Фармацевтична композиція, що містить селективний модулятор рецептора естрогену та гормон паращитовидної залози та спосіб лікування на її основі

1 Фармацевтична композиція, що містить в ефективних кількостях а) першу сполуку, де згаданою першою сполукою є (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль, і б) другу сполуку, де згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон або його біологічно активний фрагмент 2 Фармацевтична композиція за пунктом 1, яка додатково містить фармацевтичний носій або розчинник 3 Фармацевтична композиція за пунктом 1, де згаданою першою сполукою є D-тартрат (-)-цис-бфеніл-5-(4-(2-пірол ід ин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон 1-34 4 Фармацевтична композиція за пунктом 1, де згаданою першою сполукою є D-тартрат (-)-цис-бфеніл-5-(4-(2-пірол ід ин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон 1-38 5 Спосіб лікування ссавця, що страждає від м'язово-скелетної крихкості, за яким згаданому ссавцю вводять фармацевтичну композицію за пунктом 1 6 Спосіб за пунктом 5, в якому згаданою першою сполукою є D-тартрат (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2пірол ід ин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон 1-34 7 Спосіб за пунктом 5, в якому згаданою першою сполукою є D-тартрат (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2пірол ід ин-1-іл-етокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон 1-38 8 Спосіб за пунктом 5, в якому згаданий ссавець страждає від остеопорозу 9 Спосіб за пунктом 5, в якому згаданий ссавець страждає від остеотомії, дитячого ідюпатичного зменшення кісткової маси або зменшення кісткової маси, зв'язаної з перюдонтитом 10 Спосіб за пунктом 5, в якому лікують перелом кістки, загоєння кістки після лицевої реконструкції, реконструкції верхньої або нижньої щелепи, індукують вертебральний синостоз або підсилюють подовження довгих кісток, підсилюють швидкість загоєння кісткового імплантату або підсилюють вростання протезу 11 Спосіб за пунктом 10, в якому перелом кістки лікують у людини 12 Спосіб за пунктом 8, в якому остеопороз лікують у людини 13 Спосіб лікування ссавця, який страждає від м'язово-скелетної крихкості, за яким згаданому ссавцю вводять а) першу сполуку, де згаданою першою сполукою є (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль, і б) другу сполуку, де згаданою другою сполукою є паратиреоідний гормон або його біологічно активний фрагмент 14 Спосіб за пунктом 13, в якому першу сполуку і другу сполуку призначають в основному одночасно 15 Спосіб за пунктом 13, в якому другу сполуку призначають на період від приблизно трьох МІСЯЦІВ до приблизно трьох років 16 Спосіб за пунктом 15, в якому призначають першу сполуку на період від приблизно трьох МІСЯЦІВ до приблизно трьох років без призначення другої сполуки протягом періоду від приблизно трьох МІСЯЦІВ до приблизно трьох років 17 Спосіб за пунктом 15, в якому призначають першу сполуку на період більший, ніж приблизно три роки без призначення другої сполуки протягом періоду більшим, ніж приблизно три роки 18 Спосіб за пунктом 13, в якому згаданий ссавець страждає від остеопорозу 19 Спосіб за пунктом 18, в якому згаданим ссавцем є людина О і (О со о (О 20 Спосіб за пунктом 13, в якому згаданий ссавець страждає від остеотомії, дитячого ідюпатичного зменшення кісткової маси або зменшення кісткової маси, зв'язаної з перюдонтитом 21 Спосіб за пунктом 13, в якому лікують перелом кістки, загоєння кістки після лицевої реконструкції, реконструкції верхньої або нижньої щелепи, індукують вертебральний синостоз або підсилюють подовження довгих кісток, підсилюють швидкість загоєння кісткового імплантату або вростання протезу 22 Спосіб за пунктом 21, в якому перелом кістки лікують у людини 23 Набір, що містить а) (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол або його фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний носій або розчинник в першій одиничній дозованій формі, Цей винахід стосується фармацевтичної комбінації селективного модулятору рецептору естрогену (СМРЕ) та паратіродного гормону (ПТГ) або його біологічно активних фрагментів, що стимулюють утворення кісткової маси, підвищують кісткову масу та підсилюють дію ПТГ по відновленню кісток Винахід також стосується набору, що містить такі комбінації" та використання таких комбінацій для лікування м'язово-скелетної крихкості, включаючи остеопороз, переломи, викликані остеопорозом, зменшення кісткової маси, крихкість і їм подібні, у ссавців, включаючи людей Зокрема, цей винахід стосується комбінації (-)-цис-б-феніл5-(4-(2-пірол ід ин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу або його фармацевтичне прийнятної солі і паратіроідного гормону або його біологічно активного фрагменту і використання таких комбінацій для лікування м'язовоскелетної крихкості, включаючи остеопороз, переломи, викликані остеопорозом, зменшення кісткової маси, крихкість і їм подібні, у ссавців, включаючи людей Остеопороз є системним скелетним захворюванням, що характеризується зменшенням кісткової маси та пошкодженням кісткової тканини, що призводить до крихкості кісток і зростання імовірності переломів У США від цієї хвороби страждає більше 25 млн людей, що призводить до більше, ніж 13 млн переломів на рік, включаючи 500000 переломів спини, 250000 переломів стегна та 240000 переломів зап'ястку, кожен рік Перелом стегна є найбільш тяжким, оскільки 5-20% хворих помирають протягом першого року та 50% залишаються каліками Люди похилого віку мають підвищений ризик до остеопорозу, і проблемою є значне підвищення КІЛЬКОСТІ людей похилого віку серед популяції Прогнозують, що у всьому СВІТІ КІЛЬКІСТЬ переломів зросте в три рази за наступні 60 років, а ще одне дослідження передбачає, що в 2050 році КІЛЬКІСТЬ переломів сягне 4,5 МІЛЬЙОНІВ Хоча чоловіки та жінки є чутливими до м'язо 60367 б) паратиреоідний гормон або його біологічно активний фрагмент і фармацевтично прийнятний носій або розчинник в другій одиничній дозованій формі, і в) контейнер 24 Набір, за пунктом 23, в якому згадана перша одинична дозована форма містить D-тартрат (-)цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-олу і згадана друга одинична дозована форма містить паратиреоідний гормон 1-34 25 Набір, за пунктом 23, в якому згадана перша одинична дозована форма містить D-тартрат (-)цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-олу і згадана друга одинична дозована форма містить паратиреоідний гормон 1-38 во-скелетної крихкості, включаючи остеопороз, жінки мають підвищений ризик до остеопорозу, ніж чоловіки У жінок відбувається різке зростання втрати кісткової маси протягом менопаузи Іншими факторами, що впливають на імовірність захворювання є паління, вживання алкоголю, малорухливий спосіб життя та мала КІЛЬКІСТЬ кальцію в їжі Естроген є агентом вибору у профілактиці остеопорозу або постменопаузної втрати кісткової маси у жінок Крім цього, Black, et al у ЕР 0605193А1 описують, що естроген, особливо, коли приймається орально, знижує рівень ліпопротешів низької ЩІЛЬНОСТІ (LDL) у плазмі та підвищує рівень ліпопротешів високої ЩІЛЬНОСТІ (HDL's) Довготривала терапія естрогеном, однак, приводить до різних розладів, включаючи підвищений ризик раку матки, раку ендометрію та можливо, раку молочної залози, що спричиняє відмову від такого лікування або епізодичне вживання протягом короткого періоду Хоча ризик ендометріального раку можна зменшити шляхом використання конкурентів прогестерону, однак підвищений ризик раку молочної залози зберігається при використанні естрогенів Нещодавно запропоновані терапевтичні режими, направлені на зниження ризику раку, такі як комбінації прогестерону та естрогену викликають у пацієнтів крововиливи До того ж комбінація прогестерону з естрогеном здається зменшує пполіпідемічний ефект естрогену Суттєві небажані побічні ефекти, пов'язані з естрогенною терапією, сприяють необхідності розвитку альтернативної терапії остеопорозу, що мають бажані ефекти на LDL у сироватці, але не викликають небажаних побічних ефектів Нещодавно, для лікування остеопорозу були запропоновані деякі селективні модулятори рецептору естрогену Вони описані (Osteoporosis Conference Scrip No 1812/13 April 16/20, 1993, p 29), ралоксифен, 6-пдрокси-2-(4-пдроксифеніл)-3-[4-(2піперидинетокси)бензоіл]бензо[Ь]тюфен, що імітує сприятливу активність естрогенів на масу та ЛІПІДИ, подібну естрогени, але має мінімальний сти 60367 масу скелету пацюка внаслідок остеопенм Зменшення кісткової маси і зв'язонності підвищувалося при спільнову лікуванні ПТГ і естрадюлом порівняно з використанням окремо ПТГ на оваріектомізованих (OVX) пацюках (Shen et al , Effects of Reciprocal Treatment with Estrogen and Estogen plus Parathyroid Hormone on Bone Structure and Strength in Ovanectomized Rats, J Clinical Investigation 1995, 96 2331-2338) Shen et al , також повідомляють дані для спільного і/або послідовного використання антирезорбційних агентів та анаболічних агентів при лікуванні остеопорозу Короткий зміст винаходу Цей винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає першу сполуку, згаданою першою сполукою є (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)феніл)5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол або його фармацевтичне прийнятна сіль, другу сполуку, згаданою другою сполукою є паратіроідний гормон або його біологічно активний фрагмент Цей винахід в подальшому стосується фармацевтичної композиції, як описано у попередньому параграфі, що додатково включає фармацевтичний носій або розріджувач Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, як описано в будь-якому із перших двох параграфів цього розділу, в якій згаданою першою сполукою є Dтартрат (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл)-5,6|7,8-тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратіроідний гормон 1-34 Цей винахід також стосується фармацевтичної композиції, як описано в будь-якому із перших двох параграфів цього розділу, в якій згаданою першою сполукою є D-тартрат (-)-цис-б-феніл-5-(4(2-пірол ід ин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу і згаданою другою сполукою є паратіроідний гормон 1-38 Цей винахід надалі стосується способу, познаде значення замісників вказані тут далі (-)ченого як Спосіб А, способу лікування ссавця, що Цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)фент)страждає м'язово-скелетною крихкістю, що вклю5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол є орально активчає призначення згаданому ссавцеві фармацевтиним, високо потенційним (СМРЕ), який поперечної композиції, як вказано в будь-якому з перших джає зменшення маси кісток, зменшує загальний чотирьох параграфів цього розділу рівень холестеролу в сироватці і не проявляє есПереважний спосіб, в межах Способу А, потогенподібного стимулюючого ефекту на матку значений як Спосіб В, в якому згаданий ссавець оваріектомізованих пацюків страждає на остеопороз Tang та ІНШІ, Restoring and Maintaining Bone in Другим переважним способом, в межах СпоOsteogemc Female Rat Skeleton I Changes in Bone собу А, позначеного як Спосіб С, в якому згаданий Mass and Structure J Bone Mineral Research 7 (9), ссавець страждає на остеотомію, дитяче ідюпатиp1093-1104, 1992 розкривається дані концепції чне зменшення кісткової маси або втрату кісткової втрати, регенерації і підтримки (ВРП), практичний маси, що пов'язана з перюдонтитом ПІДХІД для реверсії існуючого остеопорозу КонцеЦей винахід надалі стосується способу, познапція ВРП використовує анаболічні агенти, щоб ченого як Спосіб А , способу лікування ссавця, що відновити масу кістки і архітектуру (+ фаза) і потім страждає м'язово-скелетною крихкістю, що вклюпереходять до агенту з установленою здатністю чає призначення згадуваному ссавцю підтримати масу кістки, для підтримування нової а першої сполуки, згаданою першою сполукою кістки (+/- фаза) Вивчення пацюків до яких викоє (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1ристовували PGE2 та ризедронат, біфосфонат, ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол показало, що більша частина нового губчастого та або його фармацевтичне прийнятна сіль кіркового шарів кістки індукуються PGE2 і ефект б другої сполуки, згаданою другою сполукою є може триматись протягом принаймні 60 днів після паратіроідний гормон або його біологічно активний переривання PGE2 призначення ризедронату фрагмент Відомо, ЩО гормон паращитовидної залози Цей винахід особливо стосується Способу А1, стимулює утворення кісток і відновлює кісткову мулюючий ефект на матку [Black, L J et al , Raloxifene (LY139481 Неї) Prevents Bone Loss and Reduces Serum Cholesterol Without Causing Uterine Hypertrophy in Ovanectomized Rats, J Clm Invest, 1994, 93 63-69 and Delmas, P D et al , Effects of Raloxifene on Bone Mineral Density, Serum Cholesterol Concentration, and Uterine Endometnum in Postmenopausal Women, New England Journal of Medicine, 1997, 337 1641-1647] Агенти, такі як дролоксифен, патент US 5254595, запобігають втраті кісткової маси і таким чином зменшують ризик переломів без побічних ефектів викликаних естрогеном Однак, естроген та естрогенові агоністи окремо ймовірно тільки зменшують ризик переломів приблизно на 50%, залишаючи приблизно 50% жінок з остеопенією, що мають ризик переломів на фоні остеопорозу В зазначеному патенті US 5254595, що включений сюди як посилання, описується СМРЕ сполука формули 60367 8 рмон 1-38 в якому першу сполуку та другу сполуку признаВ усіх композиціях, способах і наборах цього чають, в основному, одночасно винаходу, особливо переважно, що використовуЦей винахід також особливо стосується Спо1 ється D-винна сіль (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2собу А , позначеного як Спосіб D, у якому другу пірол ід ин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8сполуку призначають на протязі часу від приблизтетрапдронафтален-2-олу но трьох МІСЯЦІВ до приблизно трьох років Цей винахід більш особливо стосується СпоВираз "стан, який характеризується низькою собу D, який супроводжується призначенням перкістковою масою" відноситься до стану, коли рішої сполуки протягом часу від приблизно трьох вень кісткової маси є нижчим, порівняно з нормаМІСЯЦІВ до приблизно трьох років, без призначення льною, як визначено у стандартах ВОЗ "Оцінка другої сполуки протягом часу від приблизно трьох ризику переломів та застосування скринінгу для МІСЯЦІВ до приблизно трьох років постменопаузного остеопорозу (1994), Доповідь наукової групи ВОЗ ВОЗ Технічна серія 843" ДиЦей винахід також більш особливо стосується тячий ідюпатичний та первинний остеопороз також Способу D, який супроводжується призначенням включений Включені у лікування остеопорозу у першої сполуки протягом часу більшим, ніж приданому винаході є профілактика або ослаблення близно три роки, без призначення другою сполуки довготривалих ускладнень, таких як викривлення протягом часу більшим ніж три роки хребта, зменшення росту, протезувальна хірургія, Цей винахід також стосується способу, познапопередження розладу функції простати Також, ченого як Спосіб Е, для лікування ссавця, що включені підвищення загоєння переломів та успістраждає м'язово-скелетною крихкістю, що вклюшне приживлення кісткового трансплантату Тачає призначення згаданому ссавцеві терапевтично кож, включені захворювання перюдонту та зниефективної КІЛЬКОСТІ композиції, що описана в ження маси альвеолярної кістки будь-якому з перших трьох параграфів цього розділу Вираз "стан, який характеризується низькою кістковою масою" також стосується ссавців для Переважним способом в межах Способу Е є яких відомо, що вони мають суттєво вищу, ніж сезагоєння кістки після лицьової реконструкції, виредню можливість розвитку таких захворювань, як кликаної реконструкції верхньої щелепи або нижзазначено вище, включаючи остеопороз, (наприньої щелепи, викликаного вертебрального синоклад, жінки у постменопаузі, чоловіки віком більше стозу, викликаного подовження довгих кісток, 60 років, та пацієнти, що лікувались ліками, що швидкості загоювання нарощуваємої кістки, або спричиняють остеопороз, як побічний ефект (такі викликаного давнім переломом або вростанням як глюкокортикоіди) протезу У всіх способах цього винаходу, переважно, Фахівцям у цій галузі повинно бути зрозуміло, що ссавцем є людина або супутні тварини Термін що термін кісткова маса відноситься до кісткової "супутні тварини" стосується свійських тварин або маси на одиницю площини, котра інколи (хоча не інших тварин, таких як, але не обмежується, велизовсім коректно) позначається, як мінеральна ка рогата худоба, ВІВЦІ, хорі, свині, коні, домашня ЩІЛЬНІСТЬ кістки птиця, риба, кролі, кози, собаки, коти і їм подібні Вираз "біологічно активний фрагмент" який виЗокрема, переважними супутніми тваринами є користовується тут і в пунктах формули, стосуєтьсобаки і коти ся частини материнського протеїну, який має активність описану в досліджені Приклад Один, нижУ всіх способах цього винаходу, особливо пече реважно, що ссавцем є людина Цей винахід також стосується набору для лікування ссавця, що страВираз "м'язово-скелетна крихкість" відноситьждає м'язово-скелетною крихкістю, що включає ся до станів, коли суб'єкт має низьку кісткову масу і/або низьку м'язову масу, і включає такі захворю(-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1вання, розлади і стани, такі як але не обмежуютьілетокси)фенил)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол ся, станами, які характеризуються низькою кісткоабо його фармацевтично прийнятну його сіль і вою масою, остеопорозом, станами, що характефармацевтичне прийнятний носій або розчинник в ризуються низькою масою м'язів, остеотомією, першій одиничній дозованій формі, дитяча ідюпатична низька кісткова маса, низька паратірощний гормон або його біологічно аккісткова маса, пов'язана з перюдонтитом, загоєння тивний фрагмент і фармацевтично прийнятний кісток обличчя після реконструкції, реконструкція носій або розчинник другій одиничній дозованій щелеп, реконструкція нижньої щелепи та перелоформі, і в контейнер ми В подальшому, м'язово-скелетна крихкість Цей винахід особливо стосується набору, як включає такі стани, як взаємодія між новоприкріпописано у попередньому параграфі, в якому згаленим протезом та кісткою, що потребує проросдана перша лікарська форма включає (-)-цис-бтання феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)-5,67,8тетрапдронафтален-2-олу D-тартрат і згадана Термін "лікування", що використовується тут друга лікарська форма включає паратіроідний говключає зцілення, попередження (наприклад, рмон 1-34 профілактику) та паліативне лікування Цей винахід особливо стосується набору, як Введений позитивний або негативний знак, що описано у попередньому параграфі, в якому згавикористовується тут у номенклатурному надана перша лікарська форма включає (-)-цис-бйменуванні стосується повернутої стереоізомером феніл-5-(4-(2-піролідин-1-іл-етокси)феніл)-5Д7,8площини поляризованого світла тетрапдронафтален-2-олу D-тартрат і згадана Композиції цього винаходу можуть включати друга лікарська форма включає паратіроідний гогідрати сполук, що тут використовуються 60367 10 вище Іншим особливо переважним паратіроідним гормоном є паратіроідний гормон 1-38, який може бути одержаний від Сігма Кемікал Компані, адреса приведена вище Крім того, коли сполуки або їх фармацевтичне прийнятні солі використовуються в композиціях або способах цього винаходу у формі гідратів або сольватів, такі гідрати або сольвати також знаходяться в межах цього винаходу Фармацевтичні композиції і способи цього винаходу адаптуються до терапевтичного використання в якості агентів, що або активізують цикл кістки, або запобігають резорбції кістки, або підвищують рівень формування кісток у ссавців, особливо у людей Оскільки ЦІ функції близько пов'язані з розвитком остеопорозу та кістковими розладами, цими комбінаціями, на підставі їхньої дії на кістки попереджають, затримують, повертають або обертають остеопороз Інші властивості та переваги будуть очевидні з детального опису і пунктів формули, котрі розкриКорисність композицій і способів представлевають винахід ного винаходу в якості медичних агентів при лікуванні м'язово-скелетної крихкості (наприклад, стаПершою сполукою цього винаходу є (-)-цис-бнів, що характеризуються низькою кісткою масою феніл-5-[4-(2-пірол ід ин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8або низькою м'язовою масою, включаючи остеотетрапдронафтален-2-ол або його фармацевтичне пороз) у ссавців (наприклад, людей) демонструприйнятна сіль, яка має структуру Формули І ється активністю сполук цього винаходу в стандартних випробуваннях, як описано в американському патенті № 5552412 Далі, доказ корисності комбінації розкрито в Прикладі Один нижче Такі випробування також забезпечують засоби, за допомогою яких активність сполук цього винаходу, може бути порівняна між собою, та з активністю інших відомих сполук Результати цих порівнянь використовуються для визначення рівнів дозування для ссавців, включаючи людей, для лікування таких хвороб Фармацевтичні композиції та способи цього винаходу показують більшу швидкість і вищі значення приросту кісткової маси, ніж досягається тими ж самими дозами (-)-цис-6-фент-5-[4-(2піролщин-1 -тетокси)фент]-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олу, окремо, як описано вище або паратіроідного гормону або його біологічно активного фрагменту, окремо, як описано вище Таким чином, комбінації сполук цього винаходу підвищують кісткову масу та м'язову масу, зменшують КІЛЬКІСТЬ переломів у більшому ступені, ніж досягається при використанні кожного агента окремо Цей винахід робить суттєвий вклад у дану галузь забезпечуючи композиції і способи, для підвищення та збереження кісткової маси і, як результат попереджають, затримують і/або відновлюють масу втрачених кісток та пов'язаних з цим кістковими розладами (-)-Цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл]-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол та його фармацевтичне прийнятні солі одержують, як описано в патенті США 5552412, який згаданий вище (-)-Цис-6-феніл-5-[4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-олу D-тартрат одержують, як описано в попередньому параграфі або, альтернативно, як описано в міжнародній заявці на патент з номером публікації WO 97/16434, що належить Сполученим Штатам і що наведена тут в якості посилання Другою сполукою цього винаходу є паратіроідний гормон (Сігма Кемікал Компані, 3050 Спрюс Стріт, Сент Луїс, Міссурі, 63103, дивіться каталог і посилання в ньому) або його біологічно активний фрагмент, такий як одержаний від Сігма Кемікал Компані, 3050 Спрюс Стріт, Сент Луїс, Міссурі, 63103, дивіться каталог і посилання в ньому Особливо переважним паратіроідним гормоном є паратіроідний гормон 1-34, який може бути одержаний від Сігма Кемікал Компані, адреса приведена Призначення сполук цього винаходу, може бути здійснено будь-яким способом, що доставляє сполуку композиції цього винаходу системно та/або місцево Ці способи включають оральний шлях, парентеральний, штрадуоденальний шляхи і т ш Взагалі, сполуки цього винаходу, призначаються орально, але парентеральне введення (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, трансдермальне, підшкірне або штрамедулярне) може бути використане, наприклад, коли оральне введення неприйнятне для миттєвих цілей або, коли пацієнт нездатний ковтати препарат Дві різні сполуки цього винаходу, можуть бути призначені одночасно або послідовно в будь-якому порядку, або в одній фармацевтичній композиції, що включає першу сполуку, яка описана вище і другу сполуку, яка описана вище в фармацевтичне прийнятному носи або розріджувачі У будь-якому випадку КІЛЬКІСТЬ І час призначення сполук буде, звичайно, залежати від предмета лікування, серйозності стану, способу введення та рішення лікаря Таким чином, пацієнти відрізняються один від одного, дози встановлені нижче є нормою і лікар може підбирати дози препарату, щоб досягати дії (наприклад, збільшення маси кістки), ЩО лікар розглядає ВІДПОВІДНИМ ДЛЯ кожного пацієнта В розгляді ступеня бажаної дії, лікар повинний балансувати рядом чинників типу стартовий рівень маси кістки, вік пацієнта, присутність існуючої раніше хвороби, також як і присут 12 11 60367 ність інших хвороб (наприклад, серцево-судинних) націями Наприклад, призначення (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2Для цілей парентерального введення можуть піролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8бути використані розчини у кунжутному або арахітетрапдронафтален-2-олу може бути корисним совому маслі або у водному розчині пропіленгліпри серцево-судинній патологи, особливо для жіколю, також як і стерильні водні розчини ВІДПОВІДнок у постменопаузі Наступні параграфи забезпеНИХ водорозчинних солей Такі водні розчини мочують переважні діапазони дозування для різних жуть бути прийнятне забуферені, у разі потреби, і компонентів цього винаходу рідкий розчинник ізотонований достатньою КІЛЬКІСТЮ СОЛІ або глюкози Ці водні розчини особливо Ефективна доза для (-)-цис-6-феніл-5-[4-(2прийнятні для внутрішньовенних, внутрішньом'япірол ід ин-1-ілетокси)феніл]-5,6,7,8зових, підшкірних та штраперитонеальних ІН'ЄКЦІЙ тетрапдронафтален-2-олу знаходиться в інтервалі У цьому зв'язку, стерильні водні середовища є від 0,0001 до 100мг/кг/день, переважно від 0,001 легко доступними використовуючи стандартні медо 10мг/кг/день тоди, добре ВІДОМІ фахівцю у цій галузі Ефективне доза для паратіроідного гормону знаходиться в інтервалі від 0,0001 до З метою трансдермального (наприклад, місце100мг/кг/день, переважно від 0,01 до 5мг/кг/день вого) призначення, розводять стерильні водні або частково водні розчини (звичайно до концентрації Коли тартрат або інша фармацевтичне прийнприблизно від 0,1% до 5%), одержуючи подібні до ятна сіль будь-якої вищезгаданої сполуки викорисвищезгаданих парентеральні розчини товується в цьому винаході, фахівець в цій галузі буде здатний обчислити ефективну КІЛЬКІСТЬ ДОЗИ, Способи одержання різних фармацевтичних розраховуючи молекулярну вагу солі і враховуючи композицій із деякою КІЛЬКІСТЮ кожного активного прості стехіометричні коефіцієнти Коли біологічно інгредієнту ВІДОМІ, або будуть очевидні в СВІТЛІ активний фрагмент паратіроідного гормону викоцього опису для будь якого фахівця в цій галузі ристовується в цьому винаході, фахівець в цій Наприклад, див Remington's Pharmaceutical Sciгалузі буде здатний обчислити ефективну КІЛЬКІСТЬ ences, Mack, Publishing Company, Easton, Pa, 19th дози, порівнюючи активність паратіроідного горEdition (1990) мону і його біологічно активних фрагментів в доФармацевтичні композиції згідно з винаходом сліджені описаному в Прикладі, дивіться далі можуть містити 0,1%-95% комбінацій сполук або їх фармацевтичне прийнятних солей цього винаходу, Сполуки представленого винаходу взагалі переважно 1%-70% В будь-якому випадку, компопризначаються у формі фармацевтичної композизиції або рецептури, що призначаються містять ції, що включає, принаймні, одну із сполук або її таку КІЛЬКІСТЬ сполук або їх фармацевтичне прийнфармацевтичне прийнятну сіль цього винаходу ятних солей, що ефективна для лікування хворазом із фармацевтичне прийнятним розчинником роб/станів у суб'єкту, що піддається лікуванню або розріджувачем Таким чином, сполуки і їх фармацевтичне прийнятні солі цього винаходу моОскільки представлений винахід стосується ліжуть бути призначені окремо або разом у будь-якій кування з використанням комбінації двох активних загальновживаній оральній, парентеральній або інгредієнтів, що можуть призначатися окремо, витрансдермальній лікарській формі Коли признанахід також стосується окремих фармацевтичних чають окремо, введення іншої сполуки або и фаркомпозицій у формі комплекту (набору) Комплект мацевтичне прийнятної солі у цьому винаходу слі(набір) включає дві, окремі фармацевтичні комподує наступним зиції (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2-ол Для орального призначення фармацевтична або його фармацевтичне прийнятна сіль і паратікомпозиція може бути у формі розчинів, суспензій, роїдний гормон або його біологічно активний фратаблеток, пілюль, капсул, порошків, і їм подібних гмент Комплект (набір) включає контейнер, що Таблетки, що містять різні екципієнти, такі як цитмістить окремі композицій, такі як окремі пляшечки рат натрію, карбонат кальцію і фосфат кальцію, або окремі фольгові пакети, однак, окремі комповикористовуються поряд із різним дезінтеграторазиції можуть також міститися усередині одного ми, такими як крохмаль і, переважно, картопляний нерозділеного контейнера Звичайно комплект або тапюковий крохмаль і деяким комплексом сивключає інструкції з прийому окремих компонентів лікатів, разом із зв'язуючими агентами, такими як Форма комплекту особливо вигідна, коли окремі полівшілпірролідон, сахароза, желатин і акація компоненти, переважно, призначаються в різних Додатково, для цілей таблетування є корисними дозованих формах (наприклад, оральних і парензмащуючі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилтеральних), і у різних інтервалах доз, або, коли сульфат натрію, тальк Тверді композиції подібнопідбір індивідуальних компонентів комбінації баго типу також використовуються в якості наповнюжаний за розпорядженням лікаря вача в твердих та м'яких желатинових капсулах, переважними матеріали у цьому аспекті є лактоза Прикладом такого комплекту (набору) є так або молочний цукор, також як високомолекулярні називаний блістер-пакет Блістер-пакети ВІДОМІ В поліетиленгліколі Коли для орального призначенвиробництві упакування і широко використовуютьня бажані водні суспензії і/або еліксири, сполуки ся для пакування фармацевтичних одиничних доабо їх фармацевтичне прийнятні солі цього виназованих форм (таблетки, капсули і їм подібні) Бліходу можуть бути об'єднані із різними підсолоджустер-пакети взагалі складаються із листа відносно ючими агентами, смаковими агентами, барвникажорсткого матеріалу, покритого фольгою перевами, емульгаторами і/або суспендуючими агентами, жно прозорим пластичним матеріалом Під час також як і з розріджувачами, такими як вода, етапроцесу пакування на пластиковій ПЛІВЦІ формунол, пропіленгліколь, гліцерин та різними їх комбіються заглиблення Заглиблення мають розмір і 14 13 60367 форму таблетки або капсули, що будуть упаковані утворення кістки/об'єм кістки (ШУК/ОК, %) визнаПотім, таблетки або капсули поміщують у заглибчали використовуючи стандартну статичну і диналення, і лист відносно жорсткого матеріалу покримічну пстоморфометричну техніку проксимальної вають пластиковою плівкою фольги з протилежстегнової матафізи (Parfitt A M et al , Bone histoному боку на якому були сформовані заглиблення morphometry Standardization of nomenclature, symВ результаті, таблетки або капсули запечатані в bols, and units, J Bone Miner Res 2 595-610, 1997) заглибленнях між пластиковою плівкою і листом Початкове максимальне навантаження і жорсткість Переважно МІЦНІСТЬ листа така, щоб таблетки або дистальної стегнової метафізальної трабекулярної капсули могли б бути видалені з блістер-пакета кістки визначали згідно до відомого тесту вдавлювручну, застосовуючи тиск на поглибленнях, за вання (Meng, X W et al , Temporal expression of the допомогою чого в листі в МІСЦІ поглиблення утвоanabolic action of PTH in cancellous bone of ovanecрюється отвір Таблетка або капсула може потім tomized rats, J Bone Miner Res 11 421-429, 1996) бути видалена через згаданий отвір OVX пацюки через 60 днів показали значне зменшення ОТК (-61%), початкового максимальноБажано забезпечити наявність пам'ятки на каго навантаження (-73%) і жорсткості (-70%), і значртці вставці, наприклад, у формі чисел навпроти не підвищення МП (+78%), ПО (+100%), ОК (+76%) таблеток або капсул, де нумерація б відповідала і ШУК/ОК (+127%) порівняно з контрольними Лікудням режиму, в які таблетки або капсули, признавання ПТГ відновлює ОТК і початкове максимальчені таким чином, потрібно приймати Інший прине навантаження і жорсткість до рівня, що вищий клад такої пам'ятки - календар, надрукований на контрольного шляхом підвищення інтенсивності картці, наприклад, у такий спосіб " Перший Тижпроцесу утворення кісток і зменшення резорпцм день, Понеділок, Вівторок, Другий Тиждень Покісток (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1неділок, Вівторок, " і т д Інші різновиди пам'яток будуть легко очевидні "Добова доза" може бути у ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдро-нафтален-2-ол вигляді однієї таблетки або капсули або декількох значно зменшує і інтенсивності процесу утворення пілюль або капсул, що потрібно прийняти протягом кісток і резорпцію кісток і в незначній мірі збільшує дня Також, добова доза СМРЕ може складатися з ОТК (+9%) і початкове максимальне навантаження однієї таблетки або капсули, у той час як добова (+82%), порівняно контрольними OVX Спільне доза паратіроідного гормону або його біологічно використання ПТГ і (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2активного фрагменту може складатися з декількох пірол ід ин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8таблеток або капсул Пам'ятка повинна відображатетрапдронафтален-2-олу значно підвищувало ти це ОТК (+24%) і початкове максимальне навантаження (+86%) внаслідок зменшення більшої резорпцм В іншому специфічному втіленні винахід фаркісток по відношенню до утворення кісток, порівнямацевт навмисно розділяє добові дози по одній в но з лікуванням одним ПТГ І ОТК, і початкове мапорядку їхнього наміченого призначення Переваксимальне навантаження значно підвищуються жно, фармацевт забезпечує пам'яткою, щоб далі при комбінованому лікуванні порівняно з контрополегшити ВІДПОВІДНІСТЬ з режимом Прикладом льною групою Спостерігається значне зменшення такої пам'ятки є механічний лічильник, що вказує загального вмісту холестеролу у сироватці у пацюКІЛЬКІСТЬ щоденних доз, що були розподілені Інків, що лікували (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1ший приклад такої пам'ятки є мікрочіп, що живитьілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдронафтален-2ся від батарейки з рідкокристалічним індикатором олом, в той же самий час зафіксована незначна або аудю сигналом нагадування, наприклад, що зміна цього показника при використанні окремо оголошує дані останньої добової дози, що була ПТГ коли порівнювали з контрольними OVX прийнята та/або нагадує, коли повинна бути прийнята наступна доза Ці дані показують, що комбіноване лікування з використанням ПТГ і (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2Приклад пірол ід ин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8Пацюків жіночої статі S-D (Harlan), що були тетрапдронафтален-2-олу відновлює кісткову масу симульовано прооперовані або оварієктомізовані і МІЦНІСТЬ кісток при СТІЙКІЙ остеопенм, у OVX пацю(OVX) (п=42) у ВІЦІ 6,5 МІСЯЦІВ Через 60 днів після ків, і підвищує об'єм екстра губчастої кістки при хірургічного втручання дев'ять симульовано пропроксимальній великої гомілкової кістки і дистальоперованих пацюків і сім OVX пацюків умертвляли ному стегні цих пацюків (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2для контролю, в той час як ІНШІ OVX пацюки лікупіролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8-тетрапдровались або ПТГ (40мкг/кг/день шляхом підшкірної нафтален-2-ол підсилює ефект відновлення кістки ін'єкції 0,1% розчину в бичачій сироватці (БСА)), (викликаний ПТГ шляхом збільшення інгібування )-цис-6-феніл-5-(4-(2-піролідин-1-ілетокси)-фенілкісткової резорпцм по відношення до формування 5,5,7,8-тетрапдронафтален-2-ол (0,1мг/кг/день кісток Ці результати ясно показують синергетичорально в 5% етанол/вода) або в комбінації обох ний ефект при комбінованому лікуванні анаболіч(40мкг/кг/день шляхом підшкірної ін'єкції паратіроіним агентом, таким як ПТГ і (-)-цис-6-феніл-5-(4-(2дноо гормону і 0,1мг/кг/день орально (-)-цис-бпіролідин-1-ілетокси)феніл)-5,6,7,8феніл-5-(4-(2-пірол ід ин-1-ілетокси)-феніл-5,6,7,8тетрапдронафтален-2-олом стійкої остеопенм скететрапдронафтален-2-ол протягом 60 днів Усім лету моделі тварини з зменшення маси кісток в пацюкам були зроблені підшкірні ін'єкції 10мг/кг період постменопаузи кальцеїну (Sigma Chemical , St Louis, МО) на 12 і 2 дні перед аутопсією Об'єм трабекулярної кістки Повинно бути зрозуміло, що винахід не обме(ОТК, %), відсоток міченого периметру (МП, %), жується окремими втіленнями описаними тут, але відсоток периметру остеокласту (ПО, %), КІЛЬКІСТЬ що різні зміни і модифікації можуть бути зроблені в остеокласту на мм поверхні кістки (ОК) і швидкість дусі і рамках цієї нової концепції, як визначено 15 наступними пуністами формули винаходу Комп'ютерна верстка С Волобуєв 60367 16 Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119