Похідні 1,2,4-оксадіазолу та їх застосування як антагоністів рецептору метаботропічного глютамату

1. Похідні 1,2,4-оксадіазолу формули II: X Ar2 Ar1 АНТАГОНІСТІВ (13) 1 ЯК 75871 ЇХ (11) ТА UA (54) ПОХІДНІ 1,2,4-ОКСАДІАЗОЛУ МЕТАБОТРОПІЧНОГО ГЛЮТАМАТУ ОПИС (19) ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ 3 75871 4 6. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що X Ar2 Ar1 Аr2 заміщений одним або кількома залишками, вибраними з групи, яка включає СFз, Сl, F, Br, СН3, Y z , (II) CN та SСН3. у якій Х і Y являють собою N; 7. Застосування за п. 6, яке відрізняється тим, що 1 Z являє собою О; Аг заміщений одним або кількома залишками, 1 Аr являє собою 2-піридил; вибраними з групи, яка включає СF3, F та Сl. Аr2 являє собою феніл; 8. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що 1 2 причому принаймні одна з груп Аr і Аr є заміщехвороба, пов'язана з метаботропними глутаматною одним або кількома залишками, вибраними з ними рецепторами, являє собою неврологічну групи, яка включає -F, -Сl, -Br, -I, -SR, -SOR, хворобу або розлад. -SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', 9. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, що NRCO2R', -CN, -CO2R, хвороба, пов'язана з метаботропними глутамат-CONRR', -C(O)R, -CH(OR)R', -CH2(OR), СF3, С1ними рецепторами, являє собою психіатричну С10алкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоалкіл хворобу. та арил; 10. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, де R або R' вибрані з групи, яка включає Н, СF3, що хвороба або розлад вибрані з групи, яка вклюС1-С10алкіл, циклоалкіл, алкіл-арил, гетероциклоачає удар, травму голови, аноксичне ураження, лкіл, арил, та де R і R' можуть об'єднуватися з ішемічне ураження, гіпоглікемію, епілепсію, біль, утворенням кільця, за умови, що сполука не являє мігрені, хворобу Паркінсона, вікове слабоумство, собою 3-(2-піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4хорею Гентінгтона і хворобу Альцгеймера. оксадіазол, 3-(2-піридил)-5-феніл-1,2,4-оксадіазол 11. Застосування за п. 5, яке відрізняється тим, або 3-(2-піридил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,4що хвороба або розлад вибрані з групи, яка вклюоксадіазол; чає шизофренію та депресію. для виготовлення лікарського засобу для лікування хвороб, пов'язаних з метаботропними глутаматними рецепторами. У винаході запропоновано сполуки, активні стосовно метаботропних рецепторів глютамату, та які є корисними для лікування неврологічних і психіатричних хвороб і розладів. Нещодавні досягнення у виявленні нейрофізіологічного значення метаботропних рецепторів глютамату встановили, що ці рецептори є корисними мішенями для ліків у терапії гострих і хронічних неврологічних і психіатричних розладів та хвороб. Проте, головним завданням реалізації цієї перспективи є створення субтип-селективних сполук метаботропного рецептору глютамату. Глютамат є головним нейромедіатором збудження в центральній нервовій системі (ЦНС) ссавців. Глютамат впливає на центральні нейрони шляхом зв'язування і, таким чином, активуючи рецептори на поверхні клітин. Ці рецептори були розподілені на два головні класи - іонотропні та метаботропні рецептори глютамату, залежно від структурних рис рецепторних білків, засобів, завдяки яким рецептори передають сигнали у клітину та фармакологічних особливостей. Метаботропні рецептори глютамату (mGluRs) є G-білок-зв'язаними рецепторами, що активують різноманітні системи внутрішньоклітинних вторинних посередників після зв'язування глютамату. Активація mGluRs в інтактних нейронах ссавців викликає одну або кілька наступних відповідей: активація фосфоліпази С; підвищення гідролізу фосфоінозитиду (РІ); вивільнення внутрішньоклітинного кальцію; активація фосфоліпази D; активація або інгібування аденілциклази; збільшення або зменшення утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ); активація гуанілілциклази; збільшення утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ); активація фосфоліпази А2; підвищення вивільнення арахідонової кислоти; і підвищення або зменшення активності потенціал- та лігандзалежних іонних каналів. [Schoepp et al., Trends Pharmacol. Sci. 74:13 (1993); Schoepp, Neurochem. Int. 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995)]. Вісім окремих mGluR субтипів, названі mGluR1-mGluR8, були ідентифіковані молекулярним клонуванням. Дивіться, наприклад, [Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]. Подальше рецепторне різномаїття має місце через експресію альтернативних сплайсингових форм певних mGluR субтипів. [Pin et al., PNAS 89:10331 (1992); Minakami et al., BBRC 799:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. 75:3970(1995)]. Субтипи метаботропічного рецептору глютамату можуть бути підрозподілені на три групи, Група І, Група II та Група III mGluRs, залежно від гомології послідовності амінокислот, систем вторинних посередників, використовуваних рецепторами, а також за їхніми фармакологічними характеристиками. [Nakanishi, Neuron 73:1031 (1994); Pin et al., Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. Med. Chem. 38:1417 (1995)]. Група I mGluRs містить mGluR1, mGluR5, та їх альтернативні сплайсингові варіанти. Зв'язування агоністів з цими рецепторами приводить до активації фосфоліпази С і наступної мобілізації внутрішньоклітинного кальцію. Для демонстрації цих ефектів були використані електрофізіологічні дос 5 75871 6 лідження, наприклад, в ооцитах Xenopus, що екс((S)-3HPG) та (S)-3,5-дигідроксифенілгліцин ((S)пресують рекомбінантні mGluR1 рецептори. ДиDHPG), також викликають збудження. [Watkins et віться, наприклад, [Masu et al., Nature 349:760 al., Trends Pharmacol. Sci. 15:33 (1994)]. Крім того, (1991); Pin et al., PNAS 89:10331 (1992)]. Подібні збудження може бути блокованим (S)-4результати були досягнуті з ооцитами, що експрекарбоксифенілгліцином ((S-4CPG), (S)-4-карбоксисують рекомбінантні mGluR5 рецептори. [Abe et 3-гідроксифенілгліцином ((S)-4C3HPG) та (+)al., J. Biol. Chem. 267:13361 (1992); Minakami et al., альфа-метил-4-карбоксифенілгліцином ((+)BBRC 799:1136 (1994); Joly et al., J. Neurosci. MCPG) - сполуками, відомими як mGluRI антагоні15:3970 (1995)]. Як альтернатива, активація агоністи. [Eaton et al., Eur. J. Pharmacol. 244:195 (1993); стом рекомбінантних mGluR1 рецепторів, експреWatkins et al., Trends Pharmacol. Sci. 15:333 сованих у клітинах яєчників китайського ховрашка (1994)]. (СНО) стимулює гідроліз РІ, утворення цАМФ і Метаботропні рецептори глютамату беруть вивільнення арахідонової кислоти, що вимірювали участь в кількох нормальних процесах ЦНС ссавстандартними біохімічними тестами. [Aramori et al., ців. Було показано, що активація mGluRs є необNeuron 8:757 (1992)]. хідною для викликання гіпокампального довготриДля порівняння, активація mGluR5 рецепторів, валого потенціювання та довготривалого експресованих в СНО клітинах, стимулює гідроліз пригнічення мозжечку. [Bashir et al., Nature 363:347 РІ і утворення внутрішньоклітинних кальцієвих (1993); Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994); Aiba транзієнтів, але жодної стимуляції утворення et al., Cell 79:365 (1994); Aiba et al., Cell 79:377 цАМФ або вивільнення арахідонової кислоти не (1994)]. Була також показана роль активації mGluR спостерігалося. [Abe et al., J. Biol. Chem. 267:13361 в ноцицепції та анальгезії. [Meller et al., Neuroreport (1992)]. Проте, активація mGluR5 рецепторів, екс4: 879 (1993)]. Крім того, було припущено, що акпресованих в LLC-PK1 клітинах приводить до гідтивація mGluR грає модуляторну роль в різноманіролізу РІ і підвищеного утворення цАМФ. [Joly et тних інших нормальних процесах, включаючи сиal., J. Neurosci. 15:3970 (1995)]. Сила агоністів для наптичну передачу, розвиток нейронів, апоптичну Групи І mGluRs складається наступним чином квіззагибель нейронів, синаптичну пластичність, відквалат>глютамат=іботенат>(2S, 1'S, 2'S)-2чуття простору, нюхову пам'ять, центральний конкарбоксициклопропіл)гліцин (L-CCG-I)>(1S, 3R)-1троль серцевої активності, здатність прокидатися, aміноциклопентан-1,3-дикарбонова кислота моторний контроль і контроль вестибуло(ACPD). Квізквалат є відносно селективним для окулярного рефлексу. Загалом, дивіться Групи І рецепторів, порівняно з Групою II і Групою [Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994); Pin et al., III mGluRs, але він також є сильним активатором Neuropharmacology 34:1; Knopfel et al., J. Med. іонотропних АМРА рецепторів. хPin et al., Chem. 38:1417(1995)]. Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al., J. Med. Також було припущено, що метаботропні реChem. 38:1417 (1995)ї. цептори глютамату відіграють роль у різноманітБрак субтип-специфічних mGluR агоністів і анних патофізіологічних процесах і станах хвороби, тагоністів ускладнює вивчення фізіологічної ролі вражаючих ЦНС. До них належать удар, травма певних mGluRs, і mGluR-пов'язаних патофізіологіголови, аноксичні та ішемічні ураження, гіпоглікечних процесів, що впливають на ЦНС, які ще потмія, епілепсія та нейродегенеративна хвороба, рібно вивчати. Проте, робота з наявними неспетака як хвороба Альцгеймера. [Schoepp et al., цифічними агоністами й антагоністами дозволила Trends Pharmacol. Sci. 14:13 (1993); Cunningham et виявити деякі загальні властивості Групи І mGluRs al., Life Sci. 54:135 (1994); Hollman et al., Ann. Rev. порівняно з Групою II і Групою III mGluRs. NeuroSci. 17:31 (1994); Pin et al., Спроби виявити фізіологічну роль Групи І Neuropharmacology 34:1 (1995); Knopfel et al., J. mGluRs підтверджують, що активація цих рецепMed. Chem. 38:1417 (1995)]. Вважається, що більторів викликає збудження нейронів. Різноманітні шість патологій у цих станах настає через надлидослідження показали, що ACPD може викликати шкове глютамат-викликане збудження нейронів постсинаптичне збудження при дії на нейрони в ЦНС. Оскільки Група І mGluRs підвищує глютаматгіпокампі, корі головного мозку, мозжечку й талаопосередковане збудження нейронів через постмусі, а також інших ділянках мозку. Доказ свідчить, синаптичні механізми й підсилене пресинаптичне що це збудження відбувається завдяки прямій вивільнення глютамату, їх активація вірогідно бере активації постсинаптичних mGluRs, але також буучасть у патології. Таким чином, селективні антало припущено, що відбувається активація пресигоністи Групи І mGluR рецепторів могли б бути наптичних mGluRs, що приводить до підвищеного терапевтично корисними, зокрема як нейропротеквивільнення нейромедіатора. [Baskys, Trends торні агенти, анальгетики або антиконвульсанти. Pharmacol. Sci. 75:92 (1992); Schoepp, Neurochem. Попередні дослідження, що оцінювали тераInt. 24:439 (1994); Pin et al., Neuropharmacology певтичні потенціали з наявними mGluR агоністами 34:1(1995)]. та антагоністами, дали неузгоджувальні результаФармакологічні досліди довели, що Група І ти. Наприклад, повідомлялося, що дія ACPD на mGluRs - це медіатори такого механізму збуджугіпокампальні нейрони приводить до судомних вання. Ефекти ACPD можуть бути відтворювані припадків і пошкодження нейронів [Sacaan et al., низькими концентраціями квізквалату за присутноNeuroSci. Lett. 139:77 (1992); Lipparti et al., Life Sci. сті iGluR антагоністів. [Hu et al., Brain Res. 568:339 52:85 (1993)]. Інші дослідження вказують, проте, (1991); Greene et al., Eur. J. Pharmacol. 226:279 що ACPD інгібує епілептичну активність, а також (1992)]. Відомі дві фенілгліцинові сполуки, що акможе виявляти нейропротекторні властивості. тивують mGluRI, а саме (S)-3-гідроксифенілгліцин [Taschenberger et al., Neuroreport 3:629 (1992); 7 75871 8 Sheardown, Neuroreport 3:916 (1992); Koh et al., mGluR Групи І, і інгібування пошкодження нейроProc. Natl. Acad. Sci. USA 88:9431 (1991); нів, викликаного збуджувальною активацією рецеChiamulera et al., Eur. J. Pharmacol. 216:335 (1992); птору mGluR Групи І, зокрема mGluR5. Siliprandi et al., Eur. J. Pharmacol. 279:173 (1992); Іншим об'єктом винаходу є пропонування споPizzi et al., J. Neurochem. 61:683(1993)]. собів лікування хвороби, пов'язаної зі збуджувальВірогідно, що ці неузгоджувальні результати ною активацією рецептору mGluR Групи І, зокрема завдячують браку селективності ACPD, який виmGluR5. кликає активацію кількох різних mGluR субтипів. У Для досягнення цього у даному винаході задослідженнях пошкодження нейронів виявилося, пропоновано сильні антагоністи Групи І mGluRs, що активація Групи І mGluRs підсилила небажану зокрема, mGluR5. Ці антагоністи можуть бути нейропередачу збудження. У дослідженнях, що представлені формулою І, виявили нейропротекторні ефекти, виявилося, що відбулася активація Групи II і/або Групи III mGluRs, інгібуючи пресинаптичне вивільнення глютамату та зменшення нейропередачі збудження. де Аr1 - це за бажанням заміщена гетероароЦя інтерпретація узгоджується зі спостерематична складова і Аr2 - це за бажанням заміщене женням, що (S)-4C3HPG - антагоніст Групи І бензольне кільце. G складова - це група, що не mGluR та агоніст Групи II mGluR, захищає проти лише ковалентно зв'язується з Аr1 і Аr2 складовиаудіогенних судом в DBA/2 мишей, тоді як селекми та полегшує прийняття правильної просторової тивні агоністи Група II mGluR DCG-IV та L-CCG-I орієнтації Аr1 і Аr2, але також сама може взаємодізахищають нейрони від NMDA- та ΚΑ-викликаної яти з білком з метою впливу на зв'язування з ретоксичності. [Thomsen et al., J. Neurochem. 62:2492 цептором. (1994); Bruno et al., Eur. J. Phamacol 256:109 В одному втіленні винаходу, G вибирається з (1994); Pizzi et al., J. Neurochem. 61:683 (1993)]. групи, що складається з -NH-, -S-, -О-, -CO-, Враховуючи вищезгадане, зрозуміло, що наяCONH-, -CONHCH2-, -CH2CONH-, -CNHNH-, вні зараз mGluR агоністи та антагоністи обмежуCNHNHCH2-, -C=NO-CH2-, -CH2NHCH2-, ють значення завдяки їх браку сили та селективCH2CH2NH-, -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, ності. Крім того, нещодавно одержані сполуки є NHCNHNH-, -NHCONH-, циклопентану, циклопенамінокислотами або амінокислотними похідними, тадієну, фурану, тіофурану, піролідину, піролу, 2що обмежили біодоступність, таким чином перешімідазоліну, 3-імідазоліну, 4-імідазоліну, імідазолу, коджаючи дослідженням in vivo для оцінювання піразоліну, піразолідину, імідазолідину, оксазолу, mGluR фізіології, фармакології та їх терапевтично2-оксазолу, тіазолу, ізоксазолу, ізотіазолу, 1Hго потенціалу. Сполуки, що селективно інгібують 1,2,4-триазолу, 1Н-1,2,3-триазолу, 1,2,4активацію метаботропного рецептору глютамату оксатіазолу, 1,3,4-оксатіазолу, 1,4,2-діоксазолу, субтипів Групи І, мають бути корисними для ліку1,4,2-оксатіазолу, 1,2,4-оксадіазолу, 1,2,4вання неврологічних розладів і хвороб, таких як тіадіазолу, 1,2,5-оксадіазолу, 1,2,5-тіадіазолу, вікове слабоумство, хвороба Паркінсона, хвороба 1,3,4-оксадіазолу, 1,3,4-тіадіазолу, 1Н-тетразолу, Альцгеймера, хорея Huntington, біль, мігрень, епіциклогексану, піперидину, тетрагідропіридину, 1,4лепсія, травма голови, аноксичні та ішемічні пошдигідропіридину, піридину, бензолу, тетрагідропікодження, психіатричні розлади, такі як шизофрерану, 3,4-дигідро-2H-пірану, 2Н-пірану, 4H-пірану, нія, депресія та хвилювання, офтальмологічні тетрагідротіопірану, 3,4-дигідро-2H-тіопірану, 2Hрозлади, такі як різноманітні ретинопатії, напритіїну, 4Н-тіопірану, морфоліну, тіоморфоліну, піпеклад, діабетичні ретинопатії, глаукома й невролоразину, піридазину, піримідину, піразину, 1,2,4гічні розлади акустичної природи, такі як тінніт, і триазину, 1,2,3-триазину, 1,3,5-триазину та 1,2,4,5нейропатичні больові розлади, включаючи нейротетразину. патичні хвороби, такі як діабетичні нейропатії, хеВ іншому втіленні винаходу Аr1 вибирається з мотерапія-викликані нейропатії, пост-герпетична групи, що складається з фенілу, бензилу, нафтиневралгія та невралгія трійчастого нерву. лу, флуоренілу, антренілу, інденілу, фенантренілу Таким чином, існує потреба у сильних агонісй бензонафтенілу, та Аr2 вибирається з групи, що тах і антагоністах mGluR, що виявляють високу складається з тіазоїлу, фурилу, піранілу, 2Нселективність до субтипу mGluR, зокрема субтип піролілу, тієнілу, піроїлу, імідазоїлу, піразоїлу, пірецепторів Групи І. ридилу, піразинілу, піримідинілу, піридазинілу, Об'єктом цього винаходу є, таким чином, іденбензотіазолу, бензімідазолу, 3Н-індолілу, індолілу, тифікування метаботропного рецептору глютаматіндазоїлу, пуринілу, хінолізинілу, ізохінолілу, хіноактивних сполук, які виявляють високий ступінь лілу, фталізинілу, нафтиридинілу, хіназолинілу, сили й селективності для окремих субтипів метацинолінілу, ізотіазолілу, хіноксалінілу, індолізинілу, ботропного рецептору глютамату, і запропонувати ізоіндолілу, бензотієнілу, бензофуранілу, ізобенспособи одержання цих сполук. зофуранілу й хроменілу. Подальшим об'єктом цього винаходу є запроУ ще одному втіленні сполуки цього винаходу понування фармацевтичних композицій, що місможуть бути представлені формулою II: тять сполуки, які виявляють високий ступінь сили й селективності для окремих субтипів метаботропного рецептору глютамату, і запропонувати способи одержання цих фармацевтичних композицій. Ще одним об'єктом цього винаходу є пропонування способів інгібування активації рецептору 9 75871 10 3-(2-піридил)-5-(3-нітрофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3де Χ, Υ, і Ζ незалежно вибрані з групи, що (2-піридил)-5-(3-бромфеніл)-1,2,4-оксадіазолу та їх складається з Ν, О, S, С та СО, де щонайменше фармацевтично прийнятних солей. один з Χ, Υ, і Ζ - це гетероатом; В іншому втіленні винаходу сполука вибираАr1 і Аr2 незалежно вибрані з групи, що склається з групи, що складається з 2-(3,5дається з гетероциклічної або злитої гетероциклічдихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3ної складової, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3з групи, що складається з Ν, О, S та ароматична метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2складова, вибрана з групи, що складається з фехлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3нілу, бензилу, 1-нафтилу, 2-нафтилу, флуоренілу, трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3антренілу, інденілу, фенантренілу й бензонафтеметилфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(1нілу, де складові Аr1 і Аr2 є за бажанням заміщені нафтил)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3на одну або кілька складових, вибраних з групи, трифторметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, що складається з -F, -СІ, -Br, -I, -OR, -SR, -SOR, 2-(2,3-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2SO2R, -SO2NRR', -OCOR, -OCONRR', -NRCOR', (2,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2NRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, (3,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3CH(OR)R', -CH2(OR), -R та -A-(CH2)nNRR'; де R або ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3,5R' вибираються з групи, що складається з Н, CF3, диметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2С1-С10алкілу, циклоалкілу, алкіл-арилу, алкіл(2,3-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилу та де R і R' хлор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2можуть об'єднуватися з утворенням кільця, і А (3-фтор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, визначається, як СН2, О, NH, S, SO, SO2 та n - це 2-(3-хлор-5-фторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 1, 2, 3, або 4. Гетероциклічна або злита гетероци2-(3-ціанофеніл)-4-(5-хлорпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, клічна складова краще, якщо вибирається з групи, 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, що складається з хінолілу, хіназолілу, хіноксалілу, 2-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,32-піримідилу, 4-піримідилу, 5-піримідилу, 2оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3-фторпірид-2-іл)піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу та піразілу. 1,3-оксазолу, 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(5У кращому втіленні винаходу сполука вибирафторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4ється з групи, що складається з 3-(2-піридил)-5(5-метоксипірид-2-іл)-1,3-оксазол, 2-(3(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)ціанофеніл)-4-(2-хінолініл)-1,3-оксазолу, 2-(35-(3-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5ціанофеніл)-4-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)1,3-оксазолу, 2-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-(25-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлор-5-метил[3-(трифторметил)феніл]-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2тіофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-бром-5піридилу)-5-(3-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5,6піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3піридил)-5-[3-(трифторметокси)феніл]-1,2,4хлорфеніл)-4-(2-піридин-2-іл)-1,3-оксазолу та 2оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)(2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,52-(3-нітрофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5бромфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу та їх фар(3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2мацевтично прийнятних солей. піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2Згідно з іншим втіленням винаходу запропонопіридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, вано фармацевтичну композицію, що містить спо3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4луку, наведену вище у Формулі І і Формулі II, раоксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)зом з фармацевтично прийнятним розчинником 1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5або наповнювачем. ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3Згідно зі ще іншим втіленням винаходу запрохлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5поновано спосіб одержання сполуки, наведеної хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, вище. Зокрема, сполуки винаходу загалом можуть 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4бути одержані утворенням G складової між двома оксадіазол, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5попередніми сполуками, що містять придатні Аr1 і фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-фторпірид-2Аr2 складові. Коли лінкер містить 1,2,4-оксадіазол, іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5гетероцикл може бути утворений, використовуючи фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4добре відомі способи, такі як реакція між амідококсадіазолу, 3-(5-метоксипірид-2-іл)-5-(3симом і кислим хлоридом, або реакцією амідоксиціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-хінолініл)-5-(3му й ацилімідазолу. Приклад такого перетворення ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-хлор-5наведений у Прикладах 3-6, нижче. трифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4Амідоксими можуть бути одержані, використооксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2вуючи добре відомі способи, реакцією Аr1 заміщеметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)ного нітрилу з гідроксиламіном. Приклад такого 5(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2перетворення наведений нижче у Прикладі 1. піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4У більшості випадків попередні Аr2 карбонілхоксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5,6лориди є легко доступними або можуть бути одертрифтоорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 2-[3жані, використовуючи прямі способи органічної хлорфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазолу та 3-(2хімії. Наприклад, карбонові кислоти можуть бути піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, перетворені на відповідні кислі хлориди реакцією 11 75871 12 з, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлорилише ковалентно зв'язується з Аr1 і Аr2 складовидом. ми, а й полегшує прийняття правильної простороУ випадку, де лінкер містить 1,3-оксазол, спової орієнтації Аr1 та Аr2, може сама взаємодіяти з луки одержували згідно з процедурою, подібною білком, що дозволяє зв'язування з рецептором. до тієї, що наведена [Kelly et al., J. Org. Chem. 61, Структура Аr1 і Аr2 складових. 1 4623-4633 (1996)]. 3,5-Дизаміщені-1,3-оксазоли Аr складова загалом визначена, як гетероциодержували реакцією галокетону з карбоксамідом клічна складова, і Аr2 складова - це загалом визнау киплячому толуолі з дефлегмацією протягом 3 чена, як карбоциклічна складова. Аr1 і Аr2 можуть діб. Суміш, що утворилася охолоджували до кімбути моноциклічними або злитими біциклічними натної температури, розчинник видаляли й залигрупами. Аr2 краще, якщо визначений, як арильна шок очищували. або алкарильна складова. Аr1 краще, якщо визнаЗгідно з подальшим втіленням винаходу зачений, як гетероциклічна, гетероарильна або гетепропоновано спосіб інгібування активації рецептороарилалкільна складова. Кільцеві системи, що ру mGluR Групи І, зокрема mGluR5, що складаєтьвходять в Аr1 можуть містити до чотирьох гетероася з обробки клітини, що містить рецептор томів, незалежно вибраних з групи, що складаєтьвищезгаданої mGluR Групи І ефективною кількістю ся з N, S та О. Коли Аr1 - це гетероарильне кільце сполуки, наведеної вище. або кільцева система, краще, якщо вона містить В іншому втіленні винаходу запропоновано один або два гетероати. Щонайменше один з геспосіб інгібування руйнування нейронів, викликатероатомів краще, якщо є азотом (N). Гетероцикного збуджувальною активацією рецептору mGluR лічна або злита гетероциклічна складова краще, Групи І, що складається з обробки нейронів ефекякщо вибирається з групи, що складається з хінотивною кількістю сполуки, наведеної вище. лілу, хіназолілу, хіноксалілу, 2-піримідилу, 4Згідно з подальшим втіленням винаходу запіримідилу, 5-піримідилу, 2-піридилу, 3-піридилу, пропоновано спосіб лікування хвороби або розла4-піридилу та піразілу. ду, пов'язаних з глютамат-викликаним руйнуванМоноциклічні Аr1 групи включають, окрім іншоням нейронів або спосіб лікування хвороби або го, складові: тіазоїл, фурил, піраніл, 2Н-піроліл, розладу, пов'язаних активацією mGluR Групи І або тієніл, піроїл, імідазоїл, піразоїл, піридил, піразитерапевтичним втручанням антагоніста mGluR ніл, піримідиніл і піридазиніл. Моноциклічна Аr2 Групи І, що складається з уведення пацієнтові, що група включає, окрім іншого, феніл і бензил. Злиті страждає на вищезгадану хворобу або розлад, біциклічні Аr2 включають, окрім іншого, нафтил, ефективної кількості композиції, наведеної вище, флуореніл, антреніл, інденіл, фенантреніл і бензоде вищезгадана хвороба або розлад вибирається нафтеніл. Злиті біциклічні Аr1 групи включають, з групи, у яку входять вікове слабоумство, хвороба окрім іншого, бензотіазол, бензімідазол, 3НПаркінсона, хвороба Альцгеймера, хорея індоліл, індоліл, індазоїл, пуриніл, хінолізиніл, ізоHuntington, біль, мігрень, епілепсія, травма голови, хіноліл, хіноліл, фталізиніл, нафтиридиніл, хіназоаноксичні та ішемічні пошкодження, психіатричні линіл, цинолініл, ізотіазоліл, хіноксалініл, індолізирозлади, такі як шизофренія, депресія та хвилюніл, ізоіндоліл, бензотієніл, бензофураніл, вання, офтальмологічні розлади, такі як різноманіізобензофураніл і хроменіл. Аr1 краще, якщо це 2тні ретинопатії, наприклад, діабетичні ретинопатії, піридилова складова. Аr2 краще, якщо це заміщеглаукома та неврологічні розлади акустичної прина фенільна складова. роди, такі як тінніт, і нейропатичні больові розлаАr1 і Аr2 складові за бажанням можуть незаледи, включаючи нейропатичні хвороби, такі як діажно бути заміщеними на одну або кілька складобетичні нейропатії, хемотерапія-викликані вих, вибраних з групи, що складається з галогену, нейропатії, пост-герпетична невралгія та невралгія С1-С3 алкілу, С1-С3 О-алкілу, -ОН, -OCF3, -COOR, трійчастого нерву. COR, -SOR, -SO2NRR', -NRR', -CN, -CF3, -CO-NRR', Інші об'єкти, риси й переваги цього винаходу -A-(CH2)n-NRR', де A - це С, Ο, Ν, SO, SO2 та R і R' стануть очевидними після опису винаходу. Потрібнезалежно вибрані з групи, що складається з С1-С3 но розуміти, проте, що повний опис і специфічні алкілу, Н, циклоалкілу, гетероциклоалкілу, арилу приклади вказують на кращі втілення винаходу та та n - це 1, 2, 3, або 4. наведені лише для прикладу, оскільки різноманітні Структура G складової зміни й модифікації в об'ємі й сутності винаходу G складова загалом складається з 1-14 атомів. стануть очевидними фахівцю у галузі з цього деG може бути незалежно вибрана з групи атомів: С, тального опису. Η, Ν, Ο та S. На Фігурі показано як приклад сполуки винаG складова може таким чином бути створена з ходу. нециклічної складової. Кількома прикладами цих У цьому винаході запропоновано сполуки, що складових є -NH- (амін), -S- (тіоетер), -О- (етер), є сильними та селективними антагоністами СО-(кетон), -CONH- (амід); -CONHCH2-, mGluR5. Сполуки, що розглядаються в цьому виCH2CONH-, -CNHNH- (амідин), CNHNHCH2-, наході, можуть бути представлені загальною форC=NO-CH2- (метоксим), -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, мулою І: -NHCH2CO-, -NHCH2CHOH-, -NHCNHNH- (гуанідин) та -NHCONH- (сечовина), як приклад. Розташування атомів у G складовій може також бути таким, щоб утворити п'ятичленне кільце. До кількох прикладів цих речовин належать циклоде Аr1 - це за бажанням заміщена гетероцикліпентан, циклопентадієн, фуран, тіофуран, піролічна складова і Аr2 - це за бажанням заміщена кардин, пірол, 2-імідазолін, 3-імідазолін, 4-імідазолін, боциклічна складова. G складова - це група, що не 13 75871 14 імідазол, піразолін, піразолідин, імідазолідин, окSO2R,-SO2NRR', -OCOR, -OCONRR1,- NRCOR', сазол, 2-оксазол, тіазол, ізоксазол, ізотіазол, 1НNRCO2R', -CN, -NO2, -CO2R, -CONRR', -C(O)R, 1,2,4-триазол, 1Н-1,2,3-триазол, 1,2,4-оксатіазол, CH(OR)R', -CH2(OR), -R та -A-(CH2)n-NRR', де R 1,3,4-оксатіазол, 1,4,2-діоксазол, 1,4,2-оксатіазол, або R1 вибирається з групи, що складається з Н, 1,2,4-оксадіазол, 1,2,4-тіадіазол, 1,2,5-оксадіазол, CF3, С1-С10 алкілу, циклоалкілу, алкіл-арилу, алкіл1,2,5-тіадіазол, 1,3,4-оксадіазол, 1,3,4-тіадіазол та гетероарилу, гетероциклоалкілу, арилу, та де R і 1H-тетразол, як приклад. 1,2,4-оксадіазол є найR' можуть з'єднуватися з утворенням кільця, і А кращим. визначається, як СН2, О, NH, S, SO, SO2 та n - це Розташування атомів у G складовій може та1, 2, 3 або 4. кож бути таким, щоб утворити шестичленне кільце. У кращому втіленні винаходу сполука вибираДо кількох прикладів цих складових належать цикється з групи, що складається з 3-(2-піридил)-5логексан, піперидин, тетрагідропіридин, 1,4(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)дигідропіридин, піридин, бензол, тетрагідропіран, 5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-53,4-дигідро-2Н-піран, 2Н-піран, 4H-піран, тетрагід(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)ротіопіран, 3,4-дигідро-2Н-тіопіран, 2Н-тіїн, 4Н5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5тіопіран, морфолін, тіоморфолін, піперазин, піри[3-(трифторметил)феніл]-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2дазин, піримідин, піразин, 1,2,4-триазин, 1,2,3піридил)-5-(3-метилфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2триазин, 1,3,5-триазин і 1,2,4,5-тетразин, як прикпіридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2лад. піридил)-5-[3-(трифторметокси)феніл-1,2,4Розташування атомів у G складовій може таоксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)кож бути таким, щоб утворити п'яти- або шестич1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5ленне кільце, що містить один або кілька карбонідифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5льних груп. До кількох прикладів цих складових (3,5-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2належать 2-азетидінон 1,2-діазетидин-3-он, циклопіридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2пентанон, 2-циклопентенон, 2-піролідинон, 3піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазол, піролін-2-он, сукцинімід, мелеїмід, 3-піразолідинон, 3-(2-піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,42-імідазолідон, 4-імідазолін-2-он, 2Н-імідазол-2-он, оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)4-імідазолінон, 3-піразолін-5-он, гідантоїн, 1Н1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-фтор-5імідазол-2,5-діон, 2-оксазолін-4-он, 2ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3оксазолідинон, 3-оксазолін-5-он, 3(2Н)хлор-5-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5ізоксазолон, 2,4-оксазолідиндіон, 1,2,4-триазолінхлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3,5-діон, 2,4-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он, 2Н3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4піран-2-он, 2(1H)-піридон, 2(1Н)-піразинон, 4(3Н)оксадіазолу, 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5піримідон, 3,4-дигідропіримідин-4-он, глутарімід, фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-фторпірид-24,6-(1Н, 5Н)-піримідиндіон, 1,3,5-триазин-2(1H)-он іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(5та ціанурова кислота, як приклад. фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4У кращому втіленні G містить гетероциклічну оксадіазолу, 3-(5-метоксипірид-2-іл)-5-(35-членну кільцеву систему. Краще, якщо G - це ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-хінолініл)-5-(3оксазолове або 1,2,4-оксадіазолове кільце. G ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(3-хлор-5складова може мати будь-яку одну з двох можлитрифторметилпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4вих орієнтацій відносно Аr1 і Аr2 груп. Таким чином, оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2наприклад, у винаході надають перевагу сполукам, метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5що мають конфігурацію 4-(Аr1)-2-(Аr2)-оксазол або (2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу, 3-(23-(Аr1)-5-(Аr2)-1,2,4-оксадіазол. піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4У ще іншому втіленні сполуки цього винаходу оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)можуть бути представлені формулою II: 1,2,4-оксадіазолу, 2-[3-хлорфеніл]-4-[піридин-2-іл]1,3-оксазол і 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-нітрофеніл)1,2,4-оксадіазолу, 3-(2-піридил)-5-(3-бромфеніл)1,2,4-оксадіазолу та їх фармацевтично прийнятних солей. В іншому втіленні винаходу сполука вибирається з групи, що складається з 2-(3,5де Χ, Υ, і Ζ незалежно вибрані з групи, що дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3складається з Ν, О, S, С і СО, де щонайменше хлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3один з Χ, Υ і Ζ - це гетероатом; метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2Аr1 і Аr2 незалежно вибрані з групи, що склахлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3дається з гетероциклічної або злитої гетероциклічтрифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3ної складової, що містить 1-4 гетероатоми, вибрані метилфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(1з групи, що складається з Ν, О та S й ароматичної нафтил)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3складової, вибраної з групи, що складається з фетрифторметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, нілу, бензилу; 1-нафтилу, 2-нафтилу, флуоренілу, 2-(2,3-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2антренілу, інденілу, фенантренілу та бензонафте(2,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2нілу, де Аr1 і Аr2 складові є за бажанням заміщені (3,5-дифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3на одну або кілька складових, вибраних з групи, ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3,5що складається з -F, -СІ, -Вr, -І, -OR, -SR, -SOR,диметоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2 15 75871 16 (2,3-дихлорфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3розчинник видаляли й залишок очищували. хлор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2Тестування сполук на активність антагоністів (3-фтор-5-ціанофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, mGluR Групи І 2-(3-хлор-5-фторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, Фармакологічні властивості сполук винаходу 2-(3-ціанофеніл)-4-(5-хлорпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, можуть бути перевірені, використовуючи стандар2-(3-ціанофеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, тні тести на функціональну активність. Приклади 2-(3-ціано-5-фторфеніл)-4-(5-фторпірид-2-іл)-1,3тестів на глютаматний рецептор є добре відомими оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4-(3-фторпірид-2-іл)в галузі, наприклад, дивіться [Aramori et al., Neuron 1,3-оксазолу, 2-(3,5-диметоксифеніл)-4-(58:757 (1992); Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992); фторпірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3-ціанофеніл)-4Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995); Balazs, (5-метоксипірид-2-іл)-1,3-оксазолу, 2-(3et al., J. Neurochemistry 69:151 (1997)]. Методолоціанофеніл)-4-(2-хінолініл)-1,3-оксазолу, 2-(3гія, описана в цих публікаціях, включена сюди ціанофеніл)-4-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)шляхом посилання. 1,3-оксазолу, 2-(5-хлор-2-метоксифеніл)-4-(2Як загально заведено, сполуки винаходу мопіридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-хлор-5-метилтіофеніл)жуть вивчатися засобами тестів, що вимірюють 4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2-бром-5мобілізацію внутрішньоклітинного кальцію, [Са2+]i в метоксифеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(2,5,6клітинах, що експресують mGluR5, що можуть трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-[3зв'язувати сполуки. Добре відома клітинна лінія, хлорфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазолу та 2яка є придатною для цієї мети описана у [Miller et (2,5,6-трифторфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазол, 2al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995)], зміст якої (3-нітрофеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу, 2-(3включений сюди шляхом посилання. Було показабромфеніл)-4-(2-піридил)-1,3-оксазолу та їх фарно, що обробка астероцитів щурів факторам росту, мацевтично прийнятних солей. таким як фактор росту фібробластів, EGF, або Одержання антагоністів mGluR Групи І трансформуючий фактор росту- значно підвищуБагато вихідних матеріалів для одержання вав експресію білка та функціональні активності сполук цього винаходу є доступними з комерційних ендогенних mGluR5 [Miller et al., J. Neuroscience, джерел, таких як Aldrich Chemical Company 15(9): 6103-6109, 1995]. (Milwaukee, Wl); Крім того, сполуки винаходу легко Первинні культури астроцитів одержували з 3одержують з доступних попередників, використо5 денних Sprague-Dawley щурят, використовуючи вуючи прямі перетворення, які добре відомі в гамодифікацію Miller et al., і висаджували на полі-L лузі. Фахівець у галузі визнаватиме, що антагоніслізин вкриті чашки в модифіковані Dulbecco серети mGluR Групи І, згідно з винаходом, можуть бути довищі Eagle (DMEM), що містить сироватку плода одержані у способи, що є добре відомими, викорителяти (FCS). Для кюветного аналізу культури обстовуючи широковикористовувані способи органіробляли факторами росту у колбах протягом 3-5 чної хімії. Придатні реакції описані в звичайних діб, потім збирали й одержували для вимірювання підручниках з органічної хімії. Наприклад, дивіться [Са2+]i мобілізації, як описано попередньо [Nemeth [March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY, 2d ed., et al., 1998]. McGraw Hill (1977)]. Для аналізу з використанням флуоресцентноКрім того, сполуки винаходу загалом можуть го зчитувача планшетів (FLIPR) клітини висаджубути одержані утворенням G складової між двома вали на полі-D лізин вкриті 96-коміркові планшети попередніми сполуками, що містять придатні Аr1 і з чистим дном з чорними боками й аналіз [Са2+]i Аr2 складові. Коли лінкер містить 1,2,4-оксадіазол, мобілізації виконували 3 доби після дії фактором гетероцикл може бути утворений, використовуючи росту. добре відомі способи, такі як реакція між амідокFLIPR досліди виконували, використовуючи симом і кислим хлоридом, або реакцією амідоксилазер 0,800Вт і 0,4 секундну CCD камеру. Кожен му й ацилімідазолу. Приклад такого перетворення FLIPR дослід починали з 180мкл буферу, присутнаведений у Прикладах 3-6, нижче. нього у кожній комірці клітинного планшету. Після Амідоксими можуть бути одержані, використокожного додавання сполуки флуоресцентний сиг1 вуючи добре відомі способи реакцією Аr заміщенал фіксували 50 разів у 1-секундні інтервали, пісного нітрилу з гідроксиламіном. Приклад такого ля чого 3 зразки у 5-секундні інтервали. Відповіді перетворення наведений нижче у Прикладі 1. вимірювали, як максимальну відповідь протягом У більшості випадків, попередні Аr2 кислі хлоперіоду відбирання зразків. риди є легко доступними, або можуть бути одерЕС50 та IC50 визначали з даних одержаних з 8жані, використовуючи прямі способи органічної точкових концентраціонних кривих відповіді (CRC), хімії. Наприклад, карбонові кислоти можуть бути виконаних двічі. Агоніст CRC утворювали відносно перетворені на відповідні кислі хлориди реакцією максимальної відповіді, що спостерігалася на з, наприклад, тіонілхлоридом або оксалілхлорипланшеті. Антагоністичне блокування агоністичнодом. го ефекту нормалізували до середньої відповіді У випадку, де лінкер містить 1,3-оксазол, спореакції на агоніст у 14 контрольних комірках на луки одержували, використовуючи процедуру, поодному й тому самому планшеті. Детальний продібну до тієї, що наведена [Kelly et al., J. Org. токол тестування сполук винаходу наведений ниChem. 61, 4623-4633 (1996)]. Таким чином, 3,5жче у Прикладі 4. дизаміщені-1,3-оксазоли одержували змішуючи Одержання фармацевтичних композицій, що галокетон з карбоксамідом у кип'ячому толуолі з містять mGluR антагоністи, та їх використання у дефлегмацією протягом 3 діб. Суміш, що утворилікуванні неврологічних розладів лася, охолоджували до кімнатної температури, Сполуки цього винаходу є корисними для ліку 17 75871 18 вання неврологічних розладів або хвороб. Тоді як фізіологічно сумісних буферах, таких як розчин ці сполуки типово використовуватимуться в терапії Hank, розчин Ringer або фізіологічний сольовий пацієнтів-людей, вони також можуть бути викорисбуфер. Для крізьслизового введення у композиції тані у ветеринарній медицині для лікування подібвикористовуються речовини, що допомагають них або ідентичних хвороб. проникати крізь бар'єр. Такі речовини загалом віУ терапевтичних і/або діагностичних застосудомі у галузі. ваннях сполуки винаходу можуть бути складені Використання фармацевтично прийнятних нодля різноманітних шляхів уведення, включаючи сіїв у дозах, придатних для системного уведення, системне й місцеве або локалізоване уведення. для створення композицій сполук, описаних в цьоСпособи й композиції загалом можуть бути знайму винаході, для введення винаходу у практику, дені в [REMINGTON'S PHARMACEUTICAL входить в об'єм винаходу. З певним вибором носія SCIENCES (18th ed.), Mack Publishing Co. (1990)]. й придатного процесу виробництва композиції цьоСполуки згідно з винаходом є ефективними у го винаходу, зокрема ті, що складені як розчини, великому дозовому діапазоні. Наприклад, при ліможуть бути уведені парентерально, наприклад куванні дорослих людей, дози можуть бути виковнутрішньовенною ін'єкцією. Сполуки можуть бути ристані від приблизно 0,01 до приблизно 1000мг складені легко, використовуючи фармацевтично на 60-70кг маси дорослого, краще, якщо від прибприйнятні носії, добре відомі у галузі, придатні для лизно 0,5 до приблизно 100мг на 60-70кг маси доорального уведення. Такі носії надають сполукам рослого на [день]. Більш кращою є доза у прибливинаходу можливість бути складеними, як таблетзно від 2мг до приблизно 70мг на 60-70кг маси ки, пілюлі, капсули, рідини, гелі, сиропи, мазі, судорослого на [день]. Точна доза залежатиме від спензії та ін., для орального перетравлення пацієшляху введення, форми, у якій сполука уводиться, нтом, що піддається лікуванню. суб'єкта, що підлягає лікуванню, маси тіла суб'єкФармацевтичні композиції, придатні для викота, що підлягає лікуванню, й уподобань та досвіду ристання у цьому винаході, включають композиції, лікаря, що лікує. де активні інгредієнти містяться в ефективній кільФармацевтично прийнятні солі є загалом добкості для досягнення поставленої мети. Визначенре відомими фахівцю у галузі та можуть включати, ня ефективної кількості знаходиться в межах здатяк приклад, а не обмеження, ацетат, бензолсульності фахівця у галузі, особливо у світлі фонат, безилат, бензоат, бікарбонат, бітартрат, детального опису, наведеного в цьому винаході. бромід, едетат кальцію, камзилат, карбонат, цитОкрім активних інгредієнтів ці фармацевтичні рат, едетат, едизилат, естолат, езилат, фумарат, композиції можуть містити придатні фармацевтичглюцептат, глюконат, глютамат, гліколіларсанілат, но прийнятні носії, що складаються з наповнювачів гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохі додатків, які полегшують обробку активних сполорид, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лук на препарати, які можуть бути використані фалактобіонат, малат, малеат, манделат, мезилат, рмацевтично. Препарати, складені для орального мукат, напсилат, нітрат, памоат (ембонат), пантоуведення, можуть бути у формі таблеток, драже, тенат, фосфат/дифосфат, полігалакторунат, салікапсул або розчинів. цилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, Фармацевтичні препарати для орального витанат, тартрат або теоклат. Інші фармацевтично користання можуть бути одержані шляхом комбіприйнятні солі можуть бути знайдені, наприклад, в нування активних сполук з твердими наповнюва[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES чами, за бажанням перетираючи суміш, що (18th ed.)], згаданій вище. утворилася, і обробляючи суміш гранул після доКращі фармацевтично прийнятні солі включадавання придатних додатків, за бажанням для ють, наприклад, ацетат, бензоат, бромід, карбоодержання таблеток або драже. Придатними нанат, цитрат, глюконат, гідробромід, гідрохлорид, повнювачами є, зокрема, цукри, включаючи лактомалеат, мезилат, напсилат, памоат (ембонат), зу, цукрозу, манітол або сорбітом, целюлозні префосфат, саліцилат, сукцинат, сульфат або тартпарати, наприклад, кукурудзяний крохмаль, рат. пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопЗалежно від особливих умов лікування, такі ляний крохмаль, желатин, трагакантова камідь, агенти можуть бути складені як рідкі або тверді метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, дозовані форми й уведені систематично або міснатрійкарбоксиметилцелюлоза (CMC), і/або поліцево. Агенти можуть бути доставлені, наприклад, у вінілпіролідон (PVP: повідон). За бажанням, мошвидкій або уповільненій щодо вивільнення форжуть бути додані дезінтегруючі агенти, такі як помі, які відомі фахівцю в галузі. Способи для склаперечно зшитий полівінілпіролідон, агар або дання й уведення можуть бути знайдені у альгінова кислота або їх сіль, така як альгінат на[REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES; трію. (18th ed.)], згаданій вище. Придатні шляхи можуть Драже одержують з придатним покриттям. Для включати оральні, щічні, під'язичні, ректальні, кріцього концентровані розчини цукру можуть бути зьшкірні, вагінальні, крізьслизові, назальні або використані, які можуть за бажанням містити аракишкові введення; парентеральні доставляння, війську камідь, тальк, полівінілпіролідон, карбоповключаючи внутрішньом'язові, підшкірні, внутрішловий гель, поліетиленгліколь (PEG), і/або діоксид ньомозкові ін'єкції, а також інтратекальні, прямі титану, лакові розчини та придатні органічні розінтравентрикулярні, внутрішньовенні, інтрапериточинники або суміші розчинників. Барвники або пігнеальні, інтраназальні або інтраокулярні ін'єкції. менти можуть бути додані до таблеток або покритДля ін'єкцій агенти винаходу можуть бути тя драже для визначення або для складені у вигляді водних розчинів краще, якщо у характеризування різних комбінацій активних доз 19 75871 20 сполук. видаляли у вакуумі з одержанням 13,3г (97%) піФармацевтичні препарати, які можуть бути вирид-2-іламідоксиму. користані орально, включають формовані капсули, 3-Метоксибензамідоксим зроблені з желатину, а також м'які, закриті капсули, зроблені з желатину та пластифікатору, такого як гліцерин або сорбітол. Формовані капсули можуть містити активні інгредієнти разом з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язувачі, такі як крохмали, і/або змащувачі, такі як тальк або стеарат магнію та, за бажанням, стабілізатори. У м'яких За загальною процедурою для синтезу амідоккапсулах активні сполуки можуть бути розчинені симів з гідроксиламінгідрохлориду (7,65г, або суспендовані у придатній рідині, такій як жирні 110ммоль), гідроксиднатрію (11мл 10N, 110ммоль) олії, рідкий парафін або рідкі поліетиленгліколі і 3-метоксибензилнітрилу (12,2мл, 100ммоль) оде(PEGs). Крім того, можуть бути додані стабілізаторжали 9,9г (60%) 3-метоксибензамідоксиму. ри. 5-Хлорпірид-2-іламідоксим Цей винахід, таким чином загалом описаний, буде зрозумілий більш легко з посиланням на наступні приклади, які наведені шляхом прикладу й не вважаються такими, що обмежують цей винахід. Приклади Загальні експериментальні способи Одержували дані капілярної газової хроматографії та мас-спектральні дані, використовуючи Hewlett-Packard (HP) 5890 Series II Газовий Хроматограф, приєднаний до HP 5971 Series Mass Selective Detector [Ultra-2 Ultra Performance Cappilar Column (поперечнозшитий 5% PhMe сілікон); довжина колонки 25м; внутрішній діаметр колонки 0,20мм; швидкість потоку гелію 60мл/хвилину; температура інжектора 250°С; температурний режим 20°С/хв 125-325°С протягом 10 хвилин, потім утримання при постійній 325°С протягом 6 хвилин]. Тонко-шарову хроматографію виконували, використовуючи Analtech Uniplate 250Μ силікагель HF TLC планшети, УФ-світло іноді разом з реактивами нінгідрином і Dragendorffs спреем (Sigma Chemical Co.) використовували для визначення сполуки на TLC планшетах. Більшість реактивів, що використовували в реакціях, одержували від Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wl), Sigma Chemical Co. (Saint Louis, MO), Fluka Chemical Corp. (Milwaukee, Wl), Fisher Scientific (Pittsburgh, PA), TCI America (Portland, OR), або Lancaster Synthesis (Windham, NH). Приклад 1: Синтез амідоксим інтермедіатів Пірид-2-іламідоксим Використовуючи процедуру Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128, гідроксиламінгідрохлорид (7,65г, 110ммоль) в етанолі (100мл) обробляли розчином гідроксиду натрію (11мл 10N, 110ммоль). Швидко утворювався осад, і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Неорганічний осад фільтрували та промивали етанолом (100мл). Фільтрат та промивний етанол змішували й обробляли 2-ціанопіридином (10,4г, 100ммоль). Реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 20 годин. Леткі речовини потім Суміш 2,5-дихлорпіридину (1,48г, 10ммоль), ціаніду цинку (705мг, 6ммоль), цинку (пил, 29мг, 0,45ммоль), [1,1'-бі(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпаладій (II), комплекс з дихлорметаном (1:1) (0,18г, 0,22ммоль) у Ν,Ν-диметилформаміді (10мл) нагрівали при дефлегмації протягом 5 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою і сольовим розчином. Хроматографія на силікагелі дала 735мг (53%) 2-ціано-5-хлорпіридин. За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-ціано-5-хлорпіридин (735мг, 5,3ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (1,2мл 5М, 6ммоль) в етанолі (7мл) і гідроксид натрію (0,61мл 10Ν, 6,1ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав 707мг (77%) 5-хлорпірид-2-іламідоксиму. 5-Фторпірид-2-іламідоксим Суміш 2-ціано-5-хлорпіридину (1г, 7,22ммоль) і фториду калію (1,26г, 21,68ммоль) в 1-метил-2піролідиноні (25мл) нагрівали при дефлегмації 18 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Органічні розчинники потім видаляли у вакуумі. Силікагель-хроматографія залишку дала 425мг (48%) 2-ціано-5фторпіридину. За загальною процедурою для синтезу амідоксимів, 2-ціано-5-фторпіридин (425мг, 3,48ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (0,79мл 5М, 3,95ммоль) в етанолі (5мл) і гідроксид натрію (0,398мл 10N, 3,98ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав 330мг (61%) 5-фторпірид-2-іламідоксиму. 5-Метоксипірид-2-іламідоксим 21 75871 22 симів 2-хінолінкарбонітрил (1,02г, 6,6ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду (1,44мл 5Μ розчин, 7,2ммоль) в етанолі (10мл) і гідроксид натрію (0,72мл 10N розчину, 7,2ммоль) нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Стандартний вихід дав 990мг (80%) хінол-2-іламідоксиму. Приклад 2: Синтез проміжних сполук карбоноРозчин 2-ціано-5-фторпіридину (0,65г, вої кислоти 5,3ммоль) у метоксиді натрію (1,83мл 25% за ма3-Хлоp-5-ціанобензойна кислота сою розчину в метанолі, 7,95ммоль) перемішували при 0°С протягом 1,5 годин і 2 години при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім розводили етилацетатом і промивали водою та сольовим розчином. Видалення розчиннику у вакуумі дало 304мг (43%) 2-ціано-5метоксипіридину. За загальною процедурою для синтезу амідоксимів 2-ціано-5-метоксипіридин (270мг, 2,01ммоль), розчин гідроксиламінгідрохлориду Суміш метил 3,5-дихлорбензоату (14,66г, (0,457мл 5Μ, 2,28ммоль) в етанолі (4мл) і гідрок71,5ммоль), ціаніду цинку (5,04г, 42,9ммоль), цинсид натрію (0,230мл 10Ν, 2,30ммоль) нагрівали ку (пил, 0,21г, 3,21ммоль), [1,1'при дефлегмації протягом 24 годин. Стандартний біс(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпаладію (II), вихід дав 79мг (24%) 5-метоксипірид-2комплексу з дихлорметаном (1:1) (1,3г, 1,57ммоль) іламідоксиму. у Ν,Ν-диметилформаміді (70мл) нагрівали при 3-Фторпірид-2-іламідоксим дефлегмації протягом 5 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Силікагельхроматографія дала 2,34г (17%) метил 2-хлор-5ціанобензоату. Проміжний естер обробляли розчином гідроксиду натрію (7,5мл 4N розчин, 30ммоль) у метанолі (50мл) і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Суміш 2,3-дихлорпіридину (1,48г, 10ммоль), Розчинник видаляли у вакуумі, а залишок розчиціаніду цинку (705мг, 6ммоль), цинку (пил, 29мг, няли в етилацетаті. Органічний розчин промивали 0,45ммоль), [1,1'-бі(дифенілфосфіно)фероцен] 5% НСІ і сольовим розчином. Видалення розчиндихлорпаладію (II), комплексу з дихлорметаном нику дало 1,8г (83 %) 3-хлор-5-ціанобензойної кис(1:1) (0,18г, 0,22моль) у Ν,Ν-диметилформаміді лоти. (10мл) нагрівали при дефлегмації протягом 5 го3-Хлор-5-фторбензойна кислота дин. Після охолодження, реакційну суміш розводили етилацетатом і екстрагували водою та сольовим розчином. Видалення розчиннику та силікагель-хроматографія дали 1,05г (76%) 2ціано-3-хлорпіридину. Розчин 2-ціано-3-хлорпіридину (1г, 7,22ммоль) в 1-метил-2-піролідиноні (25мл) обробляли фторидом калію (1,26г, 21,68ммоль) і нагрівали при дефлегмації протягом 18 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили етилацетатом і ексСуміш 1-бром-3-хлор-5-фторбензолу (25,0г, трагували водою та сольовим розчином. Силіка120ммоль), ціаніду цинку (8,45г, 72ммоль), цинку гель-хроматографія дала 442мг (50%) 2-ціано-3(пил, 235мг, 3,6ммоль), [1,1'-біс(дифенілфосфіно) фторпіридину. фероцен] дихлорпаладію (II), комплексу з дихлорЗа загальною процедурою для синтезу амідокметаном (1:1) (1,5г, 1,8ммоль) у Ν,Νсимів 2-ціано-3-фторпіридин (442мг, 3,62ммоль), диметилформаміді (70мл) нагрівали при дефлегрозчин гідроксиламінгідрохлориду (0,82мл 5М, мації протягом 1 години. Після охолодження реак4,1ммоль) в етанолі (5мл) і гідроксид натрію ційну суміш розводили етилацетатом і екстрагува(0,415мл 10Μ 4,15ммоль) нагрівали при дефлегли водою та сольовим розчином. Силікагельмації протягом 24 годин. Стандартний вихід дав хроматографія дала 15,9г (85%) 3-хлор-5368мг (66%) 3-фторпірид-2-іламідоксиму. фторбензонітрил. Хінол-2-іламідоксим Проміжний нітрил обробляли розчином гідроксиду натрію (100мл 10N розчин, 1моль) у 100мл воді та нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин. Після цього розчин охолоджували та підкислювали концентрованою соляною кислотою. Екстрагування дихлорметаном, випаровування розчиннику дало 15,14г (85%) З-хлор-5фторбензойної кислоти. За загальною процедурою для синтезу амідок 23 3-Фтор-5-ціанобензойна кислота 3-Хлор-5-фторбензойну кислоту (13,74г, 78,7ммоль) обробляли 50мл тіонілхлориду та нагрівали при дефлегмації протягом 2 годин. Надлишок тіонілхлориду видаляли у вакуумі, залишок обробляли 100мл сухого метанолу з одержанням 13,6г (92%) метил 3-хлор-5-фторбензоату. Суміш метил 3-хлор-5-фторбензолу, ціаніду цинку (8,46г, 72,3ммоль), цинку (пил, 235мг, 3,6ммоль), [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен] дихлорпаладію (II), комплексу з дихлорметаном (1:1) (1,5г, 1,8ммоль) у Ν,Ν-диметилформаміді (70мл) нагрівали при дефлегмації протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили етилацетатом. Органічний розчин екстрагували водою та сольовим розчином і концентрували у вакуумі з одержанням сирого метил 3-хлор-5-ціанобензоату. Сирий метил 3-хлор-5-ціанобензоат обробляли розчином гідроксиду натрію (45мл 4N розчин, 180ммоль) у метанолі (350мл) при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Розчинник видаляли у вакуумі, залишок розчиняли в етилацетаті. Органічний розчин промивали 5% водним НСІ і сольовим розчином. Силікагельхроматографія дала 7,0г (54%) 3-фтор-5ціанобензойної кислоти. Приклад 3: Синтез 3,5-дизаміщених-1,2,4оксадіазолів з кислих хлоридів Загалом перетворення були виконані згідно з процедурами, наведеними [Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 2(5:125-128)]. 3,5Дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли були типово одержані додаванням ацилхлориду до розчину амідоксиму у піридині, після чого реакційну суміш нагрівали при дефлегмації або переносили до закритої трубки й нагрівали. Типово, оксадіазоли виділяли осадженням з холодної води й фільтруванням або екстрагуванням з органічного розчиннику. За необхідності оксадіазоли очищали хроматографією або рекристалізацією. 3-(2-Піридил)-5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4оксадіазол (CNPS 64982) (404) В2 Суміш 3,5-дихлорбензоїлхлориду (2,1г, 10ммоль) і пірид-2-іламідоксиму (1,37г, 10ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 190°С протягом 2 годин. Після цього реакційну суміш додавали до льодяної води для осадження оксадіазолу. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, потім рекристалізували 75871 24 з етанолу для одержання 2,1г (72%) 3-(2-піридил)5-(3,5-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 162166°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 291 (М+, 38), 293 (25), 261 (1), 173 (6), 145 (13), 120 (100), 90 (20), 78 (28), 51 (15). 3-(2-Піридил)-5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол (NPS 64983) (405) В3 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-хлорбензоїлхлорид (127мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 156мг (61%) 3-(2піридил)-5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 136-140°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 257 (М+, 64), 259 (21), 227 (3), 120 (100), 111 (22), 90 (24), 78 (32), 75 (26), 51 (20). 3-(2-Піридил)-5-(3-метоксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В1) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-анізоїлхлорид (151мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 200мг (79%) 3-(2-піридил)5-(3-метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 9699°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 253 (М+, 100), 223 (3), 179 (3), 135 (74), 133 (90), 92 (27), 78 (29), 77 (32), 64 (23), 63 (23). 3-(2-Піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол (В5) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 2-хлорбензоїл хлорид (127мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при дефлегмації протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 157мг (61%) 3-(2піридил)-5-(2-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 93-94°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 257 (М+, 76), 259 (26), 227 (4), 139 (11), 120 (100), 111 (21), 90 (27), 78 (35), 75 (29), 51 (21). 3-(2-Піридил)-5-[3-(трифторметил)феніл]-1,2,4оксадіазол (В6) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4 25 75871 26 оксадіазолів 3-(трифторметил)бензоїлхлорид (151мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 233мг (80%) 3-(2-піридил)-5-[3За загальною процедурою для синтезу 1,2,4(трифторметил)феніл]-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. оксадіазолів 3-(трифторметокси)бензоїлхлорид 116-118°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 291 (М+, (220мг, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 81), 272 (7), 173 (6), 145 (25), 120 (100), 90 (20), 78 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали в закритій тру(23), 51 (11). бці при 200°С протягом 3 годин. Стандартний ви3-(2-Піридил)-5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол хід дав 175мг (57%) 3-(2-піридил)-5-[3(В7) (трифторметокси)феніл]-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 86-88°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. hit.) 307 (М+, 73), 277 (3), 222 (3), 189 (6), 161 (5), 120 (100), 78 (21), 69 (17), 51 (10). 3-(2-Піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4оксадіазол (В16) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-фторбензоїлхлорид (122мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 176мг (73%) 3-(2піридил)-5-(3-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 88-98°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int) 241 (М+, 95), 211 (5), 120 (100), 107 (13), 95 (30), 90 (21), 78 (27), За загальною процедурою для синтезу 1,2,475 (19), 51 (15). оксадіазолів 2,3-дифторбензоїлхлорид (124мкл, 3-(2-Піридил)-5-{3-метилфеніл)-1,2,41ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у оксадіазол (В9) піридині (1мл) нагрівали при 100°С протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 158мг (61%) 3-(2піридил)-5-(2,3-дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 120-121°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int) 259 (М+, 97), 229 (5), 228 (4), 141 (11),. 120 (100), 113 (26), 90 (27), 78 (34), 51 (17). 3-(2-Піридил)-5-{2,5-дифторфеніл)-1,2,4За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазол (В17) оксадіазолів 3-толуоїлхлорид (264мкл, 2ммоль) і пірид-2-іламідоксим (274мг, 2ммоль) у піридині (1мл) нагрівали у закритій трубці при 200°С протягом 2 годин. Стандартний вихід дав 387мг (82%) 3(2-піридил)-5-(3-толуоїл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 127-128°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 237 (М+, 100), 222 (2), 207 (8), 120 (68), 117 (24), 91 (29), 90 (29), 78 (32), 65 (26), 51 (23). За загальною процедурою для синтезу 1,2,43-(2-Піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазол оксадіазолів 2,5-дифторбензоїлхлорид (124мкл, (В10) 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 100°С протягом 16 годин. Стандартний вихід дав 3-(2-піридил)-5-(2,5дифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 120-126°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int) 259 (М+, 91), 229 (5), 228 (4), 141 (13), 120 (100), 113 (25), 90 (23), 78 (27), 51 (14). 3-(2-Піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4оксадіазол (В18) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 1-нафтоїлхлорид (150мкл, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали у закритій трубці при 200°С протягом 3 годин. Стандартний вихід дав 50мг (18%) 3(2-піридил)-5-(1-нафтил)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 132-136°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 273 (М+, 75), 195 (5), 169 (88), 153 (100), 139 (12), 127 (66), 126 (29), 105 (23), 78 (14), 51 (14). За загальною процедурою для синтезу 1,2,43-(2-Піридил)-5-[3-(трифторметокси)феніл]оксадіазолів 3,5-дифторбензоїлхлорид (1,25мл, 1,2,4-оксадіазол (В11) 10ммоль) і пірид-2-іламідоксим (1,37г, 10ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 200°С протягом 4 годин. Стандартний вихід дав 27 75871 28 1,2г (46%) 3-(2-піридил)-5-(3,5-дифторфеніл)-1,2,4оксадіазолу: т. пл. 115-119°С; GC/EI-MS дало m/z 3-Хлор-5-ціанобензойну кислоту (0,82г, (rel. int) 259 (М+, 100), 229 (4), 228 (5), 141 (9), 125 4,97ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (13), 113 (30), 90 (19), 78 (27), 63 (23), 51 (15). (10мл 2,5Μ у дихлорметані, 25ммоль) і каталітич3-(2-Піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4ною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну оксадіазол (В21) масу перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 3хлор-5-ціанобензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів З-хлор-5-ціанобензоїлхлорид і пірид2-іламідоксим (682мг, 5ммоль, 1 еквівалент) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С За загальною процедурою для синтезу 1,2,4протягом 4 годин. Стандартний вихід після перекоксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (165мг, ристалізації з 2-пропанолу дав 250мг (19%) 3-(21ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4піридині (1мл) нагрівали при 100°С протягом 72 оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel, int.) 282 (М+, годин. Стандартний вихід дав 158мг (64%) 3-(2100), 283 (18), 284 (34), 251 (4), 136 (10), 120 (53), піридил)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 100 (10), 78 (15), 51 (6). 148-149°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 248 (М+, 3-(2-Піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,485), 218 (5), 130 (6), 120 (100), 114 (9), 102 (28), 90 оксадіазол (В27) (26), 78 (37), 75 (19), 51 (30). 3-(2-Піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В23) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3,5-диметоксибензоїлхлорид (200мг, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 100°С протягом 72 годин. Стандартний вихід дав 210мг (74%) 3-(2піридил)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 145-148°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 283 (М+, 100), 253 (3), 165 (69), 163 (19), 137 (36), 122 (33), 107 (17), 90 (10), 78 (25), 63 (19), 51 (19). 3-(2-Піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4оксадіазол (В25) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 2,3-дихлорбензоїлхлорид (209мг, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 100°С протягом 48 годин. Стандартний вихід дав 236мг (81%) 3-(2піридил)-5-(2,3-дихлорфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 128-133°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int) 291 (М+, 66), 293 (43), 256 (6), 173 (10), 145 (11), 120 (100), 90 (19), 78 (27), 51 (14). 3-(2-Піридил)-5-(3-хлор-5-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазол (В26) 3-Фтор-5-ціанобензойну кислоту (2,5г, 15,14ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (30мл 2,5Μ в дихлорметані, 75ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 3-фтор-5-ціанобензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-фтор-5-ціанобензоїлхлорид і пірид2-іламідоксим (2,076г, 15,15ммоль, 1 еквівалент) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після перекристалізації з 2-пропанолу дав 1,5г (37%) 3(2-піридил)-5-(3-фтор-5-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 266 (М+, 81), 267 (13), 235 (5), 132 (12), 120 (100), 100 (18), 90 (18), 78 (35), 51 (20). 3-(2-Піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4оксадіазол (В28) 3-Хлор-5-фторбензойну кислоту (400мг, 2,3ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (4,6мл 2,5Μ у дихлорметані, 11,5ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 3-хлор-5-фторбензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-хлор-5-фторбензоїлхлорид і пірид 29 75871 30 2-іламідоксим (314мг, 2,3ммоль, 1 еквівалент) у хід після перекристалізації з 2-пропанолу дав 0,41г піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при (24%) 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після фторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z перекристалізації з 2-пропанолу дав 250мг (39%) (rel. int.) 284 (М+, 100), 285 (16), 253 (2), 138 (99), 3-(2-піридил)-5-(3-хлор-5-фторфеніл)-1,2,4120 (23), 108 (16), 96 (25), 82 (15), 57 (11). + оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 275(М , 3-(3-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,489), 276 (14), 277 (29), 129 (26), 120 (100), 109 (7), оксадіазол (В32) 90 (20), 78 (31), 51 (14). 3-(5-Хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазол (В29) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (675мг, 4ммоль) і 5-хлорпірид-2-іламідоксим (686мг, 4ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після перекристалізації з 2-пропанолу дав 357мг (32%) 3-(5-хлорпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)1,2,4-оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 282 (М+, 85), 283 (14), 284 (27), 156 (31), 154 (100), 112 (19), 102 (30), 76(28), 64(13). 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазол (В30) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (0,534г, 3,2ммоль) і 5-фторпірид-2-іламідоксим (0,5г, 3,2ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після перекристалізації з 2-пропанолу дав 370мг (43%) 3-(5-фторпірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)1,2,4-оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 266 (М+, 100); 267 (10), 138 (80), 114 (8), 102 (19), 96 (22), 76 (17), 57 (8). 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3-ціано-5-фторфеніл)1,2,4-оксадіазол (В31) 3-Фтор-5-ціанобензойну кислоту (1,0г, 6ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (12мл 2,5Μ у дихлорметані, 30ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 3-фтор-5суапбензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-фтор-5-суапбензоїлхлорид (1,1г, 6ммоль) і 5-фторпірид-2-іламідоксим (0,93г, 6ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний ви За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (107мг, 0,64ммоль) і 3-фторпірид-2-іламідоксим (0,1г, 0,64ммоль) у піридині (5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав 32мг (19%) 3-(3фторпірид-2-іл)-5-(3-(ціанофеніл)-1,2,4оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 266 (М+, 75), 267 (12), 138 (100), 114 (11), 102 (19), 96 (17), 76 (16), 57 (5), 51 (S). 3-(5-Фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)1,2,4-оксадіазол (В33) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3,5-диметоксибензоїлхлорид (0,10г, 0,5ммоль) і 5-фторпірид-2-іламідоксим (78мг, 0,5ммоль) у піридині (3мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав 94мг (62%) 3-(5фторпірид-2-іл)-5-(3,5-диметоксифеніл)-1,2,4оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 301 (M+, 100), 302 (17), 165 (41), 137 (23), 122(27), 96 (15), 77 (11), 63 (12). 3-(5-Метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазол (В34) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (79мг, 0,47ммоль) і 5-метоксипірид-2-іламідоксим (79мг, 0,47ммоль) у піридині (2,5мл) нагрівали у закритій трубці при 175°С протягом 4 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії та перекристалізації з 2-пропанолу дав 59мг (45%) 3-(5метоксипірид-2-іл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазолу: GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 278 (М+, 100), 279 (16), 150 (56), 128 (7), 107 (21), 102 (17), 80 (12), 64 (5). 3-(2-Хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4оксадіазол (В35) 31 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (68мг, 0,41ммоль) і хінол-2-іламідоксим (75,9мг, 0,405ммоль) у піридині (0,5мл) нагрівали у закритій трубці при 165°С протягом 22 годин. Стандартний вихід після перекристалізації з етанолу та твердофазного екстрагування (SPE) дав 23,7мг (20%) 3-(2-хінолініл)-5-(3-ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,62 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,36 (d, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,80 (t, 1H), 7,72 (t, 1H); 7,64 (t, 1H). 3-(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазол (В36) За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-ціанобензоїлхлорид (66мг, 0,40ммоль) і 3-хлор-5-трифторметилпірид-2іламідоксим (96,5мг, 0,403ммоль) у піридині (0,5мл) нагрівали у закритій трубці при 165°С протягом 22 годин. Стандартний вихід після твердофазного екстрагування (SPE) дав 45,9мг (33%) 3(3-хлор-5-трифторметилпірид-2-іл)-5-(3ціанофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,99 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,19 (s, 1H)1 7,92 (d, 1H), 7,72 (t, 1H). 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2-метоксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В37) 5-Хлор-О-анізову кислоту (187мг, 1ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 5-хлор-2метоксибензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 5-хлор-2-метоксибензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дав 49мг (17%) 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2метоксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 4,00 (s, 3H), 7,03 (d, J=8,9Гц, 1Н), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,50 (dd, J=8,9Гц, 2,8Гц, 1Н), 7,87 (ddd, J=1,4Гц, 7,4Гц, 8,2Гц, 1Η), 8,22 (d, J=8,2Гц, 1Η), 8,28 (d, J=2,4Гц, 1Η), 8,84 (m, 1Η). 3-(2-піридил)-5-(2,3-диметоксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В38) 75871 32 2,3-Диметоксибензойну кислоту (182мг, 1ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з одержанням 2,3диметоксибензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 2,3-диметоксибензоїлхлорид і пірид2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дав 120мг (42%) 3-(2-піридил)-5-(2,3-диметоксифеніл)1,2,4-оксадіазолу. 3-(2-піридил-5-(2-хлор-5-метилтіофеніл)-1,2,4оксадіазол (В39) 2-Хлор-5-метилтіобензойну кислоту (182мг, 1ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ в дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 2-хлор5-метилтіобензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 2-хлор-5-метилтіобензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дав 250мг (82%) 3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5метилтіофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 1 Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 7,37 (dd, J=2,4Гц, 8,2Гц, 1Н), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,89 (ddd, J=1,4Гц, 7,4Гц, 8,2Гц, 1Н), 8,05 (d, J=2,4Гц, 1Н), 8,23 (dd, J=2,2Гц, 8,0Гц, 1 x Η), 8,85 (m, 1H). 3-(2-Піридил)-5-(3-феноксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В40) 3-Феноксибензойну кислоту (214мг, 1,0ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 3феноксибензоїлхлориду. 33 75871 34 За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 3-феноксибензоїлхлорид і пірид-2іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 110°С. Стандартний вихід дав 118мг (37%) 3-(2піридил)-5-(3-феноксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу у 2-Хлор-5-(трифторметил)бензойну кислоту вигляді білої твердої речовини. (224мг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) оброб3-(2-Піридил)-5-(3-бензоїлфеніл)-1,2,4ляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлооксадіазол (В41) рметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Νдиметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з одержанням 2-хлор-5(трифторметил)бензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,43-Бензоїлбензойну кислоту (226мг, 1,0ммоль) оксадіазолів 2-хлор-5у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином окса(трифторметил)бензоїлхлорид і пірид-2лілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) накаталітичною кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. грівали у закритій пробірці протягом ночі при Реакційну суміш перемішували протягом ночі при 110°С. Стандартний вихід після фільтрування четемпературі навколишнього середовища. Надлирез силікагель (з дихлорметаном) дав 136мг (42%) шок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одер3-(2-піридил)-5-(2-хлор-5-(трифторметил)феніл)жанням 3-бензоїлбензоїлхлориду. 1,2,4-оксадіазолу у вигляді бежевої твердої речоЗа загальною процедурою для синтезу 1,2,4вини. 1 оксадіазолів 3-бензоїлбензоїлхлорид і пірид-2Н ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,87 (d, 1H), 8,56 (s, іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) на1H), 8,25 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,78 (m,2H), 7,50 (m, грівали у закритій пробірці протягом ночі при 1H). 110°С. Стандартний вихід після фільтрування че3-(2-Піридил)-5-(3,4,5-трифторфеніл)-1,2,4рез силікагель (з дихлорметаном) дав 200мг (61%) оксадіазол (В44) 3-(2-піридил)-5-(3-бензоїлфеніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді білої твердої речовини. 1 Н ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,85 (d, 1H), 8,68 (m, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,23 (d, 1Н), 8,07 (m, 1Н), 7,88 (m, 3Н), 7,70 (m, 2Н), 7,49 (m, 3Н). 3-(2-Піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В42) 2-Бром-5-метоксибензойну кислоту (231мг, 1,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Νдиметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 2-бром-5метоксибензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4оксадіазолів 2-бром-5-метоксибензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 110°С. Стандартний вихід після фільтрування через силікагель (з дихлорметаном) дав 147мг (44%) 3-(2-піридил)-5-(2-бром-5-метоксифеніл)1,2,4-оксадіазолу. 1 Н ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,85 (d, 1H)1 8,24 (d, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 3,89 (s, 3H). 3-(2-Піридил)-5-(2-хлор-5(трифторметил)феніл)-1,2,4-оксадіазол (B43) 3,4,5-Трифторбензойну кислоту (0,176г, 1,0ммоль) у дихлорметані (1,5мл) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною кількістю Ν,Νдиметилформаміду. Реакційну суміш перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Надлишок оксалілхлорид видаляли у вакуумі з одержанням 3,4,5трифторбензоїлхлориду. За загальною процедурою для синтезу 1,2,4-оксадіазолів 3,4,5трифторбензоїлхлорид і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали у закритій пробірці протягом ночі при 110°С. Стандартний вихід після силікагель-хроматографії (з 1030% етилацетатом у гексані) дав 15мг (5%) 3-(2піридил)-5-(3,4,5-трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу у вигляді білої твердої речовини. 3-(2-піридил)-5-(2,5,6-трифторфеніл)-1,2,4оксадіазолу (В45) 2,5,6-Трифторбензойну кислоту (176мг, 1ммоль) обробляли розчином оксалілхлориду (1,5мл 2Μ у дихлорметані, 3ммоль) і каталітичною 35 75871 36 кількістю Ν,Ν-диметилформаміду. Реакційну суміш Перекристалізація з діетилового етеру дала 15мг перемішували при температурі навколишнього (5 %) 3-(Пірид-2-іл)-5-(2-гідроксифеніл)-1,2,4середовища протягом 16 годин. Надлишок оксаліоксадіазолу. лхлориду видаляли у вакуумі з одержанням 2,5,63-(2-Піридил)-5-(5-хлор-2-гідроксифеніл)-1,2,4трифторбензоїлхлориду. оксадіазол (В47) Розчин проміжного 2,5,6трифторбензоїлхлориду і пірид-2-іламідоксиму (137мг, 1ммоль) у дихлорметані перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 годин. Силікагель-хроматографія дала 151мг (51%) N-[(2,5,6-трифторбензоїл)окси]піридин-2карбоксиімідаміду. У такий самий спосіб метил 5-хлор-2Розчин N-[(2,5,6-трифторбензоїл)окси]піридингідроксибензоат (372мг, 2ммоль), пірид-22-карбоксіїмідаміду (50мг, 0,169ммоль) у піридині іламідоксим (137мг, 1ммоль), 21% натрію етоксид (0,3мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. (32,4мл, 10ммоль) в етанолі (20мл) нагрівали при Стандартний вихід після силікагель-хроматографії дефлегмації протягом 16 годин. Стандартний видав 9,5мг (20%) 3-(2-піридил)-5-(2,5,6хід після перекристалізації з діетилового етеру дав трифторфеніл)-1,2,4-оксадіазолу. 14,2мг (5%) 3-(2-піридил)-5-(5-хлор-2Приклад 4: Синтез 3,5-двозаміщених-1,2,4гідроксифеніл)-1,2,4-оксадіазолу. оксадіазолів з ацилімідазолів Приклад 6: Синтез 3,5-дизаміщених-1,2,43-(3-метоксифеніл)-5-(2-піридил)-1,2,4оксадіазолів з ізатоєвих ангідридів оксадіазол (В8) 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазол (В48) Використовуючи модифікації способу [Shine et al., J. Heterocyclic Chem. (1989) 26:125-128], розчин піколінової кислоти (123мг, 1ммоль) у піридині (1мл) обробляли 1,1'-карбонілдиімідазолом (162мг, 1ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища до припинення вивільнення діоксиду вуглецю (30мм). Проміжний ацилімідазол потім обробляли 3метоксибензамідоксимом (166мг, 1ммоль) і реакційну суміш нагрівали при дефлегмації протягом 1 години. Льодяну воду додавали до реакційної суміші для осадження оксадіазолу. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою та висушували з одержанням 80мг (32%) 3-(3метоксифеніл)-5-(2-піридил)-1,2,4-оксадіазолу: т. пл. 90-94°С; GC/EI-MS дало m/z (rel. int.) 253 (М+, 100), 254 (17), 179 (2), 175 (2), 149 (77), 133 (33), 119 (4), 106 (29), 78 (45), 51 (18). Приклад 5: Синтез 3,5-дизаміщених-1,2,4оксадіазолів з естерів 3-(Пірид-2-іл)-5-(2-гідроксифеніл)-1,2,4оксадіазол (В46) Використовуючи спосіб [Korbonits et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1982) 759-766], суміш етилсаліцилату (200мг, 1,2ммоль), пірид-2іламідоксиму (82,5мг, 0,6ммоль), 21% натрію етоксиду (19,4мл, 6ммоль) в етанолі (12мл) нагрівали при дефлегмації протягом 16 годин. Після охолодження, реакційну суміш розводили дихлорметаном (50мл) і промивали водою та насиченим гідрокарбонатом натрію. Органічний шар висушували сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Використовуючи модифікації процедури за [Nagahara et al., Chem. Pharm. Bull., (1975) 23:3178-3183], суміш ізатоєвого ангідриду (163мг, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксиму (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. Після охолодження реакційну суміш розводили 50мл дихлорметану та промивали водою і насиченим гідрокарбонатом натрію. Органічний шар висушували над сульфатом натрію, фільтрували крізь силікагель і концентрували у вакуумі. Перекристалізація з діетилового етеру дала 45,6мг (19%) 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4оксадіазолу. 3-(2-піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазол (В49) У такий самий спосіб 5-хлорізатоєвий ангідрид (197мг, 1ммоль) і пірид-2-іламідоксим (137мг, 1ммоль) у піридині (1мл) нагрівали при 115°С протягом 17 годин. Вихід дав 138мг (51%) 3-(2піридил)-5-(2-амінофеніл)-1,2,4-оксадіазолу. Приклад 7: Синтез 2,4-двозаміщених-1,3оксазолів 2-[3-хлорфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазол (В50) 37 75871 38 суміші THF/CHjCh (10мл) при 0°С обробляли триеВикористовуючи процедури за [Kelly et al., J. тиламіном (2мл, 1,45г, 15ммоль). Суміш нагрівали Org. Chem., (1996) 67:4623-4633], розчин 2до кімнатної температури протягом ночі. Розчинбромацетилпіридин (120мг, 0,6ммоль) у толуолі ник видаляли у вакуумі. Залишок розчиняли у дих(5мл) обробляли 3-хлорбензамідом (300мг, лорметані, промивали сольовим розчином і вису1,9ммоль) і суміш нагрівали у закритій пробірці при шували над безводним сульфатом натрію. дефлегмації протягом 60 годин. Суміш потім охоВидаляли розчинник у вакуумі, після чого перетилоджували, розчинник видаляли у вакуумі. Силікарали з 10% етилацетатом у гексані і отримували гель-хроматографія, використовуючи градієнт гек200мг (44%) 5-[3-гідроксифеніл]-3-[піридин-2-іл]сану до етилацетату дала 38мг (9%) 2-[31,2-оксазолу у вигляді бежевої твердої речовини. хлорфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазолу у вигляді 5-[3-ціанофеніл]-3-[піридин-2-іл]-1,2-оксазол блідо-жовтої твердої речовини. (В54) 1 Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,62 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,00 (m, 2Н), 7,80 (td, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,23 (m, 1H). 2-[3-Бромфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазол (В51) У такий самий спосіб 2-бромацетилпіридин (500мг, 2,5ммоль) і 3-хлорбензамід (1,2г, 6ммоль) у толуолі (10мл) нагрівали у закритій пробірці при дефлегмації протягом 60 годин. Вихід після силікагель-хроматографії, використовуючи градієнт гексану-етилацетату, дав 50мг (7%) 2-[3-бромфеніл]4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазолу у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,60 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,30 (t, 1H), 8,00 (m, 2H), 7,80 (td, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,23 (m, 1H). 2-[3-ціанофеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3-оксазол (В52) Суміш 2-[3-бромфеніл]-4-[піридин-2-іл]-1,3оксазолу (23мг, 0,076ммоль) та ціаніду цинку (112мг, 0,96ммоль) у Ν,Ν-диметилформаміді (2мл) обробляли Pd(PPh3)4 (74мг, 0,064ммоль) і нагрівали протягом ночі при 80°С. Стандартний вихід після хроматографії дав 6мг (32%) 2-[3-ціанофеніл]-4[піридин-2-іл]-1,3-оксазолу у вигляді білої твердої речовини. 1 Н-ЯМР (CDCI3), (ppm): 8,61 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,36 (m, 1H),8,00 (d, 1H), 7,80 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,23 (m, 1H). Приклад 8: Синтез 3,5-двозаміщених-1,2оксазолів 5-[3-гідроксифеніл]-3-[піридин-2-іл]-1,2-оксазол (В53) Перемішуваний розчин піридин-2карбогідроксимоїлхлориду (300мг, 1,9ммоль) і 3гідроксифенілацетилену (760мг, 6,4ммоль) у 1:1 Суміш 5-[3-трифторметансульфонілфеніл]-3[піридин-2-іл]-1,2-оксазолу (98мг, 0,26ммоль), KCN (230мг, 4ммоль), NiBr2 (PPh3)2 (52,4мг, 0,07ммоль) та РРh3 (42мг, 0,16ммоль) в ацетонітрилі (1мл) обробляли цинковим порошком (20мг, 0,3ммоль) і суміш нагрівали протягом ночі при 60°С. Силікагель-хроматографія суміші, що утворилася, використовуючи градієнт гексану-етилацетату дала 15мг (23%) 5-[3-ціанофеніл]-3-[піридин-2-іл|-1,2оксазолу у вигляді білої твердої речовини. Приклад 9: Синтез 3,5-двозаміщених-1,2,4триазолів 3-Хлорбензгідразид Суміш 3-хлорбензойної кислоти (0,5г, 3,19ммоль), 1,3-дициклогексилкарбодіїміду (0,72г, 3,51ммоль), 4-диметиламінопіридину (0,04г, 0,32ммоль) в етанолі перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1,5 години. Білу тверду речовину відфільтровували, фільтрат розводили дихлорметаном (100мл). Органічний розчин промивали 1N гідросульфатом натрію (100мл), насиченим бікарбонатом натрію (100мл), водою (100мл) і сольовим розчином (100мл). Органічну фазу висушували над безводним сульфатом магнію і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі. Сирий залишок розчиняли в етанолі (15мл) і обробляли моногідратом гідразину (0,46мл, 9,58ммоль). Чистий розчин, що утворився, перемішували протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш потім концентрували до сухого стану у вакуумі. Силікагель-хроматографія залишку, використовуючи 3% метанол у дихлорметані, дала 0,29г (53%) 3-хлорбензгідразиду у вигляді білої твердої речовини. 3-(2-Піридил)-5-(3-хлорфеніл)-1,2,4-триазол (В55) 39 75871 40 fluo-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon) у 0,01% pluronic. Всі тести виконували у буфері, що містить 127мм NaCI, 5мм КСІ, 2мм MgCI2, 0,7мм NaH2PO4, 2мм CaCI2, 0,422мг/мл NaHCO3, 2,4мг/мл HEPES, 1,8мг/мл глюкози та 1мг/мл BSA Фракції IV (рН 7,4). FLIPR досліди виконували, використовуючи Використовуючи процедури за [Browne et al., лазер 0,800 W і 0,4 секундну CCD камеру. Кожний Aust. J. Chem., (1975) 25:2543-2546], розчин 2FLIPR дослід починали з 180мкл буферу, присутціанопіридину (0,1мл, 1,00ммоль) у метанолі (5мл) нього у кожній комірці клітинного планшету. Додаобробляли металевим натрієм (6,9мг, 0,30ммоль) і вали 20мкл з планшету з антагоністами, після чого перемішували при температурі навколишнього 50мкл додавали з планшету з агоністами. Після середовища протягом 1 години. Після цього додакожного додавання флуоресцентний сигнал фіксували розчин 3-хлорбензгідразиду (0,17г, 1,0ммоль) вали 50 разів за 1 секундні інтервали, після чого 3 у метанолі (5мл) і розчин, що утворився, нагрівали зразки за 5 секундні інтервали. Відповіді вимірюпри дефлегмації протягом 3 годин. Реакційну сували як висоту піку відповіді протягом періоду відміш концентрували у вакуумі, жовту тверду речобирання зразків. вину, що утворилася (100мг), розчиняли в толуолі ЕС50/ІС50 визначення були зроблені з даних, (2мл). Суміш нагрівали при 175°С протягом 3 гоодержаних з 8 точкових кривих концентраціядин і потім перемішували протягом ночі при темвідповідь (CRC) виконаних двічі. Агоніст CRC пературі навколишнього середовища. Випаровуутворювали перераховуючи всі відповіді відносно вали розчинник у вакуумі. Силікагельмаксимальної відповіді, що спостерігалася на хроматографія, використовуючи 1% метанол у планшеті. Блокування реакції антагоністами на дихлорметані, дала 29мг (11%) 3-(2-піридил)-5-(3агоністи нормалізували до середньої відповіді рехлорфеніл)-1,2,4-триазолу у вигляді сіро-білої твеакції на агоніст у 14 контрольних комірках на одрдої речовини. ному й тому самому планшеті. 3-(2-Піридил)-5-(3-йодфеніл)-1,2,4-триазол CaR/mGluR5d скринінг (В56) HEK 293 клітини, що експресують хімерний CaR/mGluR5d рецептор (клональна клітинна лінія hCaR/hmGluR5d_hek6), висаджували на планшети за 24 години перед тестом при густині 100000 клітин на комірку з Collagen I-вкритим 96-комірковим чорним, з чистим дном планшетом (Becton Dickenson) в DMEM з 10% FBS (Нусіопе). У день тесту середовища культури тканини віУ такий самий спосіб 2-ціанопіридин (0,15мл, дбирали з комірок планшету й 80мкл буфера для 1,53ммоль), металевий натрій (10,5мг, 0,46ммоль) тесту (буфер для тесту: 20мм HEPES, 146мм і 3-йодбензгідразид (0,40г, 1,53ммоль) дали вихід NaCI, 5мм КСІ, 1мМ МgСІ2, 1мМ СаСІ2, 1мг/мл після хроматографії 210мг (40%) 3-(2-піридил)-5BSA, 1мг/мл глюкози, рН 7,4) з 6 Μ Са2+-чутливим (3-іосІофеніл)-1,2,4-триазолу у вигляді білої твербарвником, Fluo-3 AM (Molecular Probes) і 0,025% дої речовини. Pluronic (Molecular Probes) додавали до кожної Приклад 10: Тести на активність антагоністів комірки. Планшет потім інкубували у темряві прорецепторів Групи І тягом 1 години при кімнатній температурі для ефеТест на скринінг астроцитів ктивного завантаження клітин Fluo-3. Наприкінці Первинні культури астроцитів одержували з 3інкубування зовнішньоклітинний Fluo-3 видаляли 5 добових щурят Sprague-Dawley, використовуючи промиванням планшету буфером для тесту. Бумодифікацію за Miller [Miller et al, J. Neurosaence, фер для тесту додавали знову до кожної комірки 15(9): 6103-6109, 1995]. Первинну культуру виса(кінцевий об'єм = 160мкл) перед початком тесту. джували на полі-L лізин вкриті чашки у Duibecco Планшет завантажували на FLIPR robotic модифікованому середовищі Eagle (DMEM), що device (Molecular Devices) з лазером, встановлемістить сироватку плоду теляти (FCS). Після 6 діб ним на 0,8Вт. За 10 секунд після початку тесту культури клітин струшували протягом ночі при 280 40мкл буфера для тесту, що містить 62,5 Μ тесобертів/хвилину, потім переносили до астроциттової речовини і 2% DMSO, додавали до 160мкл визначеного середовища (ADM), що містить факбуфера для тесту в кожній комірці планшету для тори росту, які підсилюють експресію mGluR5 одержання кінцевої концентрації у 12 Μ тестової [Miller et al., 1995]. Для кюветного аналізу культури речовини та 0,4% DMSO. Через 75 секунд після обробляли факторами росту в колбах протягом 3початку тесту, 50мкл буфера для тесту, що містить 5 діб, потім збирали й готували для вимірювання 6мМ СаСl2 додавали до 200мкл, присутніх у кожній на [Са2+], мобілізацію, як описано попередньо комірці, для одержання кінцевої Са2+ концентрації [Nemeth et al., 1998]. у 2,0мМ і кінцевої концентрації тестової речовини Для FLIPR аналізу клітини висаджували на поу 10нМ. Відносна флуоресценція (збудження лі-D лізин вкриті з чистим дном 96-коміркові планшети з чорними боками й аналіз [Са2+], мобілізації =488нм/емісія =510нМ) спостерігали протягом виконували 3 доби після обробки факторами росвідносних інтервалів часу під час тесту для визнату. Культури клітин у 96-коміркових планшетах чення активації та/або інгібування рецептора. Шляхом прикладу 1,2,4-оксадіазол, описаний завантажували 4 Μ розчином ацетоксиметиловим вище, означений як "В21" (дивіться Приклад 3), естером флуоресцентного кальцієвого індикатору 41 75871 42 мав значення ІС50 43нМ відносно CaR/mGluR5d i Винахід таким чином був описаний широко й IC50 значення 121нМ на природньому рецепторі ілюстрований стосовно наведених втілень, описаmGluR5d. Відповідний 1,3-оксазол, означений "В52" них вище. Фахівець у галузі визнає, що різноманіт(див. Приклад 7), виявився рівнозначним для хіні модифікації можуть бути зроблені до цього вимери CaR/mGluR5d, з IC50 значенням 45нМ, але находу, не відхиляючись від його об'єму та виявив підвищену силу природнього рецептора сутності. mGluR5d зі значенням ІС50 74нМ. 43 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 75871 Підписне 44 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601