Хлор- та нітрозаміщені n-фенілантранілової кислоти, що проявляють протизапальну, анальгетичну активність

Хлор- та нітрозаміщені N-фенілантранілової кислоти, що проявляють протизапальну, анальгетичну активність. Даний винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до синтезу нових хімічних сполук загальної формули: де: R1, R3 , R4-H, R 2-Cl, R 5-COOH (I) або R1, RЗ-NO2; R2, R5-H; R 4-Cl (II) aбo R1, R3-NO2; R2, R 4-H; R 5-Cl (III), які проявляють протизапальну, анальгетичну активність. Пошук нових протизапальних та анальгетичних засобів є актуальною проблемою сучасної медицини. В якості сполук порівняння за хімічною структурою та фармакологічною дією вибрані диклофенак натрію та анальгін (Машковский М.Д. Лекарственные средства. -М.: Медицина, 1997. -T.1. -С.161, 172). Найближчою за хімічною структурою до заявлених сполук є 3,5-дихлор-N-(2'-карбоксифеніл)-антранілова кислота (IV) (Деклараційний патент на винахід №31293 (Україна), МПК C07F 13/00). Заявл. 30.07.1998. Опубл. 15.12.2000. Бюл. №7-11.), яка проявляє протизапальну та анальгетичну активність. Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких ерозійно-виразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін) тощо. Запропоновані сполуки І, II, III перевищують за протизапальною та анальгетичною дію диклофенак натрію, анальгін та сполуку порівняння IV, причому мають низьку токсичність. В основу винаходу постановлене завдання створення нових хімічних сполук, що проявляють високу протизапальну та анальгетичну активність і можуть бути використані як активні діючі субстанції при створенні нових оригінальних лікарських препаратів. Сполуки, які заявляються, утворені взаємодією 2,4-дихлорбензойної кислоти з 3-амінобензойною кислотою або 2-хлор-3,5-динітробензойною кислотою з орто або мета-хлораніліном. Поставлене завдання вирішується шляхом синтезу нових сполук хлор- та нітрозаміщених Nфенілантранілової кислоти, що проявляють протизапальну та анальгетичну активність загальної формули: де: R1, R3 , R4-H, R 2-Cl, R 5-COOH (I) або R1, R3-NO2; R2, R 5-Н; R4-Cl (II) або R1, R3-NO2; R2, R 4-H; R 5-Cl (III), Отримані сполуки І, II, III - сірого або жовтого кольору кристалічні порошки, погано розчинні у воді, добре розчинні у етанолі, діоксані, ДМСО, ДМФА. Їх стр уктуру підтверджено за допомогою елементного аналізу та ІЧспектроскопії. Винахід ілюструється наступним прикладом: Приклад 1: суміш 1,91г (0,01моль) 2,4-дихлорбензойної кислоти, 1,37г (0,01моль) 3-амінобензойної кислоти, 1,38г (0,01моль), безводного карбонату калію, 0,040г (0,0005моль), міді окису без розчинника нагрівають при температурі 180-220°С протягом 2 годин. Після охолодження додають 10мл 50% водного етанолу із активованим вугіллям, кип'я тять 15 хвилин, фільтрують крізь складчастий фільтр і підкислюють хлороводневою кислотою до рН 3. Осад відфільтровують, сушать. Одержують сполуку 1. Сполуки II, III отримують аналогічним способом, використовуючи замість 3-амінобензойної кислоти 2-хлор3,5-динітробензойну кислоту та 2-хлор-3,5-динітробензойну кислоту з орто або мета-хлораніліном відповідно. Сполука І - 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл) антранілової кислоти Вихід 2,72г 33%. Т. топлення 296299°С C14H10ClNO4 М.м. 291,683 Розраховано: С, % 57,65, Н,% 3,46, N,% 4,80 Знайдено: С, % 57,70, Н,% 3,53, N,% 4,79 ІЧ- спектру КВr, см -1: 3320, 1684, 1620, 1584, 1536, 1508, 1416, 1280, 1268,1232,752 Rf= 0,62 (ацетон - гексан, 1:1,5). Сполука ІІ - 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл) антранілової кислоти (II) Вихід 3,1г 92%. Т. топлення 223224°С С13Н8СlN3О6 М.м. 337,670 Розраховано: С, % 46,24, Н,% 2,39, N,% 12,44 Знайдено: С, % 46,29, Н,% 2,32, N,% 12,50 ІЧ-спектр у КВr, см -1: 3332, 1200, 1582, 1535, 1330, 1261 Rf=0,46 (ацетон - гексан, 1:1,5), 0,49 (ацетон - хлороформ-гексан, 1:1:4) Сполука ІІІ - 3,5-динітро-N-(3'-хлорфеніл) антранілової кислоти (III) Вихід 3,1г 92%. Т. топлення 210212°C С13Н8СlN3О6 М.м. 337,670 Розраховано: С, % 46,24, Н,% 2.39, N,% 12,44 Знайдено: С, % 46,20, Н,% 2,42, N,% 12,52 ІЧ - спектр у КВr, см -1: 3336, 1676, 1562, 1540, 1340, 1267 Rf= 0,44 (ацетон - гексан, 1:1,5), 0,40 (ацетон - хлороформ-гексан, 1:1:4) Приклад 2: Вивчення протизапальної активності проводилося на моделі каррагенінового набряку. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл) антранілової кислоти (II), 3,5-динітро-N-(3'-хлорфеніл) антранілової кислоти (III), сполуки порівняння (IV) та диклофенаку натрію описані у таблиці 1. Таблиця 1 Протизапа льна актив ність і токсичність сполу к І, II, III, сполу ки порів няння IV та дикло фе наку натрію Сполу ка І II III сполу ка порів няння IV Д икло фена к натрію 13,3 10,9 10,4 >3000 >2900 >2700 >225,8 >266,1 >259,6 Відносний ТІ по дикло фен аку натрію >5,01 >5,91 >5,77 18,4 >2500 >135,9 >3,02 8,0 360 45,0 1 ДЕ50, мг/кг Д Л50, мг/кг ТІ = Д Л50/ Д Е50 Як видно за даними таблиці 1, сполуки І, II, III мають виражену протизапальну дію, по широті терапевтичного ефекту вони перевищують диклофенак натрію у 5,01-5,91 рази, а сполуку IV у 1,65-1,95 рази. Приклад 3: Вивчення анальгетичної дії сполук І, II, III проводили на моделях «гарячої пластинки» у білих лабораторних мишей масою 18-22г. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності 4-хлор-N-(3'карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), 3,5-динітро-N-(2'-хлорфеніл) антранілової кислоти (II), 3,5-динітро-N-(3'хлорфеніл) антранілової кислоти (III), сполуки порівняння IV та анальгіну описані у таблиці 2. Таблиця 2 Анальге тична актив ність і токсичність сполу к І, II, IIІ, сполу ки порів няння IV та анальгіну Сполу ка ДЕ50, мг/кг І II III сполу ка по рів няння IV Анальгі н 26,3 15,9 14,1 >3000 >2900 >2700 >114,07 >182,39 >191,49 Відносний ТІ по анальгіну >5,25 >8,37 >8,78 29,7 >2500 >84,2 >2,6 55,0 1197 21,8 1 Д Л50, мг/кг ТІ = Д Л50/Д Е50 Як видно за даними таблиці 2, сполуки І, II, III за анальгетичною дією перевищують анальгін у 5,52-8,78 рази, а сполуку IV у 1,35-2,27 рази. Таким чином, заявлені сполуки 4-хлор-N-(3'-карбоксифеніл) антранілової кислоти (І), 3,5-динітро-N-(2'хлорфеніл) антранілової кислоти (II), 3,5-динітро N-(3'-хлорфеніл) антранілової кислоти (III), виявляються малотоксичними сполуками, які мають високу протизапальну та анальгетичну активність. Заявлені сполуки можуть знайти застосування у медичній практиці при створенні нових оригінальних препаратів для лікування запальних процесів різної етіології середньої сили больових синдромів.