Спосіб одержання гідрохлориду 2-(1′ – аміноетил) біцикло [2.2.1] гептану

1 Спосіб одержання гідрохлориду 2-(1'амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану з 2-ацетилбіцикло[2 21]гептану, який відрізняється тим, що 2-ацетилбіцикло[2 2 1]гептан піддають взаємодії з формамідом та мурашиною кислотою у присутності скелетного нікелю при температурі 120°-150°С впродовж 4-5 годин та наступному кип'ятінню N-формільноі похідної 2-(1'амшоетил)біцикло[2 21]гептану в етанольному розчині хлороводневої кислоти, обробці концентрованим водним розчином лугу і концентрованим водним розчином хлороводню 2 Спосіб по п 1, який відрізняється тим, що як концентрований водний розчин хлороводню використовують газоподібний хлороводень Винахід відноситься до галузі фармацевтичної промисловості та способу одержання гідрохлориду 2-(1-амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану, який відомий як противірусний препарат "дейтифорин" (Калинина Н А , Гусєва В М Противирусная активность дейтифорина в отношении вирусов парагриппа 3ого типа/Антивирусные вещества при экспериментальной терапии вирусных инфекций Сб научтр Минск, 1986, с 42-44) Найбільш близьким до заявляемого є спосіб одержання гідрохлориду 2-(1-амшоетил) біцикло[2 2 1]гептану з 2-ацегилбіцикло[2 2 1]гептану, який полягає у взаємодії 2-ацетилбіцикло2 2 1]гептану та пдроксиламіну солянокислого в присутності ацетату натрію з наступним відновленням одержаного оксиму та обробкою отриманого аміну ефірним розчином хлороводневої кислоти (Патент США № 3444302,1966, А 61 к, С 07 с) Недоліком цього способу є утворення в процесі відновлення 2-ацетил-біцикло[2 2 1]гептану домішки, очищення від якої трудомістке та зменшує вихід цільового продукту В основу винаходу поставлена задача удосконалити спосіб одержання 2-(1' амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану шляхом відновлювального амінування 2-ацетилбіцикло[2 2 1]гептану, що забезпечує відсутність домішок, які значним чином знижують стабільність виходу цільового продукту Поставлена задача вирішується тим, що в Ю Ю 55027 способі одержання гідрохлориду 2-(1 'амшоетил)біцикло[2 21]гептану з 2ацетилбіцикло[2 21]гептану, новим є те, що 2ацетилбіцикло[2 2 1]гептан піддають взаємодії з формамідом та мурашиною кислотою в присутності скелетного нікелю при температурі 120°-150°С впродовж 4-5 годин та наступного кип'ятіння Nформільного похідного 2-(1 'амшоетил)біцикло[2 21]гептану в етанольному розчині хлороводневої кислоти, обробці ісонцентрованим водним розчином лугу і концентрованим розчином хлороводню При застосуванні температур нижче 120°С або вище 150°С та тривалості процесу менше 4 годин або більше 5 годин призводить до різкого зниження виходу або засмолення цільового продукту Застосування мурашиної кислоти у вигляді 99,9%-ного або 85%-ного товарного продукту не впливає на якість та стабільність виходу гідрохлориду 2-(1 'амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану, але при переході до нижчого значення концентрації мурашиної кислоти вихід продукту знижується на 5-8% Спосіб одержання гідрохлориду 2-(1'-амшоетил)біцикло[2 21]гептану проводять за наступною схемою Розглянемо приклади одержання гідрохлориду 2-(1'-амшоетил)біцикло[2 21]гептану для двох значень концентрації мурашиної кислоти Приклад 1 Суміш 20мл формаміду, 7,5-1 Омл 99,9% мурашиної кислоти та 0,5-1,0г свіжоприготовленого скелетного нікелю при розмішуванні нагрівають до температури 80°-120°С та впродовж 30-60 хвилин додають до неї по краплям 13,8г (0,1 моль) 2ацетілбіцикло[2 2 1]гептану Потім реакційну суміш при постійному розмішуванні нагрівають до 120°150°С та витримують при цій температурі впродовж 5 годин Суміш охолоджують до 20°С та виливають в 50-100мл води, екстрагують хлористим метиленом (2 х ЗОмл) Екстракти об'єднують, промивають водою (35мл), висушують над сульфатом натрію та відганяють розчинник при пониженому тискові 10,85г отриманого ІЧ-форміл-2-(1 '-аміноетил)біцикло[2 2 1]гептану розчиняють в 40-80мл етанолу, додають 40-70мл концентрованої хлороводневої кислоти та кип'ятять впродовж 10 годин До залишку після відгонки етанолу при пониженому тискові додають при охолодженні 20мл 30-50% розчину гідроксиду калію та екстрагують диетиловим етером (2x15мл) Екстракти висушують гранульованим КОН та відганяють розчинник при пониженому тискові До отриманої олієподібної рідини при охолодженні додають 3-8мл концентрованої хлороводневої кислоти, розмішують при 20°С впродовж ЗО хвилин та випаровують до сухого залишку технічного продукту Після кип'ятіння його з 10-20мл ацетону впродовж 10 хвилин та фільтрування одержують 7,53г (42,9%) гідрохлориду 2(1-амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану у вигляді білих кристалів Т пл 277-278°С (розкл ), літт пл 278°С (розкл) Приклад 2 Суміш 20мл формаміду, 9-12мл 85% мурашиної кислоти та 0,5-1,0г свіжоприготовленого скелетного нікелю при розмішуванні нагрівають до температури 80°-120°С та впродовж 30-60 хвилин додають до неї по краплям 13,8г (0,1 моль) 2ацетилбіцикло[2 2 1]гептану Потім реакційну суміш при постійному розмішуванні нагрівають до 120°-150°С та витримують при цій температурі впродовж 5 годин Суміш охолоджують до 20°С та виливають в 50-100мл води, екстрагують хлористим метиленом (2*30мл) Екстракти об'єднують, промивають водою (35мл), висушують над сульфатом натрію та відганяють розчинник при пониженому тискові 10,85г отриманого ІЧ-форміл-2-(1'амшо-етил)біцикло[2 2 1]гептану розчиняють в 4080мл етанолу, додають 40-70мл концентрованої хлороводневої кислоти та кип'ятять впродовж 10 годин До залишку після відгонки етанолу при пониженому тискові додають при охолодженні 20мл 30-50% розчину гідроксиду калію та екстрагують диетиловим етером (2x15мл) Екстракти висушують гранульованим КОН та відганяють розчинник при пониженому тискові До отриманої олієподібної рідини при охолодженні додають 3-8мл концентрованої хлороводневої кислоти, розмішують при 20°С впродовж ЗО хвилин та випаровують до сухого залишку технічного продукту Після кип'ятіння його з 10-20 мл ацетону впродовж 10 хвилин та фільтрування одержують 6,67г (38%) гідрохлориду 2-(1'-амшоетил)біцикло[2 2 1]гептану у вигляді білих кристалів Т пл 277-278°С (розкл), літтпл 278°С (розкл) Підписано до друку 03 04 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24