b-(2′-карбоксибензоїл)гідразид 4-метилглутаранілової кислоти, який проявляє антиаритмічну активність

Изобретение относится к области синтеза новых биологически активных химических соединений, конкретно к b-(2'-карбоксибензоил)гидразиду 4-метилглутараниловой кислоты формулы NHCO(CH 2)3 CONHNHCO COOH CH3 Новое соединение проявляет выраженную антиаритмическую активность и может быть использовано в медицинской, практике в качестве эффективного препарата, нормализующего нормальный ритм сердечных сокращений. Среди производных глутаровой кислоты авторами не выявлены соединения, обладающие антиаритмической активностью. Сама глутаровая кислота обладает противовирусной активностью. В настоящее время в медицинской практике для лечения нарушенного ритма сердечных сокращений применяются препараты как растительного (хинидин, аймалин), так и синтетического (новокаинамид, этмозин, дизопирамид, орнид) происхождения, одним из наиболее широко применяемых и эффективных синтетических антиаритмических препаратов являются новокаинамид и этмозин. Наряду с целым рядом положительных свойств, антиаритмические препараты имеют и ряд недостатков. Так, новокаинамид не рекомендуется применять при резко выраженной сердечной недостаточности и склеротических изменениях сосудов, а также при нарушении функции почек, так как возможен кумулятивный эффект. При приеме этмозина внутрь возможны болезненность в эпигастриальной области, головокружение, кожный зуд, а при внутривенном введении - понижение артериального давления. Этмозин противопоказан при тяжелых нарушениях проводящей системы сердца, выраженной гипотонии, нарушении функции почек и печени. Целью данного изобретения является изыскание в ряду производных глутаровой кислоты соединения с выраженной антиаритмической активностью. В качестве нового антиаритмического средства, которое возможно найдет применение в медицине, предложен b-(2'-карбоксибензоил) гидразид 4-метилглутараниловой кислоты, проявляющий выраженную антиаритмическую активность. b-(2'-карбоксибензоил)гидразид 4-метилглутараниловой кислоты получают ацилированием гидразида 4метилглутараниловой кислоты, фталевым ангидридом в среде ледяной уксусной кислоты: NHCO(CH 2)3 CONHNH2 O NHCO(CH2)3 CONHNHCO C + COOH O C CH3 O CH3 b-(2'-карбоксибензоил) гидразид 4-метилглутараниловой кислоты представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое при нагревании в воде, этаноле, изопропаноле, без нагревания :в диоксане, ДМФА, уксусной кислоте. Пример 1. К 2,35г (0,01 моль) гидразида 4-метилглутараниловой кислоты в 10мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 1,78г (0,012 моль) фталевого ангидрида. Осадок отфильтровывают, сушат, кристаллизуют из водного этанола. Выход 3,33г (87%), т. пл. 215-217°С. C20H21N3 O5. М.м. 383, 403. Найдено, %: С 62,83, Н 5,69, N 11/27. Вычислено, %: С 62,65, H 5,52, N 10,96. ИК-спектр b-(2'-карбоксибензоил) гидразида 4-метилглутараниловой кислоты снят в твердой фазе (таблетки из калия бромида, концентрация вещества 0,5%). на инфракрасном спектрофотометре "Specord-M80". В ИК-спектре обнаружены следующие валентные и деформационные колебания, см -1: 3370, 3210, 2950, 2855, 1725, 1665, 1600, 1525. Антиаритмическую активность b-(2'-карбоксибензоил)гидразида 4-метилглутараниловой кислоты изучали на двух моделях экспериментальных аритмий: хлоридкальциевой и аконитиновой. Работа выполнена на беспородных крысах обоего пола, массой 180-200г, наркотизированных барбиталом (60мг/кг). Экспериментальные модели аритмий вызывали внутривенным введением кальция хлорида в дозе 200мг/кг и аконитина в дозе 60мкг/кг. Исследуемое соединение и препараты сравнения новокаинамид и этмозин вводили в эквимолекулярных дозах внутрибрюшинно однократно за 2 минуты до кальция хлорида и через 5 минут после возникновения аритмии от введения аконитина. Нарушение ритма сердца регистрировали визуально с помощью электрокардиоскопа ЭКСП-03 с одновременной записью на ленту шестиканального электрокардиографа ЭК-6-Т-01. Критериями эффективности исследуемого соединения были: начало и продолжительность аритмии, процент смертности, динамика ЭКГ. Остр ую токсичность определяли по методу пробит-анализа В.Д. Прозоровского. Статистическую обработку данных проводили общепринятым методом вариационной статистики. Результаты изучения антиаритмической активности b-(2'-карбоксибензоил)гидразида 4 метилглутараниловой кислоты на модели хлоркальциевой аритмии представлены в табл.1, а на модели аконитиновой аритмии - в табл.2. Как видно из табл.1, предварительное введение b-(2'-карбоксибензоил) гидразида 4метилглутараниловой кислоты способствует более позднему началу аритмии, в сравнении с новокаинамидом и этмозином соответственно на 5,17 и 1,8 мин, при этом уменьшается продолжительность аритмии в 1,71 и 1,21 раза. При введении исследуемого соединения уменьшается и процент смертности экспериментальных животных в 1,3 и 1,13 раза соответственно в сравнении с новокаинамидом и этмозином. Исходя из результатов исследований, приведенных в табл. 2, можно заключить, что исследуемое соединение превосходит по активности препараты сравнения на модели аритмии, вызванной введением аконитина. Введение b-(2'-карбоксибензоил) гидразида 4-метилглутараниловой кислоты способствует более позднему началу аритмии на 5,0 и 2,67 мин, уменьшению продолжительности аритмии в 1,64 и 1,36 раза, а также уменьшает процент гибели экспериментальных животных на 7 и 5% соответственно в сравнении с новокаинамидом и этмозином. Кроме того, опыты, проведенные на двух экспериментальных моделях, показали, что введение b-(2'карбоксибензоил) гилразида 4-метилглутараниловой кислоты способствовало более легкому протеканию аритмии и реже наблюдались осложнения (блокады, инфаркт и т.д.), в сравнении с группой животных, получавши х новокаинамид и этмозин. Изучение острой токсичности b-(2'-карбоксибензоил) гидразида 4-метилглутараниловой кислоты показало, что - средняя смертельная доза (ЛД50) исследуемого соединения при однократном введении внутрибрюшинно составляет 287мг/кг. ЛД50 новокаинамида и этмозина при аналогичном способе введения составляет 273 и 89мг/кг. Таким образом, подводя результаты исследований, можно сделать вывод с том, что b-(2'карбоксибензоил)гидразид 4-метилглутараниловой кислоты обладает выраженной антиаритмической активностью, превосходящей препараты сравнения на двух видах моделей патологии, а также является менее токсичным.