Стійка до шлункового соку форма лікарського засобу на основі пантопразолу для орального введення

1. Орально вводимая, устойчивая к желудоч ному соку форма лекарственного средства, в ко торой гранулы или таблетки состоят из: ядра, в котором имеется биологически активное вещест во или его физиологически совместимая соль в смеси с одним или несколькими связующими ве ществами и наполнителями; одного или несколь ких инертных, растворимых в воде промежуточ ных слоев, окружающих ядро; наружного слоя, устойчивого к желудочному соку, отличающаяся тем, что в ядре в качестве биологически активно го вещества содержится терапевтически эффек тивное количество пантопразола, в качестве свя зующего агента - поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметил целлюлоза. 2. Форма лекарственного средства по п. 1, отли чающаяся тем, что ядро в качестве наполнителя содержит маннит. 3. Форма лекарственного средства по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что ядро в качестве связую щего вещества содержит поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу, а в качестве наполнителя содержит маннит. 4. Форма лекарственного средства по любому из лп. 1-3, отличающаяся тем, что ядро в качестве связующего вещества содержит поливинилпир ролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу. 5. Форма лекарственного средства по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что в качестве фи зиологически совместимой соли биологически ак тивного вещества содержится пантопразол-натрий. 6. Форма лекарственного средства по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что ядро дополни тельно содержит другие вспомогательные мате риалы. 7. Форма лекарственного средства по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что ядро дополни тельно содержит одно или несколько физиологи чески совместимых неорганических соединений с основной реакцией. 8. Форма лекарственного средства по п. 7, отли чающаяся тем, что в качестве физиологически совместимого неорганического соединения со держатся фармакологически совместимые соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов и соли земельных металлов слабых кислот или фармакологически совместимые гидроксиды или оксиды щелочноземельных метал лов или земельных металлов с основной реак цией. 9. Форма лекарственного средства по п. 7 или 8, отличающаяся тем, что в качестве физиологи чески совместимого неорганического соединения с основной реакцией содержится карбонат нат рия. см О ю см ІП см со f зг Настоящее изобретение относится к оральным формам введения лекарственного средства на основе пантопразола. В Европейской патентной заявке ЕР-А244380 уже были описаны оральные формы введения для кислотолабильных биологически активных веществ из класса HVlO-ATPase-замедлителя с пиридилметилсульфинилИН-бензими дазол-структурой, которые имеют ядро, промежуточный слой и устойчивый к желудочному соку наружный слой В Европейской патентной заявке ЕР-А-247983 описаны и заявлены опубликованные в ЕР-А-244380 составы в связи с Н7К*ATPase-замедлителем "Омепразол" В формах введения, заявленных в Европейских патентных заявках ЕР-А-244380 и ЕР-А 32525 247983, для кислотолабильных биологически активных веществ достигается стабилизация, в частности, в результате добавки оснований к ядру и, таким образом, повышение величины рН: для достижения достаточной стабильности при хранении. Должны быть, однако, как при получении, так и при хранении соблюдены определенные условия, которые лишь с трудом могут быть приведены в соответствие с оптимальным галоговым составом и с беспроблемным хранением запаса. Так, в ЕР-А-247983 по смыслу говорится: "Для долговременной стабильности при хранении существенным является то, что содержание воды в форме введения, содержащей биологически активное вещество омепразол (устойчивые к желудочному соку, покрытые оболочкой таблетки, капсулы и гранулы); удерживается на низком уровне и предпочтительно составляет не более чем 1,5 вес % В соответствии с этим окончательные упаковки с гранулами, покрытыми устойчивой к желудочному соку оболочкой, расфасованные в капсулы из твердого желатина, снабжены осушителями, которые способствуют снижению содержания воды в желатиновых оболочках настолько, чтобы содержание воды в гранулах не превышало 1,5 вес %. Содержание воды, удерживаемое на низком уровне при получении ядер гранул по соображениям стабильности, способствует теперь тому, чтобы масса, экструдируемая для изготовления ядер гранул, была бы недостаточно пластичная, для того чтобы затем этому экструдату можно было придать округлую форму сферических частиц. Более того образуются тела цилиндрической формы, которые при последующих этапах покрывания оболочкой на концах получают менее толстые слои лака, и, следовательно, на этих местах не обладают требуемой устойчивостью по отношению к желудочному соку, и, кроме того, не защищают надежно ядро от устойчивого по отношению к желудочному соку слоя в результате оболочки, что является существенным моментом для стабильности Указанные проблемы стабильности появляются также в том случае, если пытаются приготовить Н+/К+-АТРаБе-замедлитель пантопразол (Prop. INN для соединения 5-/дифторметокси/2//3,4-диметокси-2-пиридил/метил-сульфонил/-1Нбензимидазол/ таким образом, как это описано в Европейских патентных заявках ЕР-А-244380 и ЕР-А-247983. Неожиданным образом было теперь найдено, что при отказе от определенных наполнителей и связующих веществ, часто применяемых в качестве вспомогательных материалов, какими они указаны для получения ядер гранул или таблеток в Европейских патентных заявках ЕР-А244380 и ЕР-А-247983, не имеют места описанные проблемы стабильности. Этими наполнителями и/или связующими веществами являются в частности лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и гидроксипропилцеллюлоза. Предметом данного изобретения является, таким образом, лекарственное средство, содержащее биологически активное вещество пантопразол, орально вводимое, устойчивое к желудочному соку, в виде гранул или таблеток, которое состоит из ядра гранулы или таблетки с основной реакцией, одного или нескольких инертных, растворимых в воде промежуточных слоев (промежуточного слоя), и из устойчивого к желудочному соку наружного слоя, и которое отличается тем, что это ядро наряду с пантопразолом и/или наряду с солью пантопразола в качестве связующего вещества содержит поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу и при желании дополнительно как инертный наполнитель - маннит. Для основной реакции ядра гранулы или таблетки к нему - если не достигается желаемое повышение величины рН - уже в результате применения соли биологически активного вещества - добавляют неорганическое основание. Здесь следует назвать, например, фармакологически совместимые соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или соли земельных металлов слабых кислот, а также фармакологически совместимые гидроокиси и окиси щелочноземельных металлов и земельных металлов. Как основание, которое следует подчеркнуть, нужно назвать, например, карбонат натрия. Наряду с наполнителем и связующим веществом при изготовлении таблеток с ядром применяют еще и другие вспомогательные материалы, в частности, вещества, придающие скользкость (таблеткам), и смазки а также средства разрывания таблеток Как вещества, придающие скользкость (таблеткам) и смазки следует назвать, например, соли кальция высших кислот жирного ряда, как, например, стеарат кальция. Как средства для разрывания таблеток рассматриваются особенно химически индифферентные средства. Как предпочтительное средство для разрывания таблеток следует назвать поливинилпирролидон, образующий поперечные связи (например Кросповидон). Относительно промежуточного слоя (слоев) растворимого в воде, который наносится на ядро гранулы или таблетки, делается ссылка на такие растворимые в воде слои, какими они применяются перед нанесением устойчивых к желудочному соку слоев, или какими они описаны, например, в патенте DE-OS 3901151. В качестве пленочных полимеров, применяемых для промежуточного слоя, следует назвать, например, гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон, к которым при желании могут быть добавлены еще пластификаторы (как пропиленгликоль) и/или другие дополнительные и вспомогательные вещества (например, буфер, основания или пигменты). Какие наружные слои, устойчивые к желудочному соку, могут применяться, известны специалисту на основе его специальных знаний. Преимущественно используют (во избежание органических растворителей и поскольку предложенное ядро не обладает чувствительностью к воде, известной из уровня техники) водные дисперсии соответствующих полимеров, устойчивых к желудочному соку, как например, сополимеризат метакриловой кислоты (метиловый сложный эфир метакриловой кислоты - сополимеризат) 32525 при желании, с добавлением пластификатора (например, триэтилацетат). Биологически активное вещество пантопразол известно из европейского патента 166287. В качестве солей пантопразола следует упомянуть названные в Европейском патенте 166287 соли, например, предпочтительной солью является - соль натрия. Применение маннита в качестве единственного наполнителя для таблеток требует использования соответствующего связующего вещества, которое должно придать ядру достаточную твердость. При поливинилпирролидоне, применяемом для изготовления ядер как связующее вещество, речь идет, в частности, о продукте с более высоким молекулярным весом (около 300.000 до 400.000). Как предпочтительный поливинилпирролидон следует назвать Р Р 90 (молекулярный вес - примерно 360 000) Предложенная оральная форма введения, согласно изобретению, отличается по сравнению с известной из уровня техники формой введения для других Н+/К+-АТРазе-замедлителей с пиридилметилсульфинил-Ш-бензимидазол-структурой тем, что содержание воды, выходящее за пределы 1,5 вес.% в ядре таблетки, не приводит к изменению цвета (разложению) биологически активного вещества Так, и при более высокой остаточной влажности в грануле (например, от 5 до 8 вес.%) также получают стабильные таблетки. Гранулы могут быть получены путем нанесения предварительного изолирования на сахароза-стартер-гранулу и последующего нанесения 30%-го иэопропанолового раствора биологически активного вещества с гидроксиметилпропилцеллюлозой в качестве связующего вещества. Нанесение изолирующего слоя может осуществляться аналогично таблеткам также при применении соответствующих готовых дисперсий (например, опадри). Нанесение устойчивого к желудочному соку покрытия производится аналогично способу действия, описанному для таблеток. Другим предметом изобретения является способ получения предложенного согласно изобретению лекарственного средства в виде фанул или таблеток, который отличается тем, что получают предложенное, согласно изобретению, ядро покрывают одним или несколькими промежуточными, растворимыми в воде инертными слоями, и наносят наружный слой, устойчивый к желудочному соку. Следующие примеры составов поясняют более подробно данное изобретение, не ограничивая его. Примеры. 1. Таблетки - I. Ядро таблетки, состоящей из следующих веществ: a) пантопразол-Ма-сесквигидрат — 45,1 мг b)карбонат натрия - 10,0 мг c) маннит - 42,7 мг d)кросповидон - 50,0 мг e) PVP 90 (Повидон) - 4,0 мг f) стеарат кальция - 3,2 мг 155,0 мг а) смешивают с частью веществ, указанных под Ь), с) и d) Остаток Ь) и с) подают в прозрачный водный раствор, указанный под е), и регулируют до получения рН- величины >10 С помощью этого раствора осуществляют гранулирование в псевдоожиженном слое В высушенный гранулят добавляют остаток d), а также f). и гранулят формуют на соответствующей машине для изготовления таблеток II. Предварительное изолирование (промежуточный слой) g)HPMC2910,3cps 15,83 мг h) PVP 25 0,32 мг і) двуокись титана 0,28 мг j) LB оксид железа желтый 100Е 172 0,025 мг к) пропиленгликоль 3,54 мг 20,00 мг Общий вес предварительного изолированного ядра 175,00 мг д) - осуществляют растворение в воде и добавляют вещество, указанное под пунктом h), . и также растворяют (А) і) и j) суспендируют с помощью соответствующей мешалки в воде (В). А и В смешивают После добавления к) эту суспензию отфильтровывают непосредственно перед дальнейшей переработкой, при которой полученные под пунктом I, ядра таблеток в соответствующем приборе покрывают достаточно толстым слоем этой суспензии. Ill Покрытие, устойчивое к желудочному соку I) Ойдрагит " L30D 13,64 мг т) Триэти л цитрат 1,36 мг 15,00 мг Общий вес на каждую покрытую пленкой таблетку, устойчивую к желудочному соку: 190,00 мг I) разбавляют водой и добавляют т) Дисперсию пропускают через сито перед переработкой. На предварительно изолированные ядра, полученные под п. II, в соответствующей аппаратуре производят напыление вещества, указанного в п. III. 2 Гранулы I. Стартер-гранулы a) сахароза - гранупы (0,7-0,85 мм) 950,0 г b) гидроксипропилметилцеллюлоза 50,0 а) опрыскивают водным раствором Ь) в псевдоожиженном спое (способ Вурстера). II Активные гранулы c) пантопразол-Naсесквигидрат ' 403,0 г d) гидроксипропилметилцеллюлоза 40,3 г с) и d) растворяют последовательно в 30% изопропанола и напыляют до 900 г полученных подпунктов I, стартер - гранул в псевдоожиженном слое (способ Вурстера). III. Предварительное изолирование (промежуточный слой) Нанесение покрытия осуществляют аналогично способу действия, указанному для таблеток, в сосуде (котле) или в псевдоожиженном слое. I 32525 IV Покрытие, устойчивое к желудочному соку Нанесение покрытия осуществляют аналогично способу действия, описанному для табле ток. в сосуде (котле) или в псевдоожиженном слое. После этого гранулы заполняют в капсулы соответствующей величины (например 1). Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03