Модулятор пуринергічних рецепторів

Застосування рибоксину (інозину) за ХІМІЧНОЮ формулою 9- р -D-рибофуранозилппоксантин як модулятора пуринерпчних рецепторів Винахід відноситься до медицини, зокрема до фармакологи, і стосується антианпнальних та антиаритмічних препаратів В 70-х роках експериментальне встановлено наявність пуринерпчних (аденозинових) рецепторів, а також визначені механізми реалізації їх фізіологічної активності Аденозин та його сполуки в наномолярних концентраціях зменшують частоту і силу серцевих скорочень Кардюдепресивний та антиаритмічний ефекти аденозину активно пригнічуються метилксантинами (теофіліном, кофеїном) і підсилюються діпіридамолом Встановлено, що негативний шотропний та хронотропний ефекти аденозинових агоністів опосередковані РІ рецепторами, агоністами яких є аденозин, а також АМФ і АДФ Агоністом Р2-рецепторів є аденозинтрифосфат (АТФ), а їх антагоністами - ХІНІДИН та імідазолінові сполуки типу фентоламшу в високих концентраціях Доведена наявність пуринерпчних рецепторів в коронарних судинах серця, які опосередковують судинно-дилатуючий ефект ролі екстрацелюлярного пула АТФ, а також екзогенних пуринових сполук (аденокора та натрієвої солі АТФ), показали, що вони активно знижують артеріальний тиск, проявляють антиадренерпчні, антиаритмічні та аналгетичні властивості Апробація їх в КЛІНІЧНИХ умовах засвідчила, що керована ГІПОТОНІЯ при внутрішньовенозній краплинній інфузм АТФ має деякі переваги над нітропрусидом натрію, оскільки не підвищує концентрацію катехоламшів в крові Частина аденозину поступає в капіляри і під впливом адено-зиндезамінази деградує до інозину, який потім перетворюється в гіпоксантин Процес синтезу аденшових нуклеотидів заключається в ПОСЛІДОВНІЙ утилізації інозину і гіпоксантину, які в клітинах знову перетворюються в АТФ з використанням метаболічної енергії, тобто інозин (рибоксин), як активний нуклеозид, може проникати в клітини, підвищуючи енергетичний баланс міокарду Таким чином, аденілові нуклеотиди є фізіологічними регуляторами коронарного кровотоку, проявляють виражені антиаритмічні, антиадренерпчні, протиппоксичні та антиппертензивні властивості Але їх фармакологічні ефекти настільки короткочасні, що внутрішньовенозне введення аденокору або АТФ спричинює атрю-вентрикулярну блокаду лише на 4-7 є, а при керованій гіпотонії з застосуванням розчину АТФ артеріальний тиск зразу підвищується після припинення внутрішньовенної інфузм Відомо, ЩО фармакологічний препарат діпіридамол підсилює антианпнальні властивості аденозину (М Д Машковский «Лекарственные средства» Протягом тривалого часу вважали, що АТФ, який утворюється в мітохондріях внаслідок окислювального фосфорилювання, є тільки основним джерелом штрацелюлярної енергії Лише НОВІТНІ дослідження засвідчили, що його екстрацелюлярні фракції надзвичайно активно приймають участь у фізіологічних регуляторних процесах Стало відомо, що при деяких фізіологічних та патологічних реакціях пуринові сполуки (переважно аденозин та АТФ) проникають через сарколему в міжклітинну рідину, де набувають нову для них регуляторну властивість, тобто вони стають агоністами пуринерпчних рецепторів Дослідження фізіологічної (О о го Ю Пособие для врачей В 2-х томах Издание 14-е М «Новая волна» - 2001 - Т I - С 469), оскільки діпіридамол є інгібітором аденозиндезамінази, яка здійснює деградацію аденозину до інозинута гіпоксантинів Накопичення аденозину спричиняє коронаророзширюючий ефект шляхом часткової 2+ блокади внутріклітинного транспорту ІОНІВ Са Недоліком діпіридамолу є те, що він проявляє антианпнальну ефективність тільки при початкових формах ішемічної хвороби серця Його застосування у хворих з вираженою коронарною недостатністю значно підсилює біль в ДІЛЯНЦІ серця, що пов'язують з виникненням «синдрому обкрадання» ішемізованих ділянок міокарду Крім того, діпіридамол не володіє антиаритмічними властивостями В основу винаходу «Модулятор пуринергічних рецепторів рибоксин» поставлена задача винайти фармакологічний засіб, який на відміну від аденокору та АТФ довготривало активує пуринерпчні рецептори серця та судин, тобто знайти натуральний субстрат енергетичного обміну, що пролонгує дію агоністів пуринергічних рецепторів з широким спектром позитивних властивостей Це досягається тим, що в якості модулятора пуринергічних рецепторів серця та судин застосовується рибоксин, який при комбінованому призначенні з агоністами цих рецепторів (аденокором, АТФ АТФ-ЛОНГ), згідно з винаходом, підвищує їх активність та продовжує термін дії до 4 - 6 годин Для цього проведені експериментальні дослідження рибоксину на 40 лабораторних щурах, які були розділені на 4 групи по 10 тварин в кожній Щурам 1-і групи рибоксин вводили внутрішньовенозно в дозах, які в 2 - 4 рази перевищують загальноприйняті терапевтичні дози для людей (10 20мг/кг) Встановлено, що рибоксин в таких дозах спричиняє короткочасну (на 1 - 2с) атриовентрикулярну блокаду серця, що засвідчує його спорідненість до білкових структур пуринергічних рецепторів, чутливих до аденозину та АТФ Щурам 2-і групи (контрольної) болюсно в вену вводили розчин АТФ в дозі 1мг/кг У всіх 10 щурів була зареєстрована атрио-вентрикулярна блокада, яка продовжувалась 5 - 8с Щурам 3-і групи після інфузм АТФ в таких же дозах внутрішньовенозно вводили 2% розчин рибоксину в дозі 5мг/кг У всіх тварин 3і групи тривалість атриовентрикулярних блокад збільшилась в 4 - 5 разів в порівнянні з щурами, яким вводився тільки АТФ Щурам 4-і групи (10 53016 тварин) внутрішньовенозно вводили 2,4% розчин еуфіліну в дозі 100 - 150мг/кг до появи одиноких шлуночкових парасистолічних комплексів Через З - 4хв на фоні стабільної шлуночкової аритмії серця внутрішньовенозно вводили 2% розчин рибоксину в дозі 5мг/кг У всіх щурів 4-і групи зареєстровані аритмогенні ефекти еуфіліну (шлуночкова пароксизма льна тахікардія, «пірует»-тахікардія, збільшення КІЛЬКОСТІ парасистолічних комплексів в 3 - 5 разів) Результати експериментів засвідчили, що рибоксин проявляє фізіологічну спорідненість до морфологічних структур пуринергічних рецепторів серця, яка проявляється підвищенням активності як агоністів (аденозину, АТФ), так і антагоністів пуринергічних рецепторів (метилксантинів) Крім того, рибоксин підвищує активність ферментів циклу Кребса, стимулює синтез нуклеотидів, проявляє позитивний вплив на процеси обміну речовин в міокарді Але модулюючий вплив рибоксину на пуринерпчні рецептори досліджувався нами вперше Рибоксин, як модулятор пуринергічних рецепторів, застосовується слідуючим чином експериментальній тварині під нембуталовим наркозом (35мг/кг) реєструють ЕКГ, після чого послідовно парентерально (внутрішньовенозно, в черевну порожнину) вводять 0,1% розчин АТФ та 2% розчин рибоксину в дозах в залежності від ваги тварини ЕКГ реєструють безпереривно до відновлення правильного синусового ритму Приклад Щуру вагою 200г у черевну порожнину ввели розчин нембуталу 3 появою поверхневого наркозу тварину зафіксували та зареєстрували ЕКГ в 2-му відведенні від КІНЦІВОК, ПІСЛЯ ЧОГО В ве ну стегна ввели 0,2мл 0,1% розчину натрієвої солі АТФ Через 5 с на ЕКГ зареєстрували повну атриовентрикулярну блокаду, яка продовжувалась 6с Після відновлення синусового ритму у вену ввели 0,3мл 2% розчину рибоксину, безпереривно реєструючи ЕКГ Синусовий ритм відновився лише через 25с, що свідчить про те, що тривалість атриовентикулярної блокади збільшилась на 416% Результати досліду підтвердили, що рибоксин є модулятором пуринергічних рецепторів серця Таким чином, в експериментах на тваринах встановлено, що рибоксин, як модулятор пуринергічних рецепторів, посилює активність та продовжує термін дії агоністів цих рецепторів Рибоксин в якості модулятора пуринергічних рецепторів серця рекомендується для КЛІНІЧНИХ досліджень ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24