Спосіб отримання похідних 3-гідроксі-5-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2-a]піридинів

Спосіб отримання похідних 3-гідроксі-5-оксо2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2-а]піридинів, який відрізняється тим, що короткочасно нагрівають суміш заміщених 2-оксо-5-ціано-1,2,3,4тетрагідропіридин-6-тіолатів N-метилморфолінію (II) та -бромкетонів (III) в етанолі до розчинення вихідних реагентів, кристалічні кінцеві продукти виділяють з реакційної маси стандартними способами. Корисна модель відноситься до галузі органічного синтезу і може бути використана для отримання похідних 3-гідроксі-5-оксо-2,3,4,5,6,7 гексагідротіазоло[3,2-а]піридинів загальною формулою (І) R3 N H II S EtOH O O N N+H O S I HO U R2 CN N H R3 S IV (13) CN (I) O R3 Me 1 2 де, R =алкіл, арил, гетарил; R =H, CN, COOAlk; 3 R =арил, гетарил Вказані сполуки не описані в патентній літературі, їх властивості невідомі, вони можуть знайти своє застосування як біологічно активні речовини, зокрема, серед частково гідрованих піридинів виявлено різноманітні ефективні інгібітори металопротеаз [1], ліпоксидаз [2], альдозоредуктази [3], нуклеотидних фосфодиестераз [4, 5], фарнезилтрансферази [6, 7], протеаз [8], протеїнової тиразинкінази [9], зворотньої транскриптази ВІЛ [10, 11]; ангіотензивні [12], рецепторні [13] антагоністи та ін. Структурні аналоги сполук (І) - похідні 5гідроксі-2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2а]піридинів, отримують при кип'ятінні заміщених 6гідроксі-1,4,5,6-тетрагідропіридин-2-тіолатів піпе ридинів з метиловим естером монохлороцтової кислоти в етанолі та в результаті багатокомпонентної реакції альдегідів, цианотіоацетаміда, 1,3дикарбонільних сполук, метилового естера монохлороцтової кислоти в присутності піперидина [14]. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання раніше невідомих похідних 3гідроксі-5-оксо-2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2а]піридинів (І). Поставлене завдання досягається тим, що в способі отримання похідних 3-гідроксі-5-оксо2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2-а]піридинів, який характеризується тим, що короткочасно нагрівають суміш заміщених 2-оксо-5-ціано-1,2,3,4тетрагідропіридин-6-тіолатів N-метилморфолінію (II) та -бромкетонів (III) в етанолі, до розчинення вихідних реагентів, кристалічні кінцеві продукти 59696 O R2 III (11) O CN UA R2 R1 R1 (19) Br R1 3 виділяють з реакційної маси стандартними способами, їх виходи складають 72-93% і не потребують подальшої очистки. По даним рентгеноструктурного аналізу та ІЧ-спектрів останні в кристалічному стані існують винятково у вигляді сполук (І), при розчиненні їх в диметилсульфоксиді, диметилформаміді, хлороформі або ацетоні спостерігається розкриття тіазольного кільця та утворення рівноважної суміші сполук (І) і (IV) у наслідок протікання процесів кільчасто-ланцюгової таутомерії. При кристалізації продуктів з розчинів вказана рівновага зміщується в бік сполуки (І). Технічний результат - створення способу отримання нових сполук, похідних 3-гідроксі-5оксо-2,3,4,5,6,7-гексагідротіазоло[3,2-а]піридинів (І). Отримані продукти мають достатню чистоту для аналізу та для подальшого використання у синтезі інших хімічних сполук, їх будова доведена 1 за допомогою ІЧ- і ЯМР Н-спектроскопії, масспектрометрії, елементного та рентгеноструктурного аналізів. Корисна модель підтверджується наступними прикладами, які ілюструють, але не обмежують її об'єм. Приклад 1. 1 Суміш 2.38 г (10 ммолей) тіолата (II, R =22 тієніл, R =Н) та 1.99 г (10 ммолей) броміду (III, 3 R =Ph) в 25 мл етанолу нагрівають до розчинення вихідних реагентів, розчин відфільтровують через паперовий фільтр. Через 6 годин осад відділяють, промивають етанолом та гексаном. Вихід сполуки 1 2 3 (І, R =2-тієніл, R =Н, R =Ph) - 3.16 г (89%), т.пл. 135-137°С. Елементний аналіз - знайдено (%): С, 59.84; Н, 4.08; N, 7.73. Для C18H14N2O2S2 розраховано (%): С, 61.00; Н, 3.98; N, 7.90. ІЧ-спектр, v/cм 1 : 3215-3249 (ОН), 2195 (CN), 1680 (CO). Масспектр (ЕУ, 70 еВ), m/z (пік з Іmах, Івідн., %)): 39 (21), 51 (29), 77 (68), 105 (100), 249 (17), 354 (12). 1 Спектр ЯМР Н (300.13 МГц, ДМСО-d6, , м.д., J/Гц, суміш сполук І та IV, 1:1): 2.59-2.79, 2.92-3.18 (обидва м, СН2); 3.43, 3.54 (обидва д, SCH2, 2 3 J=10.2); 4.23 (д.д, СН, J=5.6 та 7.2); 4.36 (д.д, СН, 3 J=6.7 та 8.3); 4.78 (с, SCH2); 6.96, 7.32-8.01 (обидва м, Ar,Het,OH); 10.53 (с, NH). Приклад 2. 1 Суміш 2.38 г (10 ммолей) тіолата (II, R =22 тієніл, R =Н) та 1.99 г (10 ммолей) броміду (III, 3 R =4-ВrСбН4) в 25 мл етанолу нагрівають до розчинення вихідних реагентів, розчин відфільтровують через паперовий фільтр. Через 6 годин осад відділяють, промивають етанолом та гексаном. 1 2 3 Вихід сполуки (І, R =2-тієніл, R =Н, R =4-ВrС6Н4) 3,21 г (74%), т. пл. 163-165°С. Елементний аналіз знайдено (%): С, 49.71; Н, 3.18; N, 6.25. Для C18H13ВrN2O2S2 розраховано (%): С, 49.89; Н, 3.02; -1 N, 6.46. ІЧ-спектр, v/cм : 3226-3258 (ОН), 2198 1 (CN), 1683 (CO). Спектр ЯМР Н (300.13 МГц, Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська 59696 4 ДМСО-d6, , м.д., J/Гц, суміш сполук І та IV, 1:1): 2.56-2.75, 2.91-3.21 (обидва м, СН2); 3.46, 3.58 2 3 (обидва д,SCH2, J=10.8); 4.28 (д.д, СН, J=5.9 та 3 7.7); 4.41 (д.д, СН, J=6.9 та 8.5); 4.77 (с, SCH2); 7.34-7.91 (м, Аr, Het, ОН); 10.59 (с, NH). Джерела інформації: [1] Пат. 803505 Европа; Chem. Abstr. 1998.128. 13253. [2] Hutchinson J. H., Prasit P., Chool Y., Riendeau D., Charleson S., Evans J. F., Piechuta H., Ball R. G. // Bioorg. Med. Chem. Lett. 1992. 2. 1699. [3] Пат. 4983613 США; Chem. Abstr. 1991.114. 228764. [4] Georgiev V.S., Van Inwegen R.G., Carlson P. // Eur. J. Med. Chem. 1990. 25. 375. [5] Desos P., Schlewer G., Lugnier C, Beretz A., Maffrand J. P., Bemat A., Wermuth C.G. // Eur. J. Med. Chem. 1991. 26. 189. [6] PCT Int. Appl. WO 9716443; Chem. Abstr. 1997.127. 34143. [7] PCT Int. Appl. WO 9840383; Chem. Abstr. 1998.129. 260460. [8] PCT Int. Appl. WO 9855472; Chem. Abstr. 1999.130. 52331. [9] PCT Int. Appl. WO 9634867; Chem. Abstr. 1997.126. 59965. [10] Пат. 462800 Европа; Chem. Abstr. 1992.116. 128678. [11] Пат. 462808 Европа; Chem. Abstr. 1992.116. 151581. [12] Пат. 5798364 США; Chem. Abstr. 1998.129. 189327. [13] Пат. 2660311 Франция; Chem. Abstr. 1992.117. 26595. [14] Кривоколыско С.Г., Чернега А.Н., Русанов Э.Б., Литвинов В.П. // Докл. АН. 2001. 377. 638. [15] Доценко В. В., Кривоколыско С. Г., Литвинов В. П. // Изв. АН. Сер. хим. 2007. 2397. [16] Dotsenko V. V., Krivokolysko S. G., Litvinov V. P. // Monatsh. Chem. 2007. 138. 607. [17] Дяченко В. Д., Кривоколыско С. Г., Литвинов В. П. // Изв. АН. Сер. хим. 1997.10. 1852. [18] Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Нестеров В. Н., Шаранин Ю. А., Стручков Ю. Т. // Журн. орган, химии. 1999. 55. 966. [19] Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. // Химия гетероцикл. соедин. 1998.70. 1381. [20] Нестеров В. Н., Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Доценко В. В., Литвинов В. П. // Изв. АН. Сер. хим. 1997. 5. 1029. [21] Дяченко В. Д., Шаранин Ю. А., Кривоколыско С. Г. // Журн. орган, химии. 1995. 31. 149. [22] Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. // Изв. АН. Сер. хим. 2000. 3. 485. [23] Кривоколыско С. Г., Дяченко В. Д., Литвинов В. П. // Изв. АН. Сер. хим. 1999.12.2333. Підписне Тираж 24 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601