Хіноксалінвмісні сполуки як інгібітори вірусу гепатиту с

Реферат: Даний винахід розкриває сполуки формул І і II або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки, які інгібують активність серинпротеази, зокрема активність протеази NS3NS4A вірусу гепатиту С (HCV). Внаслідок цього, сполуки за даним винаходом порушують життєвий цикл вірусу гепатиту С і можуть також застосовуватися як противірусні засоби. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що включають згадані вище сполуки, для введення суб'єкту, страждаючому від HCV-інфекції. Винахід також стосується способів лікування HCV-інфекції у суб'єкта шляхом введення фармацевтичної композиції, що включає сполуки за даним винаходом. UA 102677 C2 (12) UA 102677 C2 Y X N Z101 z R 102 N W 101 L 101 O M O N N H R Z N M m O A G O s R' , (I) O O m' L 201 H N W 101 L 101 m' L 201 A R N m N N H R O H N G O s R' (II). UA 102677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ Дана заявка вимагає пріоритет попередньої заявки на патент США № 60/987958, поданої 14 листопада 2007 року, і попередньої заявки на патент США № 61/025458, поданої 1 лютого 2008 року. Зміст згаданих вище заявок наводиться тут шляхом посилання на них. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується нових сполук-інгібіторів протеази вірусу гепатиту С (HCV), які мають противірусну активність відносно HCV і застосовуються при лікуванні HCV-інфекцій. Більш конкретно, винахід стосується хіноксалінвмісних сполук, композицій, які включають такі сполуки, і способів їх застосування, а також способів одержання таких сполук. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ HCV є основною причиною не-А і не-В гепатиту і стає все більш і більш серйозною проблемою для охорони здоров'я як розвинених країн, так і країн, що розвиваються. За оцінками, у всьому світі вірусом інфіковано понад 200 мільйонів чоловік, що більше приблизно в п'ять разів, ніж кількість людей, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (HIV). Внаслідок того, що висока частка людей уражена хронічними інфекціями, для пацієнтів, інфікованих HCV, існують підвищений ризик розвитку цирозу печінки, подальшої злоякісної гепатоми і смертельного захворювання печінки. У західному світі HCV є найпоширенішою причиною гепатоцелюлярного раку і приводом для пересадки печінки пацієнтам. Існують значні перешкоди для розробки лікарських препаратів проти HCV, які включають, але цим не обмежуються, персистенцію вірусу, генетичну різноманітність вірусу в процесі реплікації в організмі-хазяїні, високе число випадків розвитку мутантів вірусу, резистентних до лікарських засобів, і нестачу у відтворюваних інфекційних культуральних системах і моделях дрібних тварин для реплікації HCV і патогенезу. У більшості випадків, при м'якому перебігу інфекційної хвороби і враховуючи складну біологію печінки, потрібно ретельно вибирати антивірусні лікарські засоби, які, ймовірно, можуть мати значні побічні ефекти. На даний час у використанні є тільки два апробованих методи лікування інфекції HCV. Основна схема лікування звичайно включає 3-12 місячний курс внутрішньовенного введення інтерферону-α (IFN-α), в той час як нещодавно випробувана терапія другого покоління включає спільний прийом препаратів IFN-α і загальних противірусних нуклеозидних імітаторів, таких як рибавірин. Недоліком цих двох способів терапії є наявність пов'язаних з інтерфероном побічних ефектів, а також низька ефективність відносно HCV-інфекції. Тому, внаслідок поганої переносимості і незадовільної ефективності застосовуваних в даний час способів лікування, існує необхідність в розробці ефективних противірусних засобів для лікування HCV-інфекції. Для групи хворих, в якій більшість людей є хронічно інфікованими і не виявляють симптомів захворювання, і прогнози невідомі, ефективний лікарський засіб повинен, відповідно, мати значно менші побічні ефекти, ніж доступні на даний час способи лікування. Неструктурний білок-3 вірусу гепатиту С (NS3) є протеолітичним ферментом, який необхідний для процесування вірусного поліпротеїну і, отже, вірусної реплікації. Незважаючи на величезне число вірусних варіантів, пов'язаних з HCV-інфекцією, активний центр NS3 протеази залишається практично незмінним, внаслідок чого його інгібування може являти собою перспективний метод впливу. Нещодавнє досягнення в терапії HIV шляхом застосування інгібіторів протеази підтверджує ідею про те, що основною метою в боротьбі проти HCV є інгібування NS3. HCV є РНК-вмісним вірусом сімейства Flaviridae. HCV геном поміщений в оболонку і містить молекулу одноланцюжкової РНК, що складається з приблизно 9600 пар основ. Він кодує поліпептид, що складається з приблизно 3010 амінокислот. HCV поліпротеїн процесується вірусною пептидазою і пептидазою організму-хазяїна в 10 дискретних пептидів, які виконують цілий ряд функцій. Є три структурних білки, С, E1 і E2. Білок P7 виконує невідому функцію і складається з послідовності, що сильно змінюється. Є шість неструктурних білків. NS2 є цинкзалежною металопротеїназою, яка функціонує спільно з частиною NS3 білка. NS3 включає дві каталітичні функції (окремо від його асоціації з NS2): серинпротеазу на N-кінці, яка вимагає NS4A як кофактор, і функцію АТФаза-залежної гелікази на карбоксильному кінці. NS4A є міцно зв'язаним, але не ковалентно, кофактором серинпротеази. NS3-NS4A протеаза є відповідальною за розщеплення чотирьох центрів вірусного поліпротеїну. NS3-NS4A розщеплення є автокаталітичним, яке відбувається в цис-положенні. Три реакції гідролізу, що залишилися, NS4A-NS4B, NS4B-NS5A і NS5A-NS5B, всі відбуваються в транс-положенні. NS3 є серинпротеазою, яка структурно класифікується як хімотрипсинподібна протеаза. У той час як NS серинпротеаза сама по собі має протеолітичну активність, фермент протеази HCV не є ефективним ферментом з точки зору каталізу 1 UA 102677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 розщеплення поліпротеїну. Було показано, що для цього посилення потрібна центральна гідрофобна область NS4A білка. Для актів процесування, мабуть, необхідне утворення комплексу NS3 білка з NS4A, що посилює протеолітичну ефективність на всіх центрах. Загальною стратегією при розробці противірусних засобів є інактивація ферментів, кодованих вірусом, включаючи NS3, які є необхідними для реплікації вірусу. Дослідження, що проводяться на даний момент, направлені на пошук інгібіторів NS3 протеази, були розглянуті в огляді S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis С Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867-881 (2002). СУТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується хіноксалінвміасних сполук і їх фармацевтично прийнятних солей, складних ефірів або проліків, і способів їх застосування для лікування інфекції гепатиту С у суб'єкта, якому необхідна така терапія. Сполуки за даним винаходом порушують життєвий цикл вірусу гепатиту С, і їх також застосовують як противірусні засоби. Крім того, даний винахід стосується фармацевтичних композицій, які включають згадані вище сполуки, солі, складні ефіри або проліки, для введення суб'єкту, що страждає від інфекції HCV. Даний винахід додатково характеризує фармацевтичні композиції, які включають сполуку за даним винаходом (або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки) і інший анти-HCV засіб, такий як інтерферон (наприклад, альфа-інтерферон, бета-інтерферон, консенсусний інтерферон, пегильований інтерферон або альбумін або інший спряжений інтерферон), рибавірин, амантадин, інший інгібітор HCV протеази або HCV полімерази, гелікази або інгібітор ділянки внутрішньої посадки рибосоми. Винахід також стосується способів лікування HCV-інфекції у суб'єкта шляхом введення суб'єкту фармацевтичної композиції за даним винаходом. Даний винахід додатково стосується фармацевтичних композицій, які включають сполуки за даним винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. У одному варіанті здійснення даного винаходу розкриваються сполуки, представлені формулами I або II, або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри або проліки: , , де А відсутній або його вибирають з -(С=О)-, -S(О)2, -C=N-OR1 або -C(=N-CN); L201 відсутній або його вибирають з -C1-C8-алкілену, -C2-C8-алкенілену або -C2-C8-алкінілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8алкілену, заміщеного -C2-C8-алкенілену або заміщеного -C2-C8-алкінілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілену або заміщеного -C3-C12циклоалкілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12циклоалкенілену або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; M відсутній або його вибирають з О, S, SO, SO2 або NR1; де R1 вибирають при кожній його появі з групи, яка складається з: (i) водню; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; 2 UA 102677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 L101 відсутній або його вибирають з -C1-C8-алкілену, -C2-C8-алкенілену або -C2-C8-алкінілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8алкілену, заміщеного -C2-C8-алкенілену або заміщеного -C2-C8-алкінілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілену або заміщеного -C3-C12циклоалкілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12циклоалкенілену або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілену, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; Z101 відсутній або його вибирають з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу або заміщеного гетероарилу; W 101 відсутній або його вибирають з -O-, -S-, -NR1-, -C(О)- або -C(О)NR1-; X і Y, взяті разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють карбоциклічний фрагмент або гетероциклічний фрагмент. Карбоциклічний фрагмент або гетероциклічний фрагмент може бути вибраний з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, циклоалкілу, заміщеного циклоалкілу, циклоалкенілу, заміщеного циклоалкенілу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу; або X і Y разом можуть утворювати C2-C8-алкіленову групу або C2-C8-гетероалкіленову групу; R101 і R102 незалежно вибирають з групи, яка складається з: (i) водню, галогену, CN, CF3, N3, NO2, OR1, SR1, SO2R2, -NHS(О)2-R2, -NH(SO2)NR3R4, NR3R4, CO2R1, COR1, CONR1R2, N(R1)COR2; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 і 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного C3-C12-циклоалкенілу; R і R' кожний незалежно вибирають з групи, яка складається з: (i) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C4-C12-алкілциклоалкілу або заміщеного -C4-C12-алкілциклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12циклоалкенілу; -C4-C12-алкілциклоалкенілу або заміщеного -C4-C12-алкілциклоалкенілу; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) водню; дейтерію; або R' є C1-C8-алкілом, заміщеним одним або більше атомами галогену, переважно одним або більше атомами фтору, хлору або брому. Переважно, щоб R' був -CHQ1Q2, де Q1 і Q2 незалежно вибирають з галогену; переважно F, Cl і Br; G вибирають з -OH, -NHS(О)2-R2, -NH(SO2)NR3R4 і NR3R4; R2 вибирають з: (i) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (ii) гетероциклоалкілу; заміщеного гетероциклоалкілу; (iii) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N, заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; гетероциклу; заміщеного гетероциклу; R3 і R4 незалежно вибирають з: (i) водню; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; гетероциклу або заміщеного гетероциклу; або альтернативно R3 і R4, взяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють гетероцикл або заміщений гетероцикл; 3 UA 102677 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Z вибирають з групи, яка складається з: (i) водню; (ii) CN; (iii) N3; (iv) галогену; (v) -NH-N=CHR1; (vi) арилу, заміщеного арилу; (vii) гетероарилу, заміщеного гетероарилу; (viii) -C3-C12-циклоалкілу, заміщеного -C3-C12-циклоалкілу, гетероциклоалкілу, заміщеного гетероциклоалкілу; (ix) -C1-C6-алкілу, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу або заміщеного гетероарилу; (х) -C2-C6-алкенілу, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу або заміщеного гетероарилу; (xi) -C2-C6-алкінілу, що містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N, необов'язково заміщеного одним або більше замісниками, вибраними з галогену, арилу, заміщеного арилу, гетероарилу або заміщеного гетероарилу; W відсутній або його вибирають з алкілену, алкенілену, алкінілену, -O-, -S-, -NR1-, -C(О)NR1або -C(О)-; m є 0, 1, 2 або 3, переважно 1; m' є 0, 1, 2 або 3, переважно 1; і s є 1, 2, 3 або 4, переважно 1. У одній підгрупі сполук формул I і II: M відсутній або його вибирають з О або NR1; Z101 є арилом, заміщеним арилом, гетероарилом або заміщеним гетероарилом; W 101 відсутній або його вибирають з -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, -C(О)NH- або -C(О)N(Me)-; X і Y, взяті разом з атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворюють циклічний фрагмент, який вибирають з арилу, заміщеного арилу, гетероарилу, заміщеного гетероарилу, гетероциклу або заміщеного гетероциклу; R101 і R102 незалежно вибирають з групи, яка складається з: (i) водню, галогену, CN, CF3, NO2, OR1, SR1, -NHS(О)2-R2, -NH(SO2)NR3R4, NR3R4, CO2R1, COR1, CONR1R2, N(R1)COR2; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; R3 і R4 незалежно вибирають з: (i) водню; (ii) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (iii) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; гетероциклу або заміщеного гетероциклу; W відсутній або його вибирають з алкілену, алкенілену, алкінілену, -O-, -S-, -NH-, -N(Me)-, C(О)NH- або -C(О)N(Me)-; m=0, 1 або 2; m' = 1 або 2; і s є 1. У іншому варіанті здійснення даний винахід характеризує фармацевтичні композиції, які включають сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, складний ефір або проліки. У ще одному варіанті здійснення даного винаходу розкриваються фармацевтичні композиції, які включають терапевтично ефективну кількість сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру або проліків, в комбінації з фармацевтично 4 UA 102677 C2 5 10 15 прийнятним носієм або ексципієнтом. У ще одному варіанті здійснення винаходу розкриваються способи лікування інфекції гепатиту С у пацієнта, який потребує такого лікування, за допомогою вказаних фармацевтичних композицій. Докладний опис винаходу Першим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена описаними вище формулою I або формулою II, або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом. Іншими варіантами здійснення винаходу є сполуки, представлені формулою III або IV: , , або їх фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, самі по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де R, R', А, L201, M, L101, Z101, W 101, X, Y, R101, R102, W, Z і G визначені вище. Іншими варіантами здійснення винаходу є сполуки, представлені формулою V або VI: , 20 , або їх фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, самі по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де Q1 і Q2 є незалежно фтором, хлором або бромом, і де R, А, L201, M, L101, Z101, W 101, X, Y, R101, R102, W, Z і G визначені вище. У особливо переважних варіантах здійснення, Q1 і Q2 є обидва фтором. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою VII: 5 UA 102677 C2 , 5 10 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де X1-X4 незалежно вибирають з -CR5 і N, де R5 незалежно вибирають з: (i) водню; галогену; -NO2; -CN; N3; CF3; (ii) -M-R4, M є О, S, NH; (iii) NR3R4; (iv) -C1-C8-алкілу, -C2-C8-алкенілу або -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; заміщеного -C1-C8-алкілу, заміщеного -C2-C8-алкенілу або заміщеного -C2-C8-алкінілу, кожний з яких містить 0, 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, S або N; -C3-C12-циклоалкілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкілу; -C3-C12-циклоалкенілу або заміщеного -C3-C12-циклоалкенілу; (v) арилу; заміщеного арилу; гетероарилу; заміщеного гетероарилу; (vi) гетероциклоалкілу або заміщеного гетероциклоалкілу; де R3, R4, R, R', А, L201, M, L101, Z101, W 101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою VIII: , 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де X1-X4 визначені для формули VII, і R, А, Q1, Q2, L201, M, L101, Z101, W 101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою IX: 25 6 UA 102677 C2 , 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де Y1-Y3 незалежно вибирають з CR5, N, NR5, S і О; де R5, R, R', А, L201, M, L101, Z101, W 101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою X: , 10 15 її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де Y1-Y3 визначені для формули IX, і R, Q1, Q2, А, L201, M, L101, Z101, W 101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою XI: , 7 UA 102677 C2 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де R, R', А, L201, M, L101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою XII: 5 , 10 її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де R, Q1, Q2, А, L201, M, L101 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою XIII: , 15 або її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де W 1 відсутній або його вибирають з C1-C4-алкілену, C2-C4-алкенілену, C2-C4-алкінілену; де R, R', А, L201, M, L101, R101, R102 і G визначені вище. Іншим варіантом здійснення винаходу є сполука, представлена формулою XIV: 20 , 8 UA 102677 C2 5 її фармацевтично прийнятна сіль, складний ефір або проліки, сама по собі або в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом, де W 1 визначений для формули XIII, і R, Q1, Q2, А, L201, M, L101, R101, R102 і G визначені вище. Характерні сполуки винаходу включають, але цим не обмежуючись, наступні сполуки (таблиця 1) відповідно до формули XV, де R, M-L, Ar, R' і G визначені для кожного прикладу в таблиці 1. 9 UA 102677 C2 10 UA 102677 C2 11 UA 102677 C2 12 UA 102677 C2 13 UA 102677 C2 14 UA 102677 C2 15 UA 102677 C2 16 UA 102677 C2 17 UA 102677 C2 18 UA 102677 C2 19 UA 102677 C2 20 UA 102677 C2 21 UA 102677 C2 22 UA 102677 C2 23 UA 102677 C2 24 UA 102677 C2 25 UA 102677 C2 26 UA 102677 C2 27 UA 102677 C2 28