Інкапсульований пікоплатин для орального введення

Реферат: Винахід стосується інкапсульованої дозованої лікарської форми для пікоплатину, призначеної для орального введення, що містить суттєво сухий порошок з приблизно 10-60 ваг. % пікоплатину в тонкодисперсній фізичній формі. Частинки пікоплатину дисперговані в порошку препарату, який включає суттєво водорозчинний, здатний диспергуватись у воді чи поглинати воду вуглевод і ефективну кількість, приблизно до 5 ваг. %, лубриканту. Дозована лікарська форма містить від 50 до 200 мг твердого пікоплатину. UA 100508 C2 (12) UA 100508 C2 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується інкапсульованих дозованих лікарських форм для протиракового препарату органічної платини під назвою пікоплатин, призначеного для орального введення, процесів приготування такої дозованої лікарської форми і способів використання такої дозованої лікарської форми. Рівень знань Пікоплатин - це препарат органічної платини нового покоління, призначений для лікування різних видів злоякісних пухлин, включаючи ті, що встигли розвинути резистентність до попередніх препаратів органічної платини, таких як цисплатин і карбоплатин. Пікоплатин вже показав багатообіцяючі результати в лікуванні різних видів раку чи пухлин, включаючи дрібноклітинну карциному легень, колоректальний рак і рак передміхурової залози, рефрактерний до гормональних препаратів. Структурно пікоплатин являє собою: H3N Cl Pt N Cl CH3 і має назву cis-амміндихлор(2-метилпирідин)платина(ІІ) або, як варіант, [SP-4-3]аммін(дихлор)(2-метилпирідин)платина(ІІ). Ця сполука є плоско-квадратним комплексом двохвалентної платини, що є тетракоординованим і має три різних типи лігандів. Два ліганди є аніонними, два - нейтральними; отже, оскільки платина в пікоплатині несе заряд +2, пікоплатин сам по собі є нейтральною сполукою, що не вимагає присутності жодних протиіонів. Назва «пікоплатин» пов’язана з наявністю α-піколіну (2-метилпирідину) в його молекулі і є офіційно прийнятою в США (USAN), Великобританії (BAN), а також як міжнародна невласна назва (INN) для цього матеріалу. В літературі пікоплатин називають також NX473, ZD0473 та AMD473; він описаний в патентах США №№ 5,665,771 і 6,518,428, а також в заявці на патент США № 10/276,503. Загальновідомо, що тетракоординована плоско-квадратна платина (ІІ) піддається окисленню до октагональних комплексів платини Pt(IV), таких як з молекулярним хлором. Відомо також, що плоско-квадратні комплекси платини (ІІ) піддаються аксіальній атаці в реакціях заміщення ліганду з боку різних нуклеофілів, таких як галіди, аміни, тіо-сполуки, а за певних умов і води. Відповідно, хоча пікоплатин є відносно стабільним у чистому вигляді і за відсутності світла, в певних умовах він може піддаватись розкладанню, наприклад у присутності нуклеофільних молекулярних утворень (дивись, наприклад, Advanced Inorganic Chemistry, F. Albert Cotton & Geoffrey Wilkinson, друге переглянуте видання (1966) та більш пізні видання, Interscience Publishers). Вважається, що після введення пацієнтам пікоплатин певною мірою піддається перетворенню на дві різні водні форми внаслідок витіснення якогось з хлоридних лігандів. На додачу до пікоплатину, ці катіонні утворення (результат заміщення аніону хлориду нейтральною водою) також здатні взаємодіяти з клітинною ДНК, викликаючи перехресне зв’язування і кінцеву загибель клітини. Відомо також що пікоплатин є нестабільним в присутності оксидів певних металів, таких як оксид заліза. Раніше пікоплатин вводився пацієнтам внутрішньовенно (ВВ) у вигляді розчину. За стандартних умов пікоплатин є твердим і має лише помірну розчинність у воді. Відносно низька розчинність пікоплатину у воді (менше ніж 1 мг/мл) призводить до того, що пацієнту необхідно ввести внутрішньовенно значний об’єм рідини, щоб забезпечити загальну дозу в межах 100 мг і більше (тобто, при концентрації 0,5 мг/мл пацієнту необхідно ввести внутрішньовенно близько 200 мл рідини, щоб забезпечити 100-мг дозу препарату). Оскільки типові дози для онкологічних хворих можуть мати порядок кількасот міліграмів за одне введення і можуть повторюватись через кожні кілька тижнів, то кожне введення цього препарату ВВ шляхом буде пов’язане з введенням пацієнту щоразу значної кількості рідини. Внутрішньовенне введення є небажаним ще й через необхідність введення голки у вену і тривалий період часу, впродовж якого пацієнт має бути нерухомим, доки здійснюється вливання відносно великого об’єму розчину пікоплатину. Відомо також, що пікоплатин у вигляді розчину є особливо чутливим до розкладання під дією світла, як це має місце в разі внутрішньовенної лікарської форми. Було показано, що пікоплатин є орально біодоступним у тварин, але його низька розчинність у воді, цитотоксичність і тератогенність є перепонами при приготуванні ефективних оральних лікарських форм. Отже, існує потреба у створенні ефективних оральних лікарських форм пікоплатину. 1 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Суть винаходу Даний винахід пропонує тверду дозовану лікарську форму пікоплатину, призначену для орального введення ссавцеві, такому як людина, враженому раком. Оральний пікоплатин може вводитись як окремий препарат або в комбінації з щонайменше ще одним протираковим препаратом. Цей інший протираковий препарат переважно є не платиновим протираковим препаратом, який переважно також вводиться орально. Запропонована лікарська форма являє собою суттєво водорозчинну оболонку капсули, яка містить препарат у вигляді суттєво сухого, тонко гранульованого матеріалу, що включає близько 10-60 ваг. % пікоплатину з середнім розміром часток, меншим ніж приблизно 10 мікронів, в суміші з суттєво водорозчинним, таким що диспергується у воді або поглинає воду вуглеводом і ефективною кількістю, приблизно до 5 ваг. %, лубриканта (або агента для ковзання - гліданта). Оболонка капсули переважно складається з матеріалу, який піддається біологічному розкладанню та/або перетравлюванню, такого як твердий чи м’який желатин, ПВА (полівінілацетат), поліактиди, полігліколеві кислоти і т.п. Пікоплатин переважно присутній у препараті у вигляді часток з середнім діаметром 1-5 мікронів. Частки пікоплатину можуть бути дуже подрібнені за допомогою, наприклад, струминного розмелювання або вони можуть бути мікрокристалічним матеріалом, таким як отримується осадженням, або бути частками, утвореними за допомогою процесу ліофілізації, або шляхом використання будь-якої комбінації цих трьох процесів. Частки пікоплатину можуть бути дисперговані суттєво в кожній частці порошку цього препарату. Даний винахід стосується також процесу приготування інкапсульованої дозованої лікарської форми пікоплатину, призначеної для орального введення, який включає приготування складу, що являє собою суттєво сухий порошок, який містить приблизно 20-25 ваг. % пікоплатину у вигляді часток з середнім діаметром, меншим ніж приблизно 10 мікронів, суттєво водорозчинний, здатний диспергуватись у воді або поглинати воду вуглевод і ефективну кількість, приблизно до 5 ваг. %, лубриканта; та наступне наповнення цим складом суттєво водорозчинної оболонки капсули. Не обов’язково, такий склад може включати також ефективну кількість агента для диспергування (диспергатору), як буде описано далі. Даний винахід стосується також способу лікування раку у ссавця, враженого ним, який включає оральне введення твердої чи рідкої лікарської форми, включаючи інкапсульовану дозовану лікарську форму за цим винаходом чи інкапсульовану дозовану лікарську форму, приготовану з використанням процесу за цим винаходом, в загальній дозі, з частотою і впродовж періоду часу, які є достатніми для забезпечення корисного ефекту для цього ссавця. Інші тверді лікарські форми, які можуть використовуватись за цим винаходом, переважно з покриттям, сумісним з даним препаратом, включають пігулки, таблетки, пакетики і т.п. Дозована лікарська форма пікоплатину може бути інкапсульованою рідкою чи желеподібною композицією; таблеткою з покриттям; системою доставки типу депо чи рідкою композицією для прийому всередину. Типово, загальна доза пікоплатину становить приблизно від 1 мкг до 400 мг за одне введення. Ця лікарська форма може вводитись ссавцеві з різними інтервалами - приблизно щодня впродовж щонайменше двох днів, наприклад впродовж 2-28 днів через кожні 1-6 тижнів. Введення пікоплатину може супроводжуватись протиблювотною терапією, такою як використання кортикостероїдного препарату, наприклад дексаметазону, інгібітору 5-НТ3, наприклад палоносетрону чи ондансетрону, транквілізатору, наприклад лоразепаму, чи будьякої їх комбінації. Кількість пікоплатину в лікарських формах за цим винаходом може бути легко модифікована, наприклад таким чином, щоб в дозованій лікарській формі можна було доставляти невеликі кількості препарату, наприклад приблизно 0,5-100 мкг чи менше. Отже, даний винахід стосується дозованої лікарської форми, який містить інкапсульований пікоплатин, що є щонайменше на 10%, 20%, 30%, 40% чи 50% біодоступним для ссавця після прийому всередину даної лікарської форми ссавцем, наприклад людиною, домашньою твариною, такою як собака, кішка, корова, кінь і т.п. Оральна лікарська форма пікоплатину за цим винаходом має біодоступність приблизно до 40-50% після прийому всередину людиною. Більш точно, оральна лікарська доза пікоплатину за цим винаходом має біодоступність біля 10-50%, або біля 20-45%, або біля 30-40% у людини після прийому препарату всередину. Як варіант, оральна лікарська форма пікоплатину за цим винаходом має біодоступність біля 30-50% або біля 40-50% у ссавців після орального введення. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування раку, який включає оральне введення ссавцеві, такому як людина, враженому раком, такої кількості пікоплатину, що є ефективною для максимізації чи наближення до максимізації концентрації 2 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пікоплатину у крові цього ссавця, причому таке введення здійснюється щонайменше один раз на день впродовж 1-4 днів підряд. Переважно таке введення здійснюється шляхом послідовного щоденного орального прийому ссавцем, таким як хворий на рак пацієнт, однієї чи більше твердих дозованих лікарських форм, що містять певну кількість пікоплатину, з тим щоб забезпечити ефективну кількість пікоплатину, як тут описано. Потім ссавцеві препарат не вводять впродовж періоду, достатнього для елімінації суттєво всього, наприклад 90-100%, пікоплатину з його крові та/або подолання побічних ефектів з боку імунної системи чи інших побічних ефектів, якщо вони спостерігаються, викликаних введенням пікоплатину. Такий період відновлення може тривати приблизно 1-2 тижні чи довше, скільки знадобиться. Цикли щоденного введення впродовж багатьох днів з інтервалами для відновлення після кожного циклу можуть повторюватись, скільки знадобиться. Кількість пікоплатину, ефективна для максимізації або для насичення рівня препарату в плазмі крові може становити приблизно 300500 мг на добу для хворого на рак пацієнта, які даються як одна доза препарату на день або як кілька доз на день. Ця схема швидко піднімає або максимізує циркулюючі рівні пікоплатину до досягнення максимальних стерпних рівнів, необхідних для ефективного лікування раку. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування раку, який включає оральне введення ссавцеві, такому як людина, враженому раком, такої кількості пікоплатину, що є ефективною для забезпечення суттєво постійного рівня пікоплатину в крові ссавця впродовж тривалого періоду часу. Такі рівні можуть бути відносно низькими порівняно з насиченням чи з максимальним «навантажувальним» рівнем. Цього можна досягти, наприклад, щоденним оральним введенням доз від приблизно 1,0 мкг до 10 мг пікоплатину впродовж приблизно 3-5 тижнів. Після цього припиняють введення препарату ссавцеві впродовж відновного періоду, достатнього для суттєвої елімінації пікоплатину з циркуляції, наприклад на 1-2 тижні. Такий період може забезпечити відновлення імунної системи ссавця від ефектів, що пригнічують імунітет, чи інших ефектів, якщо вони спостерігаються, викликаних введенням пікоплатину. Цикли відносно пролонгованого введення пікоплатину в низькій дозі з відновними періодами після кожного з них можуть повторюватись, наприклад можуть бути використані 2-10 циклів, в міру необхідності. Така схема введення препарату забезпечує відносно низькі, але постійні рівні циркулюючого пікоплатину для постійного контакту терапевтичних кількостей пікоплатину з раковими клітинами. В певних випадках щоденне введення може продовжуватись до 1-2 років без скільки-небудь тривалого переривання. Таке «метрономне» введення може застосовуватись, зокрема, в ад’ювантній чи метастатичній установках та/або при використанні пікоплатину з іншими протираковими препаратами. При стандартній терапії пролонговане переривання введення препарату становить біля 2-3 тижнів. Даний винахід стосується використання дозованої лікарської форми пікоплатину, призначеної для орального введення, переважно з дозованою лікарською формою не платинового протиракового препарату, переважно призначеного для орального введення, для лікування раку. Докладний опис винаходу Дефініції «Пікоплатин» стосується cis-амміндихлор(2-метилпирідин)платини(ІІ) або [SP-4-3]аммін(дихлор)(2-метилпирідин)платини(ІІ), і так само називається лікарський препарат, структуру якого було показано раніше. Це сполука, яка належить до загального класу комплексів перехідних металів, в даному випадку перехідного елементу третього ряду платини, що знаходиться в стані +2 окислення. Термін «дозована лікарська форма» чи «інкапсульована дозована лікарська форма», як він тут використовується, стосується фізичної лікарської форми, призначеної для орального введення, наприклад прийому всередину, яка містить попередньо встановлену дозу для одного суб’єкту і після введення забезпечує повне вивільнення лікарського препарату in vivo, яке може бути швидким, контрольованим чи пролонгованим вивільненням. У відповідності до даного винаходу, тверда дисперсна композиція, що включає пікоплатин і наповнювачі, міститься в суттєво водорозчинній оболонці, типово в капсулі з желатину чи гідроксипропилметилцелюлози (ГПМЦ), в якій ця композиція знаходиться під час зберігання та прийому всередину. Термін «суттєво водорозчинна» означає, що оболонка капсули є достатньо водорозчинною, щоб розчинитись чи розірватись в шлунково-кишковому тракті ссавця, з тим щоб активний інгредієнт композиції - пікоплатин - міг бути всмоктаним в кровотік ссавця через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Відповідно, розчинення суттєво водорозчинної оболонки здійснюється впродовж періоду часу типового перебування прийнятої всередину субстанції в шлунково-кишковому тракті, наприклад впродовж кількох годин, переважно 3 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 впродовж періоду часу, що не перевищує приблизно 30 хвилин, а краще впродовж кількох хвилин після прийому капсули пацієнтом. Однак, хоча перевага надається швидкому розчиненню, таблетка може додатково покриватись плівкою чи можуть передбачатись інші засоби для забезпечення контрольованого чи пролонгованого вивільнення пікоплатину, якщо це бажано. Терміни «смужка капсули» чи «з’єднання смужкою», як вони тут використовуються, стосуються суттєво водорозчинної смужки, яка герметизує капсулу, з’єднуючи дві її половини разом таким чином, що той, хто вводить капсулу, чи суб’єкт не можуть легко роз’єднати капсулу і вивільнити інкапсульовану композицію, яка містить пікоплатин. Використання для пікоплатину інкапсульованої лікарської форми забезпечує переваги з точки зору захисту медперсоналу, пацієнтів, пакувальників лікарських форм та інших осіб, які можуть мати контакт з цими капсулами, від дії цитотоксичного пікоплатину. Пікоплатин в порошкоподібній формі може вдихатись як пил, помилково прийматись всередину чи всмоктуватись через пошкоджену шкіру. Таблетки, що є пресованим порошком, є чутливими до стирання і утворення пилу зі свого зовнішнього шару, навіть якщо вони мають покриття. Користування таблетками може призвести до відкладення цитотоксичного пікоплатину на шкірі з наступним його попаданням всередину. З іншого боку, капсула, виготовлена з твердого матеріалу, такого як желатин чи ГПМЦ, створює фізичний бар’єр для твердого пікоплатину, який в ній знаходиться. Це забезпечує більш безпечне користування для осіб, що мають справу з лікарськими формами, наприклад фармацевтів і медсестер. Для додаткового рівня безпеки капсули, що складаються з двох половин, можуть після наповнення з’єднуватись смужкою. Така смужка закриває місце з’єднання між двома половинами капсули, запобігаючи випадковому чи навмисному роз’єднанню цих половин і вивільненню цитотоксичного порошкоподібного пікоплатину. Наприклад, желатинова смужка може бути припасована до капсули, що містить даний препарат, у такий спосіб, який незворотно замикає капсулу. Термін «світлозахисна» оболонка капсули, як він тут використовується, стосується оболонки капсули, яка адаптована чи оброблена таким чином, щоб ослабляти інтенсивність світла, що проходить крізь неї. Оболонка може бути світлозахисною без повного блокування чи відбиття всього падаючого на неї світла. «Непрозора» оболонка капсули - це оболонка, яка суттєво повністю блокує чи відбиває все світло, що падає на неї. Процес за цим винаходом може здійснюватись при «приглушеному освітленні», як воно тут визначається, коли використовується інтенсивність світла, нижча ніж та, що звичайно застосовується у виробничих приміщеннях, а саме освітлення такої інтенсивності, якої достатньо, щоб читати написаний текст. Приглушене світло може стосуватись також світла зі спектральним складом, відомим як «безпечне світло», тобто світло, що містить в основному частоти в жовто-червоному діапазоні спектра, в якому поглинання світла пікоплатином є менш інтенсивним на молярній основі. Через потенційну чутливість пікоплатину до світла приглушене освітлення при здійсненні процесу за цим винаходом, разом з використанням суттєво світлозахисної оболонки капсул, може сприяти посиленню стабільності і збереженню високої чистоти пікоплатину в даній лікарській формі. Термін «склад», як він тут використовується, стосується порошку, який містить пікоплатин у фізичній дисперсній формі з середнім розміром часток, меншим ніж 10 мікронів, і додатково включає вуглевод і лубрикант, як вони тут визначені. Склад може включати також інші інгредієнти, такі як диспергатор чи агент для дезінтеграції, антиоксидант, буфер, барвник і т.п. Даним складом наповнюється оболонка капсули для забезпечення дозованої лікарської форми за цим винаходом. Термін «вуглевод», як він тут використовується, включає вуглеводи, які застосовуються як наповнювачі чи як заповнювачі в фармацевтичних композиціях, в тому числі мономерні, димерні, олігомерні чи полімерні похідні цукру, такі як глюкоза, фруктоза, лактоза, сахароза, рибоза, геміцелюлози, целюлози, модифіковані целюлози (прості ефіри целюлози) і т.п. Молекула вуглеводу містить вуглець, водень і кисень у приблизному молярному співвідношенні 1:2:1. Однак молекули, що відхиляються від цієї формули, такі як деоксицукри та їх олігомери/полімери, також підпадають під термін «вуглевод», як він тут використовується, за умови наявності достатньої кількості гідроксильних груп для забезпечення даній субстанції водорозчинності чи здатності поглинати воду. Вуглевод може містити також інші елементи, такі як азот (наприклад, аміноцукри), сірка (наприклад, цукрові сильфонові кислоти) і фосфор (наприклад, цукрові фосфати), без відходу від принципів даного винаходу. «Суттєво водорозчинний» вуглевод означає, що даний вуглевод є достатньо водорозчинним, щоб розчинитись у водному середовищі шлунково-кишкового тракту в межах кількох годин, а краще в межах кількох хвилин. Прикладом суттєво водорозчинного вуглеводу 4 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 може слугувати моносахарид, наприклад глюкоза. «Вуглевод, що суттєво диспергується у воді» означає вуглевод, який, хоча він може не повністю розчинятись у воді, тим не менш має достатньо гідрофільну природу, щоб вільно диспергуватись у воді. «Суттєво водопоглинаючий вуглевод» означає, що даний вуглевод, хоча він не повністю чи навіть в скільки-небудь значній мірі розчиняється у воді, тим не менш вбирає, адсорбує чи абсорбує воду в свою фізичну структуру. Наприклад, целюлоза, така як мікрокристалічна целюлоза, не розчиняється у воді, але стає гідратованою в присутності води, поглинаючи воду в кількості, яка в кілька разів перевищує її вагу. Таке поглинання води, наприклад целюлозою, може сприяти розчиненню пікоплатину; вважається, що абсорбція води водопоглинаючим вуглеводом допомагає розчиненню пікоплатину в шлунково-кишковому тракті, утримуючи молекули води в тісній фізичній близькості до поверхонь тонко гранульованого пікоплатину. «Суттєво сухий» матеріал означає тверду субстанцію, до якої не було додано екзогенної води і яка містить низький ваговий відсоток води, типово менше ніж приблизно 5 ваг. %, краще менше ніж приблизно 1-3 ваг. %, а ще краще менше ніж приблизно 1 ваг. % води. Суттєво сухий матеріал не має бути абсолютно безводним у визначеному тут значенні, але кількість залишкової води, присутня в такому матеріалі, є обмеженою. Наприклад, моногідрат лактози, що містить 5 ваг. % води, може бути використаний в якості вуглеводу в даній лікарській формі. Термін «порошок» означає матеріал у фізичній формі твердого тіла, яке розділене на відносно дрібні частки. Порошок може бути розмеленим порошком. Такі порошки можуть бути отримані розмелюванням більш грубих порошків до бажаного розміру часток. Переважним способом отримання тонкоподрібненого порошку є струминне розмелювання. Порошкоподібний матеріал, що інкапсулюється, містить дисперсний пікоплатин з середнім діаметром часток, меншим ніж 10 мікронів, в комбінації з більш грубими порошками чи включений в більш грубі порошки, такі як вуглеводи, які можуть бути достатньо тонкими, щоб пройти через сито з 20 чи 30 розміром вічок, але які не повинні мати середній діаметр часток, менший ніж 10 мікронів. «Дисперсний матеріал» в контексті фізичної форми твердого пікоплатину, описаного тут, означає дуже тонкий порошок з середнім діаметром часток пікоплатину, меншин ніж 10 мікронів, краще меншим ніж 7 мікронів, а найкраще, щоб щонайменше біля 90% зразка дисперсного матеріалу складали окремі частки, кожна з яких має діаметр, менший ніж приблизно 5 мікронів. Така тонкодисперсна природа пікоплатину допомагає його швидкому і повному розчиненню в шлунково-кишковому тракті пацієнта. Дисперсний пікоплатин може бути дуже тонко подрібненим матеріалом, мікрокристалічним матеріалом, ліофілізованим матеріалом чи будьякою їх комбінацією. «Дуже тонко подрібнений» матеріал - це дисперсний матеріал, в якому більшість часток, що складають порошок, мають діаметр біля 10 мікронів чи менше. Краще, щоб середній діаметр часток становив біля 5 мікронів чи менше. Діаметр часток може становити біля 1 мікрону чи менше без відходу від принципів даного винаходу. Дуже тонко подрібнений твердий матеріал може бути кристалічним чи аморфним. «Мікрокристалічний» матеріал - це тонкодисперсний матеріал, в якому тверда речовина знаходиться в кристалічній формі, причому кристали мають в основному наперед визначені розміри. Мікрокристалічний матеріал можна отримати осадженням матеріалу з розчину, наприклад шляхом додавання другої рідини, в якій даний матеріал не розчиняється. «Ліофілізований» матеріал - це твердий матеріал, який було отримано на етапі ліофілізації розчину даного матеріалу. Ліофілізація, як добре відомо, передбачає вакуумну сублімацію розчинника, такого як вода, чи іншого сумісного розчинника (розчинників), з замороженого розчину даного матеріалу. Після повного видалення розчинника залишається твердий матеріал у вигляді тонкого порошку. Термін «целюлоза» означає тут полімерний вуглеводний матеріал, що складається в основному з лінійного полімеру з одиниць β(1-4)-зв’язаної D-глюкози. Целюлозу типово отримують з природної сировини, такої як деревна пульпа, бавовна чи бактерії. Целюлозу можна розмолоти чи подрібнити для отримання тонкодисперсного матеріалу. Як варіант, може бути використана мікрокристалічна целюлоза, така як тверда мікрокристалічна целюлоза під торговою маркою Avicel®, наприклад Avicel PH101®. Мікрокристалічна целюлоза - це целюлоза, яку було піддано частковому гідролізу кислотою, яка в основному гідролізує аморфні ділянки зразка целюлози, залишаючи більш кристалічні домени інтактними. Мікрокристалічна целюлоза має фізичний вигляд тонкого порошку. Термін «модифікована целюлоза», як він тут використовується, стосується хімічно чи біологічно модифікованої целюлози. Наприклад, натрієва сіль карбоксиметил целюлози, тобто целюлоза, що несе висячі карбоксиметильні групи як солі натрію, як добре відомо спеціалістам 5 UA 100508 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в цій галузі, є модифікованою целюлозою саме в цьому значенні. Подібно до цього, метилцелюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропилцелюлоза і гідроксипропилметилцелюлоза (ГПМЦ) є модифікованими целюлозами у визначеному тут значенні. Перехресно зв’язана натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, відома також як «натрієва сіль кроскармелози», є перехресно зв’язаною модифікованою целюлозою у визначеному тут значенні. Натрієва сіль кроскармелози є диспергатором чи агентом для дезінтеграції у визначеному тут значенні цих термінів. «Лубрикант» чи «глідант» (речовина, що сприяє ковзанню) у визначеному тут значенні цих термінів - це речовина, що покриває поверхню часток і зменшує тертя між частками під час їх руху, такого як під час операцій обробки порошку, наприклад при наповненні капсул. Зменшення тертя слугує для зменшення накопичення статичного електричного заряду, а також запобігає утворенню грудочок і агрегації, наприклад під час процесів розмелювання, обробки порошку і наповнення капсул, які типово використовуються для виготовлення дозованої лікарської форми за цим винаходом чи дозованої лікарської форми, отриманої способом за цим винаходом. «Диспергатор» чи «агент для дезінтеграції» - це речовина, що є компонентом рецептури препарату за цим винаходом, яка сприяє диспергуванню тонкоподрібнених складових препарату за цим винаходом у водному середовищі, наприклад у шлунково-кишковому тракті пацієнта, якому ввели дозовану лікарську форму за цим винаходом. Вважається, що диспергатори діють в напрямку збільшення сольватації поверхонь твердих часток у водному середовищі, зменшуючи адгезію між частками і утворення грудочок і сприяючи розчиненню твердої речовини за рахунок кращого змочування поверхонь її часток. Приклади диспергаторів включають натрієву сіль кроскармелози і повідон. Повідон, відомий також як полі(вінілпиролідон), є полімерним матеріалом, що несе кілька пиролідонових одиниць на своїй полі(вініловій) основі. Даний винахід стосується дозованої лікарської форми для пікоплатину, призначеної для його орального введення, яка складається з суттєво водорозчинної оболонки капсули, що містить препарат у вигляді суттєво сухого порошку, який включає приблизно 10-60 ваг. % пікоплатину, переважно приблизно 15-40 ваг. %, в дисперсній фізичній формі з середнім діаметром часток, меншим ніж приблизно 10 мікронів, близько 40-80 ваг. % суттєво водорозчинного, здатного диспергуватись у воді чи поглинати воду вуглеводу та ефективну кількість, приблизно до 5 ваг. %, лубриканту. Дозована лікарська форма, призначена для орального введення пікоплатину, включає оболонку капсули, в якій знаходиться препарат, що містить пікоплатин, і яка виготовляється з суттєво водорозчинного матеріалу. Така оболонка капсули має бути достатньо водорозчинною, щоб розчинитись чи розірватись у шлунково-кишковому тракті ссавця і вивільнити препарат для розчинення і всмоктування в кровотік через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту. Хоча для виготовлення оболонки капсули може бути використаний будь-який пластичний нетоксичний водорозчинний матеріал, який підходить для споживання, переважно оболонки капсул виготовляють з желатину, такого як твердий желатин, що добре відомо спеціалістам в цій галузі. «Желатин», як цей термін тут використовується, це похідний від колагену матеріал, який на 98-99% сухої ваги складається з білку. Приблизний амінокислотний склад желатину є наступним: гліцин 21%, пролін 12%, гідроксипролін 12%, глутамат 10%, аланін 9%, аргінін 8%, аспартат 6%, лізин 4%, серин 4%, лейцин 3%, валін 2%, фенілаланін 2%, треонін 2%, ізолейцин 1%, гідроксилізин 1%, метіонін і гістидин