Літій n-/9-флуореніліден/-n’-ізонікотиногідразид, який виявляє протитуберкульозну дію

Винахід стосується нової хімічної сполуки флуоренового ряду, а саме літій N-(9-флуоренліден)-N’ізонікотиногідразиду формули 1: яка виявляє протитуберкульозну дію. Для лікування туберкульозу – хронічної Інфекційної хвороби, викликаної MycotoaNGterlum tuberculosis, застосовують лікарські засоби \ ряду (основні препарати) І II ряду (резервні препарати). Перший ряд включає похідні гідразиду Ізонікотинової кислоти (ізоніазид, фтивазид, салюзид розчинний, метазид), антибіотики (стрептоміцину сульфат, рифампіцин), парааміносаліцилатну кислоту і її солі. Найвищу активність на мікобактерії туберкульозу проявляють серед них тільки ізоніазид й антибіотик рифампіцин, Недоліком відомих хеміотерапевтичних засобів є те, що вони виявляють дуже небажані побічні ефекти на організм хворого [Машковский М.Д, Лекарственные средства. - Μ., Медицина, 1986. - Часть 2. - С, 221-226, 246-247, 273-281; Регистр лекарственных средств России. - М., Инфармхим, 1993. - С. 409]. Резервні засоби малоактивні за дією на збудника захворювання, але діють на мікобактерії, стійкі до препаратів І ряду. Технічне завдання полягає у розширенні асортименту протитуберкульозних засобів, які виявляють вищу протитуберкульозну активність при низькій токсичності. Поставлену задачу вирішують таким чином, що одержують літій N-(9-флуореніліден)-Ν'iзонікотиногідразид, який виявляє активність щодо чутливого й стійкого штамів мікобактерій туберкульозу І має низьку токсичність, Сполука формули І в літературі не описана. Спосіб синтезу речовини формули 1 полягає у взаємодії еквімолярних кількостей N-(9-флуоренiліден)- Ν'ізонікотиногідразиду й металічного літію у диметилформаміді. Приклад 29,9 г (0,1 моля) N-(9-флуореніліден)- Ν'-ізонікотиногідразиду розчиняють при 90°С у 0,15 л диметилформаміду. До гарячого розчину додають 0,7 г (0,1 г-атома) тонко нарізаного металічного літію і кип'ятять протягом 1 год. Після охолодження до 20°С, реакційну масу змішують з 1,0 л етилового ефіру й залишають на 24 год. Викристалізований осад відфільтровують, промивають водою, ефіром. Вихід 33,8 г (96,0%). Продукт представляє собою ясно-жовту кристалічну речовину, т.пл. > 320°С (із етанолу). Знайдено, %:C-74,80H-4,14N-13,77 Li -2,12 Вирахувано, %: С - 74,76 Η - 3,96 Ν -13,77 LI-2,27 Μ.м. 305,2665 О19Η12Ν3ОLi УФ-спектри в етанолі, l макс, нм (Ig e): згин 252-255 (4,73), 258-261 (4,76), 340 (4,30). Найближчим структурним аналогом заявленої речовини є N-(9-флуореніліден)-Ν'-iзонікотиногідразид, одержаний взаємодією ізонікотиноілгідразину з флуореноном-9 у спирті (пат. Великобританії № 722679 від 26.01.1955 р.). Структурний аналог не досліджений авторами патенту з огляду на його утилітарні властивості. Дослідження протитуберкульозної активності літій N-(9-флуореніліден)-Ν'-iзонікотиногідразиду проведено за методом двократних серійних розведень у рідкому синтетичному середовищі Сотона з 10%-ним вмістом нормальної сироватки. Як тест-штами використані мікобактерії туберкульозу штам H37Rv, чутливий до протитуберкульозних препаратів, і штам № 3714, стійкий до 50 мкг/мл Ізоніазиду й 250 мкг/мл стрептоміцину. Густина мікробної суспензії становила 50 млн. клітин в 1 мл середовища. Еталоном порівняння був найактивніший лікарський препарат протитуберкульозної дії - ізоніазид. Результати дослідження, подані в табл. 1, свідчать, що мінімальна інгібуюча концентрація сполуки І щодо штаму H37Rv становить 0,0025 мкг/мл, що в 10 разів перевищує активність Ізоніазиду, а по відношенню до штаму № 3714 - 4 мкг /мл, що у 12,5 разів перевищує дію відомого туберкулостатика Це має важливе значення для практичної фтизіатрії. Гостру токсичність літій N-(9-флуореніліден)-Ν'-iзонікотиногідразиду вивчено відповідно до стандартного методу в дослідах на лінійних мишах при внутрішньочеревному введенні. Розрахунок ЛД50 проведено за Беренсом. Для сполуки формули І ЛД50 становить 1750 мг/кг. Порівняльні дані гострої токсичності з Ізоніазидом подані в табл. 2. Як видно з табл. 2, досліджувана нова сполука вигідно відрізняється від протитуберкульозного препарату ізоніазиду, бо належить до класу малотоксичних речовин. Таким чином, сполука формули 1 виявляє виражену протитуберкульозну активність по відношенню до чутливого і до стійкого штамів мікобактерій туберкульозу; є малотоксичною i може застосовуватися у медичній практиці у різних лікарських формах: таблетках, капсулах, аерозолях, у вигляд! ін'єкційних розчинів, що має особливо важливе значення для фтизіатрії. Заявлена сіль літій N-(9-флуореніліден)-Ν'-iзонікотиногідразиду належить до нових оригінальних субстанцій, яка може замінити менш ефективний І більш токсичний ізоніазид.