Спосіб одержання 2-тригалогенометилпіридинів

1. Спосіб одержання 2тригалогенометилпіридинів, загальної формули: CH3 R Hlg N Hlg де: R = Н, Hlg = F (I), R = CH3, Hlg = F (II), R = CH3, Hlg = Cl (III), який базується на реакції циклоприєднання вихідних речовин до дієнів, який відрізняється тим, що вихідні речовини взаємодіють в безводному діетиловому етері або дихлорометані при перемішуванні і кімнатній температурі протягом 5-96 годин з наступним виділенням цільових продуктів кислотним гідролізом. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при одержанні 2-трифторометилпіридинів вихідною речовиною є N-дихлорофосфорилтрифтороацетімідоїлхлорид, а як дієни використовуються ізопрен або 2,3-диметилбутадієн. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що при одержанні 4,5-диметил-2-трихлорометилпіридину вихідною речовиною є N-хлорсульфонілтригалогеноацетімідоїлхлорид, а як дієн використовується 2,3-диметилбутадієн. , Hlg N Hlg де: R=Н, Hlg=F(І), R=СН3, Hlg=F(II), R=СН3, Hlg=СІ(III). Сполуки даного типу можуть знайти застосування як гербіциди, інсектициди, лікарські препарати, а також як вихідні для отримання нових фармакологічно важливих похідних. Як відомо, похідні 2-трифторометилпіридинів є високоефективними гербіцидами, фунгіцидами [1], інсектицидами [2], інгібіторами FmS - протеїнкінази, що дозволяє використовувати їх для лікування хвороби Паркінсона і Альцгеймера [3]. Представники 2-трихлорометилпіридинів проявили себе як протиракові препарати, в тому числі як засоби для (11) Hlg UA R лікування раку молочної залози [4], як високоефективні компоненти фунгіцидних сумішей проти сірої плісняви Botrytis cinerea [5]. Спосіб одержання 2-тригалогенометилпіридинів, який заявляється, в науковій літературі та патентних виданнях не описаний. 4,5-Диметил-2-трихлорометилпіридин (ІІІ) в літературі не описаний. Відомі методи синтезу 2трифторометилпіридинів (І), (II) [6-10] мають ряд недоліків, пов'язаних з використанням важкодоступних вихідних речовин, утворенням складних сумішей і характеризуються низькими виходами цільового продукту (13-30%), що суттєво обмежує їх синтетичну значимість. Прототипом способу, що заявляється є синтез 4-метил-2-трифторометилпіридину (І), який базується на реакції циклоприєднання трифтороацетонітрилу до ізопрену при 418 °С, яка потребує використання особливої апаратури, що значно обмежує препаративні масштаби цього способу. Задачею корисної моделі є пошук нового зручного способу одержання 2-тригалогенометилпіридинів. Задача вирішується тим, що препаративно до (19) Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до нового способу одержання 2тригалогенометилпіридинів, загальної формули: CH3 59199 (13) U Hlg 2 3 ступні N-дихлорофосфорилта Nхлорсульфонілтригалогеноацетімідоїлхлориди взаємодіють при кімнатній температурі з комерційно доступними ізопреном або 2,3диметилбутадієном протягом 5-96 годин з подальшою обробкою проміжних тетрагідропіридинів соляною або трифторооцтовою кислотою в органічному розчиннику протягом 3 годин. Метод реалізований в однореакторному варіанті без виділення проміжних тетрагідропіридинів, які утворюються на першій стадії. Виходи цільових продуктів складають 61-81%. Склад та будова отриманих речовин підтверджені даними елементного аналізу та спектрами ядерного магнітного резонансу. Корисна модель ілюструється прикладами одержання цільових сполук: 4-метил-2трифторометилпіридину (І), 4,5-диметил-2трифторометилпіридину (II), та 4,5-диметил-2трихлорометилпіридину (III). Приклад 1. 4-Метил-2-трифторометилпіридин (І). До розчину 2,48 г (0,01 моля) Nдихлорфосфорилтрифтороацетімідоїлхлориду в 3 10 см безводного діетилового етеру при кімнатній температурі і перемішуванні додають по краплям 3 розчин 0,68 г (0,01 моля) ізопрену в 5 см безводного діетилового етеру. Реакційну суміш перемішують 25 годин. Розчинник випаровують у вакуумі водоструминної помпи при температурі 50-60°С. 3 До залишку після випарювання додають 10см 3 діоксану, 10см соляної кислоти і кип'ятять 3 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізують 10% розчином гідроксиду натрію, екстрагують дихлорометаном 3 (225 см ), сушать безводним сульфатом магнію, відфільтровують. Розчинник випаровують в вакуумі водоструминної помпи при температурі 50-60°С. 20 20 Вихід 1,3г (81%). nd 1,4292. Літ. nd 1.4290. 1 Спектр ЯМР Н (CDCl3, TMS), н м. ч. : 2,44 с 5 3 (3Н,СН3), 7,27 д. (1Н, С Н, JHH 5 Гц), 7,49с (1Н, 3 6 3 CH), 8,56д. (1Н, С Н, JHH 5Гц). Спектр ЯМР 19 F(CDCl3), F. м. ч.: - 68,77. Приклад 2. 4,5-Диметил-2-трифторометилпіридин (II). До розчину 2,48 г (0,01 моля) Nдихлорофосфорилтрифторацетімідоїлхлориду в 3 25 см безводного діетилового етеру при кімнатній температурі і перемішуванні додають по краплях розчин 0,82 г (0,01 моля) 2,3-диметилбутадієну в 3 15 см безводного діетилового етеру. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі 5 годин. Розчинник випаровують у вакуумі водоструминної помпи при температурі 50-60°С. До 3 3 залишку додають 10 см діоксану, 10 см соляної кислоти і кип'ятять 3 години. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш нейтралізують 10 % розчином гідроксиду натрію, екстра3 гують дихлорометаном (225см ), сушать безвод Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 59199 4 ним сульфатом магнію, відфільтровують. Розчинник випаровують в вакуумі водоструминної помпи при температурі 50-60°С. Одержане масло переганяють в вакуумі водоструминної помпи. Т. кип. 75-80°С/14 мм рт. ст. Вихід 1,0 г (61%). Спектр 1 ЯМР Н (CDCl3, TMS), н, м. ч. : 2,29 с (3Н,СН3), 3 2,33 с (3Н, СН3 ), 7,41 с (1Н, СНар), 8,40 с (1Н, 6 СНар). 19 Спектр ЯМР F (CDCl3), F. м. ч.: - 67,40. Приклад 3. 4,5-Диметил-2-трихлорометилпіридин (III). До розчину 11,18 г (0,040 моля) Nхлоросульфонілтрихлороацетімідоїлхлориду в 3 100 см дихлорометану при перемішуванні додають 3,36 г (0,041) моля 2,3-диметилбутадієну. Суміш витримують протягом 3-х діб при кімнатній 3 температурі, додають 5 см трифторооцтової кислоти і кип'ятять 3 години. Розчин промивають водою, насиченим розчином карбонату натрію 3 3 (520 см ), знову водою (620 см ), сушать сульфатом магнію, відфільтровують. Розчинник випаровують в вакуумі водоструминної помпи при температурі 50-60°С. Залишок після випарювання 3 кристалізують з 10 см гексану. Вихід 6,7 г (74%), т.топл. 49°С. 1 Спектр ЯМР Н (CDCl3, TMS), н, м.ч. : 2,30 с 6 (3Н, CH3), 2,35 с (3Н, СН3), 7,74 (1Н, СН), 8,39 3 (1Н, СН). 13 Спектр ЯМР С (CDCl3), c, м. ч.: 16,17 (СН3), 3 5 19,54 (СН3), 97,48 (ССІ3), 120,18 ( С), 133,96 ( С), 4 6 2 147,22 ( С), 148,84 ( С), 156,26 ( С). Знайдено, %: С 42,31; Н 3,57; СІ 47,85 C8H8Cl3N. Вираховано, %: С 42,80; Н 3,59; СІ 47,37. Джерела інформації: 1. Darmory F., Di Benedetto M. Патент США, US3748338, Publ. 24 07 1973. 2. Bougherara Chaabane Патент США, US2007020319 Publ. 25 01 2007. 3. Ibrahim Prabha N., Bremer Ryan Патент США, US20090286782 Publ. 19 11 2009. 4. Morgan Lee Roy Патент США, US20090197844 Publ. 06.06.2009. 5. Dietz Jochen, Strathmann Siegfried EP2061320 Publ. 27 05-2009 6. Janz De Crescente; Journal of Organic Chemistry; 23; 1958; P. 765. 7. Janz; Mcculloch; Journal of the American Chemical Society; 11; 1955; P. 3143. 8. Janz Monahan; Journal of Organic Chemistry; 30; 1965; P. 1249. 9. Tanaka Kiyoshi, Masuda, Hideyuki, Mitsuhashi Keiryo, Bulletin of the Chemical society of Japan; 58; 7; 1985; P. 2061-2065. 10. Vasil'ev N.V., Romanov D.V., Bazhenov, A.A., Lyssenko, K.A., Zatonsky, G.V.; Journal of Fluorine Chemistry; 128; 7; 2007; P.740-747. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601