Спосіб одержання 6-азацитідину

СОЮЗ СОВЕТСКИХ СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИН (51)5 С 07 Н 19/12 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ ССОР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 46320/4/04 (22) 03.01,89 (46) 0 7 . 0 2 . 9 1 . Бюл. If 5 (71) Институт молекулярной биологии и генетики А УССР Н (72) А.С. [Оаламай, С.С. Огняник, И.В. Алексеева и B.C. Гончаренко (53) 3 4 7 . 9 5 3 . 0 7 ( 0 8 8 . 8 ) (56) Патент ФРГ № 2122991, кл. С 0/ Н 19/06, 198Л. Авторское свидетельство СССР № 1/5483, к л . С 07 Н 12/10, 1965. Vorbruggen Н . , Bennua В. N u c l e o s i d e s y n t h e s i s XXV, "A new s i m p l i f i e d n u c l e o s i d e s y n t h e s i s " , - Cheni. B e r 4 > fid. 114, *• 4 , s. 12 79-1286. і (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-АЗАЦИЇИДИНА Изобретение относится к биоорганической химии и касается разработки способа получения б-азацитидина - антивирусного и противоопухолевого агента. Цель изобретения - упрощение и удешевление процесса. П р и м е р 1. Синтез 6-азацлтндина. К смеси 1^,9 г (0,1 моль) 4-тио-6-азаураципа и 4 1 , 3 г (0,13 моль) т е т раацетилрибофуранозы в 1 л абсолютного ацетонитрила приливают 18 мл г е к саметилдисилазана, 35 мл триметнлхлорсилана и 18 мл (0,135 моль) т е т рахлорида олова. Смесь перемешивают 3 ч (контроль TCXJ, затем разбавляют 500 мл хлороформа и 200 мл воды. Ор*.•. ^Г В .'і (57) Изобретение к а с а е т с я производных Сахаров, в частности получения 6 - а з а цитиднвд • антивирусного и противо» опухолевого п р е п а р а т а . Цель - удешевление и упрощение п р о ц е с с а . Последний ведут реакцией аминирования триацетата 4-тио-6-азауридина ["полученного гликозилированием 4—гио-б-азаурацила тетраацетатом рибофуранозы в присутствии силилирующих агентов - триметилхлорсилаиа и гексаметилдисалазана, и 1,2-1,4 экв(моль/моль) тетрахлорида олова^ в среде этанола с последующим 0-дезациллрованием алкоголята натрия в среде водного 50%-ного э т а н о л а , В этом случае процесс ведут из дешевого и доступного ь-азаурацила с получением целевого продукта с выходом 76%. ганический слой отделяют 4 промывают насыщенным раствором NaHCOj (2x150 м л ) , водой (2x100 м л ) , сушат над Na^SO^ и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в 50 мл хлороформа, р а с т вор фильтруют через слой инактивированного с и л и к а г е л я , фильтрат упаривают д о с у х а . Маслообразный остаток т р и ацетата 4-тио-6-азуридина растворяют в 300 мл сухого технического этанола и в кипящий раствор пропускают ток аммиака в течение 3,5 ч (контроль ЇСХ). Затем раствор разбавляют 300 мл воды, охлаждают до 0 С и пропускают аммиак в течение 1,5 ч , реакционную смесь выдерживают 20 ч при 20°С, Посл е упаривания растворителя остаток кристаллизуют из водного э т а н о л а , Вы З 1625881 ход 6-аэацитиди«а 18,5 г (76%); т.пл. 216-218°С (литературные данные т.пл. 2i6-2f7°C). Хроматографическая подвижность Rr 0,44 (силуфол UV-254; с система бутанол:уксусная кислота: вода ( 5 : 2 : 3 ) . Найдено, %: С 39,3; Н 4 , 1 ; N 22,9. C g H, 2 N 4 O s , 10 Вычислено, %: С 39,2; Н 4,2; N 23,0. УФ-спектр (этанол) : ft м а к с 264 нм ( t /880) . . 15 ПМР-спектр (В2О/ВСС-внутр.)(> , м.д,; 6,1 д . ( J H , H = 2,5 Гц)ї 7,6 с. (Ну). П р и м е р 2. Синтез 6-азацитидина. Синтез проводят аналогично приме- 20 РУ 1, но 16,6 мл (0,12 моль) тетрахлорида олова вводят в реакцию двумя порциями через 1 ч. После выполнения всех операций получают 18,06 г (74%) 25 6-азацитидина. П р и м е р 3. Синтез триацетата 4-тио-6-азауридина. Синтез проводят аналогично примеру 1, но сырой ацилнуклеозид очищают колоночной хроматографией на силика- ЗО геле (элюент - смесь хлороформ: эт.анол = 15і\). Выход триацетата 4-тио-6-азауридина 30,88 г (87%). Пена, хроматографическая подвижность ЕЦ 0,92 (силуфол UV-254; хлороформ: эта- 35 нол - 15:1). Найдено, %i С 49,7; Н 5,1; N 12,2. 4 Смесь 6-азаурацила (40,68 г; 0,36 моль) и сульфида фосфора (158,4 г; 0,33 моль)_в 1 л сухого диоксана при перемешивании кипятят 2 ч (контроль ТСХ). Фильтруют, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из этанола. Выход 4-тио-6-азаурацила 42 г (98%), т.пл. 221-224°С. Способ получения 6-азацитидина основан на упрощенном трехстадийном синтезе, причем проводимые операции не требутот дорогостоящего и сложного оборудования и аппаратуры, значительных энергетических затрат, В качестве исходного сырья применяется доступный 6-аэаурацил. Источником его являются промышленные производства или синтез из семикарбазида и хлораль-гидрата, Для получения ппомежуточного триацетата 4-тио-азауридина могут быть применены все химические реактивы, выпускаемые промышленностью. Наиболее дорогим реактивом является тетраацетат рибофуранозы, получаемый в одну стадию ацидолизом гуанозина. Стоимость 6-азацитидина по предлагаемому способу составляет около 4,2тыс.руб./кг, что значительно дешевле, чем при синтезах с применением в качестве исходного сырья 6-азауридина, Формула и з о б р е т е н и я Способ получения 6-азацитидина пу^минирования аммиаком при 100 С три-О-ацнл-4-тир-Ь-азауридина с последующим 0-дезацилнрованием алкоголятом натрия ацилированного производного 4-тио-б-азаурацила, о т л и ч а ю Вычислено, %: С 49,6; Н 5,0; 40 щ и й с я тем, что, с целью упрощения и удешевления процесса, аминироN 12,4. ванию в среде этанола подвергают триП р и м е р 4. Синтез триацетата ацетат 4-тио-6-азауридина, получен4-тио-6-азауридина. ный гликозилированием 4-тио-6-азаураСинтез выполняют аналогично примеру 1 , но в конденсацию сразу вводят 45 цила тетраацетатом рибофураноэы в 16,6 мл (0,12 моль) тетрахлорида олоприсутствии силилирующих агентов ва* Ацилнуклеозид выделяют как в притриметилхлорсилана и гексаметилдисиламере 3, Выход триацетата 4-тио-6-азазана и 1,2-1,4 эквивалента (моль/моль) уридина составляет 27,42 г (80%), тетрахлорида олова с последующим совП р и м е р 5. Синтез 4-тио-6-аза- 5 Q мещенным дезацилированнем в среде водурацила. , ного 50%-ного этанола. Составитель И. Федосеева Редактор И. Дербак Техред А.Кравчук Корректор и. Эрдейи т е м Заказ 260 Тираж 229 Подписное В И П Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР НИИ И3035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент;".^.Ужгород, ул. Гагарина, 101