Макроциклічні інгібітори вірусу гепатиту с

1. Сполука формули R1 L 2 (19) 1 3 С1-6алкокси можуть бути необов'язково заміщені 6 C(=O)OR , С3-7циклоалкілом, арилом або Het; 6 R являє собою водень; С2-6алкеніл; Het; С37циклоалкіл, необов'язково заміщений С1-6алкілом; або С1-6алкіл, необов'язково заміщений С37циклоалкілом, арилом або Het; 6a R являє собою С2-6алкеніл, С3-7циклоалкіл, Het або С1-6алкіл, необов'язково заміщений С37циклоалкілом, арилом або Het; 7 R являє собою водень, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл або арил; 8 R являє собою водень, полігалоС1-6алкіл, арил, Het, С3-7циклоалкіл, необов'язково заміщений С16алкілом, або С1-6алкіл, необов'язково заміщений С3-7циклоалкілом, арилом або Het; арил, як група або частина групи, являє собою феніл, нафтил, інданіл або 1,2,3,4тетрагідронафтил, кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з гало, С1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, гідрокси, С1-6алкокси, полігалоС16алкокси, С1-6алкоксіС1-6алкілу, карбоксилу, С16алкілкарбонілу, С1-6алкоксикарбонілу, ціано, нітро, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно, амінокарбонілу, моно- або діС1-6алкіламіно карбонілу, азидо, меркапто, С3-7циклоалкілу, фенілу, піридилу, тіазолілу, піразолілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-С1-6алкілпіперазинілу, 4-С1та морфолінілу; де 6алкілкарбонілпіперазинілу морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С16алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, де кожен незалежно вибраний з С1-6алкілу, С16алкокси, гало, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно; Het, як група або частина групи, являє собою 5або 6-членне насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, де кожний з них незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки, де зазначене гетероциклічне кільце необов'язково конденсоване з бензольним кільцем, та де група Het, в цілому, може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, де кожний з них незалежно вибраний із групи, що включає гало, С1-6алкіл, полігалоС1-6алкіл, гідрокси, С16алкокси, полігалоС1-6алкокси, С1-6алкоксіС1-6алкіл, карбоксил, С1-6алкілкарбоніл, С1-6алкоксикарбоніл, ціано, нітро, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно, амінокарбоніл, моно- або діС1-6алкіламінокарбоніл, С3-7циклоалкіл, феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-С14-С1-6алкілкарбонілпіперазиніл 6алкілпіперазиніл, та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома С1-6алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, де кожен незалежно вибраний з С16алкілу, С1-6алкокси, гало, аміно, моно- або діС16алкіламіно. 2. Сполука за п. 1, де сполука має формулу (І-а): 96417 4 R1 L O R3 R4 N O HN ( ) n O R2 (І-а). 3. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, де L являє собою -О- , -О-СО- або прямий зв'язок. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2, де L являє со1 бою -О- та R являє собою хінолініл (зокрема хінолін-4-іл), ізохінолініл (зокрема, ізохінолін-1-іл), хіназолініл (зокрема, хіназолін-4-іл) або піримідиніл (зокрема, піримідин-4-іл), кожний з яких незалежно необов'язково моно-, ди- або тризаміщений С16алкілом, С1-6алкокси, нітро, гідрокси, гало, три5a 5b 5a 5b фторметилом, -NR R , -C(=O)NR R , С37циклоалкілом, арилом, Het, -C(=O)OH або 6a C(=O)OR ; де кожний з арилу або Het незалежно необов'язково заміщений гало, С1-6алкілом, С16алкокси, аміно, моно- або діС1-6алкіламіно, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, 4-С1(наприклад, 4-С16алкілпіперазинілом 6метилпіперазинілом) або морфолінілом; та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома С16алкільними радикалами. 1 5. Сполука за п. 4, де L являє собою -О- та R являє собою (d-1) радикал формули R1b R1a N R1b' , (d-1) (d-2) радикал формули R1d' R1d R1b N R1b' , (d-2) (d-3) радикал формули N N R1d R1b R1b' , (d-3) (d-4) радикал формули 5 96417 N R1c S R1b N R1b' (d-4) або, зокрема, (d-4-a) радикал формули R1e N S N R1b R1b' , (d-4-а) (d-5) радикал формули R1f N N S R1b N N R1b R1 R1 L O R3 R4 L N O O R3 O HN ( ) n R2 R4 N O HN ( ) n O R2 (I-d) (II) ; (b) перетворення сполуки формули (I-d) на сполуку формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто на сполуку формули (I-е): R1 L R1b' , (d-5-a) де R являє собою водень, С1-6алкіл, аміно, моноабо діС1-6алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-С1-6алкілпіперазиніл (зокрема, 4метилпіперазиніл) або морфолініл. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де 2 5c 5c (f) R являє собою -NHR , де R являє собою С16алкіл, арил, Het, С1-6алкокси, -О-арил або -O-Het; або 2 6 6 (g) R являє собою -OR , де R являє собою водень, метил, етил або трет-бутил; або 2 8 8 (h) R являє собою -NHS(=O)2R , де R являє собою метил, циклопропіл, метилциклопропіл або феніл; або 2 6 7 (і) R являє собою -C(=O)OR , -C(=O)R , 5a 5b 5c 5a 5b 5c 6 C(=O)NR R або -C(O)NHR , де R , R , R , R 7 5c або R є такими, як визначено в п. 1, та де R являє собою циклопропіл; або 2 5a 5b (j) R являє собою -NHS(=O)2NR R , де кожний з 5a 5b R та R незалежно являє собою водень, С37циклоалкіл або С1-6алкіл. 3 4 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де як R , так і R являють собою водень. 1f 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де n означає 4 або 5. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, яка не є Nоксидом або сіллю. 11. Комбінація, що містить (a) сполуку, як визначено в будь-якому з пп. 1-10, або її фармацевтично прийнятну сіль; та (b) ритонавір або його фармацевтично прийнятну сіль. 12. Фармацевтична композиція, що містить носій та, як активний інгредієнт, ефективну проти вірусу кількість сполуки, як заявлено в будь-якому з пп. 110, або комбінації за п. 11. 13. Спосіб одержання сполуки, як заявлено в будьякому з пп. 1-10, який включає: (a) одержання сполуки формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 являє собою подвійний зв'язок, яка являє собою сполуку формули (I-d), шляхом утворення подвійного зв'язку між С7 та С8, зокрема, за допомогою реакції метатезису олефінів, з одночасною циклізацією з одержанням макроциклу, як показано на представленій нижче схемі: R1b' , (d-5) де в радикалах (d-1)-(d-5), а також у (d-4-a) та (d-51a 1b 1b' 1d 1d' 1e 1f а): кожний з R , R , R , R , R , R , R незалежно являє собою будь-який із замісників, вибраних із замісників, зазначених як можливі замісники моноциклічних або біциклічних кільцевих систем 1 R , як зазначено в п. 1. 1 6. Сполука за п. 4, де L являє собою -О- та R являє собою радикал формули R1f S 6 O R3 R4 N O HN ( )n O R2 , (I-е) за допомогою відновлення подвійного зв'язку С7С8 у сполуках формули (I-d); 2 (c) одержання сполуки формули (І), в якій R являє 5a 5b 5c 5a 5b собою -NR R , -NHR , -NHSOpNR R , 5a 8 NR SOpR , де ці групи разом відповідають 2a 2-b NR R , де зазначена сполука відповідає формулі (І-d-1), за допомогою утворення амідного зв'язку 2-a 2-b між проміжною сполукою (III) та H-NR R (IV-a), 2 (d) одержання сполук формули (І), в яких R являє собою водень, тобто сполуки (I-d-4), зі складного ефіру (I-d-2-a), який являє собою проміжну сполуку 6 формули (I-d-2), де R являє собою С1-4алкіл, за допомогою реакції відновлення до відповідного спирту (I-d-3), з наступною реакцією окиснення м'яким окисником: 7 96417 O O G-CH2OH G G H OR6-a (I-d-3) (I-d-4) ; (е) реакцію проміжної сполуки (V) з проміжними сполуками (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d) або (VI-е), як показано на представленій нижче схемі реакції, де різні радикали мають значення, описані вище, та С1-4Аlк являє собою С1-4алкандіїл: (I-d-2-a) R1 R4 X-R1 (VI-a) HNR5aR1 (VI-b) HNR5a-C1-4Alk-R1 (VI-c) N O O HN ( ) n (Z) O HN ( )n O R2 N O R3 O O HN ( ) n R2 (Z) (I) (V) , та де X у (VI-a) являє собою гідрокси або відхідну групу; де реакція, зокрема, є реакцією Оарилування, де X являє собою відхідну групу, або реакцію Мітцунобу, де X являє собою гідрокси; (f) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою групу уретану (L являє собою -O-C(=O)5a NR -) за допомогою реакції проміжної сполуки (V) з аміном (VI-b) або (VI-c) у присутності агента введення карбонілу, який, зокрема, включає фосген або похідне фосгену; (g) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою -О-С(=О)-, за допомогою реакції спирту (V) з кислотою (VI-d) або її активним похідним, таким як відповідний ацилюючий агент, зокрема ангідрид кислоти або галогенангідрид кислоти; (h) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою -О-С1-4алкандіїл-, за допомогою реакції утворення простого ефіру між (V) та (VI-e); (і) перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (j) одержання сольової форми за допомогою реакції вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. 14. Спосіб одержання сполуки, як заявлено в будьякому з пп. 1-10, який включає: (a) одержання сполуки формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 являє собою подвійний зв'язок, яка являє собою сполуку формули (I-d), шляхом утворення подвійного зв'язку між С7 та С8, зокрема, за допомогою реакції метатезису олефінів, з одночасною циклізацією з одержанням макроциклу, як показано на представленій нижче схемі: R1 R1 L R4 N O R3 R4 R4 R1-COOH (VI-d) R1-C1-4Alk-OH (VI-e) R2 O R3 (b) перетворення сполуки формули (I-d) на сполуку формули (І), в якій зв'язок між С7 та С8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто на сполуку формули (I-е): R1 L L OH O R3 8 L , (I-е) за допомогою відновлення подвійного зв'язку С7С8 у сполуках формули (І-d); 2 (c) одержання сполуки формули (І), в якій R являє 6 собою -OR , тобто сполуки (І-d-2), за допомогою утворення складноефірного зв'язку між проміжною сполукою (III) та спиртом (IV-b), як показано на представленій нижче схемі, де G являє собою групу: R1 L N O R3 O HN ( ) n R4 (Z) , (а) O G-COOH + HNR2-aR2-b G N (III) R2-a (IV-a) R2-b (I-d-1) O G-COOH + (III) HOR6 G OR6 (IV-b) (I-d-2) ; 2 (d) одержання сполук формули (І), в яких R являє собою водень, тобто сполуки (I-d-4), зi складного ефіру (І-d-2-a), який являє собою проміжну сполуку 6 формули (І-d-2), де R являє собою С1-4алкіл, за допомогою реакції відновлення до відповідного спирту (I-d-3), з наступною реакцією окиснення м'яким окисником: O O N O O R3 O HN ( ) n (II) R2 R4 N G-CH2OH G O HN ( ) n (I-d) O G H OR6-a R2 (I-d-2-a) ; (I-d-3) (I-d-4) ; (с) реакцію проміжної сполуки (V) з проміжними сполуками (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d) або (VI-e), як показано на представленій нижче схемі реакції, де 9 96417 різні радикали мають значення, описані вище, та С1-4Аlk являє собою С1-4алкандіїл: R1 L OH O R3 R4 X-R1 (VI-a) HNR5aR1 (VI-b) HNR5a-C1-4Alk-R1 (VI-c) N O HN ( ) n O R1-COOH R2 (Z) (V) (VI-d) R1-C1-4Alk-OH (VI-e) O R3 R4 N O HN ( ) n O R2 (Z) (I) , та де X у (VI-a) являє собою гідрокси або відхідну групу; де реакція, зокрема, є реакцією Оарилування, де X являє собою відхідну групу, або реакцію Мітцунобу, де X являє собою гідрокси; (f) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою групу уретану (L являє собою -O-C(=O)5a NR -) за допомогою реакції проміжної сполуки (V) Даний винахід відноситься до макроциклічних сполук, що мають інгібуючу активність у відношенні реплікації вірусу гепатиту C (HCV). Крім того, він відноситься до композицій, що містять зазначені сполуки як активні інгредієнти, а також до способів одержання зазначених сполук та композицій. Вірус гепатиту C є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі, та він став предметом широкого медичного дослідження. HCV є членом сімейства вірусів Flaviviridae роду hepacivirus, та близько пов’язаний з родом flavivirus, що включає ряд вірусів, залучених у захворювання людини, таких як вірус денге та вірус жовтої лихоманки, та з сімейством вірусів тварин pestivirus, що включає вірус бичачої вірусної діареї (BVDV). HCV являє собою вірус з одноланцюговою позитивно направленою РНК із геномом із приблизно 9600 основ. Геном містить як 5', так і 3'нетрансльовані області, що визначають вторинну структуру РНК, та центральну відкриту рамку зчитування, що кодує окремий полібілок приблизно з 3010 - 3030 амінокислот. Полібілок кодує десять продуктів гена, що утворюються з полібілкапопередника за допомогою регульованої серії кота посттрансляційних ендопротеолітичних розщеплень, опосередкованих протеазами як організму хазяїна, так і вірусу. Структурні білки вірусу включають основний нуклеокапсидний білок, та два оболонкових глікопротеїни E1 та E2. Неструктурні (NS) білки визначають деякі необхідні вірусні ферментативні функції (хеліказа, полімераза, протеаза), а також кодують білки невідомої функції. Реплікацію вірусного геному опосередковує РНКзалежна РНК-полімераза, кодуєма неструктурним білком 5b (NS5B). На додаток до полімерази, було показано, що функції вірусної хелікази та протеази, кодуємих у біфункціональному білку NS3, необхідні для реплікації РНК HCV. На додаток до серинової протеази NS3, HCV також кодує металопротеїназу в ділянці NS2. Після первинної гострої інфекції у більшості інфікованих індивідів розвивається хронічний ге 10 з аміном (VІ-b) або (VI-c) у присутності агента введення карбонілу, який, зокрема, включає фосген або похідне фосгену; (g) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою -О-С(=О)-, за допомогою реакції спирту (V) з кислотою (VI-d) або її активним похідним, таким як відповідний ацилюючий агент, зокрема ангідрид кислоти або галогенангідрид кислоти; (h) одержання сполуки формули (І), в якій L являє собою -О-С1-4алкандіїл-, за допомогою реакції утворення простого ефіру між (V) та (VI-e); (і) перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою реакції трансформації функціональних груп; або (j) одержання сольової форми за допомогою реакції вільної форми сполуки формули (І) з кислотою або основою. патит, оскільки HCV реплікується переважно в гепатоцитах, але не є безпосередньо цитопатичним. Зокрема, відсутність інтенсивної Tлімфоцитарної реакції та висока здатність вірусу до мутацій, очевидно, забезпечує високий рівень хронічної інфекції. Хронічний гепатит може прогресувати в печінковий фіброз, що призводить до цирозу, захворюванню печінки кінцевої стадії, та в HCC (печінково-клітинну карциному), що робить його основною причиною трансплантацій печінки. Існує 6 основних генотипів HCV та більш 50 підтипів, що географічно розподілені по-різному. HCV типу 1 являє собою переважний генотип у Європі та США. Виражена генетична гетерогенність HCV має високе діагностичне та клінічне значення, будучи можливим поясненням труднощів у розробці вакцини та відсутності реакції на лікування. Передача HCV може відбуватися через контакт через контакт із зараженою кров'ю або продуктами, отриманими з такої крові, наприклад після переливання крові або внутрішньовенного застосування лікарського засобу. Упровадження діагностичних тестів, що використовуються для скринінга крові, привело до тенденції зниження посттрансфузійного зараження HCV. Проте, при зазначеному вище повільному розвитку захворювання печінки до кінцевої стадії захворювання ті інфекції, що уже мають місце, будуть становити серйозне медичну та економічну проблему протягом десятків років. Сучасні способи лікування HCV засновані на (пегильованому) альфа-інтерфероні (IFN-α) у сполученні з рибавірином. Ця комбінована терапія приводить до уповільненої вірусологічної реакції більше, ніж у 40 % пацієнтів, інфікованих вірусами генотипу 1 та приблизно у 80 % пацієнтів, інфікованих генотипами 2 та 3. Крім обмеженої ефективності HCV типу 1, ця комбінована терапія має значні побічні ефекти та є погано переносимою для багатьох пацієнтів. Основні побічні ефекти включають грипоподібні симптоми, гематологічні 11 порушення та нейропсихіатричні симптоми. Таким чином, існує необхідність у більш ефективних, підходящих та краще переносимих способах лікування. Останнім часом як можливі клінічні лікарські засоби привертають увагу пептидоміметики протеази HCV, а саме BILN-2061, описаний у WO 00/59929, та VX-950, описаний у WO 03/87092. Ряд аналогічних інгібіторів протеази HCV також описаний у навчальній та патентній літературі. До даного часу стало очевидно, що постійне введення BILN-2061 або VX-950 приводить до селекції мутантних форм HCV, що є стійкими до відповідного лікарського засобу, так названих стійких до лікарського засобу мутантних форм. Ці стійкі до лікарського засобу мутантні форми мають характерні мутації в геномі протеази HCV, зокрема, D168V, D168A та/або A156S. Таким чином, для забезпечення потреб пацієнта потрібні додаткові лікарські засоби з іншим характером стійкості, та в майбутньому, імовірно, стане загальноприйнятою комбінована терапія декількома лікарськими засобами, навіть при лікуванні лікарськими засобами першої лінії. Досвід, пов'язаний з лікарськими засобами проти ВІЛ, та, зокрема, з інгібіторами протеази ВІЛ, далі показав, що субоптимальна фармакокінетика та комплексні схеми дозування швидко призводять до непередбачених проблем, пов'язаних з режимом лікування. Це, у свою чергу, означає, що 24-годинна мінімальна концентрація (мінімальна концентрація в плазмі) відповідних лікарських засобів у схемі лікування ВІЛ часто знижується нижче порога IC90 або ED90 на більшу частину дня. Вважають, що 24-годинний мінімальний рівень щонайменше IC50 та, більш реально, IC90 або ED90, є необхідним для уповільнення виникнення стійких до лікарського засобу мутантних форм. Досягнення необхідної фармакокінетики та метаболізму лікарського засобу для забезпечення таких мінімальних рівнів є важливою задачою при розробці лікарського засобу. Сильна пептидоміметична природа інгібіторів протеази HCV попереднього рівня з множинними пептидними зв'язками ставить фармакокінетичне обмеження в ефективних схемах прийому лікарських засобів. Існує необхідність в інгібіторах HCV, що можуть вирішити проблеми сучасної терапії HCV, такі як побічні ефекти, обмежена ефективність, поява стійкості та проблеми, пов'язані з порушенням режиму лікування. Даний винахід відноситься до інгібіторів реплікації HCV, що є привабливими не тільки з погляду їх активності як інгібітори HCV, але також внаслідок їх високої проникності в клітини та супутньої біодоступності. Даний винахід відноситься до інгібіторів реплікації HCV, що можуть бути представлені формулою (I): 96417 12 , до їх N-оксидів, солей та стереохімічно ізомерних форм, де пунктирною лінією показаний необов'язковий подвійний зв'язок між атомами C7 та C8; 1 R являє собою арил або насичену, частково ненасичену або повністю ненасичену 5- або 6членну моноциклічну або від 9- до 12-членну біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, де зазначена кільцева система містить один атом азоту та необов'язково від одного до трьох додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що включає кисень, сірку та азот, та де інші члени кільця являють собою атоми вуглецю; де зазначена кільцева система може бути необов'язково заміщена на будьякому кільцевому атомі вуглецю або азоту одним, двома, трьома або чотирма замісниками, де кожний з них незалежно вибраний з C3-7 циклоалкілу, 5a 5b 7 6a арилу, Het, -C(=O)NR R , -C(=O)R , -C(=O)OR , та C1-6 алкілу, необов'язково заміщеного C35a 5b 7 циклоалкілом, арилом, Het, -C(=O)NR R , 5a 5b 7 5a 7 5a 8 NR R , -C(=O)R , -NR (=O)R , -NRSOpR , 8 5a 5b 6 SOpR , -SOpNR R , -C(=O)OR , або 5a 6a NR (=O)OR ; та де замісники в будь-якому атомі вуглецю у гетероциклічному кільці також можуть 8 8 бути вибрані з -OR , -SR , гало, полігало-C15a 5b 6 алкілу, оксо, тіо, ціано, нітро, азидо, -NR R , 5a 7 5a 8 8 5a 5b NR (=O)R , -NR SOpR , -SOpR , -SOpNR R , 5a 6a C(=O)OH та -NR (=O)OR ; L являє собою прямий зв'язок, -O-, -O-C15a 4 алкандіїл-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR - або -O-C(=O)5a NR -C1-4 алкандіїл-; 2 6 6 R являє собою водень, -OR , -C(=O)OR , 7 5a 5b 5c 5a 5b C(=O)R , -C(=O)NR R , -C(=O)NHR , -NR R , 5c 5a 5b 5a 8 6 NHR , -NHSOpNR R , -NR SOpR або -B(OR )2; 3 4 R та R являють собою водень або C1-6 алкіл; 3 4 або R та R разом можуть утворювати C37 циклоалкільне кільце; n означає 3, 4, 5 або 6; p означає 1 або 2; 5a 5b кожний з R та R незалежно являє собою водень, C3-7 циклоалкіл, арил, Het, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений гало, C1-6 алкокси, ціано, полігалоC1-6 алкокси, C3-7 циклоалкіл, арил або Het; 5a 5b або R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл, 4-C16 алкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1 13 6 алкільними 5c радикалами; R являє собою C3-7 циклоалкіл, арил, Het, -OC3-7 циклоалкіл, -O-арил, -O-Het, C1-6 алкіл, або C16 алкокси, де кожний із зазначеного C1-6 алкілу або C1-6 алкокси може бути необов'язково заміщений 6 C(=O)OR , C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; 6 R являє собою водень; C2-6 алкеніл; Het; C3необов'язково заміщений C17 циклоалкіл, 6 алкілом; або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; 6a R являє собою C2-6 алкеніл, C3-7 циклоалкіл, Het або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C37 циклоалкілом, арилом або Het; 7 R являє собою водень, C1-6 алкіл, C37 циклоалкіл або арил; 8 R являє собою водень, полігалоC1-6 алкіл, арил, Het, C3-7 циклоалкіл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом, або C1-6 алкіл, необов'язково заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; арил, як група або частина групи, являє собою феніл, нафтил, інданіл або 1,2,3,4тетрагідронафтил, де кожний з яких може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними з гало, C1-6 алкілу, полігалоС1-6 алкілу, гідрокси, C1-6 алкокси, полігалоС16 алкокси, C1-6 алкоксіС1-6 алкілу, карбоксилу, C16 алкілкарбонілу, C1-6 алкоксикарбонілу, ціано, нітро, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно, амінокарбонілу, моно- або діC1-6 алкіламінокарбонілу, азидо, меркапто, C3-7 циклоалкілу, фенілу, піридилу, тіазолілу, піразолілу, піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, 4-C1-6 алкілпіперазинілу, 4-C16 алкілкарбонілпіперазинілу та морфолінілу; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, де кожний з них незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C16 алкокси, гало, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно; Het, як група або частина групи, являє собою 5- або 6-членне насичене, частково ненасичене або повністю ненасичене гетероциклічне кільце, що містить від 1 до 4 гетероатомів, де кожний з них незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки, та зазначене гетероциклічне кільце необов'язкове конденсоване з бензольним кільцем, та де група Het, в цілому, може бути необов'язково заміщена одним, двома або трьома замісниками, де кожний з них незалежно вибраний із групи, що включає гало, C1-6 алкіл, полігалоC1-6 алкіл, гідрокси, C1полігалоC1-6 алкокси, C1-6 алкоксиC16 алкокси, карбоксил, C1-6 алкілкарбоніл, C16 алкіл, 6 алкоксикарбоніл, ціано, нітро, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно, амінокарбоніл, моно- або діC16 алкіламінокарбоніл, C3-7 циклоалкіл, феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл, 4-C16 алкілкарбонілпіперазиніл та морфолініл; де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; та фенільна піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 замісниками, де кожен незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1 96417 6 алкокси, 14 гало, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно. Сполуки за даним винаходом є неочікуваними, оскільки, незважаючи на їх знижену структурну гнучкість, вони являють собою активні лікарські засоби проти HCV. Це не відповідає розповсюдженій в даний час думці, що припускає меншу активність лікарських засобів з менш гнучкими макроциклічними кільцями. Крім того, сполуки за даним винаходом, що мають відносно низьку молекулярну масу, легко синтезувати, виходячи з вихідних речовин, що є комерційно доступними або які є широко доступними за допомогою відомих у даній галузі способів синтезу. Даний винахід, крім того, відноситься до способів одержання сполук формули (I), їх N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами, та стереохімічно ізомерних форм, їх проміжних сполук, та до застосування проміжних сполук для одержання сполук формули (I). Даний винахід відноситься безпосередньо до сполук формули (I), до їх N-оксидів, адитивних солей, четвертинних амінів, комплексів з металами, та стереохімічно ізомерних форм, для застосування як лікарський засіб. Даний винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних композицій, що містять носій та ефективну проти вірусу кількість сполуки формули (I), як описано в даному описі. Фармацевтичні композиції можуть містити комбінації зазначених вище сполук з іншими засобами проти HCV. Даний винахід додатково відноситься до зазначених вище фармацевтичних композицій для введення суб'єкту, що страждає на інфекцію HCV. Даний винахід також відноситься до застосування сполуки формули (I), або її N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металом або стереохімічно ізомерних форм, для виготовлення лікарського засобу для інгібування реплікації HCV. Іншими словами, даний винахід відноситься до способу інгібування реплікації HCV у теплокровної тварини, де зазначений спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (I) або її N-оксиду, адитивної солі, четвертинного аміну, комплексу з металом або стереохімічно ізомерних форм. Як застосовують вище та надалі, використовують наступні визначення, якщо не зазначено інше. Терміном „гало” є загальним для фтору, хлору, брому та йоду. Термін "полігалоC1-6 алкіл", як група або частина групи, наприклад у полігалоC1-6 алкокси, визначають як C1-6 алкіл, заміщений моно- або полігало, зокрема, C1-6 алкіл, заміщений до одного, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести або більше атомами гало, такий як метил або етил з одним або декількома атомами фтору, наприклад, дифторметил, трифторметил, трифторетил. Переважним є трифторметил. Також до нього відносяться перфторC1-6 алкільні групи, що являють собою C16 алкільні групи, де всі атоми водню замінені на атоми фтору, наприклад пентафторетил. У випадку визначення полігалоC1-6 алкілу, коли до алкільної групи приєднано більше одного атома галогену, атоми галогену можуть бути однаковими, або 15 можуть відрізнятися. Як використовують у даному описі, "C1-4 алкіл", як група або частина групи визначає насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такі як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл; "C1-6 алкіл" відноситься до C1-4 алкільних радикалів та їх вищих гомологів, що мають 5 або 6 атомів вуглецю, наприклад, таких як, 1-пентил, 2-пентил, 3-пентил, 1-гексил, 2-гексил, 2-метил-1-бутил, 2-метил-1пентил, 2-етил-1-бутил, 3-метил-2-пентил та т.п. Серед C1-6 алкілів інтерес становлять C1-4 алкіли. Термін "C2-6 алкеніл", як група або частина групи визначає вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один подвійний зв'язок, та мають від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як етеніл (або вініл), 1пропеніл, 2-пропеніл (або аліл), 1-бутеніл, 2бутеніл, 3-бутеніл, 2-метил-2-пропеніл, 2-пентеніл, 3-пентеніл, 2-гексеніл, 3-гексеніл, 4-гексеніл, 2метил-2-бутеніл, 2-метил-2-пентеніл та т.п. Серед C2-6 алкенілів інтерес становлять C2-4 алкеніли. Термін "C2-6 алкініл", як група або частина групи, визначає вуглеводневі радикали з лінійним та розгалужений ланцюгом, що мають насичені вуглець-вуглецеві зв'язки та, щонайменше, один потрійний зв'язок, та мають від 2 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1бутиніл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 2-пентиніл, 3пентиніл, 2-гексиніл, 3-гексиніл та т.п. Серед C26 алкінілів інтерес становлять C2-4 алкініли. До C3-7 циклоалкілу відносяться циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Коли C3-7 циклоалкіл заміщений, зокрема, арилом або Het, він являє собою циклопропіл. C1-6 алкандіїл визначає двовалентні насичені вуглеводневі радикали з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, такі як метилен, етилен, 1,3пропандіїл, 1,4-бутандіїл, 1,2-пропандіїл, 2,3бутандіїл, 1,5-пентандіїл, 1,6-гександіїл та т.п. Серед C1-6 алкандіїлів інтерес становлять C14 алкандіїли. C1-6 алкокси означає C1-6 алкілокси, де C16 алкіл є таким, як визначено вище. Як використовують у даному описі вище, елемент (=O) або оксо утворює карбонільну групу при приєднанні до атома вуглецю, сульфоксидну групу при приєднанні до атома сірки та сульфонільну групу при приєднанні двох зазначених елементів до атома сірки. Коли кільце або кільцева система заміщена оксо групою, атом вуглецю, з яким зв'язана оксо група, являє собою насичений вуглець. Двовалентний радикал L може являти собою 5a O-C1-4 алкандіїл-, -O-CO-, -O-C(=O)-NR - або -O5a C(=O)-NR -C1-4алкандіїл-; ці двовалентні радикали, зокрема, зв'язані з піролідиновою групою через їх атом кисню. Радикал Het являє собою гетероцикл, як описано в даному описі та формулі винаходу. Приклади Het включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіази 96417 16 ноліл, ізотіазиноліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (включаючи 1,2,3триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, триазиніл або будь-який з таких гетероциклів, конденсований з бензольним кільцем, такий як індоліл, індазоліл (зокрема, 1H-індазоліл), індолініліл, хінолініл, тетрагідрохінолініл (зокрема, 1,2,3,4тетрагідрохінолініл), ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (зокрема, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл), хіназолініл, хіноксалініл, цинолініл, фталазиніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазиноліл, бензизотіазиноліл, бензотіазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, бензо-1,2,3триазоліл, бензо-1,2,4-триазоліл, бензотетразоліл, бензофураніл, бензотієніл, бензопіразоліл та т.п. Серед радикалів Het становлять інтерес ненасичені радикали, зокрема, радикали з ароматичною структурою. Становлять інтерес ті радикали Het, що є моноциклічними. 1 Кожний з радикалів Het або R , зазначених у попередньому або наступному абзаці, може бути необов'язково заміщений кількістю та типом замісників, зазначених у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I). Де1 які з радикалів Het або R , зазначених у цьому або наступному абзаці, можуть бути заміщені одним, двома або трьома замісниками гідрокси. Такі гідрокси-заміщені кільця можуть існувати у вигляді їх таутомерних форм, що мають кето-групи. Наприклад, група 3-гідроксипіридазину може існувати в її таутомерній формі 2H-піридазин-3-ону. Деякими 1 прикладами кето-заміщених Het або R радикалів є 1,3-дигідро-бензимідазол-2-он, 1,3-дигідро-індол2-он, 1H-індол-2,3-діон, 1H-бензо[d]ізоксазол, 1Hбензо[d]ізотіазол, 1H-хінолін-2-он, 1H-хінолін-4-он, 1H-хіназолін-4-он, 9H-карбазол та 1H-хіназолін-2он. Коли Het являє собою піперазиніл, він переважно заміщений у 4 положенні замісником, приєднаним до 4 атому азоту через атом вуглецю, наприклад, 4-C1-6 алкілом, 4-полігалоС1-6 алкілом, C1C1-6 алкілкарбонілом, C36 алкоксі-C1-6 алкілом, 7 циклоалкілом. 1 R може являти собою насичену, частково ненасичену або повністю ненасичену 5- або 6-членну моноциклічну або від 9- до 12-членну біциклічну гетероциклічну кільцеву систему, як описано в цьому описі та формулі винаходу. Приклади зазначеної моноциклічної або біциклічної кільцевої системи включають будь-яке з кілець, зазначених у попередньому абзаці як приклади радикала Het, та, крім того, будь-який з моноциклічних гетероциклів, зазначених у попередньому абзаці, що конденсований з піридилом або піримідинілом, наприклад, такий як піролопіридин (зокрема, 1Hпіроло[2,3]-b]піридин, 1H-піроло[2,3-c]піридин), нафтиридин (зокрема, 1,8-нафтиридин), імідазопіридин (зокрема, 1H-імідазо[4,5-c]піридин, 1Hімідазо[4,5-b]піридин), піридопіримідин, пурин (зокрема, 7H-пурин) та т.п. 1 Радикали Het або R , що представляють інтерес, включають, наприклад, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл (вклю 17 чаючи 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл), тетразоліл, фураніл, тієніл, піридил, піримідил, піридазиніл, триазиніл, триазиніл або будь-який з таких гетероциклів, конденсований з бензольним кільцем, такий як індоліл, індазоліл (зокрема, 1Hіндазоліл), індолініліл, хінолініл, тетрагідрохінолініл (зокрема, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл), ізохінолініл, тетрагідроізохінолініл (зокрема, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл), хіназолініл, фталазиніл, бензимідазоліл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензотіазоліл, бензоксaдіазоліл, бензотіадіазоліл, бензофураніл, бензотієніл. Радикали Het піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-заміщений піперазиніл, переважно зв'язані через їх атом азоту (тобто 1піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-морфолініл, 1піперазиніл, 4-заміщений 1-піперазиніл). Кожен "арил" є таким, як описано вище та переважно являє собою феніл, заміщений замісниками, описаними вище. Його застосовують еквівалентно до арилC1-6 алкілу, що, зокрема, може являти собою арилметил, наприклад, бензил. Слід зазначити, що положення радикалів на будь-якому молекулярному компоненті, що використовуються у визначеннях, можуть бути будьякими на такому компоненті, за умови, що він є хімічно стабільним. Якщо не зазначено інше, радикали, що використовуються у визначеннях перемінних, включають усі можливі ізомери. Наприклад, піридил включає 2-піридил, 3-піридил та 4-піридил; пентил включає 1-пентил, 2-пентил та 3-пентил. Коли перемінна зустрічається більше одного разу в будь-якому складі, кожне визначення є незалежним. Як використовують далі в цьому описі, мають на увазі, що термін "сполуки формули (I)", або "представлені сполуки" або подібні терміни, включає сполуки формули (I), будь-які їх підгрупи, їх проліки, N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми. Один варіант здійснення включає сполуку формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, а також їх N-оксиди, солі, та можливі стереоізомерні форми. Інший варіант здійснення включає сполуку формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, а також їх солі та можливі стереоізомерні форми. Сполуки формули (I) мають декілька центрів хіральності та існують у вигляді стереохімічно ізомерних форм. Як використовують у даному описі, терміном "стереохімічно ізомерні форми" визначають усі можливі сполуки, які можуть мати сполуки формули (I), що складаються з тих самих атомів, зв'язаних однаковою послідовністю зв'язків, але які мають різні тривимірні структури, та які не є взаємозамінними. У випадках, коли для позначення абсолютної конфігурації хірального атома в заміснику використовують (R) або (S), позначення використовують, з огляду на цілу сполуку, а не замісник окремо. Якщо не зазначено або не вказано інше, хімічне позначення сполуки включає суміш усіх можливих стереохімічно ізомерних форм, які може мати 96417 18 зазначена сполука. Зазначена суміш може містити всі діастереомери та/або енантіомери основної молекулярної структури зазначеної сполуки. Мають на увазі, що всі стереохімічно ізомерні форми сполук за даним винаходом, як у чистій формі, так і в суміші одна з одною, включені в обсяг даного винаходу. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук, як зазначено в дану описі, визначають як ізомери, по суті вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм, з однаковою основною молекулярною структурою зазначених сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін "стереоізомерно чистий" відноситься до сполук або проміжних сполук, що мають надлишок стереоізомера, щонайменше, від 80 % (тобто мінімум 90 % одного ізомеру та максимум 10 % інших можливих ізомерів) до надлишку стереоізомеру 100 % (тобто 100 % одного ізомеру та відсутність інших), більш конкретно, до сполук або проміжних сполук, що мають надлишок стереоізомеру від 90 % до 100 %, більш конкретно, що мають надлишок стереоізомеру від 94 % до 100 % та, найбільш конкретно, що мають надлишок стереоізомеру від 97 % до 100 %. Терміни "енантіомерно чистий" та "діастереомерно чистий" слід розуміти аналогічно, проте відносно надлишку енантіомеру та надлишку діастереомеру, відповідно, у суміші, що представляє інтерес. Чисті стереоізомерні форми сполук та проміжних сполук за даним винаходом можна одержувати із застосуванням відомих у даній галузі способів. Наприклад, енантіомери можна розділяти селективною кристалізацією їх діастереомерних солей з оптично активними кислотами або основами. Їх прикладами є винна кислота, дибензоїлвинна кислота, дитолуолвинна кислота та камфосульфонова кислота. Альтернативно енантіомери можна розділяти хроматографічними способами з використанням хіральних нерухомих фаз. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми також можна одержувати з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм придатних вихідних речовин, за умови, що реакція відбувається стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоізомер, зазначену сполуку синтезують стереоспецифічними способами одержання. У цих способах переважно використовують енантіомерно чисті вихідні речовини. Окремо загальноприйнятими способами можна одержувати діастереомерні рацемати сполук формули (I). Придатні фізичні способи розділення, що переважно можна використовувати, включають, наприклад, селективну кристалізацію та хроматографію, наприклад, колоночну хроматографію. Для деяких сполук формули (I), їх N-оксидів, солей, сольватів, четвертинних амінів або комплексів з металами, та проміжних сполук, що використовуються для їх одержання, абсолютна стереохімічна конфігурація не визначена. Фахівець у даній галузі може визначити абсолютну конфігурацію таких сполук з використанням відомих у даній галузі способів, наприклад, таких як дифракція рентгенівських променів. 19 Також мають на увазі, що даний винахід включає всі ізотопи атомів, що існують в представлених сполуках. Ізотопи включають атоми, що мають однакові атомні номери, але різні масові числа. Як загальний та необмежуючий приклад, ізотопи водню включають тритій та дейтерій. Ізотопи вуглецю включають C-13 та C-14. Як використовують у даному описі, термін "проліки" означає фармакологічно прийнятні похідні, такі як складні ефіри, аміди та фосфати, так що отриманий продукт біотрансформації in vivo похідного являє собою активний лікарський засіб, як визначено в сполуках формули (I). Посилання Goodman and Gilman (The Pharmacologial Basis of th Therapeutics, 8 ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Therapeutics", p 13-15), в якій, загалом, описані проліки, включене в даний опис. Проліки переважно мають високу розчинність у воді, підвищену біодоступність та вони легко метаболізуються in vivo в активні інгібітори. Проліки сполуки за даним винаходом можна одержувати, модифікуючи функціональні групи, представлені в сполуці, таким чином, щоб модифіковані сполуки розщеплювалися або загальноприйнятими способами, або in vivo до вихідної сполуки,. Переважними є фармацевтично прийнятні проліки у вигляді складних ефірів, що гідролізуються in vivo, та які утворені з тих сполук формули (I), що мають гідроксигрупу або карбоксильну групу. Гідролізуємий in vivo складний ефір являє собою складний ефір, що гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри у випадку карбокси включають C16 алкоксиметилові, наприклад метоксиметиловий, ефіри, C1-6 алканоїлоксиметилові, наприклад півалоїлоксиметиловий, ефіри, фталідильні ефіри, C38 циклоалкоксикарбонілоксіC1-6 алкільні, наприклад 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий, ефіри,; 1,3діоксолен-2-онілметилові, наприклад 5-метил-1,3діоксолен-2-онілметиловий, ефіри; та C1наприклад 16 алкоксикарбонілоксіетилові, метоксикарбонілоксіетиловий, ефіри, що можуть бути утворені на будь-який карбоксигрупі сполук за даним винаходом. Гідролізуємий in vivo складний ефір сполуки формули (I), що містить гідроксигрупу, включає неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри та α-ацилоксіалкільні прості ефіри та споріднені сполуки, що у результаті гідролізу складного ефіру in vivo, розщеплюються з одержанням вихідної гідроксигрупи. Приклади α-ацилоксіалкільних простих ефірів включають ацетокси-метокси та 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Переважні для вибору гідролізуємі in vivo групи, що утворюють складний ефір, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил та заміщений бензоїл та фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл та N(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил та карбоксіацетил. Приклади замісників бензоїлу включають морфоліно та піперазино, зв'язані між кільцевим атомом азоту та 3 або 4 положенням бензоїльного кільця через метиленову групу. 96417 20 Для терапевтичного застосування солі сполук формули (I) являють собою солі, в яких протиіон є фармацевтично прийнятним. Проте, солі кислот та основ, що не є фармацевтично прийнятними, також можна застосовувати, наприклад, для одержання або очищення фармацевтично прийнятної сполуки. Всі солі, як фармацевтично прийнятні, так і не фармацевтично прийнятні, включені в обсяг даного винаходу. Мають на увазі, що фармацевтично прийнятні кислотно- та основно-адитивні солі, як зазначено вище в даному описі, включають терапевтично активні нетоксичні кислотно- та основно-адитивні сольові форми, що можуть утворювати сполуки формули (I). Фармацевтично прийнятні кислотноадитивні солі легко одержувати обробкою основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та т.п.; або органічні кислоти, наприклад, такі як оцтова кислота, пропіонова кислота, гідроксіоцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлева (тобто етандіова кислота) кислота, малонова кислота, бурштинова (тобто бутандіова) кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна (тобто гідроксибутандїова кислота) кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламова кислота, саліцилова, паміносаліцилова кислота, памова та т.п. Навпроти, сольові форми можна перетворювати на форму вільної основи обробкою відповідною основою. Сполуки формули (I), що містять кислотний протон також можна перетворювати в їх нетоксичну форми адитивних солей металів або амінів обробкою відповідними органічними та неорганічними основами. Придатні основні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних та лужноземельних металів, наприклад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію та т.п., солі з органічними основами, наприклад солі з бензатином, N-метил-D-глюкаміном, гідрабаміном, та солі з амінокислотами, наприклад, такими як аргінін, лізин та т.п. Як використовують вище у даному описі, термін адитивна сіль також включає сольвати, які можуть утворювати сполуки формули (I), а також їх солі. Такі сольвати являють собою, наприклад, гідрати, алкоголяти та т.п. Як використовують вище в даному описі, термін "четвертинний амін" визначає четвертинні солі амонію, які можуть утворювати сполуки формули (I) за допомогою реакції між основним азотом сполуки формули (I) та відповідним кватернізуючим агентом, наприклад, таким як необов'язково заміщений алкілгалогенід, арилгалогенід або арилалкілгалогенід, наприклад, метилйодид або бензилйодид. Також можна використовувати інші реагенти з придатними групами, що відходять, такі як алкілтрифторметансульфонати, алкілметансульфонати та алкіл-п-толуолсульфонати. Четвер 21 тинний амін має позитивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні протиіони включають хлор, бром, йод, трифторацетат та ацетат. Вибраний протиіон можна вводити, використовуючи іонообмінні смоли. Мають на увазі, що форми N-оксидів представлених сполук включають сполуки формули (I), в яких один або декілька атомів азоту окиснені до так називаного N-оксиду. Зрозуміло, що сполуки формули (I) можуть мати властивості зв'язування з металом, хелатування, утворення комплексів, та, таким чином, вони можуть існувати у вигляді комплексів з металами або хелатів металів. Мають на увазі, що такі похідні сполук формули (I) з металом включені в обсяг даного винаходу. Деякі сполука формули (I) також можуть існувати в їх таутомерній формі. Незважаючи на те, що такі форми явно не зазначені в представленій вище формулі, мають на увазі, що вони включені в обсяг даного винаходу. Як зазначено вище, сполуки формули (I) мають декілька центрів асиметрії. З метою більш ефективного позначення кожного з цих центрів асиметрії, будуть використовувати систему нумерації, яку зазначено на наступній структурній формулі. Центри асиметрії знаходяться в положеннях 1, 4 та 6 макроциклу, а також при атомі вуглецю 3' у групі піролідину, або залишку проліну, що має гру1 пу -L-R . Кожний з цих центрів асиметрії може знаходитися в R або S конфігурації. Стереохімія в положенні 1 переважно відповідає стереохімії конфігурації L-амінокислот, тобто конфігурації L-проліну. Сполуки формули (I) включають циклопропільну групу, як представлено в структурному фрагменті нижче: де C7 являє собою вуглець у положенні 7 та атоми вуглецю в положенні 4 та 6 являють собою 96417 22 асиметричні атоми вуглецю кільця циклопропану. Незалежно від інших можливих центрів асиметрії в інших сегментах сполук за даним винаходом, наявність цих двох центрів асиметрії означає, що сполука можуть існувати у вигляді сумішей діастереомерів, таких як діастереомери сполук формули (I), в яких атом вуглецю в положенні 7 має синконфігурацію відносно карбонілу або аміду, як представлено нижче. С7 син відносно карбонілу С7 син відносно аміду С7 син відносно карбонілу С7 син відносно аміду Один варіант здійснення відноситься до сполук формули (I), де атом вуглецю в 7 положенні має син-конфігурацію щодо карбонілу. Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (I), в яких конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 є R. Конкретна підгрупа сполук формули (I) являє собою сполуки, де атом вуглецю в 7 положенні має син-конфігурацію щодо карбонілу та де конфігурація при атомі вуглецю в положенні 4 є R. Сполуки формули (I) також включають залишок проліну. Переважними є сполуки формули (I), в яких замісник у 1 (або 5') положенні та замісник 1 L-R (у 3' положенні) знаходяться в трансконфігурації. Особливий інтерес представляють сполуки формули (I), в яких положення 1 має конфігурацію, що відповідає L-проліну та замісник -L1 R знаходиться в транс-конфігурації щодо положення 1. Переважно сполуки формули (I) мають стереохімію, як зазначено в структурі формули (Ia), яку зображено нижче: Один варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (I) або формули (I-a), 23 або до будь-якої підгрупи сполук формули (I), де застосовуються одну або декілька з наступних умов: 3 4 (a) як R , так і R являють собою водень; (b) L являє собою -O-; (c) подвійний зв'язок знаходиться між атомами вуглецю 7 та 8. Конкретна підгрупа сполук формули (I) являє собою сполуки, що відповідають наступній структурній формулі: Серед сполук формули (I-b), особливий інтерес представляють сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формули (I-a). Подвійний зв'язок між атомами вуглецю 7 та 8 у сполуках формули (I), або в будь-якій підгрупі сполук формули (I), може знаходитися в цис- або транс-конфігурації. Переважно подвійний зв'язок між атомами вуглецю 7 та 8 знаходиться в цисконфігурації, як зображено у формулі (I-b). Інша конкретна підгрупа сполук формули (I) являє собою сполуки, що відповідають наступній структурній формулі: Серед сполук формули (I-c), особливий інтерес представляють сполуки, що мають стереохімічну конфігурацію сполук формули (I-a). 1 У (I-a), (I-b) та (I-c), коли застосовують, L, n, R , 2 3 4 R , R та R є такими, як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I), описаних у даному описі. Варто розуміти, що визначені вище підгрупи сполук формули (I-a), (I-b) або (I-c), а також будьякі інші підгрупи, визначені в даному описі, також включають N-оксиди, адитивні солі, четвертинні аміни, комплекси з металами та стереохімічно ізомерні форми таких сполук. Коли n означає 2, група -CH2-, в дужках з інде 96417 24 ксом "n", відповідає етандіїлу в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I). Коли n означає 3, група -CH2-, в дужках з індексом "n", відповідає пропандіїлу в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I). Коли n означає 4, група -CH2-, в дужках з індексом "n", відповідає бутандіїлу в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I). Коли n означає 5, група -CH2-, в дужках з індексом "n", відповідає пентандіїлу в сполуках формули (I) або в будьякій підгрупі сполук формули (I). Коли n означає 6, група -CH2-, в дужках з індексом "n", відповідає гександіїлу в сполуках формули (I) або в будь-якій підгрупі сполук формули (I). Конкретні підгрупи сполук формули (I) являють собою такі сполуки, де n означає 4 або 5. Наступні підгрупи сполук формули (I) являють собою такі сполуки формули (I), або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, 1 де R являє собою феніл, нафтил, піридил, піридазиніл, триазоліл, тетразоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіназолініл, піримідиніл, [1,8]нафтиридиніл, індолініліл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1,2,3,4тетрагідроізохінолініл; де всі з них необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з замісників, зазначених у відношенні 1 R у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). Інші підгрупи сполук формули (I) являють собою такі сполуки формули (I), або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, де 1 (a) R являє собою феніл, нафтил (такий як нафт-1-ил або нафт-2-ил), хінолініл (зокрема, хінолін-4-іл), ізохінолініл (зокрема, ізохінолін-1-іл), хіназолініл (зокрема, хіназолін-4-іл), піридил (зокрема 3-піридил), піримідиніл (зокрема, піримідин4-іл), піридазиніл (зокрема, піридазин-3-іл та піридазин-2-іл), [1,8] нафтиридиніл (зокрема, [1,8] нафтиридин-4-іл); 1 (b) R являє собою триазоліл (зокрема, триазол-1-іл, триазол-2-іл), тетразоліл (зокрема, тетразол-1-іл, тетразол-2-іл), 6-оксопіридазин-1-іл, піразоліл (зокрема, піразол-1-іл), або імідазоліл (зокрема, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл); 1 (c) R являє собою гетероцикл, вибраний з 1 та де кожний із зазначених вище радикалів R може бути необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними із замісників, 1 зазначених у відношенні R у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої з підгруп сполук формули (I). 25 Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку з підгруп сполук формули (I), де L являє собою прямий зв'я5a зок, -O-, -OC(=O)-, або -OC(=O)NR -, або, зокрема, де L являє собою -OC(=O)NH- або -O-, або, більш конкретно, де L являє собою -O-. Переважно 1 L являє собою -O- та R є таким, як визначено вище в (a). Переважно L являє собою прямий зв'язок, та 1 R є таким, як визначено вище в (b). Переважно L являє собою двовалентний радикал -OC(=O)-, та 1 R є таким, як визначено вище в (c). Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку з підгруп 1 сполук формули (I), де L являє собою -O- та R являє собою хінолініл (зокрема, хінолін-4-іл), ізохінолініл (зокрема, ізохінолін-1-іл), хіназолініл (зокрема, хіназолін-4-іл), або піримідиніл (зокрема, піримідин-4-іл), кожний з яких незалежно необов'язково моно-, ди- або три-заміщений C1-6 алкілом, C1-6 алкокси, нітро, гідрокси, гало, трифтормети5a 5b 5a 5b лом, -NR R , -C(=O)NR R , C3-7 циклоалкілом, 6a арилом, Het, -C(=O)OH або -C(=O)OR ; де кожний з арилу або Het незалежно необов'язково заміщений гало, C1-6 алкілом, C1-6 алкокси, аміно, моноабо діC1-6 алкіламіно, піролідинілом, піперидинілом, піперазинілом, 4-C1-6 алкілпіперазинілом (наприклад, 4-метилпіперазинілом), тіоморфолінілом або морфолінілом; та де морфолінільна, тіоморфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де L являє собою -O- та R являє собою хінолініл (зокрема, хінолін-4-іл), ізохінолініл (зокрема, ізохінолін-1-іл), хіназолініл (зокрема, хіназолін-4-іл), або піримідиніл (зокрема, піримідин-4-іл), кожний з яких незалежно необов'язково моно-, ди-, або три-заміщений метилом, етилом, ізопропілом, трет-бутилом, метокси, трифторметилом, трифторметокси, фтором, хлором, 5a 5b 5a 5b бромом, -NR R , -C(=O)NR R , фенілом, метоксифенілом, ціанофенілом, галофенілом, піридилом, C1-4алкілпіридилом, піримідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, C14 алкілпіперазинілом, піролідинілом, піразолілом, C1-4 алкілпіразолілом, тіазолілом, C14 алкілтіазолілом, циклопропілтіазолілом, або моно- або діC1-4 алкіламінотіазолілом; та де морфолінільна, тіоморфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1-6 алкільними (зокрема одним або двома метильними) радикалами. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою хінолініл, необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 (або 1, 2 або 3) замісниками, вибраними з замісників, зазначених як можливі замісники моноциклічних або біци1 клічних кільцевих систем R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). Конкретні варіанти здійснення даного винаходу являють собою такі сполуки формули (I) або 96417 26 1 будь-яку підгрупу сполук формули (I), де R являє собою (d-1) радикал формули (d-2) радикал формули (d-3) радикал формули (d-4) радикал формули або, зокрема, (d-4-a) радикал формули (d-5) радикал формули або, зокрема, (d-5-a) радикал формули 27 96417 28 1a або, зокрема, де R включає: де в радикалах (d-1) - (d-5), а також у (d-4-a) та (d-5-a): 1a 1b 1b' 1d 1d 1e 1f кожний з R , R , R , R , R , R , R незалежно являє собою будь-який із замісників, вибраних із замісників, зазначених як можливі замісники у моноциклічних або біциклічних кільцевих систе1 мах R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); або, зокрема, де в радикалах (d-1) - (d-5), а також у (d-4-a) та (d-5-a): 1b 1b R та R можуть незалежно являти собою 5a 5b водень, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, -NR R (зокрема, аміно або моно- або діC1-6 алкіламіно), 5a 5b C(=O)NR R (зокрема, амінокарбоніл або моноабо діC1-6 алкіламінокарбоніл), нітро, гідрокси, га6a ло, трифторметил, -C(=O)OH або -C(=O)OR (зок6a рема, де R являє собою C1-6 алкіл); 5a 5b 6a де кожний з R , R , R , зазначених вище або далі незалежно є таким, як визначено у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); або, зокрема, де в радикалах (d-1) - (d-5), а також у (d-4-a) та (d-5-a): 1a R являє собою водень, C1-6 алкіл, C1алкокси, C1-6 алкілтіо, моноC1-6 алкіламіно, аміно, 6 C3-7 циклоалкіл, арил або Het; 1a більш конкретно, R являє собою C1-6 алкокси, арил, або Het; інтерес представляють варіанти 1a здійснення, де R являє собою метокси, етокси, пропокси, феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, де кожний заміщений, як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); у конкретних варіантах здійснення, кожен із зазначених арилу або Het незалежно необов'язково заміщений C1-6 алкілом, C16 алкокси, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно, піролідинілом, піперидинілом, морфолінілом, піперазинілом, 4-C1-6 алкілпіперазинілом; та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково заміщені одним або двома C1-6 алкільними ради1a калами; та, зокрема, R може являти собою радикал Het; де Het може включати піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C16 алкілпіперазиніл; та де морфолінільна, тіоморфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1a сполук формули (I), де R являє собою радикал або вибраний із групи, що , де, коли можливо, азот може мати замісник 1c R або зв'язок із іншою частиною молекули; кожен 1c 1 R являє собою будь-який із замісників R , що може бути вибраний із замісників, зазначених як можливі замісники у моноциклічних або біцикліч1 них кільцевих системах R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); 1c конкретно, кожен R може являти собою водень, гало, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, полігалоC15a 5b (зокре6 алкіл (зокрема, трифторметил), -NR R ма, аміно або моно- або діC1-6 алкіламіно), 5a 5b C(=O)NR R , (зокрема, амінокарбоніл або моноабо діC1-6 алкіламінокарбоніл), нітро, гідрокси, 6a 6a C(=O)OH або -C(=O)OR (зокрема, де R являє собою C1-6 алкіл), феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл (зокрема, 4метилпіперазиніл); та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами; 1c більш конкретно, кожен R може являти собою водень, гало, C1-6 алкіл, аміно, або моно- або діC1-6 алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 (зокрема, 1 або 2) замісниками, де кожний з них незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, гало, аміно, моноабо діC1-6 алкіламіно; 1c більш конкретно, кожен R може являти собою водень, гало, C1-6 алкіл, аміно, або моно- або діC1-6 алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; 1c та де R є замісником на атомі азоту, він переважно являє собою вуглець, що містить замісник, що з'єднаний з атомом азоту через атом вуглецю або один з його атомів вуглецю; 1d 1d конкретно, кожний з R та R незалежно може являти собою водень, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, або гало; 29 96417 1d або більш конкретно кожен R у (d-3) може являти собою водень, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси або гало; 1e конкретно R може являти собою водень, C16 алкіл, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, піперазиніл, 4-C16 алкілпіперазиніл (зокрема, 4-метилпіперазиніл); та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами; 1b переважно кожен R являє собою C16 алкокси, більш переважно метокси; 1f конкретно, R може являти собою водень, C1алкіл, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно, піролі6 диніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C16 алкілпіперазиніл (зокрема, 4-метилпіперазиніл) або морфолініл. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь1 яку підгрупу сполук формули (I), де R являє собою 7-метокси-2-фенілхінолін-4-іл та L являє собою -O-. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою (e) ізохінолініл (зокрема, 1-ізохінолініл), необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 (або 1, 2 або 3) замісниками, вибраними із замісників, зазначених як можливі замісники моноциклічних або біцикліч1 них кільцевих систем R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). Конкретні такі варіанти здійснення являють 1 собою такі варіанти здійснення, де R являє собою (e-1) радикал формули: або, зокрема, (e-1-a) радикал формули: 9a 9b 9c де R , R , R незалежно один від одного являють собою будь-який із замісників, вибраних із замісників, зазначених як можливі замісники моно1 циклічних або біциклічних кільцевих систем R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); зокрема, 30 9a 1a R може мати такі ж значення, як і R , як описано вище; зокрема, він може являти собою арил або Het, кожний з яких необов'язково заміщений будь-яким з радикалів, зазначених як замісники арилу або Het, як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I) (включаючи кількість замісників); конкретно, зазначений арил або Het може бути заміщений 1, 2 або 3 (зокрема, одним) радикалом або радика10 лами R ; де 10 зазначений R являє собою будь-який з радикалів, зазначених як замісники арилу або Het, як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I), як визначе10 но вище; або, зокрема, R являє собою водень, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, аміно, необов'язково моно- або дизаміщений C1-6 алкілом, або амінокарбонілом або моно- або діC1-6 алкіламінокарбонілом; де Het також включають піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6алкілпіперазиніл (наприклад, 4метилпіперазиніл) або морфолініл; та де морфолінільна або піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 (зокрема, 1 або 2) замісниками, де кожний з них незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, гало, аміно, моноабо діC1-6 алкіламіно; 9b 1b R може мати такі ж значення, як і R , як описано вище; зокрема, він може являти собою водень, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, арил, Het, гало (наприклад, бром, хлор або фтор); 9c 1c R може мати такі ж значення, як і R , як описано вище; зокрема, він може являти собою водень або C1-6 алкокси. 9a Зокрема, R в ізохінолінільному радикалі, зазначеному як (e-1) або (1-e-a), включає феніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл або піразоліл, кожний з 10 яких необов'язково заміщений R , як визначено 10 вище, зокрема, необов'язково заміщений R , що може являти собою водень, C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), аміно, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1(наприклад, 46 алкілпіперазиніл метилпіперазиніл), або морфолініл, C16 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно, амінокарбоніл, або моно- або діС1-6 алкіламінокарбоніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C16 алкільними радикалами. 9a Переважно R в ізохінолінільному радикалі, зазначеному як (e-1) або (e-1-a), включає будьякий з радикалів (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q4), зазначених вище, а також: 31 10 де кожен R являє собою будь-який з радикалів, зазначених як замісники Het, як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підг10 рупи сполук формули (I); або, зокрема, R є 10 таким, як визначено вище; особливо, R являє собою водень, C1-6 алкіл (наприклад, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), аміно, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл (наприклад, 4-метилпіперазиніл), морфолініл, C16 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно, амінокарбоніл або моно- або діС1-6алкіламінокарбоніл; та де морфолін та піперидин необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами. 9a Також R в ізохінолінільному радикалі, зазначеному як (e-1) або (e-1-a), переважно включає: 96417 32 9a де R є таким, як визначено для будь-якої з груп або підгруп сполук формули (I); та 9b R являє собою водень, гало або трифторметил. Наступні переважні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) 1 або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де R являє собою: 9a 10 де кожен R є таким, як визначено вище, та, головним чином, являє собою водень, гало, C16 алкіл (наприклад метил, етил, ізопропіл, третбутил), аміно, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл (наприклад, 4метилпіперазиніл), морфолініл, C1-6 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно, амінокарбоніл, або моно- або діC1-6 алкіламінокарбоніл; та де морфолінільна та піперидинільна групи необов'язково можуть бути заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами. 9b R в ізохінолінільному радикалі, зазначеному під (e-2), може являти собою водень, C1-6 алкіл, гало (наприклад бром, хлор або фтор), особливо, водень або бром. 9b R в ізохінолінільному радикалі, зазначеному як (e-2), може являти собою водень або C16 алкокси (наприклад метокси). Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою де R являє собою метокси, етокси або пропокси; та 9b R являє собою водень, фтор, бром, хлор, йод, метил, етил, пропіл або трифторметил. Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку 1 підгрупу сполук формули (I), де R являє собою: 9b де R являє собою водень, гало або трифторметил. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою (f) хіназолініл (зокрема, хіназолін-4-іл), необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 (або 1, 2 або 3) замісниками, вибраними із замісників, зазначених як можливі замісники моноциклічної або біцикліч1 ної кільцевих систем R , як описано у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). 1 Варіанти здійснення хіназоліну R включають (f-1) радикал: 9b де R являє собою водень або гало (напри9c клад, бром) та R являє собою водень або C16 алкокси (наприклад, метокси). Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою або зокрема, (f-1-a) радикал: 9a 9b 9c де R , R та R мають значення, зазначені 1 вище для R , що являє собою ізохінолініл (такі як у радикалах (e-1), (e-1-a), та т.п.). 9a де, конкретно, R являє собою C3 33 7 циклоалкіл, арил або Het, будь-який з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома 10 10 (зокрема, одним) R ; де R являє собою водень, C1-6 алкіл, C3-7 циклоалкіл, феніл, піридил, тіазоліл, піразоліл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4метилпіперазиніл, тіоморфолініл або морфолініл, амінокарбоніл, моноабо діC16 алкіламінокарбоніл; де піперидиніл або морфолініл можуть бути необов'язково заміщені одним або двома C1-6 алкільними радикалами; та фенільна, піридильна, тіазолільна, піразолільна групи можуть бути необов'язково заміщені 1, 2 або 3 (або 1 або 2) замісниками, де кожен незалежно вибраний з C1-6 алкілу, C1-6 алкокси, гало, аміно, моно- або діC1-6 алкіламіно (зокрема, вибраний з C1-6 алкілу); 9b R являє собою водень, галоген, C1-6 алкіл (зокрема, метил), C3-7 циклоалкіл, арил, Het, гало (зокрема, бром, хлор або фтор); 9c R являє собою водень або C1-6 алкокси. 9a Переважні варіанти здійснення R у випадку хіназолінів включають арил або Het, особливо, де 9a R являє собою феніл, піридил, тіазоліл, оксазоліл або піразоліл, кожний з яких необов'язково заміщений одним, двома або трьома (зокрема, 10 одним) R , як визначено. 10 Варіанти здійснення R у випадку хіназоліну включають водень, метил, етил, ізопропіл, третбутил, гало (включаючи дигало, такий як дифтор), піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C16 алкілпіперазиніл (наприклад, 4-метилпіперазиніл) або морфолініл, C1-6 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно, амінокарбоніл, моноабо діС16 алкіламінокарбоніл, або C3-7 циклоалкіл (зокрема, циклопропіл). 9a Переважно R у радикалі хіназолілу, зазначеному під (f-1) або (f-1-a), включає будь-який з радикалів (q), (q'), (q'-1), (q-1), (q-2), (q-3), (q-4), (q-5), (q-6), (q-7), (q-8), зазначених вище; де в цих ради 96417 34 10 калах R є таким, як визначено вище, або, зокрема, являє собою водень, C1-6 алкіл (такий як метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, 4-C1-6 алкілпіперазиніл, Nметилпіперазиніл або морфолініл, C1-6 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно або амінокарбоніл, моно- або діС1-6 алкіламінокарбоніл. 9a R для хіназолінів може включати , 10 де R являє собою водень, галоген, C1-6 алкіл (такий як метил, етил, ізопропіл, трет-бутил), C1(C1-6 алкіл)2аміно, C1-6 алкіламідо, 6 алкіламіно, морфолініл або піперидин-1-іл, де морфолініл та піперидиніл необов'язково заміщені однієї або двома C1-6 алкільними групами. 9a Додаткові варіанти здійснення R для хіназолінів включають феніл, заміщений однією або 10 двома групами R , такими як водень, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метокси, насичений моноциклічний аміно, C1-6 алкіламіно, (C1-6 алкіл)2аміно або амінокарбоніл, монота діC16 алкіламінокарбоніл або гало (зокрема, фтор). 9b Варіанти здійснення R для хіназолінів включають водень, C1-6 алкіл (зокрема, метил), гало 9b (наприклад, бром, хлор або фтор) особливо де R являє собою водень або бром. 9c Варіанти здійснення R для хіназолінів включають водень або C1-6 алкокси (зокрема, метокси). Конкретні варіанти здійснення сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I) яв1 ляють собою варіанти здійснення, де R являє собою: 9b де R являє собою водень або метил; та ко10 9c жен R та R є таким, як зазначено вище, та, зок9c рема, R являє собою водень або C1-6 алкокси (наприклад, метокси). Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 1 сполук формули (I), де R являє собою 9a де R є таким, як визначено для будь-якої з груп або підгруп сполук формули (I), переважно 9a R являє собою п-метоксифеніл або п9b фторметил; та R являє собою водень, гало, метил або трифторметил. 35 Наступні переважні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) 1 або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де R являє собою: 9a де R являє собою метокси, етокси або пропокси; та 9b R являє собою водень, фтор, бром, хлор, йод, метил, етил, пропіл або трифторметил. Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку 1 підгрупу сполук формули (I), де R являє собою: 9b де R являє собою водень, гало або трифторметил. Переважними серед підгруп сполук варіантів 1 здійснення, де R являє собою радикал (d-1)-(d-5), (e-1)-(e-3), (f-1)-(f-3), (g-1)-(g-2), як зазначено вище, є такі сполуки в цих підгрупах, де L являє собою O-. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою прямий зв'я 96417 36 1 зок та R вибраний із групи, що включає 1H-пірол, 1H-імідазол, 1H-піразол, фуран, тіофен, оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, піридин, піридазин, піримідин, піразин, фталазин, хіноксалін, хіназолін, хінолін, цинолін, 1H-піроло[2,3]-b]піридин, 1Hіндол, 1H-бензоімідазол, 1H-індазол, 7H-пурин, бензотіазол, бензоксазол, 1H-імідазо[4,5c]піридини, 1H-імідазо[4,5-b]піридини, 1,3дигідробензимідазол-2-он, 1,3-дигідробензимідазол-2-тіон, 2,3-дигідро-1H-індол, 1,3дигідроіндол-2-он, 1H-індол-2,3-діон, 1Hпіроло[2,3-c]піридин, бензофуран, бензо[b]тіофен, бензо[d]ізоксазол, бензо[d]ізотіазол, 1H-хінолін-2он, 1H-хінолін-4-он, 1H-хіназолін-4-он, 9Hкарбазол та 1H-хіназолін-2-он, де кожний з них 1 необов'язково заміщений замісниками R , зазначеними у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою 1 прямий зв'язок та R вибраний із групи, що включає піролідин, 4,5-дигідро-1H-піразол, піразолідин, імідазолідин-2-он, піролідин-2-он, піролідин-2,5діон, піперидин-2,6-діон, піперидин-2-он, піперазин-2,6-діон, піперазин-2-он, піперазин, морфолін, піразолідин-3-он, імідазолідин-2,4-діон, піперидин, тетрагідрофурана, тетрагідропіран, 1,4-діоксан та 1,2,3,6-тетрагідропіридин, де кожний з них необо1 в'язково заміщений замісниками R , зазначеними у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I). Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою прямий зв'я1 зок та R являє собою необов'язково заміщений тетразоліл, як зображено нижче: 1g де R являє собою водень, C1-6 алкокси, гідро5a 5b 7 8 кси, -NR R , -C(=O)R , -SOpR , C3-7 циклоалкіл, арил, Het, або C1-6 алкіл необов'язково заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; 1h 5a 5b R являє собою водень, -NR R , C3циклоалкіл, арил, Het або C1-6 алкіл, необов'язко7 во заміщений C3-7 циклоалкілом, арилом або Het; та 5a 5b 7 8 R , R , R , та R є такими, як визначено вище. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою прямий зв'я1 зок та R являє собою необов'язково заміщений триазоліл, як зображено нижче: 1i 1j де кожен R та R , незалежно, вибраний із 5a 5b групи, що включає водень, гало, -C(=O)NR R , 7 C(=O)R , C3-7 циклоалкіл, арил, Het та C1-6 алкіл, 5a 5b необов'язково заміщений -NR R , або арил; або 1i 1j альтернативно R та R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати циклічну групу, вибрану з групи, що включає арил та 37 Het. 96417 38 1 Наступні переважні замісники для R , коли L являє собою прямий зв'язок, включають піридазинон та його похідні, як представлено нижче: , 1k 1l 1m де R , R та R незалежно вибрані з групи, що включає водень, азидо, гало, C1-6 алкіл, 5a 5b NR R , C3-7 циклоалкіл, арил та Het; або альтер1k 1l 1l 1m нативно R та R або R та R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть утворювати фенільну групу, що, у свою чергу, може бути необов'язково заміщена азидо, гало, C1-6 алкілом, 5a 5b NR R , C3-7 циклоалкілом, арилом або Het. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою -O-(C=O)5a NR - або, зокрема, де L являє собою -O-(C=O)1 NH- та R являє собою арил, як визначено вище; 1 або R являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або трьома замісниками, вибраними із замісників, зазначених як можливі замісники радикала арилу, як у визначеннях сполук формули (I) або будь-якої підгрупи сполук формули (I); конкре1 тно, R являє собою радикал формули: , де 9e R являє собою водень, C1-6 алкіл, полігалоC16 алкіл або гало; 9f 6a R являє собою -COOH, -C(=O)OR , гало, Het або арил; де Het та арил є такими, як визначено вище, та 6a 6a R являє собою C1-6 алкіл, переважно R являє собою метил або етил; 9e Зокрема, R може являти собою водень, фтор або трифторметил. 9f Зокрема, R може являти собою -COOC1алкіл (наприклад, -C(=O)OEt), феніл, тіазоліл, 16 піперидиніл або 1-піразоліл, де фенільна, піперидинільна та піразолільна групи необов'язково заміщені C1-6 алкілом, зокрема, метилом. Інші варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де L являє собою -O5a (C=O)-NR - або, зокрема, де L являє собою -O1 (C=O)-NH- та R являє собою радикал формули: , 10 11 де R та R незалежно один від одного являють собою водень, гало, гідрокси, нітро, ціано, карбоксил, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, C1-6 алкоксіC1C1-6 алкілкарбоніл, C1-6 алкокси-карбоніл, 6 алкіл, аміно, азидо, меркапто, C1-6 алкілтіо, полігалоC110 11 та R незале6 алкіл, арил або Het; особливо, R жно один від одного являють собою водень, гало, нітро, карбоксил, метил, етил, ізопропіл, третбутил, метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, трет-бутилкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо, трет-бутилтіо, трифторметил або ціано; W являє собою арил або Het, або W являє со6a 6a бою -COOH або -COOR , де R являє собою C16 алкіл, переважно метил або етил. Інші підгрупи сполук формули (I) являють собою ті сполуки формули (I), або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, де W являє собою феніл, нафтил (зокрема, нафт-1-ил або нафт-2-ил), піроліл (зокрема, пірол-1-іл), піридил (зокрема, 3-піридил), піримідиніл (зокрема, піримідин-4-іл), піридазиніл (зокрема, піридазин-3іл та піридазин-2-іл), 6-оксопіридазин-1-іл, триазоліл (зокрема, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, більш конкретно, 1,2,3-триазол-2-іл, 1,2,4-триазол3-іл), тетразоліл (зокрема, тетразол-1-іл, тетразол2-іл), піразоліл (зокрема, піразол-1-іл, піразол-3іл), імідазоліл (зокрема, імідазол-1-іл, імідазол-2іл), тіазоліл (зокрема, тіазол-2-іл), піролідиніл (зокрема, піролідин-1-іл), піперидиніл (зокрема, піперидин-1-іл), піперазиніл (зокрема, 1-піперазиніл), 4-C1-6 алкілпіперазиніл (зокрема, 4-C16 алкілпиперазин-1-іл, більш конкретно, 4-метилпіперазин-1-іл), фураніл (зокрема, фуран-2-іл), тієніл (зокрема, тієн-3-іл), морфолініл (зокрема, морфолін-4-іл); де всі з них необов'язково заміщені одним або двома замісниками, вибраними з C1полігалоC1-6 алкілу або C16 алкілу, 6 алкоксикарбонілу. Зокрема, W може являти собою феніл, нафт1-ил, нафт-2-ил, пірол-1-іл, 3-піридил, піримідин-4іл, піридазин-3-іл, піридазин-2-іл, 6-оксопіридазин1-іл, 1,2,3-триазол-2-іл, 1,2,4-триазол-3-іл, тетразол-1-іл, тетразол-2-іл, піразол-1-іл, піразол-3-іл, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, тіазол-2-іл, піролідин-1іл, піперидин-1-іл, фуран-2-іл, тієн-3-іл, морфолін4-іл; де всі з них необов'язково заміщені одним або двома замісниками, вибраними з C1-6 алкілу, полігалоC1-6 алкілу (такого як трифторметил) та C16 алкоксикарбонілу. Наступні підгрупи сполук формули (I) являють собою сполуки формули (I), або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описаних у даному описі, де W являє собою тіазол-2-іл, заміщений одним або двома C1-6 алкілами, такими як метил, етил, ізопропіл або трет-бутил. Переважні підгрупи сполук 39 96417 40 формули (I) являють собою сполуки формули (I), або будь-яку підгрупу сполук формули (I), описа них у даному описі, де W вибраний з наступних структур: Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 10 11 сполук формули (I), де R та R незалежно один від одного являють собою водень, гало, нітро, карбоксил, C1-6 алкіл, C1-6 алкокси, C1-6 алкілкарбоніл, C1-6 алкоксикарбоніл, C1-6 алкілтіо, полігалоC16 алкіл, ціано, арил або Het. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу 10 11 сполук формули (I), де R та R незалежно один від одного являють собою водень, гало, нітро, карбоксил, метил, етил, ізопропіл, трет-бутил, метокси, етокси, ізопропокси, трет-бутокси, метилкарбоніл, етилкарбоніл, ізопропілкарбоніл, третбутилкарбоніл, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, метилтіо, етилтіо, ізопропілтіо, трет-бутилтіо, трифторметил або ціано. Переважні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де один з 10 11 R та R являє собою водень. Переважні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де один з 10 11 R та R являє собою гало (зокрема, фтор), трифторметил або C1-6 алкіл (зокрема, метил). Інші переважні варіанти здійснення являють собою 10 11 варіанти здійснення, де один з R та R являє собою гало (зокрема, фтор), трифторметил або 10 11 метил, а інший з R та R являє собою водень. Переважні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де один з 10 11 R та R знаходиться в пара-положенні щодо групи W. Наступні переважні варіанти здійснення являють собою сполуки формули (I) або будь-яку 10 11 підгрупу сполук формули (I), де один з R та R являє собою гало (зокрема, фтор), трифторметил або метил та знаходиться в пара-положенні щодо 10 11 групи W; інший з R та R може бути таким, як визначено вище, або може являти собою водень. Варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де 2 5c 5c (a) R являє собою -NHR , зокрема, де R являє собою C1-6 алкіл, арил, Het, C1-6 алкокси, -Oарил, або -O-Het; 2 6 6 (b) R являє собою -OR , зокрема, де R являє собою C1-6 алкіл, такий як метил, етил або трет6 бутил та переважно де R являє собою водень; 2 8 (c) R являє собою -NHS(=O)2R , зокрема, де 8 R являє собою C1-6 алкіл, C3-C7 циклоалкіл, необов'язково заміщений C1-6 алкілом, або арил, на8 приклад, де R являє собою метил, циклопропіл, метилциклопропіл або феніл; 2 6 7 (d) R являє собою -C(=O)OR , -C(=O)R , 5a 5b 5c 5a 5b 5c C(=O)NR R , або -C(=O)NHR , де R , R , R , 6 7 2 R або R є такими, як визначено вище, та R пе5c 5c реважно являє собою -C(=O)NHR , де R являє собою циклопропіл; 2 5a 5b (e) R являє собою -NHS(=O)2NR R , зокре5a 5b ма, де кожен R та R незалежно являє собою водень, C3-7 циклоалкіл або C1-6 алкіл, наприклад, NHS(=O)2N(C1-3 алкіл)2. Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку 2 підгрупу сполук формули (I), де R являє собою 5c 5c NHR , та R являє собою групу Het, вибрану з Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку 2 підгрупу сполук формули (I), де R являє собою 5c 5c NHR , та R являє собою C1-6 алкіл, заміщений 6 C(=O)OR . Наступні варіанти здійснення даного винаходу являють собою сполуки формули (I) або будь-яку підгрупу сполук формули (I), де 3 4 (a) як R , так і R , являють собою водень; 3 4 (b) як R , так і R , являють собою C1-6 алкіл; 3 4 (c) R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють циклопропільну, циклобутильну, циклопентильну або циклогексильну групу. Сполуки формули (I), що мають у макроциклі подвійний або одинарний зв'язок (тобто між атомами 7 та 8), що відповідають формулі (I-d) або (Ie), нижче, складаються з трьох структурних елементів P1, P2, P3. Структурний елемент P1 додатково містить P1'-кінець. У зв'язування структурних елементів P1 з P2, P3 з P2 та необов'язково P1 з P1', залучено утворення амідного зв'язку. Сполучення структурних елементів P1, P1', P2 та P3 з одержанням сполук (I-d) або (I-c), можна проводити в будь-якій наведеній послідовності. Одна з таких стадій включає циклізацію, за допомогою якої утворюється макроцикл. Сполуки формули (Ie) можна одержувати зі сполуки формули (I-b) відновленням подвійного зв'язку. 41 Мають на увазі, що способи синтезу, описані далі в даному описі, застосовують в однаковій мірі для рацематів, стереохімічно чистих проміжних сполук або кінцевих продуктів, а також для будьяких сумішей стереоізомерів. Рацемати або стереохімічні суміші можна розділити на стереоізомерні форми на будь-якій стадії способів синтезу. В одному варіанті здійснення проміжні сполука та кінцеві продукти мають стереохімію, описану вище в сполуках формули (I-a). В одному варіанті здійснення, сполуку (I-d) одержують за допомогою спочатку утворення амідних зв'язків та з наступним утворенням подвійного зв'язку між P3 та P1 з одночасною циклізацією в макроцикл. У переважному варіанті здійснення сполуки (I), де зв'язок між C7 та C8 являє собою подвійний зв'язок, які є сполуками формули (I-a), як визначено вище, можна одержувати, як представлено на наступній схемі реакції: Утворення макроциклу можна проводити за допомогою реакції метатезису олефінів у присутності придатного каталізатора на основі металу, наприклад, такого як каталізатор на основі Ru, описаний Miller, S.J., Blackwell, H.E., Grubbs, R.H. J. Am. Chem. Soc. 118, (1996), 9606-9614; Kingsbury, J.S., Harrity, J. P. A., Bonitatebus, P. J., Hoveyda, A. H., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 791799; та Huang et al., J. Am. Chem. Soc. 121, (1999), 2674-2678; наприклад каталізатор ХовейдаГрабса. Можна використовувати стабільні на повітрі каталізатори рутенію, такі як 96417 42 біс(трициклогексилфосфін)-3-феніл-1H-інден-1® ілідену рутенію хлорид (Neolyst М1 ) або біс(трициклогексилфосфін)[(фенілтіо)метилен]рутенію (IV) дихлорид. Інші каталізатори, які можна використовувати, являють собою каталізатори Грабса, тобто бензиліденбіс(трициклогексилфосфін)дихлоррутеній та (1,3біс-(2,4,6-триметилфеніл)-2імідазолідиніліден)дихлор(фенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутеній, відповідно. Особливий інтерес представляють каталізатори Ховейда-Грабса першого та другого покоління, що являють собою дихлор(оізопропоксифенілметилен)(трициклогексилфосфін)рутеній(II) та 1,3-біс(2,4,6-триметилфеніл)-2імідазолідиніліден)дихлор(оізопропоксифенілметилен)рутеній, відповідно. Також для цієї реакції можна використовувати інші каталізатори, що містять інші перехідні метали, такі як Mo. Реакції метатезису можна проводити в придатному розчиннику, наприклад, такому як прості ефіри, наприклад THF, діоксан; галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, CHCl3, 1,2дихлоретан та т.п. У переважному варіанті здійснення реакцію метатезису проводять у толуолі. Ці реакції проводять при підвищених температурах в атмосфері азоту. Сполуки формули (I), де зв'язок між C7 та C8 у макроциклі являє собою одинарний зв'язок, тобто сполуки формули (I-e), можна одержувати зі сполук формули (I-d) відновленням подвійного зв'язку C7-C8 у сполуках формули (I-a). Це відновлення можна проводити за допомогою каталітичної гідрогенізації воднем у присутності каталізатора на основі благородного металу, наприклад, такого як Pt, Pd, Rh, Ru або нікель Ренея. Інтерес представляє Rh на оксиді алюмінію. Реакцію гідрогенізації переважно проводять у розчиннику, наприклад, такому як спирт, такий як метанол, етанол, або простий ефір, такий як THF, або їх суміші. Також у ці розчинники або суміші розчинників можна додавати воду. 2 Групу R можна зв'язувати зі структурним елементом P1 на будь-якій стадії синтезу, тобто до 43 96417 44 2 6 або після циклізації, або до чи після циклізації та відновлення, як описано в даному описі вище. 2 5a 5b Сполуки формули (I), де R являє собою -NR R , 5c 5a 5b 5a 8 -NHR , -NHSOpNR R , -NR SOpR , де разом ці 2-a 2-b групи відповідають -NR R , де зазначені сполука відповідають формулі (I-d-1), можна одержувати 2 зв'язуванням групи R з P1 за допомогою утворення амідного зв'язку між групами. Аналогічно, спо луки формули (I), де R являє собою -OR , тобто сполуки (I-d-2), можна одержувати приєднанням 2 групи R до P1 за допомогою утворення складноефірного зв'язку. В одному варіанті здійснення 2-a 2-b 6 групи -NR R або -OR вводять на останній стадії синтезу сполук (I), як представлено на наступних схемах реакціях, де G являє собою групу: Проміжну сполуку (III) можна зв'язувати з аміном (IV-a) за допомогою реакції утворення аміду, такої як будь-який зі способів утворення амідного зв'язку, описаних у даному описі нижче. Зокрема, (III) можна обробляти агентом сполучення, наприклад N,N'-карбонілдіімідазолом (CDI), EEDQ, IIDQ, EDCI, або гексафторфосфатом бензотриазол-1ілокси-трис-піролідинoфосфонію (комерційно доступним як PyBOP®), у розчиннику, такому як простий ефір, наприклад THF, або галогенований вуглеводень, наприклад дихлорметан, хлороформ, дихлоретан, з наступною реакцією з бажаним (IVa), переважно після проведення реакції (III) з агентом сполучення. Реакції (III) з (IV-a) переважно проводять у присутності основи, наприклад, триалкіламіну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, або 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU). Проміжну сполуку (III) також можна перетворювати на активовану форму, наприклад активовану форму загальної формули G-CO-Z, де Z являє собою гало або залишок активного складного ефіру, наприклад, Z являє собою арилокси групу, таку як фенокси, п-нітрофенокси, пентафторфенокси, трихлорфенокси, пентахлорфенокси та т.п.; або Z може являти собою залишок змішаного ангідриду. В одному варіанті здійснення G-CO-Z являє собою хлорангідрид кислоти (G-CO-Cl) або змішаний ангідрид кислоти (G-CO-O-CO-R або GCO-O-CO-OR, в останньому випадку R являє со бою, наприклад, C1-4 алкіл, такий як метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутив, трет-бутил, ізобутил або бензил). Активовану форму G-CO-Z піддають реакції з бажаним (IV-a). Активація карбонової кислоти в (III), як описано в зазначених вище реакціях, може привести до реакції внутрішньої циклізації до проміжної сполуки азалактону формули 1 3 4 де L, R , R , R , n є такими, як описано вище, та де стереогенні центри можуть мати стереохімічну конфігурацію, як визначено вище, наприклад як у (I-a) або (I-b). Проміжні сполука (III-a) можна виділяти з реакційної суміші з використанням загальноприйнятих способів, а потім проводити реакцію виділеної проміжної сполуки (III-a) з (IV-a), або, крім того, можна проводити реакцію реакційної суміші, що містить (III-a), з (IV-a) без виділення 45 96417 46 (III-a). В одному варіанті здійснення, де реакцію з агентом сполучення проводять у розчиннику, що не змішується з водою, реакційну суміш, що містить (III-a), можна промивати водою або слабко лужною водою для того, щоб видалити всі розчинні у воді побічні продукти. Потім можна проводити реакцію отриманого в такий спосіб промитого розчину з (IV-a) без додаткових стадій очищення. Виділення проміжних сполук (III-a), з іншого боку, може забезпечити певні переваги в тому, що після необов'язкового додаткового очищення можна проводити реакцію виділеного продукту з (IV-a), одержуючи в результаті меншу кількість побічних продуктів та більш легку обробку реакційної суміші. Проміжну сполуку (III) можна зв'язувати зі спиртом (IV-b) за допомогою реакції утворення складного ефіру. Наприклад, проводять реакцію (III) та (IV-b) при одночасному видаленні води або фізично, наприклад, за допомогою азеотропного видалення води, або хімічно з використанням дегідратуючого агенту. Проміжну сполуку (III) також можна перетворювати на активовану форму GCO-Z, таку як активовані форми, зазначені вище, а потім проводити реакцію зі спиртом (IV-b). Реакції утворення складних ефірів переважно проводять у присутності основи, такої як карбонат або гідрокарбонат лужних металів, наприклад гідрокарбонат натрію або калію, або третинний амін, такий як аміни, зазначені в даному описі у відношенні реакцій утворення аміду, зокрема, триалкіламін, наприклад триетиламін. Розчинники, які можна використовувати в реакціях утворення складного ефіру, включають прості ефіри, такі як THF; галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан, CHCl3; вуглеводні, такі толуол; полярні апротонні розчинники, такі як DMF, DMSO, DMA; та подібні розчинники. 2 Сполуки формули (I), де R являє собою водень, тобто сполуки (I-d-4), можна одержувати зі складних ефірів (I-d-2-a), що являють собою про6 міжні сполуки формули (I-d-2), де R являє собою C1-4 алкіл, за допомогою реакції відновлення до відповідних спиртів (I-d-3), наприклад, з комплексним гідридом металу, таким як LiAlН4 або NaBH4, з наступним окисненням м'яким окисником, наприклад MnО2, з одержанням, таким чином, проміжних сполук (I-d-4). Сполуки формули (I) також можна одержувати проведенням реакції проміжної сполуки (V) із проміжними сполуками (VI-a) - (VI-e), як показано на представленій нижче схемі реакції, де різні радикали мають значення, зазначені вище та C1-4Alk являє собою C1-4 алкандіїл: X у (VI-a) являє собою гідроксигрупу або групу, що відходять, таку як галогенід, наприклад, бромід або хлорид, або арилсульфонільну групу, наприклад мезилат, трифлат або тозилат та т.п. В одному варіанті здійснення реакція (V) з (VIa) являє собою реакцію O-арилювання та X являє собою групу, що відходить. Цю реакцію можна проводити у відповідності зі способами, описаними E.M. Smith et al. (J. Med. Chem. (1988), 31, 875885). Зокрема, цю реакцію проводять у присутності основи, переважно сильної основи, у реакційноінертному розчиннику, наприклад в одному з розчинників, зазначених у відношенні утворення амідного зв'язку. У конкретному варіанті здійснення проводять реакцію вихідної речовини (V) з (VI-a) у присутності основи, що є досить сильною для видалення водню з гідроксигрупи, наприклад гідриду лужного або лужноземельного металу, такого як LiН або гідрид натрію, або алкоксиду лужного металу, такого як метоксид або етоксид натрію або калію, трет-бутоксид калію, у реакційно-інертному розчиннику, такому як біполярний апротонний розчинник, наприклад DMA, DMF та т.п. Отриманий у результаті алкоголят піддають реакції з арилюючим агентом (VII), де X являє собою придатну групу, що відходить, як зазначено вище. Перетворення (V) на (I) з використанням цього типу реакції Oарилювання не змінює стереохімічну конфігурацію 47 96417 1 вуглецю, що має гідроксигрупу або групу -L-R . Альтернативно реакцію (V) з (VI-a) також можна проводити за допомогою реакції Мітцунобу (Mitsunobu, 1981, Synthesis, January, 1-28; Rano et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 22, 3779-3792; Krchnak et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 5, 61936196; Richter et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 27, 4705-4706). Ця реакція включає обробку проміжної сполуки (V) за допомогою (VI-a), де X являє собою гідроксил, у присутності трифенілфосфіну та активуючого агенту, такого як діалкілазокарбоксилат, наприклад діетилазодикарбоксилат (DEAD), діізопропілазодикарбоксилат (DIAD) або подібні. Реакція Мітцунобу змінює стереохімічну конфігурацію 1 вуглецю, що має гідроксигрупу або групу -L-R . Сполуки формули (I), де L являє собою групу 5a уретану (L являє собою -O-C(=O)-NR -), можна одержувати реакцією (V) з (VI-b) або (VI-c) у присутності агенту, що вводить карбоніл. Він включає реагенти, такі як фосген або похідні фосгену, такі як карбонілдіімідазол (CDI). В одному варіанті здійснення (V) піддають реакції з фосгеном, одержуючи, таким чином, відповідний хлорформіат, що 1 1 5a при реакції з аміном, R -NH2 або H-NR R , приводить до карбаматів, тобто L являє собою 5a OC(=O)NH- або -OC(=O)NR -. Реакції хлорформіату з аміном переважно проводять з використанням тих розчинників та основ, що зазначені у відношенні утворення амідного зв'язку, описаного в даному описі нижче, зокрема, тих з них, що зазначені відносно реакції (III) з (IV-a). Конкретні основи являють собою карбонати або гідрокарбонати лужних металів, наприклад гідрокарбонат натрію або калію, або третинні аміни, такі як триалкіламін, наприклад, триетиламін. Реакція спирту (V) з кислотою (VI-d) приводить до складних ефірів, тобто L являє собою -O-C(=O). Цю реакцію утворення складного ефіру можна проводити з використанням способів, подібних зі способами, описаними для реакції (III) та (IV-b). Зокрема, кислоту (VI-d) перетворюють на відповідний ацилюючий агент, наприклад ангідрид або галогенангідрид кислоти, наприклад хлорангидрид 1 кислоти (R -C(=O)Cl). Сполуки формули (I), де L являє собою -O-C14алкандіїл-, можна одержувати реакцією утворення простого ефіру з (VI-e). Утворення простого ефіру можна проводити за допомогою азеотропного видалення води, або хімічно, наприклад, за допомогою реакції Вільямсона. Альтернативно, для одержання сполук формули (I), спочатку утворюють амідний зв'язок між структурними елементами P2 та P1, а потім приєднують структурний елементP3 до групи P1 у P1P2, з наступним утворенням амідного зв'язку між P3 та групою P2 у P2-P1-P3 з одночасним замиканням кільця. Крім того, P1'-кінець можна приєднувати до структурного елемента P1 на будь-якій стадії синтезу сполук формули (I), наприклад до або після зв'язування структурних елементів P2 та P1; до або після зв'язування структурного елемента P3 з P1; або до або після зв'язування структурних елементів P3 та P2 та одночасне замикання кільця. 48 Інша альтернативна методологія синтезу являє собою утворення амідного зв'язку між структурними елементами P2 та P3, з наступним приєднанням структурного елемента P1 до P3, та, нарешті, утворення амідного зв'язку між P1 та P2 з одночасним замиканням кільця. Крім того, P1'кінець можна приєднувати до структурного елемента P1 на будь-якій стадії синтезу сполук формули (I), тобто, у даному випадку, до або після зв'язування структурних елементів P2 та P3; до або після зв'язування структурних елементів P1 та P3; до або після зв'язування P1 та P2 з одночасним замиканням кільця. Структурні елементи P1 та P3 можна зв'язувати за допомогою утворення подвійного зв'язку між атомами вуглецю 7 та 8, якщо необхідно, з наступним відновленням подвійного зв'язку C7-C8. Утворений у такий спосіб блок P1-P3 можна приєднувати до структурного елемента P2, а потім за допомогою утворення амідних зв'язків замикати цикл. У переважному варіанті здійснення структурний елемент P1-P3 не відновлюють, а безпосередньо приєднують до P2 та утворюють цикл з одержанням сполук (1-1). Структурні елементи P1 та P3 у будь-якому з попередніх підходів можна зв'язувати за допомогою утворення подвійного зв'язку, наприклад, за допомогою реакції метатезису олефінів, описаної в даному описі нижче, або реакції типу Вітига. Окремі структурні елементи спочатку можна одержувати, а потім зв'язувати один з одним, або альтернативно попередники структурних елементів можна з'єднувати один з одним та модифікувати на наступній стадії до необхідного молекулярного складу. Для того, щоб уникнути побічних реакцій, функціональні групи кожного структурного елемента можна захищати. Амідні зв'язки можна утворювати з використанням стандартних способів, таких як способи, що використовуються для зв'язування амінокислоти в пептидному синтезі. Цей спосіб включає зв'язування карбоксильної групи одного реагенту з аміногрупою іншого реагенту, з видаленням води з утворенням зв’язуючого амідного зв'язку. Утворення амідного зв'язку можна проводити за допомогою реакції вихідних речовин у присутності агенту сполучення або за допомогою перетворення карбоксильної функціональної групи на активну форму, таку як активний складний ефір, змішаний ангідрид або хлорангідрид чи бромангідрид кислоти. Загальний опис таких реакцій приєднання та реагентів, що використовуються в них, можна знайти в основних підручниках з хімії пептидів, наприклад, M. Bodanszky, "Peptide Chemistry", 2nd rev. ed., Springer-Verlag, Berlin, Germany, (1993). Приклади реакцій приєднання з утворенням амідного зв'язку включають азидний спосіб, спосіб зі змішаним ангідридом вугільної-карбонової кислоти (ізобутилхлорформіатом), спосіб з карбодіімідом (дициклогексилкарбодіімідом, діізопропілкарбодіімідом, або розчинним у воді карбодіімідом, таким як N-етил-N'-[(3диметиламіно)пропіл]карбодіімід), спосіб з активним складним ефіром (п-нітрофеніловим ефіром, 49 N-гідроксібурштиновим імідоефіром), К-спосіб з реагентом Вудворда, спосіб з 1,1карбонілдіімідазолом (CDI або N,N'карбонілдіімідазолом), способи з реагентами на основі фосфору або окисно-відновні способи. Деякі з цих способів можна покращити додаванням придатних каталізаторів, наприклад, додаванням 1-гідроксибензотриазолу, DBU (1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ену) або 4-DMAP у способі з карбодіімідом. Наступними агентами сполучення є гексафторфосфат (бензотриазол-1ілокси)трис-(диметиламіно)фосфонію, або в чистому вигляді, або в присутності 1гідроксибензотриазолу або 4-DMAP; або тетрафторборат 2-(1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію, або гексафторфосфат O-(7азабензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'тетраметилуронію. Ці реакції приєднання можна проводити у розчині (рідка фаза) або у твердій фазі. Переважно утворення амідного зв'язку проводять з використанням N-етилоксикарбоніл-2етилокси-1,2-дигідрохіноліну (EEDQ) або Nізобутилоксикарбоніл-2-ізобутилокси-1,2дигідрохіноліну (IIDQ). На відміну від класичних способів з ангідридами, для EEDQ та IIDQ не потрібні ні основи, ні низькі температури реакції. Як правило, спосіб включає проведення реакції еквімолярних кількостей карбоксильного та амінного компонента в органічному розчиннику (можна використовувати широку різноманістість розчинників). Потім додають EEDQ або IIDQ у надлишку та суміші дають можливість перемішуватися при кімнатній температурі. Реакції зв'язування переважно проводять в інертному розчиннику, такому як галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, хлороформ, біполярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід, DMSO, HMPT, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (THF). У багатьох випадках, реакції зв'язування проводять у присутності придатної основи, такої як третинний амін, наприклад триетиламін, діізопропілетиламін (DIPEA), N-метилморфолін, Nметилпіролідин, 4-DMAP або 1,8діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU). Температура реакції може змінюватися між 0 °C та 50 °C, та час реакції може змінюватися між 15 хв та 24 год. Для того щоб уникнути утворення небажаних зв'язків, функціональні групи в структурних елементах, що зв'язані одна з одною, можна захищати. Відповідні захисні групи, які можна використовувати, приведені, наприклад, у Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, New York (1999) та "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 9, Academic Press, New York (1987). Карбоксильні групи можна захищати як складний ефір, який можна розщеплювати з одержанням карбонової кислоти. Захисні групи, які можна використовувати, включають 1) алкілові складні ефіри, такі як метиловий, триметилсиліловий та трет-бутиловий; 2) арилалкілові складні ефіри, такі як бензиловий та заміщений бензиловий; або 3) 96417 50 складні ефіри, які можуть розщеплюватися за допомогою слабкої основи або засобів для м'якого відновлення, таких як трихлоретилові та фенацилові складні ефіри. Аміногрупи можна захищати різними Nзахисними групами, такими як: 1) ацильні групи, такі як форміл, трифторацетил, фталіл та п-толуолсульфоніл; 2) групи ароматичних карбаматів, такі як бензилоксикарбоніл (Cbz або Z) та заміщені бензилоксикарбоніли та 9-флуоренілметилоксикарбоніл (Fmoc); 3) групи аліфатичних карбаматів, такі як третбутилоксикарбоніл (Boc), етоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл та алілоксикарбоніл; 4) групи циклічних алкілкарбаматів, такі як циклопентилоксикарбоніл та адамантилоксикарбоніл; 5) алкільні групи, такі як трифенілметил, бензил або заміщений бензил, такий як 4метоксибензил; 6) триалкілсиліл, такий як триметилсиліл або трет-Bu-диметилсиліл; та 7) групи, що містять тіол, такі як фенілтіокарбоніл та дитіасукциноїл. Аміно захисними групами, що представляють інтерес, є Boc та Fmoc. Переважно аміно захисну групу відщеплюють перед наступною стадією зв'язування. Видалення N-захисних груп можна проводити відповідно до відомих в даній галузі способів. Коли використовують групу Boc, переважними для вибору способами є спосіб з трифтороцтовою кислотою, у чистому вигляді або в дихлорметані, або з HCl у діоксані або в етилацетаті. Потім отриману сіль амонію нейтралізують або до зв'язування, або in situ за допомогою основних розчинів, таких як водні буфери, або третинні аміни в дихлорметані або ацетонітрилі, або диметилформамід. Коли використовують групу Fmoc, переважними для вибору реагентами є піперидин або заміщений піперидин у диметилформаміді, однак можна використовувати вторинний амін. Видалення захисної групи проводять при температурі між 0 °C та кімнатною температурою, звичайно при приблизно 15 – 25 °C або 20 – 22 °C. Також можна захищати інші функціональні групи, що можуть перешкоджати реакціям зв'язування структурних елементів. Наприклад, гідроксильні групи можна захищати як бензилові або заміщені бензилові ефіри, наприклад, 4метоксибензиловий ефір, бензоїлові або заміщені бензоїлові ефіри, наприклад, 4-нітробензоїловий ефір, або за допомогою триалкілсилільних груп (наприклад, триметилсилілу або третбутилдиметилсилілу). Додаткові аміногрупи можна захищати за допомогою захисних груп, які можна відщеплювати селективно. Наприклад, коли як α-амінозахисну групу використовують Boc, придатними є наступні захисні групи бічних ланцюгів: птолуолсульфонільні (тозильні) групи можна використовувати для захисту додаткових аміногруп; бензилові (Bn) прості ефіри можна використовувати для захисту гідроксигруп; та бензилові складні 51 ефіри можна використовувати для захисту додаткових карбоксильних груп. Іншими словами, коли для захисту α-аміно вибирають Fmoc, звичайно придатними є захисні групи на основі трет-бутилу. Наприклад, Boc можна використовувати для додаткових аміногруп; трет-бутилові прості ефіри для гідроксильних груп; та трет-бутилові складні ефіри для додаткових карбоксильних груп. Будь-яку захисну групу можна видаляти на будь-якій стадії способу синтезу, однак, переваж 96417 52 но, захисні групи будь-якої функціональної групи, що не залучена у стадії реакції, видаляють після завершення утворення макроциклу. Видалення захисних груп можна проводити будь-яким способом, обумовленим вибором захисних груп, добре відомим фахівцям у даній галузі. Проміжні сполуки формули (II) можна одержувати проведенням реакції проміжної сполуки (VII) з алкенкарбоновою кислотою або її похідними (VIII), як представлено на наступній схемі реакції. Проміжну сполуку (VII) піддають реакції з алкенільною кислотою (VIII), застосовуючи способи проведення реакції утворення амідного зв'язку, як описано вище. Альтернативно проміжні сполуки (II) можна одержувати в такий спосіб: , 1 PG являє собою O-захисну групу, що може являти собою будь-яку з груп, зазначених у даному описі, та, зокрема, вона являє собою бензоїльну або заміщену бензоїльну групу, таку як 4нітробензоїл. Реакція (VIII) з (IX) приводить до проміжних сполук (X). Захисну групу з них видаляють, зокрема, з використанням зазначених вище умов реак1 ції. Наприклад, коли PG являє собою бензоїл або заміщений бензоїл, цю групу видаляють реакцією з гідроксидом лужного металу (LiOH, NaOH, KOH), 1 зокрема, коли PG являє собою 4-нітробензоїл, з LiOH, у водному середовищі, що містить воду та розчинний у воді органічний розчинник, такий як алканол (метанол, етанол) та THF. Отриманий спирт (XI) піддають реакції з проміжними сполуками (VI-a) - (VI-e), як описано вище для реакції (V) з (VI-a) - (VI-e), та ця реакція приводить до проміжних сполук (II). Проміжні сполуки формули (III) можна одержувати спочатку циклізацією незамкнутого складного ефіру (XII) у макроциклічний складний ефір (XIII), що, у свою чергу, перетворюють на відповідну макроциклічну карбонову кислоту (III) у такий спосіб: 53 96417 2 L є таким, як визначено вище та PG являє собою захисну групу карбоксилу, наприклад, одну з захисних груп карбоксилу, зазначених вище, зокрема, C1-4 алкільний або бензиловий складний ефір, наприклад метиловий, етиловий або третбутиловий складний ефір. Реакція (X) до (XI) являє собою реакцію метатезису та її проводять, як опи2 сано вище. Групу PG видаляють у відповідності зі способами, також описаними вище. Коли група 1 Групу PG можна видаляти з використанням відомих у даній галузі способів, наприклад, у випадку метилового або етилового складних ефірів, обробкою гідроксидом лужного металу у водному середовищі, у випадку трет-бутилових складних ефірів, слабкою кислотою, та у випадку бензилових складних ефірів, сильною кислотою, або каталітичною гідрогенізацією. Коли L являє собою радикал (a), ця послідовність реакції приводить до проміжних сполук (III). Також їх можна одержувати видаленням L, що являє собою O-захисну групу, та перетворенням на простий ефір отриманого в такий спосіб спирту за допомогою проміжної сполуки (VI-a), як описано вище. Спочатку проводять циклізацію проміжних 54 1 PG являє собою C1-4 алкільний складний ефір, її видаляють лужним гідролізом, наприклад за допомогою NaOH або переважно LiOH, у водному розчиннику, наприклад, суміші C1-4 алканол/вода. Бензильну групу можна видаляти каталітичною гідрогенізацією. В альтернативному способі синтезу, проміжні сполуки (III) можна одержувати в такий спосіб: сполук (XIV) у макроциклічний складний ефір (XV), захисну групу (XV) видаляють за допомогою вида1 лення групи PG з одержанням сполуки (XVI), що піддають реакції з проміжними сполуками (VI-a) (VI-e) з одержанням проміжних сполук (XIII), з наступним видаленням захисної групи карбоксилу 2 PG з одержанням проміжних сполук (III). Утворен1 2 ня циклу, видалення захисної групи PG та PG та зв'язування з (VI-a) - (VI-e) можна проводити, як описано вище. 2 Групи R можна вводити на будь-якій стадії синтезу, або як останню стадію, як описано вище, або раніше, до утворення макроциклу. На пред2-a 2-b ставленій нижче схемі група -NR R є таким, як визначено вище: 55 96417 2 56 2 L та PG є такими, як визначено вище, та L являє собою азот-захисну групу (PG, як визначено 2 вище), або L являє собою групу 3 4 (b), де R , R та n є такими, як визначено вище. Проміжні сполуки (XIX-a) та 1 (XIX-b), де L являє собою групу (b), відповідають проміжним сполукам (II), та їх можна далі обробляти, як описано вище. Зв'язування структурних елементів P1 та P2 Структурні елементи P1 та P2 зв'язують з використанням реакції утворення аміду у відповідності зі способами, описаними вище. Структурний елемент P1 може мати карбоксил-захисну групу 2 PG (як у (XVI-a)) або він вже може бути зв'язаний 3 із групою P1' (як у (XVI-b)). L являє собою гідрок1 1 си, -OPG або групу -L-R , як зазначено вище. Коли в будь-якій з представлених нижче схем реакції 3 L являє собою гідрокси, його можна захищати 1 перед кожною стадією з утворенням групи -OPG та, якщо необхідно, потім знову видаляти захисну групу до вільної гідрокси функціональної групи. Аналогічно, функціональну гідрокси групу можна 1 перетворювати на групу -L-R . У способі на зазначеній вище схемі, циклопропіл амінокислоту (XXI-a) або (XXI-b) зв'язують з функціональною групою кислоти структурного елемента P2 з використанням реакції утворення аміду, такої як стандартні умови зв'язування пептидів, описані вище. Одержують проміжні сполуки (XVII) або (XXII). Деякі з них відповідають проміжним сполукам (XIX-a) або (XIX-b) у попередній схемі реакції. Видалення захисної групи кислоти в (XVII), з використанням прийнятних умов для захисної групи, що використовують, з наступним 2-a 2-b 6 зв'язуванням з аміном HNR R (IV-a) або з HOR (IV-b), як описано вище, знову приводить до про2 міжних сполук (XXII), де -COR являють собою амідну або складноефірну групи. 2 В одному варіанті здійснення L являє собою групу (b) та ці реакції включають зв'язування P1 з P2-P3, що приводить до проміжних сполук (X) або (II), зазначених вище. В іншому варіанті здійснення 2 L являє собою N-захисну групу PG, що є такою, як визначено вище, та реакція зв'язування приводить до проміжної сполуки (XXII-a), з якої можна видаляти групу PG з одержанням проміжних сполук (XVII-a), що являють собою проміжні сполуки 57 96417 58 2 (XVII), як описано вище, де L являє собою водень, з використанням умов реакції, також зазначених вище: В одному варіанті здійснення PG у цій реакції являє собою групу BOC. Коли, крім того, L являє собою гідрокси, вихідна речовина являє собою Boc-1-гідроксипролін. 3 У зазначених вище схемах, група L може яв1 ляти собою групу -O-PG , яку вводять у вихідну 3 речовину (XX), де L являє собою гідрокси. У цьо1 му прикладі PG вибирають таким чином, щоб відбувалося селективне розщеплення по групі PG. Зв'язування структурних елементів P3 та P2 Структурні елементи P3 та P2 зв'язують з використанням реакції утворення аміду у відповідності зі способами, описаними вище для зв'язування (VII) з (VIII). Основний спосіб показаний на пред3 ставленій нижче схемі реакції, де L є таким, як 4 2 визначено вище та L являє собою групу -O-PG , або групу або 4 2 2 Коли L у (XXIII) являє собою групу -OPG , PG 2 В одному варіанті здійснення група L являє собою PG, що являє собою трет-бутоксикарбоніл 5 (Boc), L являє собою гідрокси, та вихідна речовина (XXV) являє собою комерційно доступний Bocгідроксипролін або будь-яку іншу його стереоізомерну форму, наприклад, Boc-1-гідроксипролін, зокрема, його транс-ізомер. 5 2 Коли L у (XXVI) являє собою -OPG , захисну можна видаляти та отриману кислоту можна зв'язувати з циклопропіловими амінокислотами (XXI-a) або (XXI-b), з утворенням проміжних сполук (XVII) 2 або (XXII), де L являє собою радикал (b). Структурні елементи P1, P1', P2 та P3, що використовуються для одержання сполук формули (I), можна одержувати, виходячи з відомих у даній галузі проміжних сполук. Ряд таких способів синтезу описаний більш докладно в даному описі нижче. Синтез структурних елементів P2 Структурні елементи P2 містять групу піролі1 1 дину, заміщену групою -L-R . Групу R можна зв'язувати з кільцем піролідину на будь-якій підходящій стадії синтезу сполук відповідно до даного винаходу. Один підхід являє собою первісне зв'я1 зування групи R з кільцем піролідину та послідовне додавання інших необхідних структурних елементів, тобто P1 (необов'язково з P1'-кінцем) та P3, з наступним утворенням макроциклу. Інший підхід полягає в зв'язуванні структурних елементів 1 P2, що не мають замісника R , з кожним з P1 та 1 P3, та додаванні групи R або до, або після утворення макроциклу. Структурні елементи P2 можна одержувати проведенням реакції похідного гідроксипроліну (XXV) із проміжними сполуками (VI-a)-(VI-e), як описано вище для синтезу (I), виходячи з (V). Ця 5 реакція представлена нижче на схемі, де L являє 2 5 собою гідрокси або групу -OPG , або L може являти собою групу P1, таку як групи (b) та (c), як 2 2 описано вище, та, далі, де групи L та PG є такими, як зазначено вище. В одному варіанті здійс2 нення L являє собою PG, тобто N-захисну групу групу карбоксилу можна видаляти у відповідності зі способами, описаними вище з утворенням похідних гідроксипроліну (XXVII). В одному варіанті 2 5 здійснення L являє собою Boc та L являє собою 2 2 OPG , де PG являє собою складний ефір нижчого алкілу, зокрема, метиловий або етиловий складний ефір. Гідроліз останнього з цих складних ефірів до кислоти можна проводити стандартними 59 96417 60 способами, наприклад, кислим гідролізом хлористоводневою кислотою в метанолі або етанолі з гідроксидом лужного металу, таким як NaOH, зокрема, LiOH. Проміжні сполуки (VI-a), (VI-b), (VI-c), (VI-d) та (VI-e) являють собою відомі в даній галузі сполуки або їх можна одержувати відповідно до відомих в даній галузі способів з використанням відомих вихідних речовин. Проміжні сполуки (VI-a), що являють собою 1 похідні хіноліну, такі як сполуки, де R являє собою радикал (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-4-a), (d-5) або (d5-a), як описано вище, можна одержувати, як представлено нижче: Ацилювання по Фріделю-Крафту 3метоксіаніліну (XXVIII), комерційно доступного або за допомогою відомих у даній галузі способів, з використанням ацилюючого агенту, такого як ацетилхлорид або подібні, у присутності однієї або декількох кислот Льюїса, таких як трихлорид бору та трихлорид алюмінію, в розчиннику, такому як дихлорметан, приводить до (XXIX). Зв'язування (XXIX) з 4-ізопропілтіазол-2-карбоновою кислотою (XXX), переважно в лужних умовах, таких як піридин, у присутності активуючого агенту для карбоксилатної групи, наприклад, POCl3, з наступною циклізацією та дегідратацією в лужних умовах, таких як трет-бутоксид калію в трет-бутанолі, приводить до похідного хіноліну (VI-a-1). Його можна перетворювати в (VI-a-2), де LG являє собою групу, що відходить, наприклад, за допомогою реакції (VI-a-1) з галогенуючим агентом, наприклад, фосфорилхлоридом або подібними, або арилсульфонілхлоридом, наприклад, тозилхлоридом. Заміщені аніліни (XXVIII) є комерційно доступними або їх можна одержувати з придатної заміщеної бензойної кислоти (XXXII), що піддають реакції з дифенілфосфорилазидом при підвищеній температурі, а потім обробляють C1-4 алканолом, зокрема, трет-бутанолом, з одержанням C14 алкоксикарбоніламінів, таких як сполука (XXXIII). Видалення захисної групи зі сполуки (XXXIII) приводить до заміщених анілінів (XXVIII). Альтернативно заміщені аніліни (XXVIII) можна одержувати з відповідних заміщених нітробензолів відновленням їх елементарним цинком, оловом або залізом у присутності кислоти. У зазначеному вище синтезі можна використовувати безліч карбонових кислот із загальною структурою (XXX). Ці кислоти є комерційно доступними або їх можна одержувати за допомогою відомих у даній галузі способів. Приклад одержання похідних 2(заміщеного)амінокарбоксіамінотіазолу, у відповідності зі способом, описаним Berdikhina et al. in Chem. Heterocycl. Compd. (Engl. Transl.) (1991), 427-433, показаний на представленій нижче схемі реакції, що ілюструє одержання 2-карбоксі-4ізопропілтіазолу (XXX-a): Етилтіооксамат (XXXIV) піддають реакції з βбромкетоном (XXXV) з одержанням складного ефіру тіазолілкарбонової кислоти (XXXVI), що гідролізують до відповідної кислоти (XXX-a). Етиловий складний ефір у цих проміжних сполуках можна заміняти іншими карбоксил-захисними групами PG , як визначено вище. 2 Бромкетон (XXXV) можна одержувати з 3метилбутан-2-ону (MIK) за допомогою силуючого агенту (такого як TMSC1) у присутності придатної основи (зокрема, LiHMDS) та брому.