Похідні діоксиду бензтіазину, фармацевтична композиція на їх основі для інгібування рецептора ендотеліну і спосіб інгібування рецептора ендотеліну

1 ПОХІДНІ діоксиду бензтіазину загальної формули (І) (і). Де або феніл, Rd означає групу CO2R, SO3R, CONRR1, де R має вищевказане значення, a Ri має значення, приведене для радикала R, п означає ціле число від 0 до 2, — означає простий або подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або S(O)n, де п має вищевказане значення, або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи 2 ПОХІДНІ діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п 1, Де R2 означає водень, (СН2) або алкіл з 1-5 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, Rd означає карбоксил, п означає ціле число 0 або 1, — означає подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або сульфоніл, де п має вищевказане значення З ПОХІДНІ діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п 1, Де означає водень, або алкіл з 1-7 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, OR і OCH2OR, де R означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю R2 означає водень, або алкіл з 1-5 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору, Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору, Ra, Rb, Rc також, незалежно один від одного, мо О 47424 жуть означати до двох замісників, вибраних з групи, що складається з метилендюксигрупи і етилендюксигрупи, Rd означає карбоксил, п означає ціле число 0 або 1, — означає подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або сірку, де п має вищевказане значення 4 ПОХІДНІ діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п 1, що представляють собою сполуку, вибрану з групи, що включає 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-метил-1,1 -дюксо-1,2дипдро-1/1 -бензо[е][1,2]-тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол-5-ілметил-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензил-1,1 -дюксо-1,2дипдро-1/1 -бензо[е][1,2]-тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(4-метоксибензил)-1,1дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-1,1-дюксо-2-(3,4,5триметоксибензил)-1,2-дипдро- 1/1 бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(2-карбоксиметокси-4метоксибензил)-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(6хлорбензо[1,3]дюксол-5-іл-метил)-1,1 -дюксо-1,2дипдро- 1/1 -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(7метоксибензо[1,3]дюксол-5-іл-метил)-1,1-дюксо карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-4-(бензо[1,3]дюксол-5-іл)7-метокси-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, і 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(2,3дипдробензо[1,4]дюксин-6-іл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро- \Х -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту 5 ПОХІДНІ діоксиду бензтіазину загальної формули (І) згідно з п 1, що представляють собою сполуку, вибрану з групи, що включає 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-метил-1,1дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро- \Х -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(4метоксибензил)-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-дюксо-1,2дипдро-1/l -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(7метоксибензо[1,3]дюксол-5-ілметил)-1,1-дюксо1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3,4диметоксифенілсульфаніл)-1,1-дюксо-1,2-дипдро\Х -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3метоксифенілсульфаніл)-1,1-дюксо-1,2-дипдро 1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3,4 \Х -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-6,7-диметокси диметоксифеніл)-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-1,1-дюксо-4-(3,4,5 1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-6-метокси-1,1 триметоксифеніл)-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, ІЧ-(4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол-5іл-метил-1,1 -дюксо-1,2-дипдро- 1/1 бензо[е][1,2]тіазин-3-карбоніл)бензосульфонамід, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол-5-ілметил-6-метокси-1,1 -дюксо-1,2-дипдро- 1/1 бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2,4-біс-бензо[1,3]дюксол-5-іл-6,7-диметокси-1,1дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(2-хлорбензил)-1,1дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3 дюксо-1,2-дипдро-1/і -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(2хлорбензил)-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1/і бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-(2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил)-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфшіл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро- \Х -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, і метиловий естер 2-бензо[1,3]дюксол-5-ілметил1,1-дюксо-4-(трифторметансульфонілокси)-1,2дипдро-1/l -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбоновоі кислоти 6 Фармацевтична композиція, що інгібує рецептор 47424 ендотеліну, яка містить активну речовину, якою є гетероциклічна сполука і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як гетероциклічну сполуку композиція містить сполуку загальної формули (І) гетероциклічна сполука, який відрізняється тим, що як гетероциклічну сполуку вводять сполуку загальної формули (І) (0. (І), SO. R2 Де R2 означає водень, Де R2 означає водень, (CHJ або алкіл з 1-7 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, OR і OCH2OR, де R означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл, Rd означає групу CO2R, SO3R, CONRR1, де R має вищевказане значення, a Ri має значення, приведене для радикала R, п означає ціле число від 0 до 2, — означає простий або подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або S(O)n, де п має вищевказане значення, або и фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ (СЮ або алкіл з 1-7 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, OR і OCH2OR, де R означає водень, алкіл з 1-6 атомами вуглецю або феніл, Rd означає групу CO2R, SO3R, CONRR1, де R має вищевказане значення, a Ri має значення, приведене для радикала R, п означає ціле число від 0 до 2, — означає простий або подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або S(O)n, де п має вищевказане значення, або и фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ в одиничній дозованій формі 7 Спосіб інгібування рецептора ендотеліну шляхом введення пацієнту активної речовини, якою є Даний винахід стосується нових гетероциклічних сполук з цінними біологічними властивостями, зокрема, похідних дюксиду бензтіазину, фармацевтичної композиції на їх основі, для інгібування рецептору ендотеліну і способу інгібування рецептору ендотеліну Відомо використання в якості інгібіторів рецептору ендотеліну похідних циклопентану з приконденсованим гетероароматичним кільцемдив [Патент США №5389620, кл А 61 К 31/435, С 07 D 221/04, 14 021995р] Задача винаходу полягає у розширенні арсеналу гетероциклічних сполук, які можна використати в якості активних речовин фармацевтичної композиції, що інгібують пецептор ендотеліну Поставлена задача вирішується похідними діоксиду бензтіазину загальної формули (1) Де (СНг) R2 означає водень, V=/ a 5 0 алкіл з 1 - 7 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно виб 47424 раних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, OR і OCH2OR, де R означає водень, алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю або феніл, Rd означає групу C02R, SO3R, CONRR1, де R має вищевказане значення, a Ri має значення, приведене для радикала R, п означає ціле число від 0 до 2, — означає простий або подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або S(O)n, де п має вищевказане значення, або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти або основи В першу групу переважних похідних дюксиду бензтіазину загальної формули (1) входять сполуки, в яких Яг. N R2 означає водень, —' або алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, a Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню, хлору, метилендюксигрупи, етилендюксигрупи, Rd означає карбоксил, п означає ціле число 0 або 1, — означає подвійний зв'язок, і X означає (СЬІ2)п, або сульфоніл, де п має вищевказане значення В другу групу переважних похідних дюксиду бензтіазину загальної формули (1) входять сполуки, в яких R2 означає водень, або алкіл з 1 - 5 атомами вуглецю, кожен з Ra та Rc означає від 1 до 5 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору, Rb означає від 1 до 4 замісників, незалежно один від одного, вибраних з групи, що складається з водню і хлору, Ra, Rb, Rc також, незалежно один від одного, можуть означать до двох замісників вибраних з групи, що складається з метилендюксигрупи і етилендюксигрупи, Rd означає карбоксил, п означає ціле число 0 або 1, — означає подвійний зв'язок, і X означає (СН2)П або сірку, де п має вищевказане значення Зокрема, переважними похідними дюксиду бензтіазину загальної формули (1) є сполуки вибрані з групи, що включає 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-метил-1,1 -дюксо-1,2дипдро-1Л6-бензо[е][1,2]-тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол-5іл-метил-1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензил-1,1-дюксо1,2-дипдро-1Л6-бензо[е][1,2]-тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(4-метоксибензил) 8 1,1-дюксо-1,2-дипдро-1Л -бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-1,1-дюксо-2-(3,4,5триметоксибензил)-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(2-карбоксиметокси4-метоксибензил)-1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(6хлорбензоИ ,3]дюксол-5-іл-метил)-1,1 -дюксо-1,2дипдро-ІЛ -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-(7метоксибензо[1,3]дюксол-5-іл-метил)-1,1-дюксо1,2-дипдро-1Л -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3,4диметоксифеніл)-1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-1,1-дюксо-4(3,4,5-триметоксифеніл)-1,2-дипдро-1Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, Ы-(4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол5-іл-метил-1,1-дюксо-1,2-дипдро-і Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбоніл)бензосульфонамід, 4-бензо[1,3]дюксол-5-іл-2-бензо[1,3]дюксол-5іл-метил-6-метокси-1,1-дюксо-1,2-дипдро-ІЛ6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2,4-біс-бензо[1,3]дюксол-5-іл-6,7-диметокси1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-бензо[ 1,3] дюксол-5-іл-2-(2-хлорбензил)-1,1дюксо-1,2-дипдро-1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-4-(бензо[1 3]дюксол-5іл)-7-метокси-1,1-дюксо-1,2-дипдро-1Л бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(2,3дипдробензо[1,4]дюксин-6-іл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро-1Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-метил1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро-ІЛ -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(4метоксибензил)-1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2(карбоксиметокси-4-метоксибензил)-1,1-дюксо-1,2дипдро-1Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(7метоксибензо[1,3]дюксол-5-ілметил)-1,1-дюксо1,2-дипдро-1Л -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3,4диметоксифенілсульфаніл)-1,1-дюксо-1,2-дипдро1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4-(3метоксифенілсульфаніл)-1,1-дюксо-1,2-дипдро1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4 47424 (бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-6,7-диметокси1,1дюксо-1,2-дипдро-1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил-4(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-6-метокси-1,1дюксо-1,2-дипдро-1 Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3карбонову кислоту, 4-(бензо[1,3]дюксол-5-ілсульфаніл)-2-(2хлорбензил)-1,1 -дюксо-1,2-дипдро-1 Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, 2-(2-бензо[1,3]дюксол-5-іл-метил)-4(бензо[1,3]дюксол-5-іл-сульфініл)-1,1 -дюксо-1,2дипдро-ІЛ -бензо[е][1,2]тіазин-3-карбонову кислоту, і метиловий естер 2-бензо[1,3]дюксол-5ІЛМЄТИЛ-1.1-ДІОКСО-4 (трифторметансульфонілокси)-1,2-дипдро-1Л6бензо[е][1,2]тіазин-3-карбоновоі кислоти Фармацевтичне прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули (1) містять солі, ПОХІДНІ від нетоксичних неорганічних кислот, таких як соляна, азотна, фосфорна, сірчана, бромоводнева, йодистоводнева, фторводнева, фосфориста кислоти, так само, як солі, ПОХІДНІ ВІД нетоксичних органічних кислот, таких як аліфатичні моно-і дикарбонова кислоти, фенілзаміщені алканові кислоти, пдроксиал Канові кислоти, алкандюві кислоти, ароматичні кислоти, аліфатичні та ароматичні сульфокислоти, і т ш Такі солі, таким чином, включають сульфати, піросульфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, нітрати, фосфати, монопдрофосфати, дипдрофосфати, метафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, йодиди, ацетати, трифторацетати, пропюнати, каприлати, ізобутирати, оксалати, малонати, сукцинати, суберати, себацинати, фумарати, малеати, манделати, бензоати, хлорбензоати, метилбензоати, динітробензоати, фталати, бензолсульфонати, толуолсульфонати, фенілацетати, цитрати, лактати, малеати, тартрати, метансульфонати, і т ш Також розглядаються солі амінокислот, такіяк арпнати, глюконати, галактуронати і под (див , наприклад Berge S М , та ін "Фармацевтичні солі", Journal of P harm ace utial Science 1977, 66 1-19) Солі приєднання кислоти названих основних сполук одержують звичайним способом шляхом введення в контакт сполуки у формі вільної основи із достатньою КІЛЬКІСТЮ бажаної кислоти Фармацевтичне прийнятні солі приєднання основи одержують з допомогою металів або амінів, таких як лужні та лужноземельні метали або органічні аміни Прикладами металів, які використовують в якості катіонів, є натрій, калій, магній, кальцій і подібні Прикладами придатних амінів є г\І,г\Г-дибензилетилендіамін, хлорпрокаш, холін, діетаноламш, дициклогексиламш, етилендіамін, Nметилглюкамш та прокат [див , наприклад, Berge S М та ш , "Фармацевтичні солі", Journal of Pharmaceutial Science 1977,66 1-19] Солі приєднання основи вищеназваних кислотних сполук одержують у звичайний спосіб шляхом введення в контакт сполуки у формі вільної кислоти із достатньою КІЛЬКІСТЮ бажаної основи Деякі із сполук даного винаходу можуть існувати у несольватованих формах так само, як і у сольватованих формах, включно з пдратованими 10 формами Звичайно сольватовані форми, включно з пдратованими формами, є еквівалентними несольватованим формам і входять у рамки даного винаходу Деякі із сполук згідно з даним винаходом містять один або більше хіральних центрів і кожен центр може мати конфігурацію R або S Даний винахід включає усі енантюмерні та епімерні форми, а також їх ВІДПОВІДНІ діастереомерні суміші Другим об'єктом винаходу є фармацевтична композиція, що інгібує рецептор ендотеліну, яка містить в якості активної речовини похідне дюксиду бензтіазину загальної формули(1) або и фармацевтичне прийнятну сіль приєднання кислоти або основи, в терапевтичне ефективній КІЛЬКОСТІ, а також фармацевтичне прийнятний носій Пропонуєму фармацевтичну композицію, яка може представляти будь який стандартний препарат, одержують відомим в фармацевтичній галузі способом Приклади можливих препаратів Таблетки Юмг активної речовини, наприклад, приклад 24 50мг лактози 35мг кукурузного крохмалю 5мг стеарату магнію Інгредієнти перемішують з одержанням суміші, яку відомими способами формують у таблетки вагою ЮОмг Розчин Юмг активної речовини, наприклад, приклад 35 40мг 70-% розчину сорбіту 20мг бензоату натрію 5мг цукру Юмг червоного барвника 20мг вишневого барвника ЮОмл дистильованої води Інгредієнти перемішують і наповнюють ємкості, які стерильно закривають Третім об'єктом винаходу є спосіб інгібування рецептору ендотеліна, шляхом введення пацієнту похідного дюксиду бензтіазину загальної формули (1) або и фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти або основи, в терапевтично ефективній КІЛЬКОСТІ, в одиничній дозованій формі Сполуки формули(1) є цінними антагоністами ендотеліну Проведені дослідження показують, що сполуки згідно з винаходом мають активність антагоністів ендотеліну Таким чином, сполуки досліджували на їх здатність інгібувати зв'язування [ 2 1]-ЕТ-1([1251]-Ендотелш-1) при випробуванні з рецептором Ряд сполук також було досліджено на антагоністичну активність шляхом інгібування стимульованого ендотелшом-1 виділення арахідонової кислоти та стимульованої ендотелшом-1 вазоконстрикцм Використовувалися наведені нижче способи випробувань [Doherty A M та ін "Призначення С-кінцевих пептидних антагоністів ендотеліну взаємозв'язок структури з активністю ЕТ-1[16 21, D-His16]" Bioorgamc and Medicinal Chemistry Letters 1993, 3 497-502] Випробування на зв'язування радюліганду В експериментах на зв'язування використовували наступні культивовані клітини гладком'язові судинні клітини ниркової артерії кролика(ЕРВА-А), 12 11 47424 лейкоцитарні KniTHHH(HERBA-A), що експресують сті 5% дюксиду вуглецю Середовище відсмоктурекомбінантний людський рецептор ендотелій-А і вали і клітини промивали один раз буфером для які містять тірозинкіназу, та клітини К-1 яєчника аналізу(збалансований розчин солей Хенка + китайського хом'яка(НЕРВА-В), які експресують 10ммоль 4-(2-пдроксиетил)-1 рекомбінантний людський рецептор ендотелін-Б піперазинетансульфокислота + 1мг/мл вільного від жирних кислот бичачого сироваткового альбуміну) Мембрани одержували із культивованих клітин і шкубували протягом 5хвилин з 1мл попередньо шляхом лізису клітин у холодному лізуючому бунагрітого буфера для аналізу Цей розчин відсмокфері(5ммоль 4-(2-пдроксиетил)-1-піперазинтували, після чого додавали 1мл попередньо наетансульфокислоти, 2ммоль етилендіамінтетраогрітого буфера для аналізу і далі шкубували протяцтової кислоти, значення рН становить 7,4) та гогом наступних 5хвилин У подібний спосіб могенізації за допомогою гомогенізатора Даунса проводили остаточну п'ятихвилинну інкубацію "А" Гомогенат центрифугували з прискоренням ЗО Повторювали ту саму ПОСЛІДОВНІСТЬ операцій при ОООд протягом 20хвилин при 4°С Осад мембран включенні Юмкл досліджуваної сполуки(від суспендували у холодному буфері, що містить 1 нмоль до 1 мкмоль) та 10мкл ендотелшу20ммоль тріс(пдроксиметил)амшометану, 2ммоль 1(0,3нмоль) і інкубацію продовжували протягом ЗО етилендіамштетраоцтової кислоти, 200мкмоль хвилин Потім цей розчин збирали, додавали Юмл Пефаблоку, Юмкмоль крохмалю із вмістом фоскоктейлю для сцинтиляційного рахунку і визначали фору, Юмкмоль лейпептину, Імкмоль пепстатиКІЛЬКІСТЬ [3Н]-арахідоновоі кислоти в сцинтиляційну(значення рН становить 7,4) і заморожували при ному лічильнику - 80°С до використання Мембрани розморожували і гомогенізували за допомогою політрона БрінкмаАнтагонізм ін вітро стимульованої ендотеліна, потім розводили у буфері для тканини, що місном-1 вазоконстрикцм(\/ЕРА-А) в стегновій артерії тить 20ммоль тріс(пдроксиметил)амшометану, кролика(ендотелш-А) та стимульованої сарафото2ммоль етилендіамштетраоцтової кислоти, ксином - 6с вазоконстрикцм в легеневій артерії 200мкмоль Пефаблока та ЮОмкмоль бацитрацикролика(ендотелш-Б) ну(значення рН становило 7,4) Радюліганд та конСамців новозеландських кроликів було вбито куруючі ліганди одержували у буфері для зв'язушляхом церві кального зміщення і знекровлення вання, що містить 20ммоль Стегнову та легеневу артерії ізолювали, очищали тріс(пдроксиметил)амшометану, 2ммоль етиленвід з'єднувальної тканини і розрізали на кільця діамштетраоцтової кислоти та 0,1% бичачого сишириною 4мм Ендотелій денудували шляхом роваткового альбуміну розміщення кілець на пподермічну трубку(розмір 32 для стегнових кілець та розмір 28 для легенеВипробування на конкуруюче зв'язування пових, Смолл Парте Інк, Майямі, Флоріда) і їх обечинали з комбінування мембран, [1251]-ЕТрежного обертання Денудовані кільця вносили в 1(40пмоль) та конкуруючого ліганду у кінцевому ванни для органів об'ємом 20мл, які містили бікароб'ємі 250мкл та інкубування протягом 2годин при бонатний буфер Кребса(склад в ммоль хлорид 37°С Випробування закінчували фільтрацією ченатрію, 118,2, гідрокарбонат натрію, 24,8, хлорид рез фільтри Ватман GF/B, попередньо просочені з калію, 4,6, гептапдрат сульфату магнію, 1,2, дипддопомогою 50ммоль рофосфат калію, 1,2, дипдрат хлориду кальцію, тріс(пдроксиметил)амшометану, 0,2% бичачого динатрійкальцієва сіль етилендіамштетраоцтової сироваткового альбуміну та ЮОмкмоль бацитракислоти, 0,026, декстроза, 10,0), які утримували цину(значення рН становить 7,4) Неспецифічне при 37°С і безперервно насичували киснем з 5% зв'язування було визначено як зв'язування у придюксиду вуглецю(значення рН становить 7,4) Розсутності ЮОнмоль ендотелшу-1 тяг, що залишився без змін, встановлювали при Інгібування ін вітро стимульованого ендотелі3,0г для стегнової і 4,0г для легеневої артерій, ном-1 вивільнення арахідонової кислоти(АКБ) в кільця залишали у цьому стані на ЭОхвилин для культивованих судинних гладком'язових клітинах врівноваження Судинні кільця досліджували на кролика(ендотелш-А) з допомогою сполук згідно з нестачу функціонального ендотелію(тобто нестачу винаходом залежної від ендотелію реакції релаксації на карАнтагоністичну активність визначають за здатбахол(1,0нмоль) у норепшефрині(0,03нмоль стисністю додаваних сполук зменшувати стимульоване нених кілець) Пептид и-агоністи, ендотелійендотеліном вивільнення арахідонової кислоти в 1 (стегновий) та 36с(легеневий) додавали разом в культивованих клітинах судин гладких м'язів Се10-хвилинні інтервали Антагоністи ендотелшу редовищем, яке містить [3Н]-арахідонову кислоту є додавали за ЗОхвилин до введення агоніста 1,2-диметоксиетан / F 12 + 0,5% фетальної телячої сироватки х 0,25мКі/мл [3Н]-арахідоновоі кислоДані, наведені нижче в таблиці 1, демонструти(Амерсхам) Конфлюентні моношари культивоють активність відносно зв'язування рецептора ваних гладком'язових судинних клітин ниркової ендотеліну характерних сполук згідно з даним виартерії кролика шкубували в 0,5мл вказаного сенаходом редовища протягом 18годин при 37°С у присутно 13 47424 14 Таблиця 1 Приклад 24 25 26 27 29 ЗО 31 32 33 35 41 42 43 44 45 46 48 49 50 HERBA-A (ІК50,мкмоль) 11 1,7 0,3 0,16 0,17 1,8 0,055 0,3 0,72 3 0,1 0,066 0,12 0,4 0,2 0,51 0,23 0,51 0,3 АКВ(ІК5о,мкмоль) Сполуки формули (1) можуть бути одержані кількома способами Ці способи представлені на схемах від першої по дванадцяту, та більш детально ілюструються у розділі опису, що стосується прикладів Схема 1 ілюструє спосіб, який використовують для одержання алкоксизаміщених сахаринів 1,2Бензізотіазол-3(2Н)-он(Вигп К F [4+2] "Реакції приєднання з ізотіазол-3(2Н)-он-1,1-дюксидом", Helv Chim Acta 1990, 73 69 - 80) алкілують з допомогою алкіл галоген іду, звичайно пропілйодидом, у присутності основи, звичайно карбонату цезію, в диполярному апротонному розчиннику при кімнатній температурі В результаті обробки кислотою, звичайно трифтороцтовою кислотою, при КИП'ЯТІННІ ЗІ зворотним холодильником протягом кількох днів одержують проміжний 6пропілоксисахарин Схема 2 подає спосіб одержання ВІДПОВІДНИМ чином заміщених бензотіазиндюксидів з допомогою відповідної о-амінобензойної кислоти Діазотування аніліну в кислоті звичайно здійснюють шляхом обробки водним розчином нітриту натрію Потім додають дюксид сірки та хлорид двовалентної МІДІ і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом кількох днів, за цей час випадає в осад метиловий ефір о,о'-дитюдибензойноі кислоти [Meerwem Chem Ber 1957, 90 847] Альтернативний спосіб одержання заміщених о,о'дитюдибензойних кислот включає обробку діазотованої о-амінобензойної кислоти етилгексанатом калію, основний гідроліз та окиснення повітрям, [як описано Katz L , Karder L S , Scroeder W , Cohen M "ПОХІДНІ гідразину І Бензальтю - та бісбензальдитюсаліцилпдразиди" J Org Chem 1953, 18 1380 - 1402] Дисульфід перетворюють у сульфонілхлорид шляхом обробки сульфурилхлоридом та нітратом калію при кімнатній температурі [Park І J , Shin Н Н , Kirn Y Н "Придатний одностадійний синтез сульфонілхлоридів із ТІОЛІВ, з використанням сульфурилхлориду та нітрату металу" VERA-A (рА2) 1,3 1,2 25 >25 3,1 4,6 4,7 4,9 0,38 4,7 3,6 >25 25 5,4 12 2,3 12 22 8,2 8,7 3,5 Chem Lett 1992 1483 - 1486] Додавання метилового ефіру амінооцтової кислоти та основи, звичайно триетиламшу, через декілька годин призводить до отримання ВІДПОВІДНОГО сульфонаміду В результаті обробки цього адукта метилатом натрію в диметилформаміді та підкислення водним розчином НСІ одержують обумовлений проміжний бензотіазиндіоксид Схема 3 демонструє спосіб, використовуваний для перетворення похідного сахарину у ВІДПОВІДНИЙ бензотіазиндіоксид Похідну сахарину Nалкілують з допомогою метил б ром ацетату в диметилформаміді з використанням гідриду натрію в якості основи Адукт перегруповують у ВІДПОВІДНИЙ бензотіазиндіоксид шляхом обробки метилатом натрію в диметилформаміді при кімнатній температурі Схема 4 демонструє альтернативний спосіб одержання цільового проміжного бензотіазиндюксиду У цьому випадку обробка сульфонілхлориду з допомогою ВІДПОВІДНИМ чином заміщеного аніліну приводить до одержання сульфонаміду, який після нагрівання дає N-заміщений сахарин В результаті додавання мети л хлорацетату та гідриду натрію одержують проміжний бензотіазиндіоксид Згідно ІЗ схемою 5 проміжний бензотіазиндіоксид бензилюють звичайно з допомогою(3,4метилендюкси)бензилхлориду в диметилформаміді у присутності основи, звичайно гідриду натрію N-Бензильований адукт обробляють ангідридом трифторметансульфокислоти та піридином у дихлорметані при кімнатній температурі приблизно протягом 1 години Цей проміжний продукт використовують безпосередньо у подальших реакціях Схема 6 ілюструє спосіб, використовуваний для синтезу 4-арилсульфанілбензотіазиндюксидів Звичайно(3,4-метилендюкси)фенілтюлят додають до розчину вшілтрифлату в диметилформаміді Адукт виділяють шляхом хроматографії та омилюють за допомогою розчину гідроксиду ЛІТІЮ Схема 7 ілюструє спосіб, використовуваний 16 15 47424 для синтезу 4-арилбензотіазиндюксидів Звичайрмаміді но(3,4-метилендюкси)фенілборну кислоту вводять Схема 12 описує спосіб одержання бензоізотів реакцію сполучення у присутності паладію із ВІДазол-3-он-дюксидів, і, відтак, ВІДПОВІДНИХ бензотіаПОВІДНИМ вшілтрифлатом Адукт виділяють шлязиндюксидів, шляхом окиснення ВІДПОВІДНИХ 1,2хом хроматографії і омилюють за допомогою водбензоізотіазол-3-онів [див Bambas L L "ХІМІЯ геного розчину гідроксиду ЛІТІЮ тероциклічних сполук", Weissburger A Willy Interscience New York, 1952, 4 225 - 227 та Devis Схема 8 представляє спосіб дериватизацм виM, Adv Heterocycl Chem 1972, 14 43] Реакція хідної бензотіазиндюксид-3-карбоновоі кислоти діазотованих о-амінобензойних кислот з етилксанКислоту активують з допомогою карбодмміду, звитатом калію з наступним гідролізом, звичайно з чайно 1-(3-диметиламшопропіл)-3допомогою гідроксиду калію, та окиснення, звиетилкарбодммід-пдрохлориду, і вводять в реакцію чайно з допомогою йоду, призводить до відповідсполучення із сульфонамідом з одержанням ВІДної 2,2'-дитюсаліциловоі кислоти В результаті ПОВІДНОГО карбоніларилсульфонаміду Подібним додавання тюнілхлориду та метилового ефіру амічином, в результаті активації з допомогою карбонооцтової кислоти одержують ВІДПОВІДНИЙ амід, нілдммідазолу та додавання водного розчину аміаякий циклізують до 1,2-бензотіазол-З-ону Окиску одержують ВІДПОВІДНИЙ амід Цей амід депдранення 1,2-бензоізотіазол-З-ону до бензоізотіазолтують з допомогою трихлорацетилхлориду та 3-он-1,1-дюксиду здійснюють з допомогою пероцтриетиламшу з одержанням ВІДПОВІДНОГО нітрилу тової кислоти [Giadi F , та ш Farmaco Ed Sci Додавання азиду натрію та хлориду амонію до 1961 16 509-526] нітрилу в диметилформаміді та витримування протягом кількох годин при підвищеній температурі, звичайно при 100°С, дає ВІДПОВІДНИЙ тетразол Схема 9 представляє альтернативний спосіб одержання бажаного бензотіазиндюксиду У цьому випадку сахарин N-алкілюють шляхом додавання основи, звичайно гідриду натрію, та додавання алкілуючого агента, звичайно (3,4- метилендюкси)бензилхлориду Розширення кільця шляхом додавання хлорметил ацетату та гідриду натрію в диполярному апротонному розчиннику, такому як д и метил сульфоксид, дає N-алкілований бензотіазиндюксид Схема 10 ілюструє альтернативний спосіб, використовуваний для одержання заміщених сахаринів і, відтак, ВІДПОВІДНОГО бензотіазиндюксиду У цьому випадку одержуваний ортометилсульфонілхлорид виділяють після обробки вихідного похідного толуолу з допомогою хлорсульфонової кислоти Окиснення до відповідної бензойної кислоти досягають з допомогою водного розчину перманганату Хлорангідрид та сульфонілхлорид кислоти одержують після обробки з допомогою пентахлориду фосфору Додавання гідроксиду амонію дає ВІДПОВІДНИЙ сахарин для Схема 11 ілюструє спосіб, використовуваний синтезу заміщеного 2Н-1,2-бензотіазин-3 карбонітрил-4-пдрокси-1,1-дюксиду та ПОСЛІДОВ НІСТЬ стадій, необхідних для перетворення у сполуки формули (1) У цьому випадку арилсульфонілхлорид перетворюють у сульфонамід ціанооцтової кислоти шляхом додавання аміноацетонітрилу Цей сульфонамід обробляють з допомогою метилату натрію з одержанням необхідного бензотіазиндюксиду після обробки кислотою [про альтернативний спосіб див "ПОХІДНІ 1,2бензотіазину", заявка на патент Іспанії 508671 авторів Фоге Амброс, Рафаель, Ортіз Хернандез, Жозе Альфонсо] Цю проміжну сполуку бензилюють та дериватизують з одержанням ВІДПОВІДНИХ 4-арильних та 4-арилсульфанільних продуктів за попередньо описаних умов Нітрил потім також пдролізують з одержанням ВІДПОВІДНОГО аміду та .зрештою, карбонової кислоти Тетразол одержують шляхом реакції з трибутилоловоазидом або хлоридом амонію та азидом натрію в диметилфо XO^^bU! СХЕМА З 47424 17 СХЕМА 5 ••Nil; СХЕМА 10 І „ сн,он У наведених вище схемах використовуються такі скорочення Аг арил ДМСО д и мети л сульфоксид ДМФА диметилформамід КДІ карбонілдммідазол КТ кімнатна температура ТГФ тетрапдрофуран ТФОК тетрафтороцтова кислота WSCD 1-(3-диметиламшопропіл)-3етилкарбодммід Сполуки даного винаходу можна одержувати та вводити у вигляді різних пероральнихта парентеральних готових лікарських форм Так, сполуки згідно з даним винаходом можна вводити шляхом ІН'ЄКЦІЙ внутрішньовенно, внутрішньом'язово, черезшкірно, підшкірно, штрадуоденально або інтраперитонеально Також сполуки даного винаходу можна вводити шляхом інгаляції, наприклад, в ніс Додатково сполуки згідно з даним винаходом можна вводити черезшкірно Фахівцеві в даній галузі відомо, що вказані нижче дозувальні лікарські форми можуть містити в якості активного компонента або сполуки формули (1), або відповідну фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули (1) Використовувані для одержання фармацевтичних композицій із сполук даного винаходу фармацевтично прийнятні носи можуть бути або твердими, або рідкими Тверді лікарські форми включають порошки, таблетки, ПІЛЮЛІ, капсули, облатки, супозиторії та гранули з дисперпйною здатністю Твердий носій може бути однією або більше речовинами, які можуть також слугувати розріджувачами, смаковими добавками, зв'язуючими речовинами, консервантами, дезштеграто 19 47424 рами таблеток, або шкапсулюючим матеріалом У порошках носій є тонко подрібненою твердою речовиною, яка змішана з тонко подрібненим активним компонентом У таблетках активний компонент змішаний з носієм, який має необхідні зв'язуючі властивості, у ВІДПОВІДНИХ пропорціях та спресований у вигляді бажаної форми та розміру Порошки та таблетки переважно містять від 5 чи 10, до приблизно 70% активної сполуки Придатними носіями є карбонат магнію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактоза, пектин, декстрин, крохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметил целюлози, низькоплавкі воски, масло какао, і подібні Термін "лікарська форма" означає готову лікарську форму активної сполуки з шкапсулюючим матеріалом у якості носія, який забезпечує утворення капсули, в якій активний компонент з іншими носіями або без них є оточеним носієм, перебуваючи таким чином у зв'язку з ним Те саме стосується облаток та пастилок Таблетки, порошки, капсули, ПІЛЮЛІ, облатки та пастилки можна застосовувати в якості твердих лікарських форм, придатних для перорального введення Для одержвання супозиторіїв віск низького плавлення, такий як суміш гліцеридів жирних кислот або масло какао, спочатку розплавлюють та шляхом перемішування у цьому розплаві гомогенно диспергують активний компонент Розплавлену однорідну суміш потім вливають у форми придатного розміру, залишають охолонути і потім затвердіти РІДКІ лікарські форми включають розчини, суспензії та емульсії, наприклад, на основі води або водних розчинів пропіленгліколю РІДКІ лікарські форми для парентеральної ін'єкції можуть бути у вигляді водного розчину поліетиленгліколю Водні розчини, придатні для перорального вживання, можна одержувати шляхом розчинення активного компонента у воді і додавання, якщо бажано, придатних барвників, смакових ароматизуючих речовин, стабілізаторів та загущувачів Водні суспензії, придатні для перорального вживання, можна одержувати шляхом диспергування тонко подрібненого активного компонента у воді із в'язким матеріалом, таким як природні або синтетичні смоли, камеді, метилцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози та ІНШІ добре ВІДОМІ суспендувальні агенти Також придатними є тверді лікарські форми, які призначені для перетворення, безпосередньо перед вживанням, у рідкі лікарські форми для перорального введення Такі рідкі форми включають розчини, суспензії та емульсії Ці лікарські форми можуть містити, крім активного компонента, барвники, ароматизатори, стабілізатори, буфери, синтетичні та природні підсолоджувачі, диспергатори, загущувачі, солюбілізуючі агенти і подібні Лікарська форма переважно знаходиться у вигляді разової дози В такому вигляді лікарська форма розділена на разові дози, що містять ВІДПОВІДНІ КІЛЬКОСТІ активного компонента Разова доза може знаходитися в упаковці, причому упаковка містить окремі КІЛЬКОСТІ лікарської форми, такі як таблетки, капсули та порошки, упаковані у флако 20 ни або ампули Також разова доза може бути капсулою, пластинкою, облаткою або пастилкою, або вона може становити відповідну КІЛЬКІСТЬ будьяких із названих форм в упаковці КІЛЬКІСТЬ активного компонента в разовій дозі лікарської форми можна змінювати або встановлювати від 0,1мг до ЮОмг, переважно від 0,5мг до ЮОмг залежно від конкретного застосування та ефективності активного компонента Композиція може, якщо це бажано, також містити ІНШІ терапевтично прийнятні агенти У терапевтичному використанні в якості антагоністів ендотеліну сполуки, що застосовуються фармацевтичним шляхом згідно з даним винаходом, вводять в початковій дозі приблизно від 0,01мг до приблизно 100мг/кг на день Перевага надається діапазону добової дози приблизно від 0,01мг до приблизно 10мг/кг Дозування, проте, можна змінювати залежно від потреби пацієнта, серйозності захворювання, що лікується, та використовуваної сполуки Належну дозу для конкретної ситуації визначає лікар Загалом лікування починають з невеликих доз, які є меншими від оптимальної дози сполуки Потім дозу збільшують шляхом незначних підвищень до досягнення оптимального ефекту за даних обставин Для зручності, загальна денна доза, за бажанням, може розділюватися та вводитися частинами протягом дня Наступні приклади, які не обмежують об'єму захисту винаходу, ілюструють способи одержання сполук згідно з винаходом, яким надається перевага Тяй-іиця Структура сполук одержуваних згідно а прикладом Пжкиэд к. /-v Н н я н к к н н и в S а и и и н н н н н н н к н Rs 1 оен, ^ COJH " " g со,к 25 1 Щ К BJ к? н у I "б н а It К] V Y S 26 V Т7 Г3 za 9 ? is зо "'У ' C, tH 6. Cj OH 9 ays м 21 47424 22 Таблиця (продовження) Таблиця (продовження) Прнвгад ! к$ Ее в., л Н я н н «І Я я в я к і 9 48 Y сярр V V /-= /—о У V ЗО V 51 са^і V 52 Т C^ D ! в V Os хр V /-= О и V I t 53 Cj O H 5* a я esp снр Е в Н я Н р м S Я к н н h иая (.продовження) Грикпад /-О к, s s ° X > Й V *1 Ср]Я ;—E /—С *2 /-a 43 СОїН 0 44 3 ? 45 V a y ^^ / и 40 ^ „ 1 A н Приклад 1 Метиловий ефір 1 2-бензо-ЗН-ізотіазол-1 1 ДІОКСИД-З-ОКСО-2-ОЦТОВОІ КИСЛОТИ До розчину сахарину(40г, 0,218моль) у ДМФА(100мл ) при 0°С додавали 8,73г(0,218моль) гідриду натрію(60%-ова дисперсія в маслі) Через 15хвилин додавали метилбромацетат(20,7мл, 0,218моль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18годин Потім розводили з допомогою дихлорметану(250мл) і промивали насиченим розчином гідрокарбонату натрію(2х180мл), водою(ЮОмл), насиченим водним розчином хлориду натрію(2х150мл) Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли під вакуумом, і продукт кристалізували з гарячого етунолу з одержанням бажаної сполуки(36,3г, 65%) Аналіз для C10H9NO5S Підраховано,% С 47,06 Н 3,55 N 5,49 Знайдено,% 47,02 3,68 5,37 Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 256 [Svoboda J , Palecek J , Dedek V "Гетерогенно каталізоване N-заміщення 2Н-1,2- бензоізотіазолін-3-он- 1,1-дюксиду" Collect Czech Chem Commun 1986, 51(6), 1304-1310] Приклад 2 Метиловий ефір 4- пдрокси-1 1 -дюксо-1,2дипдро-1Л6-бензо[е][1 2]-тіазин-3-карбоновоі кислоти До метанолу(ЮОмл) додавали порціями натрій(5,4г, 0,23моль) Після розчинення всього натрію, розчин концентрували у вакуумі і залишкові КІЛЬКОСТІ метанолу видаляли у високому вакуумі 23 47424 Метилат натрію суспендували у безводному диметилформаміді(65мл) Метиловий ефір 1,2-бензоЗН-ізотіазол-1,1-дюксид-3-оксо-2-оцтовоі кислоти(20г, 0,078моль) розчиняли в диметилформаміді(ЗОмл), охолоджували до 0°С та додавали щойно приготовану суспензію метилату натрію протягом 7хвилин Розчин перемішували при 0°С протягом ЗОхвилин, потім додавали до реакційної суміші 1н соляну кислоту(430мл) через лійку, збирали і промивали осад водою Осад висушували у вакуумі при 52°С протягом ночі з одержанням бажаної сполуки(13,6г, 68%) Аналіз для C10H9NO5S Підраховано,% Знайдено,% С 47,06 47,11 Н 3,55 N 5,49 3,67 5,16 Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 256 [Svoboda J, Palecek J , Dedek V "Синтез заміщених 1,1-дюксид-2Н-1,2-бензотіазинів" Collect Czech Chem Cjmmim , 1986, 51 (5) 1133-1139] Приклад З Метиловий ефір 2-бензо[1 3]дюксол-5-ілметил-4-пдрокси-1 1-діоксо-1 2-дипдро-ІЛ6бензо[е][1 2]тіазин-3-карбоновоі кислоти До метилового ефіру 4-пдрокси-1,1-дюксо-1,2дипдро-1Л6-бензо[е][1,2]тіазин-3-карбоновоі кислоти(1,48г, 5,84ммоль) в диметилформаміді(Юмл) додавали гідрид натрію(0,257г, 6,4ммоль) (60%ова дисперсія в маслі) і суміш перемішували протягом 5хвилин, після чого додавали 3,4метилендюксибензилхлорид(2,2г, 6,4ммоль) в дихлорметані(концентрація 50%мас) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18годин Розбавляли з допомогою етилацетату(ЮОмл), промивали водою(2х80мл), насиченим водним розчином хлориду натрію(80мл), сушили над сульфатом магнію, розчинник видаляли у вакуумі, і залишок кристалізували із суміші етилацетату з гептаном з одержанням бажаної сполуки(1,63г, 72%) Аналіз для C18H15NO7S Підраховано,% Знайдено,% С 55,52 55,45 Н 3,88 N 3,60 3,72 3,49 Мас-спектр(хімічна іонізація) м/е 389 Приклад 4 2-Бензо[1 3]дюксол-5-іл-метил-1 1-дюксо-1 2дипдро-1Л6-бензо[сі]ізотіазол-3-он До сахарину(5,0г, 0,0273моль) в диметилформаміді(Юмл) додавали гідрид натрію(1,15г, 0,0288моль) (60%-ова дисперсія в маслі) при охолодженні на крижаній бані Після перемішування протягом Юхвилин додавали розчин 3,4метилендюксибензилхлориду в дихлорметані(концентрація 50%мас) (10г, 0, 0293моль) і суміш перемішували протягом Ібгодин Суміш розводили етилацетатом(200мл), що містить 10% дихлорметану та промивали 1н НСІ(2>