Спосіб діагностики фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити вірусної та вірусно-алкогольної етіології

УКРАЇНА (19) UA (11) 59532 (13) U (51) МПК (2011.01) A61B 5/00 G01N 33/48 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ видається під відповідальність власника патенту ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА КОРИСНУ МОДЕЛЬ (54) СПОСІБ ДІАГНОСТИКИ ФІБРОЗУ ПЕЧІНКИ У ХВОРИХ НА ХРОНІЧНІ ГЕПАТИТИ ВІРУСНОЇ ТА ВІРУСНО-АЛКОГОЛЬНОЇ ЕТІОЛОГІЇ 1 2 (13) 59532 (11) вірусно-алкогольні гепатити зростання активності ACT реєструється уже на початкових стадіях захворювання, тому застосування даних індексів APRI та Fibroindex не є виправданим. Прогресуючий характер перебігу хронічних гепатитів та неможливість використання пункційної біопсії печінки для постійного динамічного контролю за темпами прогресування фіброзу створює потребу в розробці нових неінвазивних методів діагностики фіброзу печінки. В основу корисної моделі «Спосіб діагностики фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити вірусної та вірусно-алкогольної етіології» поставлене завдання розробити чутливий і специфічний метод неінвазивної діагностики фіброзу. Таке завдання забезпечується тим, що на основі множинного лінійного регресійного аналізу визначають незалежні лабораторні предиктори фіброзу та створюють математичну модель прогнозування стадії фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити. Для прогнозування фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити визначають вміст тканинного інгібітора металопротеінази-1 (ТІМП-1), трансформуючого фактора росту-бета-1 (ТФР-(3-1), гамаглобулінів та активність параоксонази в сироватці крові, а також вміст тромбоцитів в крові. Прогнозування стадії фіброзу проводять, розраховуючи індекс Fibro-5 за формулою: UA Корисна модель відноситься до медицини, зокрема до гастроентерології, і призначена для прогнозування важкості фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити. Відомими способами неінвазивної діагностики фіброзу печінки є індекси APRI та Fibroindex, які були апробовані у хворих на хронічний гепатит С. Індекс APRI визначається за формулою: (активність ACT в сироватці крові / верхня межа норми активності ACT)*100/вміст тромбоцитів в крові 9 [×10 /л]) [див. A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis С/Ch.-T. Wai, J.K. Greenson, R.J. Fontana [et al.] // Hepatology.- 2003.Vol. 38, №2.- P.518-526]. Fibroindex визначається за формулою: 1,738-0,064 (тромбоцити 4 3 [×10 /мм ])+0,005 (ACT [МО/л])+0,463 (-глобуліни [г/дл]) [див. Fibroindex, a practical index for predicting significant fibrosis in patients with chronic hepatitis С/M. Koda, Y. Matunaga, M. Kawakami [et al.]// Hepatology.- 2007.- Vol. 45, №2.- P.297-306]. Недоліком індексів APRI та Fibroindex є їх недостатньо висока чутливість у прогнозуванні фіброзу печінки. Дані індекси розроблені і використовуються при хронічних вірусних гепатитах, для яких переважне підвищення активності ACT реєструється на заключних етапах захворювання, при важкому фіброзі печінки. У хворих на алкогольні та U алкогольної етіології, що включає визначення вмісту лабораторних маркерів печінкового фіброгенезу, який відрізняється тим, що прогнозовану стадію фіброзу розраховують за формулою: . . [Y=1,911+0,000394 Х1+0,005986 Х2. . . 0,005011 Х3+0,07756 Х4-0,009987 Х5], де Х1 - вміст ТІМП-1 в сироватці крові, нг/мл; Х2 вміст ТФР--1 в сироватці крові, нг/мл; Х3 - вміст 9 тромбоцитів в крові *10 /л; Х4 - вміст -глобулінів в сироватці крові, г/л; Х5 - активність параоксонази в сироватці крові, мкмоль/л; прогнозована стадія фіброзу Y1,75 балів відповідає вираженому фіброзу печінки (2-4 бали за METAVIR). (19) (21) u201010702 (22) 06.09.2010 (24) 25.05.2011 (46) 25.05.2011, Бюл.№ 10, 2011 р. (72) ПЕНТЮК НАТАЛІЯ ОЛЕКСАНДРІВНА, ХАРЧЕНКО НАТАЛІЯ В'ЯЧЕСЛАВІВНА, МОРОЗ ЛАРИСА ВАСИЛІВНА, МЕЛЬНИК АНДРІЙ ВОЛОДИМИРОВИЧ (73) НАУКОВО-ДОСЛІДНИЙ ІНСТИТУТ РЕАБІЛІТАЦІЇ ІНВАЛІДІВ (НАВЧАЛЬНО-НАУКОВОЛІКУВАЛЬНИЙ КОМПЛЕКС) ВІННИЦЬКОГО НАЦІОНАЛЬНОГО МЕДИЧНОГО УНІВЕРСИТЕТУ ІМ. М.І.ПИРОГОВА (57) Спосіб діагностики фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити вірусної та вірусно 3 59532 4 У трьох хворих на хронічні гепатити з відомою морфологічною стадією фіброзу за даними біопсії визначений вміст ТІМП-1, ТФР--1, гама-глобулінів та активність параоксонази в сироватці крові, вміст тромбоцитів в крові та розраховано індекс фіброзу Fibro-5. Як видно з таблиці 1, прогнозована і фактична морфологічна стадія фіброзу за даними біопсії практично співпадають. У 2 та 3 пацієнта розрахункова стадія фіброзу є 1,75 балів (2,8 та 2,1, відповідно), що дозволяє прогнозувати виразний фіброз печінки при морфологічному дослідженні. [Y=1,911+0,000394Х1+0,005986Х20,005011Х3+0,07756Х4-0,009987Х5], де Y - прогнозована стадія фіброзу, бали; Х1 вміст ТІМП-1 в сироватці крові, нг/мл; Х2 - вміст ТФР--1 в сироватці крові, нг/мл; Х3 - вміст тром9 боцитів в крові *10 /л; Х4 - вміст -глобулінів в сироватці крові, г/л; Х5 - активність параоксонази в сироватці крові, мкмоль/л. Виразний фіброз печінки, що відповідає морфологічній стадії фіброзу 2-4 бали (за шкалою METAVIR), діагностують у випадку, якщо величина Y розрахункової стадії фіброзу >1,75 балів. Конкретний приклад застосування способу Таблиця 1 Спосіб неінвазивної діагностики фіброзу печінки у хворих на хронічні гепатити вірусної та вірусно-алкогольної етіології Показники Хворий на хронічний гепатит С Хворий на хронічний гепатит В Морфологічна стадія фіброзу при біопсії, бали ТІМП-1 сироватки крові, нг/мл ТФР--1 сироватки крові, нг/мл Тромбоцити,*10 /л -глобуліни сироватки крові, г/л Параоксоназа сироватки крові, мкмоль/л Розрахунковий індекс фіброзу Fibro-5, бали 1 1143 32 220 14,9 162 0,98 3 2340 74,2 165 22,2 142 2,8 У 49 хворих на хронічні гепатити вірусної і вірусно-алкогольної етіології з відомою морфологічною стадією фіброзу печінки за даними біопсії було прогнозовано наявність виразного фіброзу з використанням індексів APRI, Fibroindex та індексу Fibro-5. У 19 хворих за даними біопсії виявлявся фіброз 0-1 бали, у 30 хворих - фіброз 2-4 бали за морфологічною шкалою METAVIR. Для порівняння діагностичної цінності використаного нами індексу Fibro-5 з відомими індексами APRI та Fibroindex, були визначені площа під ROC кривою, чутливість та специфічність методів (табл. 2). Хворий на хронічний гепатит змішаної етіології (HCV+алкоголь) 2 1197 87,3 180 18,5 136 2,1 Встановлено, що площа під ROC кривими APRI та Fibroindex є меншою, ніж у запропонованого нами індексу Fibro-5. Найвища чутливість (частка осіб з фактичною стадією фіброзу 2 балів, які мали позитивний результат діагностичного тесту) була виявлена щодо індексу Fibro-5, дещо менша чутливість - для Fibroindex і найменша для APRI. Найвища специфічність (частка осіб з фактичною стадією фіброзу 1 бала, які мали негативний результат діагностичного тесту) була виявлена для індексу Fibro-5, менша - для APRI і найменша - для Fibroindex. Таблиця 2 Діагностичне значення Fibro-5 для прогнозування виразного фіброзу печінки (2 балів) у хворих на хронічні гепатити, n=49 Фактична стадія фіброзу, бали Індекс фіброзу Точка відсічки AUC (95% СІ) Чутливість Специфічність 2 1 17 5 1,5 0,768 APRI 56,6% 73,6% (0,627-0,908)