Флуореніліденгідразид, який виявляє протитуберкульозну дію

Винахід належить до розділу органічної хімії, до нової хімічної сполуки, а саме до калійної солі N-(9флуореніліден)-N'-Ізонікотиногідразиду формули 1, яка виявляє протитуберкульозну дію щодо мікобактерій туберкульозу штаму H37R v. Найефективнішим протитуберкульозним препаратом є Ізоніазид [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М,: Медицина, 1986. - Ч. 2. - С 221-226, С 246-247; С. 273-281; Маслова Л.І., Хоменко А.Г., Парновский В.Л., Калмикова Г.Н. Лекарственные препараты для лечения туберкулёза. - Информационное письмо для врачей-фтизиатров и провизоров. - Львов, 1987. - 45 с], ізоніазид застосовують при всіх формах і всіх локалізаціях туберкульозу. Недоліком ізоніазиду та його похідних, є те, що його не можна застосовувати при надмірній чутливості, легенево-серцевій недостатності, гіпертонічній хворобі, Ішемічній хворобі серця, атеросклерозі, бронхіальній астмі, псоріазі (у фазі загострення), хронічній нирковій недостатності, гепатиті, цирозі печінки, мікседемі, флебітах, вагітності. - [Регистр лекарственных средств России. - М.: Инфармхим, 1993. - С. 409]. Проблема пошуку препаратів специфічної протитуберкульозної дії є тепер дуже актуальною. Технічне завдання полягає у пошуку протитуберкульозних засобів, серед похідних флуореніліденгідразидів. Поставлену задачу вирішують таким чином, що одержують калійну сіль N-(9-флуореніліден)-N’Ізонікотиногідразиду, яка виявляє протитуберкульозну дію і характеризується низькою токсичністю. Сполука формули 1 у літературі не описана. Спосіб синтезу речовини формули 1 полягає у взаємодії еквімолекулярних кількостей N-(9флуореніліден)-N'- Ізонікотиногідразиду й металічного калію у диметилформаміді. Приклад. 2,99 г (0,01 моль) N-(9-флуореніліден)-N’-Ізонікотиногідразиду розчиняють у 50,0 мл диметилформаміду при нагріванні, додають 0,39 г тонко порізаного калію металічного і кип'ятять протягом 2 год. Потім до гарячого розчину додають при перемішуванні 60,0 мл толуолу. При цьому із реакційного середовища виділяється дрібнокристалічний продукт оранжевого кольору. Суміш кип'ятять ще 15 хв, після чого осад відфільтровують, промивають толуолом і ефіром, висушують. Одержують 3,3 г (97,92%) калійної солі N-(9-флуореніліден)-N'- ізонікотиногідразиду, т.пл. >300°С. Знайдено, %: С 67, 45; Н 3,68; N 12,96; Na 11,72; Вирахувано. %: С 67,63; Н 3,58; N 12,45; Na 11,59; C19H12N3OK М.м. 337,4295 УФ спектри в етанолі, l макс, нм: згин 252-254 (lg e 4,70), 260 (lg e 4,76), 340 (Ig e 4,28), згин 342-350 (lg e 4,26). Найближчим структурним аналогом заявленої речовини є N-(9- флуореніліден)-N'-Ізонікотиногідразид формули 2, метод одержання якого описаний у патенті Великобританії №722679 від 26.01.55 p., але який не вивчений з точки зору утилітарних властивостей. Протитуберкульозна дія заявленої калійної солі N-(9-флуореніліден)-N-- Ізонікотиногідразиду вивчена щодо Мус. tuberculosis hominis H37Rv при проведенні експерименту з зависсю культури Мус. tuberculosis hominis H37Rv методом дворазових серійних розведень на густому поживному середовищі ЛевенштейнаЄнсена. Густина мікробної суспензії дорівнювала 50 млн. кл./мл. Встановлено мінімальну інгібуючу концентрацію досліджуваної нової речовини щодо штаму Мус. tuberculosis hominis H37Fv який чутливий до протитуберкульозних препаратів. Вона становить 0,078 мкг/мл. За еталон порівняння взято найактивніший туберкулостатик ізоніазид. Порівняльні дані туберкулостатичної активності досліджуваних речовин подані в таблиці. Результати досліджень, подані в таблиці, свідчать про те, що нова речовина - калійна сіль N-(9флуоренілІден)-N’-Ізонікотиногідразиду - у двічі перевищує активність відомого протитуберкульозного засобу ізоніазиду в дослідах на густому поживному середовищі Левенштейна-Єнсена. Визначення гострої токсичності нової сполуки проводили згідно з "Вимогами до вивчення загальнотоксичної дії нових фармакологічних речовин" Фармакологічного комітету МОЗ України (1993 p.). Розрахункова доза ЛД50 для білих безпородних мишей при внутрішньочеревному способі введення становить 858 мг/кг маси тварини. Індекс широти терапевтичної дії нової сполуки - 572, у зв'язку з цим вона відноситься до малонебезпечних. Запропонована речовина представляє Інтерес як потенційний засіб для впровадження у медичну практику. Перевагою калійної солі N-(9-флуореніліден)-N’- Ізонікотиногідразиду над Ізоніазидом є те, що запропонована речовина виявляє високу туберкулостатичну активність при низькій токсичності. Після поглибленого токсикологічного та фармакологічного дослідження калійну сіль N-(9-флуореніліден) N’- Ізонікотиногідразиду можна рекомендувати для клінічних досліджень у різних лікарських формах (порошок, таблетки, капсули, ін'єкційні розчини, тощо). Нова речовина як засіб специфічної протитуберкульозної дії замінить препарати ряду ПНК, та рифампіцини, які є єдиними активними засобами для боротьби з туберкульозом. Вона належить до оригінальних субстанцій, які спроможна випускати хіміко-фармацевтична промисловість України