Спосіб одержання похідних 9-аміноакридину

Винахід відноситься до біоорганічної хімії, зокрема до одержання похідних 9-аміноакридину, і може використовува тися при синтезі біологічно активних речовин. Акридинілювання амінокомпонентів (одержання похідних 9-аміноакридину заміщенням атома водню в амінокомпоненті акридин-9-ільною групою) є ключовою стадією при одержанні похідних 9-аміноакридину, серед яких відомо багато ефективних протипухлинних і противірусних препаратів [Demeunynck Μ. Interest of acridine derivatives in the anticancer chemotherapy // Current Pharmaceutical design.- 2001.-Vol.7.-P. 703-1.724]. Найближчим з відомих способів одержання похідних 9-аміноакридину до способу, що заявляється, є використання 9-метоксіакридину при кип'ятінні аміну або його гідрохлориду в метанолі протягом 4-8 годин [Kelly D. P., Mack P. 0., Martin R. F-, Wakelin L. P. G., David P. DNA-binding compounds - synthesis and intercalating properties of a peptide-diamino diacridine // Int. J. Pept. Protein Res. - 1985. - Vol. 26, №4.-P.400-406]. Так, за способом-прототипом етиловий естер (акридин-9-іламіно)-оцтової кислоти 1 одержують кип'ятінням протягом 10 годин розчину 9-метоксіакридину і гідрохлориду етилового естеру гліцину в абсолютному метанолі. Суміш охолоджують, осад, що випав, відфільтровують і промивають на фільтрі метанолом до відсутності 9метоксіакридину у фільтраті. Осад висушують у вакуумі. Ви хід сполуки 1-90%. Продукт за даними ТШХ забруднений акридоном (1-2%). Недоліками застосування 9-метоксіакридину в метанолі є той факт, що у випадку використання гідрохлоридів амінів кінцевий продукт забруднений домішкою акридону. Крім того, при наявності в структурі аміну лабільних зв'язків можливий їхній метаноліз. Останнє є особливо актуальним при синтезі акридинільованних похідних амінокислот, у зв'язку з тим, що найчастіше стадією, що передує акридинілюванню, є деблокування аміногрупи, що здійснюється дією надлишку НСl у діоксані. При цьому часто неблоковані похідні є олієподібними речовинами, у силу того, що утримують на собі надлишкову (понад стехіометричну кількість) НС1 і воду. Обидва ці компоненти призводять до трансформації 9-метоксіакридину в акридон [Сувейздис Я. Й. Синтез, свойства и биологическая активность аминоакридинов. Дисс.... канд. хим. наук. Одесса, 1996]. В основу винаходу поставлено задачу - розробити спосіб одержання похідних 9-аміноакридину, в якому, шляхом зміни умов і реагентів, в присутності яких здійснюють взаємодію 9-метоксіакридину з амінокомпонентом, забезпечити підвищення виходу цільових продуктів, за рахунок виключення домішок акридону, розширення функціональних можливостей та спрощення способу. Поставлена задача вирішується в способі одержання похідних 9-аміноакридииу, що передбачає взаємодію 9метоксіакридину з аміпокомпонентом або його гідрохлоридом з наступним виділенням цільових продуктів тим, що реакцію здійснюють при кімнатній температурі в присутності суміші карбонату натрію, гідрокарбонату натрію, води, хлористого метилену та бутанолу-1, при наступному співвідношенні вказаних реагентів, моль: 9-метоксіакридин 1 амінокомпонент 1.2-1.4 карбонат натрію 2.6-2.8 гідрокарбонат натрію 2.6-2.8 вода 170-200 хлористий метилен 45-50 Бутанол-1 0.7-8 Новим у винаході, що заявляється, є обробка при кімнатній температурі 9-метоксіакридином амінокомпонента або його гідрохлориду у лужному двофазному водно-органічному середовищі, що утворено водним розчином карбонату та бікарбонату натрію (водна фаза) та розчином бутанолу-1 у хлористому метилені. При застосуванні менших за вказаних кількостей бутанолу-1 для завершення реакції потрібно більший час, а при застосуванні більших його кількостей утр удняється виділення й очищення продукту. Похідні 9-аміноакридину (1-4) за способом, що заявляється, одержують, додаючи при кімнатній температурі й інтенсивному перемішуванні 9-метоксіакридин (5) до суміші амінокомпонента, насиченого водного розчину карбонату і бікарбонату натрію, хлористого метилену і бутанолу-1. Через 2-3 години водну й органічну фази розділяють, органічну фазу промивають водою, висушують і виділяють продукт реакції осадженням його з розчину дією петролейного ефіру при сильному охолодженні. Відповідні гідрохлориди можуть бути отримані додаванням розчину НС1 у діоксані чи в діетиловому ефірі до органічної фази. де R=СН3ОСОСН2 (1); 4-СН3С6Н5 (2); 3-СН3ОС6Н5 (3); С 6H5NH (4) Спосіб, що заявляється, підтверджується наступними прикладами. Приклад 1. Синтез етилового естеру (акридин-9-іламіно)-оцтової кислоти (1). Додали при перемішуванні 0.209г (0.001моль) 9-метоксіакридину до суміші 0.276г (0.0026моль) карбонату натрію, 0.219г (0.0026моль) гідрокарбонату натрію, 0.151г (0.0012моль) гідрохлориду метилового естеру гліцину, 3мл води, 2мл хлористого метилену та 0.005мл бутанолу-1. С уміш інтенсивно перемішували 2 години. Органічний шар відокремили, промили дистильованою водою (3´1мл), висушили сульфатом натрію. Для одержання вільної основи додали 10мл петролейного етеру, витримали при –18°С 12 годин, осад, що випав, відфільтр ували і перекристалізували з петролейного етеру. Вихід 0.258г (92%) вільної основи 1. За даними ТШХ домішки, що перевищують 0.05%, відсутні. Для одержання гідрохлориду до висушеного органічного шару при охолодженні до 0°С додали 0.6мл 4Μ розчину НС1 у діоксані і 2мл діетилового етеру. Через 1 годину гідрохлорид, що випав, відфільтрували, промили на фільтрі діетиловим етером (2´5мл) і висушили у вакуумі. Одержали 0.303г (96%) гідрохлориду 1. За даними ТШХ домішки, що перевищують 0.05%, відсутні. Дані наведені в таблиці. Приклад 2. Синтез N-(акридин-9-іл)-4-метиланіліну (2). Вказану сполуку отримували аналогічно прикладу 1, але замість гідрохлориду метилового естеру гліцину використовували п-толуїдин. Дані наведені в таблиці. Приклад 3. Синтез N-(акридин-9-іл)-3-метоксіаніліну (3). Вказану сполуку отримували аналогічно прикладу 1, але замість гідрохлориду метилового естеру гліцину використовували м-анізидин. Дані наведені в таблиці. Приклад 4. Синтез N1-феніл-N2-(акридин-9-іл)-гідразину гідрохлориду (4). Вказану сполуку отримували аналогічно прикладу 1, але замість гідрохлориду метилового естеру гліцину використовували гідрохлорид фенілгідразину та проводили синтез в атмосфері аргону. Дані наведені в таблиці. Як видно з таблиці спосіб, що заявляється, дозволяє отримувати цільові сполуки з кращими виходами та з меншою кількістю домішок у порівнянні з відомим способом. Таблиця Порівняльні виходи сполук 1-4 за способом, що заявляється, та за способом-прототипом Сполука 1(виходячи з гідрохлориду) 2(виходячи з основи) 3(виходячи з основи) 4(виходячи з гідрохлориду) Спосіб, що заявляється Вихід, % % Домішок 92-96(основа)