо переважному варіанті містить лактозу ´1Н2О, кукурудзяний крохмаль, адипінову кислоту, кислий карбонат натрію, стеаринову кислоту, стеарат магнію, високодисперсний діоксид кремнію і Полісорбат 80. У переважному варіанті здійснення винаходу вагінальний супозиторій містить цисоксоплатин:лактозу ´1Н2О:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту: кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:високодисперсний діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:1000-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7, переважно в співвідношенні 20-90:1500-3500:400-800:20-400:20400:2-40:2-40:2-10:0,2-3, більш переважно в співвідношенні 30-60:2000-3000:500-600:50-200:50200:5-20:5-20:4-8:0,5-1,5, і особливо в співвідношенні 40:2700:567:130:100:10:9:6:1. У переважному варіанті, наприклад, склад такого вагінального супозиторію може, таким чином, включати 20мг цис-оксоплатину, 1,350мг лактози ´1Н2О, 170мг зернового крохмалю, 65мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг старинової кислоти, 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5мг Полісорбату 80. Інший переважний вагінальний супозиторій містить такі ж інгредієнти переважно в співвідношенні 10-1000:1500-5000:300-1000:10-1000:101000:1-100:1-100:1-15:0,1-7, більш переважно в співвідношенні 20-400:2000-4000:400-800:20400:20-400:2-40:2-40:2-10:0,2-3, навіть більш переважно в співвідношенні 50-200:2500-3500:500600:50-200:50-200:5-20:4-8:0,5-1,5, і особливо в співвідношенні 100:2900:567:130:100:10:9:6:1. Відповідно, такий супозиторій у переважному варіанті здійснення винаходу може містити 50мг цисоксоплатину, 1,450мг лактози ´1Н2О, 170мг зернового крохмалю, 65мг адипінової кислоти, 50мг кислого карбонату натрію, 5мг стеаринової кислоти, 21 4,5мг стеарату магнію, 3мг високодисперсного діоксиду кремнію і 0,5мг Полісорбату 80. Звичайно, може виявитися переважним використовувати хіміотерапевтичний засіб відповідно до винаходу у вигляді розчинів для ін'єкції або вливання. У переважному варіанті здійснення винаходу ін'єкційний розчин містить, крім цисоксоплатину, Полісорбат 80, розчин сорбіту, переважно 70%-ний, більш переважно такий, що не кристалізується, і воду або манітол і воду. У переважному варіанті здійснення винаходу ін'єкційний розчин містить цисоксоплатин:бензиловий спирт:Полісорбат 80:70%ний розчин сорбіту:воду в співвідношенні 0,2-8:110:0,1-7:100-800:100-400, переважно в співвідношенні 0,4-4:2-9:0,2-3:200-600:150-350, більш переважно в співвідношенні 0,7-3:3-6:0,5-1,5:250400:200-300, і особливо в співвідношенні 2,5:4,5:1:325:250. Відповідно, препарат 5мг/мл ін'єкційного розчину може включати 5мг цисоксоплатину, 9мг бензилового спирту, 2мг Полісорбату 80, 650мг 70%-ного розчину сорбіту і 500мг води. Інший переважний ін'єкційний розчин містить цис-оксоплатин:манітол:воду в співвідношенні 0,17:5-40:1-10, переважно в співвідношенні 0,2-3:1030:2-9, більш переважно в співвідношенні 0,51,5:15-25:3-6, і особливо в співвідношенні 1:20:4. Відповідно, препарат 5мг/мл ін'єкційного розчину може містити 5мг цис-оксоплатину, 100мг манітола і 200мл води для ін'єкції. Винахід відноситься також до одержання вказаних капсул, таблеток, супозиторіїв, мазей, кремів і/або інфузійних розчинів. У залежності від вивільнення активної речовини, наприклад, спонтанного або зміщеного в часі, у шлунку або в тонкій кишці, оральні тверді форми для введення, як це встановлено вище, можуть містити, наприклад, конкретні шари воску. Фахівцеві відомо, як одержувати тверді оральні форми або тверді форми супозиторіїв або мазі, креми і порошки або рідкі інфузійні розчини шляхом підбору конкретних параметрів і підбору конкретних ад'ювантів. Одержання індивідуальних форм для застосування може також залежати від виду пухлини, що підлягає лікуванню. Оральні форми введення, наприклад, таблетки і капсули, для лікування раку кишечнику або ободової кишки, забезпечуються в процесі одержання покриття із шаром, стійким до дії шлункового соку. Інші форми введення добре відомі фахівцям, наприклад, гель, присипка, порошок, таблетка, таблетка з уповільненим вивільненням, премікс, емульсія, заварюваний склад, краплі, концентрат, гранула, сироп, пігулка, болюс, капсула, аерозоль, розчин для розпилення і/або інгаляції. Ці лікарські форми можуть бути використані перорально, підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньочеревинно, вагінально, ректально, назально і/або локально. Таким чином, винахід відноситься до способу одержання хіміотерапевтичного засобу, тобто, фармацевтичного засобу, що включає введення цис-діамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV) (циc-оксоплатину) і, зокрема, її солей у контакт із базовим матеріалом фармацевтичного засобу, 88884 22 вибраного з групи, що складається з таблетки, капсули, таблетки з покриттям, супозиторію, мазі, крему, розчину для вливання і/або ін'єкції, причому вказані базові матеріали вибираються таким чином, щоб після контактування цисдіамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(IV) з базовим матеріалом: - капсула містила оксоплатин:діоксид кремнію: манітол або стеарат магнію в співвідношенні 0,110:0,1-10:0,1-10; таблетка містила цисоксоплатин:лактозу:кукурудзяний крохмаль:натрієву сіль полі(Окарбоксиметил)крохмалю:кислий фосфат кальцію ´2Н2О:целюлозний порошок:стеарат магнію в співвідношенні 10-500:20-150:1-10:1-10:1-10:110:0,1-7; або, в альтернативному варіанті, - таблетка містила цис-оксоплатин:діоксид кремнію:стеарат магнію в співвідношенні 0,110:0,1-10:0,1-10; - крем містив цис-оксоплатин:бензиловий спирт:цетилстеариловий спирт:стеарат Макроголю (Macrogol) 1000:ізопропілпальмітат:гліцерин:70%ний розчин сорбіту:воду в співвідношенні 0,2-8:0,17:1-10:0,1-7:0,1-7:0,2-8:0,2-8:20-60; мазь містила цисоксоплатин:пропіленгліколь:стеарат Макроголю 1000:цетилстеариловий спирт: вазелін у співвідношенні 2-20:5-40:0,1-7:1-10:25-400; гель містив цисоксоплатин:гідроксіетилцелюлозу:хлоро[аерозоль]:гідрокс ид натрію:дигідрат кислого фосфату натрію:воду в співвідношенні 2-20:100-600:5-40:0,1-7:20-60:300050 000; - супозиторій містив цис-оксоплатин:діоксид кремнію:твердий жир у співвідношенні 0,1-10:0,110:30-300; або, в альтернативному варіанті, супозиторій містив цисоксоплатин:лактозу:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:високодисперсний діоксид кремнію:Полісорбат (Полісорбат) 80 у співвідношенні 10-100:7004000:200-600:10-1000:10-1000:1-100:1-100:115:0,1-10; або, в альтернативному варіанті, - супозиторій містив цис-оксоплатин:лактозу ´1Н2О:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-100:1000-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; або, в альтернативному варіанті, - супозиторій містив цис-оксоплатин:лактозу ´1Н2О:кукурудзяний крохмаль:адипінову кислоту:кислий карбонат натрію:стеаринову кислоту:стеарат магнію:діоксид кремнію:Полісорбат 80 у співвідношенні 10-1000:1500-5000:300-1000:101000:10-1000:1-100:1-100:1-15:0,1-7; - ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин:бензиловий спирт:Полісорбат 80:70%ний розчин сорбіту:воду в співвідношенні 0,2-8:110:0,1-7:100-800:100-400; або, в альтернативному варіанті, 23 - ін'єкційний або інфузійний розчин містив цисоксоплатин:манітол:воду в співвідношенні 0,1-7:540:1-10. Винахід відноситься також до використання фармацевтичного засобу, запропонованого відповідно до винаходу, при лікуванні пухлин і до використання запропонованих засобів, зокрема, набору, з метою одержання лікарської речовини для лікування пухлин. У вихідному стані компоненти набору фізично відділені один від іншого. Для одержання хіміотерапевтичного засобу базовий матеріал (матеріали), як один компонент набору, вводиться/вводяться в контакт з оксоплатином, як іншим компонентом набору, що надійно зберігається в наборі, у результаті чого забезпечується одержання хіміотерапевтичного засобу. Приготування варто здійснювати безпосередньо перед використанням, тобто, за хвилини або години до введення пацієнтові. Звичайно, змішування вмісту набору можливо також задовго до застосування, наприклад, за кілька годин або за один або більше днів. Лікування пухлин, у контексті даного винаходу, включає як профілактичне так і терапевтичне лікування пухлин. Фармацевтичний засіб може використовуватися як вакцина після утворення пухлини або як попереджувальна вакцинація. Бажано, щоб вакцинація здійснювалася таким чином, щоб після застосування в організмі утворився захисний механізм проти пухлин. Звичайно, можливо також здійснювати вакцинацію безпосередньо перед або відразу ж після прояву пухлини або у вигляді терапевтичної операції з множиною інших застосувань. Фахівцям відомий факт, що лікування пухлини може бути успішним фактично в будь-який момент часу після утворення метастазів, і, таким чином, вакцинація, в контексті даного винаходу, могла б також бути одним зі способів застосування запропонованих фармацевтичних засобів через тижні, місяці, роки або десятиліття після утворення пухлини. При використанні фармацевтичних засобів відповідно до винаходу як терапевтичного засобу одним із критичних аспектів є контактування організму з фармацевтичними засобами в такій кількості й у такій формі застосування, щоб інгібувати ріст пухлини або запобігти поширенню пухлини в організмі у вигляді метастазів, інгібувати ангіогенез пухлини і запобігти або інгібувати проростання пухлини, тобто, проникнення одиничних клітин у тканину тіла. Таке контактування здійснюється, наприклад, перорально, за допомогою ін'єкції, локально, вагінально, ректально і/або назально. Кількість запропонованих сполук, які слід використовувати здоровою людиною у випадку профілактики або хворим у випадку лікування, розраховується, а доза встановлюється відповідно до звичайної медичної практики з урахуванням хвороби, що підлягає лікуванню, стану кожного окремого пацієнта, місця введення лікарського засобу, способу введення й інших факторів, добре відомих штатним лікарям лікувальних закладів. Аналогічним чином, доза запропонованих сполук, що вводяться, залежить від характеристик пухлини, від напівперіоду існування запропонованих сполук in 88884 24 vivo у плазмі і від концентрації запропонованих сполук у лікарській формі, а також від способу прийому, від місця і частоти введення дози, клінічної переносимості кожного індивіда (людини і тварини), патологічного ураження пацієнта тощо, як це добре відомо лікарям або іншим фахівцям. Взагалі, переважними є дози приблизно від 0,1 до 1000мг на одного індивіда і на один прийом, більш переважні дози від 10 до 500мг, а навіть більш переважні дози від 200 до 400мг, зокрема 300мг. Можливо також використовувати варійовані дози під час послідовного прийому ряду доз. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки або набір, що їх містить, використовуються в комбінаторній терапії, особливо при лікуванні пухлин в організмах переважно людей або тварин. Лікування пухлин включає профілактику, попередження, діагностику, пом'якшення, терапію, катамнез і/або реабілітацію метастазування, приступів хвороби і/або ангіогенезу, причому вказаний катамнез контролює ефективність протипухлинного лікування. У конкретному переважному варіанті здійснення винаходу вказана комбінаторна терапія включає хіміотерапію, лікування цитостатичними засобами і/або радіаційну терапію. У конкретному переважному варіанті здійснення винаходу комбінаторна терапія являє собою ад'ювантну, біологічно специфічну форму терапії, а в особливо переважному варіанті вказаною формою терапії є імунотерапія. Крім того, в особливо переважному варіанті здійснення винаходу комбінаторна терапія включає генну терапію і/або терапію з використанням сполук, запропонованих відповідно до даного винаходу. Різні види комбінаторної терапії, особливо при лікуванні пухлин, відомі фахівцям. Наприклад, у рамках комбінаторної терапії може бути передбачене лікування цитостатичними засобами або, наприклад, опромінення конкретної ділянки пухлини, і це лікування може бути об'єднане з генною терапією з використанням запропонованих сполук як протиракових засобів. Відповідно, використання запропонованих сполук для підвищення чутливості пухлинних клітин до цитостатичних засобів і/або опроміненню може виявитися особливо переважним. Крім того, переважне використання запропонованих сполук полягає в інгібуванні життєздатності, швидкості проліферації клітин і/або стимулюванні апоптозу і придушення клітинного циклу. У переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, які лікують або запобігають, вибрана з групи ракових хвороб або пухлинних захворювань вухо-горло-носової області, легень, середостіння, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, гінекологічної системи, грудей, ендокринної системи, шкіри, саркоми кістки і м'яких тканин, мезотеліом, меланом, новоутворень центральної нервової системи, ракових хвороб або пухлинних захворювань у немовлят, лімфом, лейкозів, паранеопластичних синдромів, метастазів з первинною пухлиною невідомого походження (синдром CUP), карциноматозів очеревини, злоякісних пухлин, пов'язаних з імуносупресією, і/або метастазів пухлин. 25 Більш конкретно, пухлини можуть охоплювати наступні види раку: аденокарцинома грудей, простати і товстої кишки; усі форми раку легені, починаючи з бронхів; рак кісткового мозку, меланома, гепатома, невробластома; папілома; апудома, хористома, бранхіома; злоякісний карциноїдний синдром; карциноїдне захворювання серця, карцинома (наприклад, карцинома Уолкера, базально-клітинна карцинома, сквамобазальна карцинома, карцинома Брауна-Пірса, дуктальна карцинома, пухлина Ерліха, карцинома in situ, карцинома раку-2, карцинома клітин Меркеля, рак слизової, непарвіцелюлярна бронхіальна карцинома, карцинома вівсяноподібних клітин, папілокарцинома, фіброзна карцинома, бронхоальвеолярна карцинома, бронхіальна карцинома, сквамозно-клітинна карцинома і карцинома "перехідних" клітин); гістиоцитний функціональний розлад; лейкоз (пов'язаний, наприклад, з лейкозом Вклітин, лейкозом змішаних клітин, лейкозом нульових клітин, лейкозом Т-клітин, хронічним лейкозом Т-клітин, HTLV-II-асоційованим лейкозом, гострим лімфоцитарним лейкозом, хронічним лімфоцитарним лейкозом, тучноклітинним лейкозом і мієлоїдним лейкозом); злоякісний гістоцитоз, хвороба Ходжкіна, лімфома не-Ходжкіна, пухлина солітарних плазмацитів; ретикулоендотеліоз, хондробластома; хондрома, хондросаркома; фіброма; фібросаркома; пухлини гігантських клітин; гістиоцитома; ліпома; ліпосаркома; лейкосаркома; мезотеліома; міксома; міксосаркома; остеома; остеосаркома; саркома Юїнга; синовіома; аденофіброма; аденолімфома; карциносаркома, хордома, краніофарингіома, дисгермінома, гамартома; мезенхіома; мезонефрома, міосаркома, амелобластома, цементома; одонтома; тератома; тимома, хоріобластома; аденокарцинома, аденома; холангіома; холестеатома; циліндрома; цистаденокарцинома, цистаденома; пухлина зернистих клітин; андробластома; гідраденома; пухлина островкових клітин; пухлина клітин Лейдига; папілома; пухлина клітин Сертолі, пухлина шлунково-слизових поверхневих клітин, лейоміома; лейоміосаркома; міобластома; міома; міосаркома; рабдоміома; рабдоміосаркома; епендимома; гангліоневрома, гліома; медулобластома, менінгіома; неврилемома; невробластома; невроепітеліома, неврофіброма, неврома, парагангліома, нехромафінна парагангліома, ангіокератома, ангіолімфоїдна гіперплазія з еозинофільним лейкоцитозом; склеротуюча ангіома; ангіоматоз; гломангіома; гемангіоендотеліома; гемангіома; гемангіоперицитома, гемангіосаркома; лімфангіома, лімфангіоміома, лімфангіосаркома; пінеалома; листоподібна цистосаркома; гемангіосаркома; лімфангіосаркома; міксосаркома, карцинома яєчника; саркома (наприклад, саркома Юїнга, експериментально, саркома Капоші і тучноклітинна саркома); новоутворення (наприклад, кісткові новоутворення, грудні новоутворення, новоутворення травної системи, новоутворення ободової і прямої кишки, новоутворення печінки, новоутворення підшлункової залози, новоутворення гіпофіза, новоутворення яєчок, орбітальні новоутворення, головні і шийні новоутворення, новоутворення центральної нервової 88884 26 системи, новоутворення органа слуху, таза, дихальних шляхів і сечостатевого тракту); неврофіброматоз і цервікальна дисплазія сквамозних клітин. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, що підлягає лікуванню або запобіганню, вибрана з групи пухлин вухо-горло-носової області, що включають пухлини внутрішнього носа, носової пазухи, носоглотки, губ, ротової порожнини, ротової частини глотки, гортані, гортанної частини глотки, вуха, слинних залоз і парагангліоми, пухлин легень, що включають непарвіцелюлярні бронхіальні карциноми, парвіцелюлярні бронхіальні карциноми, пухлин середостення, пухлин шлунково-кишкового тракту, що включають пухлини стравоходу, шлунка, підшлункової залози, печінки, жовчного міхура і жовчних шляхів, тонкої кишки, товстої кишки і карциноми ободової і прямої кишки і карциноми заднього проходу, пухлин сечостатевих шляхів, що включають пухлини нирок, сечоводу, сечового міхура, простати, сечівника, пеніса і яєчок, пухлин гінекологічного характеру, що включають пухлини шийки, піхви, вульви, рак матки, злоякісну трофобластичну хворобу, карциному яєчника, пухлини маткової труби (Tuba Faloppii), пухлин черевної порожнини, карцином грудної залози, пухлин ендокринних органів, що включають пухлини щитовидної залози, білящитовидної залози, кори надниркової залози, пухлин підшлункової залози ендокринного характеру, карциноїдних пухлин і карциноїдного синдрому, множинних ендокринних неоплазій, сарком кісток і м'яких тканин, мезотеліом, пухлин шкіри, меланом, що включають шкірні і внутріочні меланоми, пухлин центральної нервової системи, пухлин у немовлят, що включають ретинобластому, пухлини Вільмса, неврофіброматозу, невробластоми, пухлинного сімейства сарком Юїнга, рабдоміосаркоми, лімфом, що включають лімфоми не-Ходжкіна, лімфоми Т-клітин шкіри, первинні лімфоми центральної нервової системи, лейкозів Ходжкіна, що включають гострі лейкози, хронічні мієлоїди і лімфатичні лейкози, новоутворень плазмоцитів, мієлодисплазійних синдромів, паранеопластичних синдромів, метастазів с первинною пухлиною невідомого походження (синдром CUP), черевинного карциноматозу, злоякісних пухлин, пов'язаних з імуносупресією, що включають СНІД-асоційовані злоякісні пухлини, наприклад, саркому Капоші, СНІД-асоційовані лімфоми, СНІД-асоційовані лімфоми центральної нервової системи, СНІД-асоційовану хворобу Ходжкіна і СНІД-асоційовані аногенітальні пухлини, злоякісних пухлин, пов'язаних із трансплантацією, метастазованих пухлин, що включають метастази мозку, метастази легені, метастази печінки, метастази кістки, метастази плеври і перикарда, і злоякісного асциту. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, що підлягає лікуванню, вибрана з групи, що складається з карцином грудної залози, пухлин шлунково-кишкового тракту, включаючи карциноми товстої кишки, карциноми шлунка, карциноми підшлункової залози, рак товстої кишки, рак тонкої кишки, рак кишечнику, карцином яєчника, карцином шийки, раку леге 27 ні, раку простати, карцином ниркових клітин і/або метастазів печінки. Відповідно, винахід відноситься також до способу лікування пухлин, при здійсненні якого фармацевтичні засоби відповідно до винаходу вводяться в контакт з організмом, причому вказаний контакт може бути здійснений переважно шляхом використання капсул, анальних або вагінальних супозиторіїв, таблеток, мазей, кремів або інфузійних розчинів. Що стосується запропонованого способу лікування хвороб, посилання робиться на пояснення, що відносяться до використання вказаного фармацевтичного засобу або до власне фармацевтичного засобу. При порівнянні з відомими сполуками або засобами, особливо цис-платиновими сполуками і сполуками, що мають фармацевтичні базові матеріали відмінні від визначених відповідно до даного винаходу, фармацевтичні засоби, запропоновані відповідно до даного винаходу мають цілий ряд переваг. При порівнянні з мис-платиновими сполуками запропоновані цис-оксоплатинові сполуки можуть використовуватися в більш широкому діапазоні концентрацій. Крім того, летальна доза цисоксоплатину пропорційно набагато вище, ніж у цис-платинових сполук. Дієвість і ефективність цис-оксоплатину у відношенні до конкретних типів пухлин вище, ніж у цисплатину. Так, наприклад, було продемонстровано, що деякі форми раку простати, стійкі до цисплатинових сполук, показують чудові результати при лікуванні цис-оксоплатином. Крім того, нефротоксичний ефект цис-оксоплатину набагато нижчий в порівнянні з цисплатином, а протиметастатична дія цис-оксоплатину вище, ніж у цисплатину. Крім іншого, причиною цього є, наприклад, те, що цис-оксоплатинові сполуки, завдяки своїй іншій просторовій структурі, взаємодіють з молекулами ДНК іншим чином. Так, наприклад, зв'язування вибраних цис-платинових сполук з молекулами ДНК засновано на внутрішнім заміщенні лігандів хлору, тоді як зв'язування цис-оксоплатину з молекулами ДНК засновано на утворенні водневих мостів. У тілі пацієнта, людини або тварини, цисоксоплатинові сполуки показують у значній мірі нейтральне поводження. З цієї причини вони можуть бути використані в більш високих концентраціях, чим цис-платинові сполуки, без яких-небудь токсичних побічних ефектів. Іншою відмінною особливістю фармацевтичних засобів, що містять цис-оксоплатин, є їх протипухлинна ефективність стосовно фактично будь-якого типу пухлини. Фармацевтичні засоби, запропоновані відповідно до даного винаходу, мають більш короткий напівперіод існування, чим фармацевтичні засоби, засно 88884 28 вані на цис-платинових сполуках, що особливо виявляється в печінці і нирках. Ще одною перевагою є те, що запропоновані засоби демонструють чудові результати при їхньому прийомі усередину, оскільки вони дуже швидко втягуються у велике коло кровообігу, що приводить до помітного зростання їх протипухлинної активності, яку можна побачити, наприклад, у зменшенні розміру пухлини. Крім того, при топічній хіміотерапії досить успішно можуть бути використані мазі, креми і гелі, запропоновані відповідно до винаходу. У такій топічній хіміотерапії запропонована мазь, крем або гель або порошок наноситься безпосередньо на поверхню шкіри. Це може також мати сенс і в тих випадках, коли пухлина ще не сформувалася, але деякі попередні ознаки, наприклад, акрокератоз, уже стати очевидними. Таке використання особливе доцільно, оскільки побічні ефекти, що можуть мати місце, не роблять впливу на весь організм. Бажано, щоб шкіра була здатна абсорбувати запропоновані фармацевтичні засоби у вигляді бази лікарських речовин; тобто, напівперіод існування активної речовини запропонованого засобу всередині шкіри складає приблизно 12 днів. У переважному варіанті запропоновані фармацевтичні засоби можуть бути також використані в хіміотерапії. Зокрема, пухлинні захворювання очеревини лікуються з застосуванням саме такої терапії. Такі види хіміотерапії можуть бути об'єднані, наприклад, з гіпертепловою інтраперитонеальною хіміотерапією. Кінцевий ефект гіпертеплового впливу дозволяє підсилити дію запропонованих фармацевтичних засобів на пухлини. Зокрема, інтраперитонеальна хіміотерапія може бути застосована при карциномі яєчника. Нижче приведений більш докладний опис винаходу з посиланнями на додані приклади, що не слід приймати як обмежуючий фактор. 1. Використання цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) і її солей Перевірка інгібування росту пухлин на різних клітинних лініях людини показує різну активність цисплатину, цис-оксоплатину й оксаліплатину. Результати, представлені нижче, показують, що цис-оксоплатин має активність, аналогічну активності оксаліплатину, але більш високу, чим у карбоплатину. У представленій нижче таблиці наведені результати, отримані з цисплатином, оксоплатином, карбоплатином і оксаліплатином (вказані значення: ІС50 у мкг/мл, тобто, концентрація, де 50% клітин виживають, nd= не визначений; res= стійкий= не чутливий або значення ІС50 не може бути визначене при концентрації до 40мкг/мл; ІС= концентрація інгібування). 29 88884 30 Таблиця 1 Клітинна лінія HOS Остеосаркома SaOS Остеосаркома РС3 Простата М607 Меланома M518 Меланома Me 128 Меланома JVSO Меланома Раnс 1 Рак підшлункової залози ВхРС3 Рак підшлункової залози МіаРаСа2 Рак підшлункової залози НСТ8 Карцинома ободової кишки НТ29 Карцинома ободової кишки НСТ-15 Карцинома ободової кишки А498 Клітини нирок C320DM Карцинома ободової кишки Соlо205 Карцинома ободової кишки СС1227 Карцинома ободової кишки MCF-7 Рак грудей T47D Рак грудей Цисплатин nd nd res 0,3 40 0,3 40 1 0,6 1,5 5 0,3 0,3 1 0,3 10 0,3 2,5 0,3 цис-Оксоплатин 2,5 5 7,5 5 res 2,5 10 40 2,5 5 40 20 20 20 2,5 res 10 5,5 2,5 Карбоплатин 5 5 10 10 res 10 res 20 10 5 res 20 res res 10 res res res nd Оксалiплатин nd nd nd 10 res 10 res 5 10 5 res 20 10 10 0,15 1 0,2 res 0,1 Таблиця 2 Клітинна лінія T47D Рак грудей SK-OV3 Рак яєчника U 373 MG Астроцитома ВхРС3 Карцинома підшлункової залози SK-OV4 Рак яєчника РС3 Простата СаСо-2 Товста кишка CRO2B Карциноїд НТ29 Ободова кишка Du 145 Простата SW480 Ободова кишка SIM Саркома Активність відрізняється відповідно до лінії клітин. Сіль Na явно більш ефективна (близько 70%) із клітинами НТ29 і SW480 і більш ефективна з SK-OV4, РСЗ і SIM (близько 30%) і менш ефективна з СаСо-2, DU145 і CRO2B. Значення ІС50 цих клітин, таким чином, складає 10,5±6,4мкг/мл для оксоплатину проти 9,5±8мкг/мл для натрієвої солі. Отримані результати показують, що хімічно досить схожі платинові сполуки, наприклад, цисплатин і цис-оксоплатин, спричиняють різну дію на різноманітні лінії ракових клітин людини і що дія на пухлини солей платинових сполук відрізняється від дії базових сполук, з яких ці солі були отримані. Взагалі, і виходячи за рамки конкретних випробувань, представляється, що ДНК-зв'язувальна здатність цис-оксоплатинових солей, особливо натрієвої солі цис-оксоплатину, є неочікуваною, якщо порівнювати з цис-оксоплатином. Наприклад, причина цього може полягати в різних структурах адуктів ДНК, утворених з базовою сполукою, з одного боку, і із сіллю з іншого боку. Крім того, можна цис-Оксоплатин 3 15 15 13 16,2 7,5 1,52 3,0 13,5 19,0 8,2 15,2 IC50 мкг/мл Натрієва сіль цис-оксоплатину 18 22 18 12 12,8 5,3 2,22 10,1 4,55 27,0 2,5 11,2 припустити, що цис-оксоплатинові солі перетерплюють різний процес біотрансформації в порівнянні з відповідними базовими сполуками. Ці неочікувані зміни дуже важливі при використанні базових сполук і солей для лікування пухлин. Наприклад, додатковими важливими аспектами такого різного поводження базових сполук і солей є: абсорбція, дифузія і розподіл у тканині й у конкретних органах. Внутрішньоклітинне поглинання і токсичність натрієвих солей цис-оксоплатину відрізняються від наявних у відповідних базових сполук; абсорбція і розчинність, а також фармакогенетика цис-оксоплатинових солей не порівнянні з присутніми у базових сполук. Тип взаємодії з ДНК і дієвість і ефективність, а також терапевтична ефективність цис-оксоплатинових солей відрізняються від присутніх у цис-оксоплатину. Inter alia, це може бути продемонстровано хімічною структурою кальцієвої солі цис-оксоплатину як одного з прикладів солей із двовалентними катіонами: 31 88884 Як можна побачити з цієї структури, солі, наприклад, солі кальцію, мають структуру, що цілком відрізняється від структури відповідної базової сполуки. Такі зміни в стереохімічних властивостях обумовлюють різне поводження відносно взаємодії з ДНК у клітинах, особливо в ракових клітинах. 32 Через іншу структуру солей для досягнення терапевтичного ефекту достатньою може виявитися менша доза. Крім того, біотрансформація може привести до перетворення комплексів платини(ІV) у комплекси платини(ІІ) у тілі, і комплекси платини(ІV) і платини(ll) будуть вчиняти різну дію на різні пухлини (дивися таблицю 1). 2. Цитоксична активність транс-оксоплатину (TRAXO) транс-Оксоплатин перевіряли на панелі клітинних ліній з використанням двоступінчастої методики і вихідної концентрації 40мкг/мл. Оскільки в більшості випадків значення ІС50 не були досягнуті, вказується виживання клітин при найбільшій концентрації. Таблиця 3 Клітинна лінія U-87-MG ASTRO SW620 MDA-MB-231 G-292 PANC1 CR01A CRO2B MIAPaCa2 Fib3 K562 WI-38 COLO 205 HCT-15 T-47D HL-60 HOS ACHN ВхРС3 Астроцитома Астроцитома Карцинома ободової кишки Рак грудей Остеосаркома Рак підшлункової залози Карциноїд Карциноїд Рак підшлункової залози Фібробласти Лейкоз Фібробласти ембріональної легені Карцинома ободової кишки Карцинома ободової кишки Рак грудей Лейкоз Остеосаркома Карцинома нирок Рак підшлункової залози Як показали випробування на 19 клітинних лініях, TRAXO має суттєву активність проти лінії клітин при карциномі ободової кишки (SW 620), проти 2 ліній клітин при остеосаркомі (G-292, HOS), проти лінії клітин при карциномі нирок (ACHN), проти лінії клітин при лейкозі (HL-60) і проти лінії клітин при фібробласті легень в ембріоні (WI-38). Клітинні лінії чутливі до цисоксоплатину, наприклад, T-47D і ВхРС3, не чутливі до TRAXO. Солі транс-оксоплатинових сполук мо % Виживання при 40мкг/мл TRAXO (якщо не відзначено 20мкг/мл) 100 82(20)/71 43/51/97 70/103/106 8,6/68 100 87/104/70 24/57 92/83 91 97 21 109 100 101 0,5 4,3 48 106 жуть мати різний терапевтичний потенціал і різну ефективність проти конкретних ракових клітин людини, клітинних ліній і пухлин. Порівняння дії цис-оксоплатину і цисоксоплатину Са Дія цис-оксоплатину Са і цис-оксоплатину порівнювали на 10 клітинних лініях (таблиця 4). (Значення ІС50 визначені в мкг/мл; випробування проводилися як тест на утворення формазану). 33 88884 34 Таблиця 4 Клітинна лінія SW480 MDA-MB-435 ВТ20 Соlо205 Du 145 НТ29 CRO2B СаСо-2 ВхРСЗ T47D Походження ІС50 Обод. киш. Груди Груди Обод. киш. Простата Обод. киш. Карциноїд Обод. киш. Підшл. зал. Груди Середнє значення ІС50 (±SEM) цисоксоплатину для всіх ліній клітин складає 12,3±3,2 у порівнянні з цис-оксоплатином Са, де значення ІС50 (±SEM) складає 9,1±2,8. Концен. (мкг/мл) 40 20 10 5 Оксоплатин (мкг/мл) 8,2 16,5 3,75 29,0 19,0 13,5 3,0 1,52 26,0 2,5 Наступне порівняння показує дозочутливу залежність цис-оксоплатину проти цис-оксоплатину Na у клітинах РС3: % Виживання/оксоплатин 15,8±2,7 56,7±6,3 87,4±11,8 105,2±10,8 Це типові результати для РС3, SK-OV4 і SIM. Сіль Na більш активна при більш високих діапазонах концентрації; розходження менше при низьких концентраціях. Здогадно, цис-оксоплатин Na має трохи іншу структуру або інший механізм дії в порівнянні з оксоплатином, тому він на 30-70% більш активний або на 40-50% менш активний, ніж цисоксоплатин у конкретних клітинних лініях. Представляється, що чудова активність цисоксоплатину Na присутня при більш високих діапазонах концентрації (понад 5мкг/мл). 3. Терапевтичний ефект мазей, інфузійних розчинів і таблеток у відповідності до даної патентної заявки У першій серії випробувань таблетки, мазі і інфузійні розчини перевіряли на заражених пацюках, у яких розвивалися як внутрішні, так і зовнішні пухлини. Інші лікарські засоби, запропоновані відповідно до винаходу, перевіряли в додаткових наступних серіях випробувань. Після змішування цис-оксоплатину з базовим матеріалом таблетка містила 50мг цис-оксоплатину, 39,5мг лактози, 2,5мг кукурудзяного крохмалю, 2,5мг натрієвої солі полі(О-карбоксиметил)крохмалю, 2,5мг кислого фосфату кальцію ´2Η2Ο, 2,5мг целюлозного порошку і 0,5мг стеарату магнію. Після контактування цис-оксоплатину з базовим матеріалом мазь містила 50мг цис-оксоплатину, 120мг пропіленгліколю, 5,5мг стеарату Макроголю 1000, 22мг цетилстеарилового спирту і 851,5мг вазеліну. При приготуванні 5мг/мл розчину інфузійний розчин містив 5мг цис-оксоплатину, 9мг бензилового спирту, 2мг Полісорбату 80,650мг of 70%-ного розчину сорбіту і 500мг води. Усі лікарські засоби були приготовлені приблизно за 30 хвилин - одна година перед застосуванням шляхом змішування цис-оксоплатинової активної речовини з базовим матеріалом. Оксоплатин Са ІС50 (мкг/мл) 2,5 12,0 3,5 13,5 14,5 8,0 2,20 0,87 30,0 3,6 % Виживання/сіль Nа 0,6±0,5 33,2±3,0 77,7±2,4 109,3±9,1 Таблетки вводили у вигляді кормової добавки. Вливання інфузійного розчину здійснювали відповідно до звичайної лабораторної практики через інфузійну трубку. Мазь наносили на ті ділянки спини, на яких спостерігалося ураження тканини. Протипухлинну ефективність оцінювали шляхом визначення маси і вимірювання зовнішніх ділянок ураженої тканини. Для порівняння протипухлинну ефективність оцінювали також шляхом використання інфузійного розчину, що містив оксоплатин, у розчині хлориду натрію і шляхом безпосереднього перорального введення оксоплатину і шляхом нанесення оксоплатинового порошку на пухлинну ділянку на спині лабораторної тварини за допомогою пов'язки. Крім того, перевіряли таблетки, що містили цис-оксоплатин і кислий карбонат натрію або альгінат натрію. Введення чистого оксоплатину без базових матеріалів, визначених відповідно до винаходу, привело до зменшення росту пухлини. Однак можна було спостерігати подразнення в оточуючій тканині, викликані застосуванням чистого оксоплатину, і, крім того, оксоплатин був швидко виведений. Таблетки, що містили цис-оксоплатин і кислий карбонат натрію, привели до утворення набряку в пацюків. Здогадно, що збільшення об'єму плазми було обумовлено утворенням діоксиду вуглецю в результаті дії НСl у шлунковому соку і присутністю кислого карбонату. Збільшення об'єму плазми викликає підвищений кров'яний тиск і утворення набряку. Оскільки платинові комплекси можуть бути токсичними по відношенню до нирок, утворення набряку приводить також до ниркової недостатності. Лікарські засоби, заявлені відповідно до винаходу, які були піддані перевірці, не виявили цих недоліків. Зокрема, використання солей цисоксоплатину приводить до додаткового підвищення протипухлинної ефективності. Речовини, взяті 35 88884 для порівняння, або мають більше побічних ефектів, або більш низьку протипухлинну ефективність у порівнянні з лікарськими засобами, запропонованими відповідно до винаходу. Результати, отримані з використанням інших лікарських засобів, Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 36 запропонованих відповідно до винаходу, порівнянні з тими, котрі отримані при використанні таблеток, мазей і інфузійних розчинів. Застосовували композиції, ясно розкриті в описі. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601