Фармацевтична композиція для орального введення суспендованого комплексу чотиривалентної платини

1. Фармацевтична композиція для орального введення, яка відрізняється тим, що вона скла 2 3 93404 4 тини загальної формули II мають розмір, менший за 100 мкм. 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що 100 % часточок комплексу платини загальної формули II мають розмір, менший за 40 мкм. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що 100 % часточок комплексу платини загальної формули II мають розмір, менший за 10 мкм. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона міститься в твердих желатинових капсулах або капсулах з гідроксипропіл метилцелюлози, або в м'яких желатинових капсулах, або в перлах. 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що одна капсула містить від 50 до 350 мг комплексу платини формули II. 9. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що вона міститься в капсулах, які отримують на машині для інкапсулювання, в якій поверхні, що контактують з суспензією комплексу платини формули II, є інертними по відношенню до цієї суспензії. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-9, яка використовується як лікарський засіб для лікування онкологічних хвороб. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка в якості активної речовини містить комплекс чотиривалентної платини та має здатність практично негайного вивільнення i поліпшеного всмоктування активної речовини при оральному введенні. Рівень знань Загальновідомо, що комплекси платини демонструють широку протипухлинну дію, яка використовується в лікуванні цілої низки онкологічних хвороб. Дотепер в терапевтичній практиці застосовуються тільки комплекси двовалентної платини, зокрема цисплатина, карбоплатина чи оксаліплатина. Однак комплекси двовалентної платини є нестабільними в шлунково-кишковій системі та/або дуже погано всмоктуються. Це унеможливлює застосування комплексів двовалентної платини в оральній лікарській формі, яка найбільш приваблива для пацієнтів Було встановлено, що деякі комплекси чотиривалентної платини не мають цього недоліку i зберігають свою протипухлинну активність навіть при оральному введенні. Такі комплекси чотиривалентної платини описані як нові хімічні сполуки для орального введення в ЕР 0328274, ЕР 0423707 i PCT/CZ99/00015. Однак комплекси чотиривалентної платини дуже погано розчиняються у воді (близько 0,03 г/100 мл), мають низьку насипну щільність (близько 0,2 г/мл), низьку щільність після утрясання (близько 0,4 г/мл) i високий електростатичний заряд. Вказані фізичні властивості становлять суттєву проблему при приготуванні твердої лікарської форми для орального введення. Більш того, комплекси чотиривалентної платини є хімічно нестабільними в контакті з металами чи з багатьма наповнювачами, які тепер використовуються. Ці проблеми були частково вирішені в патенті PCT/CZ99/00015, в якому описане приготування твердих лікарських форм з певних комплексів чотиривалентної платини шляхом з'єднання комплексів циклодекстринів зі вказаними комплексами чотиривалентної платини. Згідно з цим патентом, такі комплекси включення отримують за допомогою реакції циклодекстринів з комплексами чотиривалентної платини в органічному розчиннику i наступної люфілізації та використовують для орального застосування. Однак та кількість циклодек стрину, яка використовується, значно обмежує вміст комплексу чотиривалентної платини в оральній лікарській формі, що є недоліком. Отримувана у такий спосіб оральна лікарська форма має відносно великий об'єм, i її важко проковтнути, що унеможливлює виготовлення однодозового орального препарату з високим вмістом комплексу чотиривалентної платини. З вищесказаного стає очевидною необхідність отримання оральної лікарської форми, що містить комплекси чотиривалентної платини, причому ця лікарська форма має бути стабільною i мати достатньо високий вміст комплексу чотиривалентної платини. Створення такої лікарської форми i є метою даного винаходу. Суть винаходу Вищезазначеної мети було досягнуто за допомогою оральної фармацевтичної композиції, яка відрізняється тим, що містить суспензію комплексу платини загальної формули І, в якій Α i А' незалежно один від одного є групою ΝΗ3, або аміногрупою, або диаміногрупою, яка містить від 1 до 18 атомів вуглецю, В i В' незалежно один від одного є атомом галогену, або гідроксигрупою, або є -O-C(O)-R чи -OC(O)-R' групою, в якій R i R' незалежно один від одного є атомом водню, алкілгрупою, алкенілгрупою, арилгрупою, аралкілгрупою, алкіламіногрупою чи алкоксигрупою, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, або функціональними похідними цих груп, Χ i X' незалежно один від одного є атомом галогену чи монокарбоксилатною групою, яка містить від 1 до 20 атомів вуглецю, або Χ i Χ' разом утворюють дикарбоксилатну групу, яка містить від 2 до 20 атомів вуглецю, у принаймні одній, фармацевтично прийнятній, рослинній, тваринній, мінеральній, синтетичній чи напівсинтетичній олії та/або у принаймні одній фармацевтично прийнят 5 ній, рослинній, тваринній, мінеральній, синтетичній чи напівсинтетичній маслянистій речовині, в якій вміст комплексу платини загальної формули І становить від 0,5 до 50% за вагою від загальної ваги композиції, причому суспензія може необов'язково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Краще, щоб вміст комплексу платини загальної формули І у фармацевтичній композиції становив від 10 до 40% за вагою від загальної ваги композиції. Фармацевтично прийнятною олією у фармацевтичній композиції можуть бути переважно соняшникова олія, кукурудзяна олія рапсова олія, арахісова олія, олія земляного горіха кунжутна олія, льняна олія, оливкова олія, касторова олія та/або мінеральна олія, та/або фармацевтично прийнятною маслянистою речовиною можуть бути переважно синтетичні чи напівсинтетичні маслянисті речовини, наприклад складні ефіри гліцерину з вищими аліфатичними кислотами, відомі під торговими назвами Акомед, Лабрафак, Мігліоль і Софтізан, а також пропилен гліколь лаурат, відомий під торговою назвою Лаурогліколь. Краще, щоб 100% часточок комплексу платини загальної формули І у фармацевтичній композиції мали розмір, менший за 100 мкм, ще краще менший за 40 мкм, а найкраще менший за 10 мкм. Вищезгадана суспензія комплексу платини загальної формули І здебільшого міститься в твердих желатинових капсулах, або капсулах з гідроксипропилметил целюлози, або в м'яких желатинових капсулах, або в перлах. Краще, щоб одна капсула містила від 50 до 350 мг комплексу платини загальної формули І. Фармацевтичну композицію у виді капсул здебільшого отримують на машині для інкапсулювання, в якій поверхні, що контактують з суспензією комплексу платини загальної формули І, є інертними по відношенню до цієї суспензії. Даний винахід стосується також вищезгаданої фармацевтичної композиції як лікарського засобу для лікування онкологічних хвороб. Термін «масляниста речовина», як він тут використовується, означає речовину, хоча термінологічно явно не визначається як олія, демонструє характерні властивості олій. В рамках даного винаходу було неочевидним встановити, що шляхом приготування комплексу платини загальної формули І у вигляді суспензії у визначених оліях та/або маслянистих речовинах можна отримати всі властивості, бажані для оральної лікарської форми вказаного комплексу. Приготування суспензії комплексу платини усуває її низьку щільність, а також її вкрай високий електростатичний заряд, і навіть робить можливим оптимальне, з точки зору забезпечення кращої біологічної доступності, тонке здрібнювання комплексу платини, якого практично неможливо досягти в сухому, необробленому стані. Більш того, використання зовнішньої рідкої фази в суспензії комплексу платини уможливлює застосування рідких емульгаторів, які повністю або принаймні частково емульгують зовнішню фазу суспензії в зовнішній гідрофільній фазі травного 93404 6 тракту, а також необов'язкове використання промоторів проникнення, які ще більше підвищують біологічну доступність комплексу платини з фармацевтичної композиції за цим винаходом. У випадку комплексів платини загальної формули І, які з великими труднощами розчиняються в середовищі шлунково-кишкового тракту, це приводить до посиленого розчинення і всмоктування комплексу платини внаслідок зниження поверхневого натягу. Олеофільна природа маслянистої фази, в якій суспендується комплекс платини загальної формули І і в середовищі якої цей комплекс значною мірою всмоктується, захищає комплекс платини від агресивної дії гідрофільного шлункового соку в травному тракті. Коли вміст комплексу платини загальної формули І становить від 0,5 до 50% за вагою, суспензію комплексу платини загальної формули І можна дезинтегрувати, а також наповнювати без жодного ризику. Необов'язково, крім комплексу платини загальної формули І і олії та/або маслянистої речовини, фармацевтична композиція за цим винаходом може містити фармацевтично прийнятні наповнювачі, які звичайно використовуються в композиціях такого типу. В якості таких наповнювачів можуть використовуватись, зокрема, сурфактанти, тобто речовини з емульгуючими властивостями для систем типу олія/вода, такі як складні ефіри сорбіту з поліоксиетиленом, відомі під торговою назвою Твін, складні ефіри сорбіту з вищими аліфатичними кислотами, відомі під торговою назвою Спан, поліоксиетиленгліцеринові ефіри вищих аліфатичних кислот, відомі під торговими назвами Таргат S і Таргат L, поліоксиетиленові ефіри вищих аліфатичних спиртів, відомі під торговими назвами Кремофор і Брій, а також старати гліцерину, відомі під торговими назвами Арлатон і Арлацель. Далі можна згадати такі промотори проникнення, як пропиленгліколь монокаприлат, відомий під торговою назвою Каприоль, напівсинтетичні гліцериди на основі гідрогенізованої рослинної олії, відомі під торговою назвою Гелуцир, гліцерин моностеарат, відомий під торговою назвою Інвітор, поліоксиетильовані гліцериди олеїнової кислоти, відомі під торговою назвою Лабрафіл, полі гліцеринові ефіри олеїнової кислоти, відомі під торговою назвою Плуроль Олеїк, сополімери етилену оксиду і пропилену оксиду, відомі під торговою назвою Полоксамер і Синперонік, суміш пегильованих моно- і дигліцеридів, відома під торговою назвою Софтвген, та поліетиленгліколь капрат, поліетиленгліколь лаурат і поліетиленгліколь стеарат, відомі під торговою назвою PEG-32, а також суміші цих сурфактантів у будь-якому співвідношенні. Можливо також ввести стабілізатори, такі як звичайні антиоксиданти типу токоферолу, аскорбінової кислоти, пальмітату, пропил галату, бутилгідроксианізолу, бутилгідрокситолуолу і нордигідроксигваяретану, які використовуються в звичайних концентраціях. В наступній частині опису даний винахід буде пояснено більш докладно з використанням конкретних прикладів здійснення, які наведені тільки з 7 93404 ілюстративними цілями і жодним чином не обмежують об'єм винаходу, що чітко визначається формулою винаходу, що прикладається. В цих прикладах в якості конкретного представника комплексу платини загальної формули І виступає комплекс (ОС-6-43)-bis(ацетато)-(1адамантиламін)-аммін-дихлорплатини(І\/) з кодовою назвою LA-12 і структурною формулою II: В прикладах цей комплекс платини позначається своєю кодовою назвою. Приклади Приклад 1 Спосіб отримання твердих желатинових капсул Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) суспендують в арахісовій олії (oleum arachidis) (4 вагові частини). Отриману суспензію розмелюють в кульовому млині, щоб отримати суспензію, в якій 100% часточок комплексу платини LA-12 мають розмір, менший за 40 мкм. Готовою суспензією наповнюють тверді желатинові капсули таким чи Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 8 ном, щоб вміст комплексу платини LA-12 в кожній капсулі становив 200 мг. Відповідно, кількість суспензії в кожній капсулі становить 1000 мг. Приклад 2 Спосіб отримання твердих желатинових капсул Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) розмелюють в кульовому млині в присутності арахісової олії (oleum arachidis) (4 вагові частини) і емульгатору Твін 60 (0,1 вагова частина), щоб отримати суспензію, в якій 100% часточок комплексу платини LA-12 мають розмір, менший за 40 мкм. Готовою суспензією наповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб вміст комплексу платини LA-12 в кожній капсулі становив 200 мг. Відповідно, кількість суспензії в кожній капсулі становить 1020 мг. Приклад 3 Спосіб отримання твердих желатинових капсул Комплекс платини LA-12 (1 вагова частина) суспендують в суміші гліцеринового ефіру Лабрафак (4 вагові частини), напівсинтетичного гліцериду Гелуцір 44/14 (0,1 вагова частина) і емульгатору Твін 60 (0,1 вагова частина). Отриману суспензію розмелюють в кульовому млині, щоб отримати суспензію, в якій 100% часточок комплексу платини LA-12 мають розмір, менший за 40 мкм. Готовою суспензією наповнюють тверді желатинові капсули таким чином, щоб вміст комплексу платини LA-12 в кожній капсулі становив 200 мг. Відповідно, кількість суспензії в кожній капсулі становить 1040 мг. Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601