Композиції, що містять вортіоксетин та донепезил

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить вортіоксетин та донепезил, та застосування такої композиції для лікування когнітивних дисфункцій. UA 114016 C2 (12) UA 114016 C2 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, що містять вортіоксетин та донепезил, та до застосування вортіоксетину сумісно з донепезилом при лікуванні когнітивної дисфункції. Рівень техніки У міжнародних патентних заявках, у тому числі у WO 03/029232 та WO 2007/144005, розкрито сполуку 1-[2-(2,4-диметилфенілсульфаніл)-феніл]-піперазин та його фармацевтично прийнятні солі. Всесвітня організація здоров'я (WHO) з тих пір опублікувала, що "вортіоксетин" є рекомендованим міжнародним непатентованим найменуванням (INN) 1-[2-(2,4диметилфенілсульфаніл)-феніл]-піперазину. Вортіоксетин у літературі раніше називали LU AA21004. У вересні 2013 року FDA ухвалило вортіоксетин для лікування депресивного епізоду важкого ступеню під торговельною маркою Brintellix™. Вортіоксетин є антагоністом рецепторів 5-HT3, 5-HT7 та 5-HT1D, агоністом рецептора 5-HT1A та частковим агоністом рецептора 5-HT1B, та інгібітором транспортера серотоніну. Крім того, було показано, що вортіоксетин підвищує рівні нейромедіаторів: серотоніну, норадреналіну, дофаміну, ацетилхоліну та гістаміну в конкретних ділянках головного мозку. Усі з цих видів активності вважаються клінічно значущими та потенційно пов'язаними з механізмом дії сполуки [J.Med.Chem., 54, 3206-3221, 2011; Eur. Neuropshycopharmacol., 18(suppl 4), S321, 2008; Eur. Neuropshycopharmacol., 21(suppl 4), S407-408, 2011; Int. J. Psychiatry Clin Pract. 5, 47, 2012]. Як було показано у клінічних випробуваннях, вортіоксетин є безпечним та ефективним при лікуванні депресії. Документ, в якому повідомляються результати дослідження для підтвердження концепції для оцінки ефективності та переносності цієї сполуки у пацієнтів з депресивним епізодом важкого ступеню (MDD), під авторством Alvares et al став доступним в Інтернеті в Int. J. Neuropsychopharm. 18 липня 2011 року. Результати шеститижневого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження з приблизно 100 пацієнтами у кожній групі показали, що вортіоксетин статистично значуще відрізняється від плацебо при лікуванні депресивних симптомів та симптомів тривожного розладу у пацієнтів з MDD. Також повідомляється, що не спостерігалося клінічно значущих змін результатів клінічних лабораторних досліджень, показників життєво важливих функцій, ваги або параметрів ECG. З результатів довгострокового дослідження також видно, що вортіоксетин є ефективним при попередженні рецидиву у пацієнтів, що страждають від MDD [Eur. Neuropsychopharmacol. 21(suppl 3), S396-397, 2011]. У дослідженні на літніх пацієнтах з депресією, про яке повідомляється в Int. Clin. Psychopharm., 27, 215-227, 2012, було показано, що вортіоксетин можна застосовувати для лікування когнітивних дисфункцій. У міжнародній заявці, опублікованій як WO 2009/062517, розкривають, що вортіоксетин можна об'єднувати з іншими типами фармацевтично активних інгредієнтів, такими як інтерферони, опіати, інгібітори ACE та інгібітори ацетилхолінестерази. Вплив, який можуть чинити рівні серотоніну та активування або інгібування серотонінових рецепторів на рівні ацетилхоліну, було детально розглянуто – див. Pharmacol Rev, 59, 360-417, 2007. Із даного огляду розуміло, що влив серотонінергічної системи на вивільнення ацетилхоліну є надзвичайно складним та далеким від розуміння. Ацетилхолін є нейромедіатором, який діє у центральній, а також периферичній нервових системах. Низький рівень ацетилхоліну був пов'язаний із захворюваннями, при яких когнітивна дисфункція грає значну роль, як наприклад із хворобою Альцгеймера. Фактично, введення інгібіторів ацетилхолінестерази є однією з двох основних парадигм лікування хвороби Альцгеймера. Іншою основною парадигмою лікування є введення мемантину, антагоніста NMDA-рецептора. Три інгібітори ацетилхолінестерази в даний час ухвалені для лікування хвороби Альцгеймера, тобто донепезил, ривастигмін та галантамін. Донепезил вперше був ухвалений FDA у 1996 році; ривастигмін вперше був ухвалений FDA в 2000 році; та галантамін вперше був ухвалений FDA в 2001 році. На додаток до трьох вищевказаних інгібіторів ацетилхолінестерази, сполука такрин була попередньо ухвалена FDA. Більш того, в патентній літературі міститься широкий спектр документів, що розкривають сполуки, які діють в якості інгібіторів ацетилхолінестерази, приклади яких включають WO 88/08708, WO 93/13100, WO 97/38993, WO 2003/082820, US 4914102, US 5231093, US 5246947, EP 268871, EP 298202, EP 409676, EP477903 та EP 703901. Когнітивна дисфункція грає значну роль у багатьох захворюваннях CNS (центральної нервової системи). Вони включають, наприклад, хворобу Альцгеймера, судинну деменцію та когнітивну дисфункцію, пов'язану з депресією, шизофренією, хворобою Паркінсона, зловживанням або хворобою Гентінгтона. Когнітивна дисфункція не піддається у достатній мірі лікуванню за допомогою існуючої в даний час терапії, та даний винахід направлений на 1 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 забезпечення альтернативних та більш ефективних шляхів лікування когнітивної дисфункції. Суть винаходу Автори даного винаходу виявили, що комплексне застосування інгібітору ацетилхолінестерази донепезилу та вортіоксетину викликає синергічне збільшення позаклітинного рівня ацетилхоліну в головному мозку. Відповідно, в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до композиції, що містить вортіоксетин та донепезил. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування вортіоксетину та донепезилу для виробництва лікарського препарату для лікування когнітивної дисфункції. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування когнітивної дисфункції, при цьому спосіб включає комбіноване введення вортіоксетину та донепезилу пацієнту, що потребує цього. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до вортіоксетину та донепезилу для комплексного застосування у способі лікування порушення когнітивних функцій. Стислий опис ілюстративних матеріалів Фігура 1. Фармакодинамічна ацетилхолінова відповідь у вентральному гіпокампі щурів, що вільно рухаються, після комбінованого введення вортіоксетину та донепезилу. Фігура 1A. Ацетилхолінова відповідь на 0 мг/кг вортіоксетину та 0 мг/кг донепезилу (); 0,3 мг/кг донепезилу (π) або 1 мг/кг донепезилу (). Фігура 1B. Ацетилхолінова відповідь на 5 мг/кг вортіоксетину та 0,3 мг/кг донепезилу (π) та 1 мг/кг донепезилу (). Наповнювач/наповнювач () включено для порівняння. Фігура 1C. Ацетилхолінова відповідь на 10 мг/кг вортіоксетину та 0,3 мг/кг донепезилу (π) та 1 мг/кг донепезилу (). Наповнювач/наповнювач () включено для порівняння. Фігура 2. Фармакодинамічна ацетилхолінова відповідь у вентральному гіпокампі щурів, що вільно рухаються, після комбінованого введення вортіоксетину та донепезилу. Фігура 2A. Ацетилхолінова відповідь на 0,3 мг/кг донепезилу та 0 мг/кг вортіоксетину (π); 5 мг/кг вортіоксетину () або 10 мг/кг вортіоксетину (). Наповнювач/наповнювач () включено для порівняння. Фігура 2B. Ацетилхолінова відповідь на 1 мг/кг донепезилу та 0 мг/кг вортіоксетину (π); 5 мг/кг вортіоксетину () або 10 мг/кг вортіоксетину (). Наповнювач/наповнювач () включено для порівняння. Фігура 3. Фармакодинамічна ацетилхолінова відповідь у вентральному гіпокампі щурів, що вільно рухаються, після введення вортіоксетину. Ацетилхолінова відповідь на 0 мг/кг (), 2,5 мг/кг (π), 5 мг/кг () та 10 мг/кг вортіоксетину (). Фігура 4. Фармакодинамічна ацетилхолінова відповідь у вентральному гіпокампі щурів, що вільно рухаються, після комбінованого введення вортіоксетину та галантаміну. Фігура 4a. Ацетилхолінова відповідь на наповнювач (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (); та наповнювач (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (). Фігура 4b. Ацетилхолінова відповідь на галантамін у дозі 0,3 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (Δ); та галантамін у дозі 1,0 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (π). Фігура 4C. Ацетилхолінова відповідь на наповнювач (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (); наповнювач (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (); галантамін у дозі 0,3 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (Δ); галантамін у дозі 1,0 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (χ); галантамін у дозі 0,3 мг/кг (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (π); та галантамін у дозі 1,0 мг/кг (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (). Фігура 5. Фармакодинамічна ацетилхолінова відповідь у вентральному гіпокампі у щурів, що вільно рухаються, після комбінованого введення вортіоксетину та ривастигміну. Фігура 5a. Ацетилхолінова відповідь на ривастигмін у дозі 0,2 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (+); та ривастигмін у дозі 0,6 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (x). Фігура 5b. Ацетилхолінова відповідь на наповнювач (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (); наповнювач (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (); ривастигмін у дозі 0,2 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (+); ривастигмін у дозі 0,6 мг/кг (що ін'єкують на ) та наповнювач (що ін'єкують на ) (x); ривастигмін у дозі 0,2 мг/кг (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (); та ривастигмін у дозі 0,6 мг/кг (що ін'єкують на ) та вортіоксетин у дозі 10 мг/кг (що ін'єкують на ) (υ). Фігура 6. Показник розпізнавання, отриманий при розпізнаванні нового об'єкта щурами, що оброблені наповнювачем; скополаміном (0,5 мг/кг); скополаміном (0,5 мг/кг) + вортіоксетином (5 мг/кг); скополаміном (0,5 мг/кг) + донепезилом (0,5 мг/кг) або скополаміном (0,5 мг/кг) + 2 UA 114016 C2 5 вортіоксетином (5 мг/кг) + донепезилом (0,5 мг/кг). Докладний опис винаходу Даний винахід охоплює застосування вортіоксетину для лікування когнітивної дисфункції. У контексті даного винаходу "вортіоксетин" включає вортіоксетин як у вигляді вільної основи, так і у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Окремо відмічають сіль, що являє собою сіль HBr, сіль, що являє собою тартрат, та сіль, що являє собою (DL)-лактат. Молекулярна структура вортіоксетину, що представляє собою вільну основу, показана нижче. H N N CH3 S H3C 10 Даний винахід охоплює застосування донепезилу для лікування когнітивної дисфункції. В контексті даного винаходу "донепезил" включає донепезил як у вигляді вільної основи, так і у вигляді фармацевтично прийнятної солі. Окремо відмічають сіль HCl. Молекулярна структура донепезилу, що представляє собою вільну основу, показана нижче. N O H3C O H3C 15 20 25 30 35 O Кажучи більш загальними термінами, вказані фармацевтично прийнятні солі є кислотноадитивними солями нетоксичних кислот. Вказані солі включають солі органічних кислот, таких як малеїнова, фумарова, бензойна, аскорбінова, бурштинова, щавлева, біс-метиленсаліцилова, метансульфонова, етандисульфонова, оцтова, пропіонова, винна, саліцилова, лимонна, глюконова, молочна, оксибурштинова, мигдалева, корична, цитраконова, аспарагінова, стеаринова, пальмітинова, ітаконова, гліколева, p-амінобензойна, глутамінова, бензолсульфонова, теофіліноцтова кислоти, а також 8-галогентеофіліни, наприклад, 8бромтеофілін. Вказані солі також можуть бути солями неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, сульфамінова, фосфорна та азотна кислоти. Спосіб отримання вортіоксетину розкритий у міжнародних патентних заявках, опублікованих як WO 03/029232, WO 2007/144005 та WO 2010/094285. Донепезил є легкодоступним від багатьох комерційних постачальників. Комбіноване введення вортіоксетину та донепезилу може приймати форму одночасного введення. В даному варіанті здійснення вортіоксетин та донепезил вводять пацієнту фактично в один і той же час або у формі форми введення, яка містить як вортіоксетин, так і донепезил, або у формі окремих форм введення, тобто при цьому перша форма введення містить вортіоксетин, а друга форма введення містить донепезил. В альтернативному випадку, комбіноване введення вортіоксетину та донепезилу передбачає часовий інтервал між введенням вортіоксетину та введенням донепезилу. У даному варіанті здійснення можна вводити першим або вортіоксетин, або донепезил. Як підтверджено даними, показаними у частині опису "Приклади", між вортіоксетином та донепезилом існує синергічний ефект. Вказаний синергічний ефект залежить від наявності фармакологічно релевантних кількостей як вортіоксетину, так і донепезилу в організмі в один і той же час. Таким чином, встановлюється верхня межа часового інтервалу, який може бути між введенням вортіоксетину та введенням донепезилу. У практичному плані синергічний ефект можливо 3 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 знизиться, якщо введення вортіоксетину та введення донепезилу буде відбуватися з інтервалом більш ніж приблизно 2 періоди напіввиведення першої з двох сполук, що вводяться. В одному варіанті здійснення введення двох сполук відбувається з інтервалом 0-1 період напіввиведення першої сполуки, що вводиться. У контексті даного винаходу "період напіввиведення" є часом, необхідним для того, щоб рівень фармацевтично активного інгредієнта у плазмі досяг 50 % від початкового значення. Період напіввиведення донепезилу у людей становить приблизно 70 годин [xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 1-5, Elsevier, 2007]. Період напіввиведення вортіоксетину у людей становить приблизно 57 годин [Basic&Clin Pharm&Tox, 111, 198-205, 2012]. Вортіоксетин, як правило, вводять в кількості 1-100 мг/добу, як наприклад 1-50 мг/добу, як наприклад 5, 10, 15, 20 або 30 мг/добу. Донепезил, як правило, вводять в кількості 1-100 мг/добу, як наприклад 1-30 мг/добу, як наприклад 1, 5, 15 або 25 мг/добу. Дану добову дозу вортіоксетину та донепезилу можна вводити за один раз або за два рази, або за більшу кількість разів. Як показано в частині опису "Приклади", комбіноване введення вортіоксетину та донепезилу викликає синергічний ефект у відношенні рівнів ацетилхоліну в головному мозку. Більш того, у частині опису "Приклади" також показано, що комбіноване введення інших інгібіторів ацетилхолінестерази, таких як галантамін та ривастигмін, не призводить до такого синергічного ефекту. Таким чином ці дані показують, що комбінація вортіоксетину/донепезилу має властивості, які являються винятковими для даної конкретної комбінації та не властиві комбінаціям вортіоксетину з іншими інгібіторами ацетилхолінестерази. Дане відкриття далі підтверджується експериментом, описаним у прикладі 5, в якому досліджували у щурів вплив донепезилу та вортіоксетину на пам'ять. Тест, що застосовувався, являє собою тест на розпізнавання нового об'єкта, який являє собою загальновизнаний спосіб для оцінки впливу даного лікування на пам'ять. Тест заснований на природній схильності щурів досліджувати нові об'єкти навколишнього середовища, в якому вони знаходяться, та з його допомогою визначають ступінь, в якому щури пам'ятають об'єкти, які їм вже були доступні. При фазі ознайомлення щурам дозволяли досліджувати навколишнє середовище приміщення для випробовування та два об'єкта, які відрізнялись за формою, кольором та текстурою. У фазі тестування один з об'єктів міняли для того, щоб щурам був доступний один новий об'єкт та один знайомий об'єкт. Час, витрачений на дослідження нового та знайомого об'єктів, записували після введення тестових сполук. За результатами у прикладі 5 видно, що вортіоксетин у дозі 5 мг/кг не компенсує порушення пам'яті, викликане 0,5 мг/кг скополаміну. Подібним чином, донепезил у дозі 0,5 мг/кг не компенсує порушення пам'яті, викликане 0,5 мг/кг скополаміну. Однак примітно, що вортіоксетин та донепезил у цих дозах, що є нижчими за ефективні, при сумісному введенні викликають значне покращення пам'яті щурів. За результатами даної поведінкової моделі видно, що синергічне підвищення рівнів ацетилхоліну, показане в прикладах 1-4, очевидно, відображається в поведінці щурів. Залучення рецепторів у щурів після введення вортіоксетину досліджували у J pharmacol Exp Ther. 340, 345-366, 2012 та Eur Neuropsychopharm, 23, 133-145, 2013. За результатами видно, що вортіоксетин у дозі 5-10 мг/кг дає фактично повне залучення відповідних мішеней, як наприклад транспортера серотоніну, 5-HT3-рецептора та 5-HT1B-рецептора. Залучення транспортера серотоніну у людей досліджували у Basic & Clin Pharmacol &Tox, 110, 401-404, 2012. Було виявлено, що 5, 10 та 20 мг/добу дає залучення 51, 63 та 90 %, відповідно. Взаємозв'язок між концентрацією донепезилу у плазмі та інгібуванням ацетилхолінестерази досліджували в Neurol, 50, 136-145, 1998. Було виявлено, що концентрація у плазмі у ~20 нг/мг викликає ~60 % інгібування та що концентрація у плазмі у ~6 нг/мл викликає 15 % інгібування. У зв'язку з цим також відмічають, що активні послідовності ацетилхолінестерази людини (Uniprot P22303) та Ratus Norvegucus (Uniprot P37136) мають приблизно 90 % ідентичність. На фоні цього та пам'ятаючи про рівні у плазмі, описані у прикладі 1, роблять висновок, що досліджуваний рівень вортіоксетину (5-10 мг/кг) відповідає клінічній дозі у 5-20 мг вортіоксетину на добу для людей. Подібним чином досліджувана доза донепезилу у 0,3 мг/кг відповідає дозі, що є нижчою за ефективну, тоді як доза у 1 мг/кг відповідає клінічній дозі у 5-25 мг на добу для людей. Ухвалена підтримуюча доза (FDA) для донепезилу становить 10 або 23 мг на добу з 5 мг в якості початкової дози. Таким чином, в одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до введення 1 мг або більше, як наприклад 2 мг або більше, як наприклад 5 мг або більше, як наприклад 10 мг або більше донепезилу на добу в комбінації з вортіоксетином, як правило, 4 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 введеного у дозі 1, 5, 15 або 20 мг на добу. Окремі приклади включають 5-10 мг донепезилу в комбінації з 5-20 мг, наприклад з 10 або 15 мг, вортіоксетину на добу. Окремі приклади включають 10-25 мг донепезилу, наприклад 23 мг донепезилу, в комбінації з 5-20 мг, наприклад з 10 або 15 мг, вортіоксетину на добу. Активні фармацевтичні інгредієнти, що використовуються в даному винаході, тобто вортіоксетин та донепезил, можна вводити окремо у вигляді чистих сполук або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами або у одноразових, або багаторазових дозах. Фармацевтичні композиції у відповідності до даного винаходу можна складати з фармацевтично прийнятними носіями або розріджувачами, а також будь-якими іншими відомими допоміжними засобами і ексципієнтами відповідно до традиційних методик, таких як ті, що розкриті в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, Hauber, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006. Фармацевтичні композиції можна спеціально складати для введення будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний, ректальний, назальний, легеневий, місцевий (в тому числі трансбукальний та під'язиковий), черезшкірний, інтрацистернальний, внутрішньочеревний, вагінальний та парентеральний (в тому числі підшкірний, внутрішньом'язовий, інтратекальний, внутрішньовенний та внутрішньошкірний) шлях, при цьому пероральний шлях є переважним. Слід взяти до уваги, що переважний шлях може залежати від загального стану та віку суб'єкта, що підлягає лікуванню, природи стану, що підлягає лікуванню, та вибраного активного інгредієнта. Фармацевтичні композиції для перорального введення включають тверді лікарські форми, такі як капсули, таблетки, драже, пігулки, таблетки для розсмоктування, порошки та гранули. При необхідності вони можуть бути отримані з покриттями. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають стерильні водні та неводні ін'єкційні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки, що підлягають ресуспендуванню в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях перед застосуванням. Інші відповідні форми введення включають супозиторії, аерозолі, мазі, креми, гелі, інгалятори, шкірні пластирі, імплантати і т.д. Для парентерального введення можна використовувати розчини сполуки відповідно до даного винаходу у стерильному водному розчині, водному пропіленгліколі, водному вітаміні E або кунжутній, або арахісовій олії. При необхідності, такі водні розчини мають бути відповідним чином забуферені, а рідкий розріджувач спочатку роблять ізотонічним за допомогою достатньої кількості сольового розчину або глюкози. Водні розчини є особливо придатними для внутрішньовенного, внутрішньом'язового, підшкірного і внутрішньочеревного введення. Усі стерильні водні середовища є легкодоступними за допомогою стандартних методик, відомих спеціалісту в даній галузі. Придатні фармацевтичні носії включають інертні тверді розріджувачі або наповнювачі, стерильний водний розчин та різні органічні розчинники. Прикладами твердих носіїв є лактоза, сульфат кальцію, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравійська камедь, стеарат магнію, стеаринова кислота та нижчі алкілові ефіри целюлози. Прикладами рідких носіїв є сироп, арахісова олія, оливкова олія, фосфоліпіди, жирні кислоти, аміни жирних кислот, поліоксіетилен та вода. Фармацевтичні композиції, утворені шляхом об'єднання сполуки, що використовується в даному винаході, та фармацевтичних прийнятних носіїв, потім легко вводять за допомогою багатьох лікарських форм, що підходять для розкритих шляхів введення. Склади відповідно до даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть бути представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули або таблетки, при цьому кожна містить заздалегідь визначену кількість активного інгредієнта, та будь-яка може включати придатний ексципієнт. Крім того, перорально доступні склади можуть мати форму порошку або гранул, розчину або суспензії у водній або неводній рідині або рідкій емульсії типу "масло-уводі" або "вода-у-маслі". Якщо твердий носій застосовують для перорального введення, то препарат може бути у формі таблетки, наприклад, поміщеним у тверду желатинову капсулу, в формі порошку або гранул, або в формі пастилки або таблетки для розсмоктування. Кількість твердого носія може варіювати, але, як правило, буде складати від приблизно 25 мг до приблизно 1 г. Якщо використовують рідкий носій, то препарат може мати форму сиропу, емульсії, м'якої желатинової капсули або стерильної ін'єкційної рідини, такої як водна або неводна рідка суспензія або розчин. 5 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Таблетки можна отримувати шляхом змішування активного інгредієнта зі стандартними допоміжними засобами та/або розріджувачами з наступним пресуванням суміші в традиційній таблетковій машині. Приклади допоміжних засобів або розріджувачів включають: кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактозу, камеді та т.п. Можна використовувати будь-які інші допоміжні засоби або добавки, що звичайно застосовуються для таких цілей, як наприклад барвники, ароматизуючі речовини, консерванти та т.п., за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами. З метою зручності сполуки відповідно до даного винаходу вводять у одиничній лікарській формі, що містить кожного з вортіоксетину та донепезилу в кількості від приблизно 1 до 100 мг. Зокрема, одноразова доза вортіоксетину може становити 5, 10, 15, 20 або 25 мг. Зокрема, одноразова доза донепезилу може становити 1, 2, 5, 10, 15, 20 або 25 мг. Когнітивна дисфункція включає ослаблення когнітивних функцій або погіршення володіння когнітивними функціями, наприклад, робочої пам'яті, уваги та пильності, вербального навчання та пам'яті, зорового навчання та пам'яті, міркування та вирішення проблем, наприклад, здібності до цілеспрямованої діяльності, швидкості обробки інформації та/або соціального пізнання. Зокрема, дисфункція може означати порушення уваги, дезорганізоване мислення, повільне мислення, труднощі в розумінні, недостатню концентрацію, порушення функції вирішення проблем, слабку пам'ять, труднощі при висловлюванні думок та/або труднощі у зведенні воєдино думок, почуттів та поведінки або труднощі у припиненні невідповідних думок. Недоумство є проявом когнітивної дисфункції. Вирази "когнітивні розлади" та "порушення когнітивних функцій" можна використовувати синонімічно з "когнітивною дисфункцією". Як вказано вище, когнітивна дисфункція складає важливу частину клінічного прояву при ряді захворювань CNS. У відношенні деяких захворювань CNS, когнітивна дисфункція є первинним проявом захворювання, такого як, наприклад, хвороба Альцгеймера. У відношенні інших захворювань, таких як депресія, когнітивна дисфункція може складати частину клінічного прояву захворювань, проте вона також в значній мірі не залежна від депресії. Наприклад, спостерігали, що результати при оцінюванні масштабів лікування когнітивної дисфункції та депресії не йшли паралельно при клінічних випробовуваннях з антидепресантами на пацієнтах, що знаходилися в депресії. Часто когнітивна дисфункція зберігається при одужуванні від симптомів депресії. На цьому фоні вважають, що комбіноване введення вортіоксетину та донепезилу корисне при лікуванні недоумства при хворобі Альцгеймера, судинної деменції, недоумства при хворобі Піка, недоумства при хворобі Крейтцфельда-Якоба, недоумства при хворобі Гентінгтона, недоумства при хворобі Паркінсона, недоумства при HIV (вірусі імунодефіциту людини), недоумства у осіб, що зловживають (алкоголем або лікарськими засобами), MCI (помірних когнітивних порушень), когнітивної дисфункції, пов'язаної з депресією, та когнітивної дисфункції, пов'язаної з шизофренією. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу лікування захворювання, вибраного з когнітивної дисфункції, недоумства при хворобі Альцгеймера, судинної деменції, недоумства при хворобі Піка, недоумства при хворобі Крейтцфельда-Якоба, недоумства при хворобі Гентінгтона, недоумства при хворобі Паркінсона, недоумства при HIV (вірусі імунодефіциту людини), недоумства у осіб, що зловживають (алкоголем або лікарськими засобами), MCI (помірних когнітивних порушень); когнітивної дисфункції, пов'язаної з депресією, та когнітивної дисфункції, пов'язаної з шизофренією, при цьому спосіб включає комбіноване введення терапевтично ефективної кількості вортіоксетину та донепезилу пацієнту, що потребує цього. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до застосування вортіоксетину та донепезилу для виробництва лікарського препарату для лікування захворювання, вибраного з когнітивної дисфункції, недоумства при хворобі Альцгеймера, судинної деменції, недоумства при хворобі Піка, недоумства при хворобі Крейтцфельда-Якоба, недоумства при хворобі Гентінгтона, недоумства при хворобі Паркінсона, недоумства при HIV (вірусі імунодефіциту людини), недоумства у осіб, що зловживають (алкоголем або лікарськими засобами), MCI (помірних когнітивних порушень), когнітивної дисфункції, пов'язаної з депресією, та когнітивної дисфункції, пов'язаної з шизофренією. В одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до вортіоксетину та донепезилу для комплексного застосування у способі лікування захворювання, вибраного з когнітивної дисфункції, недоумства при хворобі Альцгеймера, судинної деменції, недоумства при хворобі Піка, недоумства при хворобі Крейтцфельда-Якоба, недоумства при хворобі Гентінгтона, недоумства при хворобі Паркінсона, недоумства при HIV (вірусі імунодефіциту людини), недоумства у осіб, що зловживають (алкоголем або лікарськими засобами), MCI (помірних когнітивних порушень), когнітивної дисфункції, пов'язаної з депресією, та когнітивної дисфункції, 6 UA 114016 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пов'язаної з шизофренією. "Терапевтично ефективна кількість" сполук, що використовується в даному документі, означає кількість, достатню для вилікування, полегшення або часткового пригнічення клінічних проявів даного захворювання та його ускладнень при терапевтичному заході, що включає введення вказаних сполук. Кількість, достатню для здійснення цього, визначають як "терапевтично ефективну кількість". Ефективні кількості для кожної мети будуть залежати від тяжкості захворювання або ушкодження, а також від ваги та загального стану суб'єкта. Вирази "лікування" та "процес лікування", що використовуються в даному документі, означають ведення хворого та догляд за ним з метою боротьби зі станом, таким як захворювання або розлад. Вираз призначений для включення повного спектру заходів з лікування даного стану, від якого страждає пацієнт, таких як введення активних сполук для полегшення симптомів або ускладнень, для відстрочення прогресування стану та/або для вилікування або усунення стану. Пацієнтом, що підлягає лікуванню, переважно є ссавець, зокрема людина. Усі літературні джерела, у тому числі публікації, патентні заявки і патенти, цитовані в даному документі, включені в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті та у тій же мірі, мовби кожне літературне джерело було окремо та конкретно позначене як включене за допомогою посилання та наведене у всій своїй повноті в даному документі (в максимальній мірі, що допускається законом), незалежно від будь-якого іншого окремо зробленого в будь-якому місці даного документа включення конкретних документів. Використання у контексті опису даного винаходу форм однини та аналогічних посилань слід розуміти як такі, що охоплюють як однину, так і множину, якщо в даному документі не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту. Наприклад, вираз "сполука" слід розуміти як такий, що відноситься до різних "сполук" відповідно до даного винаходу або конкретного аспекту, що описується, якщо не вказане інше. Опис в даному документі будь-якого аспекту або аспекту даного винаходу з використанням виразів, таких як "що включає", "що має", "в тому числі" або "що містить" по відношенню до елементу або елементів призначений для підтвердження аналогічного аспекту або аспекту даного винаходу, який "складається з", "складається головним чином з" цього конкретного елементу або елементів або "по суті містить" їх, якщо не вказане інше або це однозначно не суперечить контексту (наприклад, композиція, описана в даному документі як така, що містить певний елемент, повинна також розумітися як така, що описує композицію, що складається з цього елемента, якщо не вказано інше або це однозначно не суперечить контексту). Приклади Кількість сполуки, що вводиться, показана як кількість відповідної вільної основи. Приклад 1. Вплив вортіоксетину та донепезилу на рівні ацетилхоліну в гіпокампі щурів, що вільно рухаються Для експерименту використовували дорослих щурів Wistar чоловічої статі. Щурам перед операцією давали наркоз. Кожну тварину поміщали в стереотаксичну рамку (Kopf Instruments, США) та на верхній частині черепа робили надріз. Зонд для мікродіалізу з поверхнею, що 2 підлягає впливу, в 4 мм (мембрана з поліакрилонітрилу, Brainlink, Нідерланди) імплантували в вентральний гіпокамп. Координати становили AP=-5,3 мм (по відношенню до брегми), латерально +4,8 мм (по відношенню до середньої лінії), вентрально -8,0 мм (по відношенню до твердої оболонки мозку), зубний тримач встановлювали на -3,3 мм [Paxinos and Watson, The rat th brain in stereotaxic coordinates, Academic Press, 6 edition, New York, 2008]. Зонди прикріплювали до черепа за допомогою шурупів з нержавіючої сталі та зубного цементу. Експерименти починали через один день після одужання. HBr вортіоксетину готували у 10 % 2-гідроксипропіл-β-циклодекстрину у концентрації 0, 5 або 10 мг/мл. HCl донепезилу готували у надчистій воді у концентрації 0, 0,3 або 1,0 мг/мл. Вортіоксетин вводили підшкірно, а донепезил вводили внутрішньочеревинно. У день експерименту зонд для мікродіалізу з'єднували гнучкою трубкою з PEEK з насосом для мікроперфузії (Harvard) та перфузували штучною спинномозковою рідиною, що містить 147 мМ NaCl, 3,0 мМ KCl, 1,2 мМ CaCl2 та 1,2 мМ MgCl2, при швидкості потоку 1,5 мкл/хв. Через дві години попередньої стабілізації збирали зразки (30 мкл) та зберігали у 20 мМ мурашиній кислоті та 0,04 % аскорбіновій кислоті (10 мкл). Концентрацію ацетилхоліну в зразках визначали за допомогою HLPC з тандемною масспектрометрією (MS/MS), при цьому для виявлення використовували ацетил-β-метил-холін в якості внутрішнього стандарту. Хроматографічне розділення виконували на колонці для обернено-фазової хроматографії Phenomenex Synergi Max-RP (2,0 × 150 мм, розмір частинок 4 мкм) при 50 °C. Компоненти розділяли за допомогою ізократичного потоку елюенту A (20 мМ 7 UA 114016 C2 5 10 15 ацетату амонію, 5 % ацетонітрилу та 0,3 % трифтороцтової кислоти) при швидкості потоку 0,25 мл/хв. MS-аналізи виконували за допомогою системи API 3000 MS/MS, що складається з детектора API 3000 MS/MS та інтерфейсу турбоелектричного іонізатора. Реєстрації здійснювали у режимі позитивної іонізації з напруженням при іонному розпиленні, встановленому на 4,5 кВ, та температурою зонда при 550 °C. Прибором керували у режимі моніторингу множинних реакцій. Середнє значення трьох зразків, взятих перед введенням, встановлювали на 100 %. Якщо зразки для порівняння складали 150 %, їх вважали точками, що випали, та не використовували для розрахунку вихідного рівня. Усі зразки, отримані після введення, виражали як відсоток від вихідного рівня того ж суб'єкта. Час та ефекти обробки порівнювали за допомогою двофакторного ANOVA для повторюваних вимірів з подальшим тестом СтьюдентаНьюмана-Кейлса за отриманими результатами. Значущість визначали як p