Композиція наноструктурованого силденафілу, спосіб її одержання

Реферат: Даний стосується стабільної композиції наноструктурованого силденафілу, способу її одержання у протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки, де наночастинки фармацевтично прийнятної солі силденафілу мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм, а одержана композиція має щонайменше аморфну або частково кристалічну структуру. UA 107664 C2 (12) UA 107664 C2 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 ОБЛАСТЬ ВИНАХОДУ Даний винахід спрямований на наноструктуровану (у формі наночастинок) основу силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі та співкристали, композиції, що їх містять, спосіб їх одержання та фармацевтичні композиції, що їх містять. Наночастинки основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів, композиції, що їх містять, відповідно до винаходу, мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм. Основа силденафілу та його солі, зокрема, цитрат силденафілу, інгібує цГМФ-специфічну фосфодіестеразу типу 5 (PDEV), фермент, який регулює кровообіг у пенісі. Композиції за винаходом корисні при лікуванні чоловічої або жіночої статевої дисфункції та легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ). ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ А. Попередній рівень техніки, що стосується утворення/одержання наночастинок Розробка наночастинок для фармацевтичних застосувань має справу з виникненням нових технологій для розвитку виробничих рішень під замовлення для систем доставки ліків. Системи доставки ліків повинні позитивно впливати на швидкість всмоктування, розподіл, метаболізм і виведення ліків або інших споріднених хімічних речовин в організмі. Крім того, система доставки ліків повинна давати можливість лікам зв'язуватися з їх рецептором-мішенню і впливати на передачу сигналу та активність цього рецептора. Матеріали для доставки ліків повинні бути сумісними з ними, легко зв'язуватися з конкретними ліками та мати здатність до розкладання на фрагменти після застосування, які або зазнають метаболізму, або виводяться через нормальні екскреторні шляхи. Інший підхід полягає в одержанні активного інгредієнта (АФІ) у формі наночастинок. Композиції у формі наночастинок описані, наприклад, в US 5298262, US 5318767, US 5328404, US 5336, US 5340564, US 5466440, US 5552160, US 5560931, US 5573783, US 5593657, US 6045829, US 6264922, US 6428814, US 6592903, US 6656504, US 6976647. Наночастинки АФІ можуть бути отримані, використовуючи, наприклад, методи здрібнювання, гомогенізації, осадження або методи надкритичних середовищ, які відомі в даній області техніки. Способи одержання композицій у формі наночастинок також описані в US 5718388, US 5862999, US 5665331, US 5543133, US 5534270, US 5510118, US 5470583, US 2009/0028948 і EP 1658053. Б. Попередній рівень техніки, що стосується цитрату силденафілу Цитрат силденафілу позначений хімічно як 1-[[3-(6,7-дигідро-1-метил-7-оксо-3-пропіл-1Hпіразоло[4,3-d]пирімідин-5-іл)-4-етоксифеніл]сульфоніл]-4-метилпіперазину цитрат і має наведену нижче структурну формулу: 35 40 45 Цитрат силденафілу є кристалічним порошком від білого до білуватого кольору з розчинністю 3,5 мг/мл у воді та молекулярною масою 666,7. Спосіб його одержання був уперше описаний в US 5250534. Відомо, що цитрат силденафілу можна застосовувати для лікування еректильної дисфункції, як обговорюється в US 6469012. Препарат цитрату силденафілу готовлять у вигляді синіх таблеток опукло-ромбовидної форми, покритих плівковою оболонкою, еквівалентних 25 мг, 50 мг і 100 мг цитрату силденафілу для перорального введення, і він є в продажу під назвою Віагра. Крім того, в WO1999/021562 описано, що інгібітори PDEV можна застосовувати для лікування жіночої статевої дисфункції. Фармакологічні властивості 1 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Пероральний цитрат силденафілу швидко всмоктується з піковими концентраціями в плазмі (Cmax), що з'являються в межах 1 години. Абсолютна біодоступність становить 41 %. Їжа сповільнює всмоктування, але не впливає на площу під кривою концентрації силденафілу в плазмі за часом (AUC). AUC і Cmax були пропорційні дозі в діапазоні однократної дози цитрату силденафілу від 1,25 до 200 мг. Всмоктування та розподіл Пероральний цитрат силденафілу швидко всмоктується. Максимальні спостережувані концентрації в плазмі досягаються в межах від 30 до 120 хвилин (медіана 60 хвилин) після перорального дозування натще. Коли Віагру приймають з їжею з високим вмістом жиру, швидкість всмоктування знижується при середньому уповільненні tmax 60 хвилин і середньому зниженні Cmax на 29 %. Побічні ефекти Відомо, що цитрат силденафілу, прийнятий перорально, може викликати головний біль, гіперемію, зорові ефекти, диспепсію. Застосування перорального цитрату силденафілу протипоказане суб'єктам, що приймають органічні нітрати. У зв'язку з низькою розчинністю цитрату силденафілу у воді (3,5 мг/мл), низькою (41 %) біодоступністю та побічними ефектами в даній області техніки існує потреба в посиленні ліпофільності/біодоступності/підвищенні всмоктування/зниженні побічних ефектів/зменшенні дозування/зниженні харчового ефекту з метою подолання цих та інших проблем, пов'язаних із застосуванням загальноприйнятих препаратів цитрату силденафілу попереднього рівня техніки. Крім того, ці проблеми можуть бути вирішені шляхом поверхневої модифікації, щоб зменшити пресистемний метаболізм, або шляхом модифікації метаболізму цитрату силденафілу. Крім традиційного препарату цитрату силденафілу, черезшкірне/місцеве застосування могло б підвищити біодоступність та/або зменшити час, потрібний для досягнення бажаного ефекту цитрату силденафілу. Даний винахід задовольняє дану потребу. ОПИС ВИНАХОДУ В даному винаході описана наноструктурована (у формі наночастинок) основа силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі та співкристали, їх композиції з посиленою ліпофільністю/біодоступністю/підвищеним всмоктуванням і швидкістю розчинення/зниженими побічними ефектами/зниженим дозуванням/зниженим харчовим ефектом. Як описано в прикладах далі, не кожна комбінація стабілізаторів приведе в результаті до стабільного утворення наночастинок. Було виявлено, що стабільні наночастинки силденафілу можуть бути отримані безперервним протоковим способом, краще, безперервним протоковим способом на основі мікроструминної техніки, використовуючи вибрані стабілізатори. Вираз Силденафіл звичайно використовують для основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей та співкристалів. Винахід включає наноструктуровану основу силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі та співкристали, що має середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм. Наноструктурована основа силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі та співкристали відповідно до винаходу має середній розмір частинок від 500 нм до 50 нм, краще, від 350 нм до 50 нм, краще, від 100 нм до 50 нм. Далі, винахід стосується стабільної композиції наноструктурованого силденафілу, яка містить: (a) наноструктурована основа силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі або співкристали, що мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм; (b) щонайменше один аніонний поліелектроліт або стабілізатор, або їх суміш або будь-який додатковий стабілізатор для стеричної і електростатичної стабілізації. Композицію за винаходом одержують у протоковому реакторі безперервної дії, краще, в протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки. Композиції відповідно до винаходу містять основу силденафілу або його фармацевтично прийнятну сіль або співкристал, що мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм, краще, від 500 нм до 50 нм, краще, від 350 нм до 50 нм, краще, від 100 нм до 50 нм. У композиції за винаходом: (a) основа силденафілу або його фармацевтично прийнятна сіль або співкристал присутній в кількості, вибраній з групи, що складається з: від приблизно 99,5 % до приблизно 0,001 %, від приблизно 95 % до приблизно 0,1 %, і від приблизно 90 % до приблизно 0,5 % мас/мас, на основі сумарної об'єднаної маси основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала та щонайменше одного стабілізатора або поліелектроліту, не включаючи інші ексципієнти; (b) стабілізатор або поліелектроліт присутній в кількості, вибраній з групи, що складається з: від приблизно 0,5 % до приблизно 99,999 % мас/мас, від приблизно 5,0 % до приблизно 99,9 % мас/мас і від приблизно 10 % до приблизно 2 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 99,5 % мас/мас, на основі сумарної об'єднаної сухої маси основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала та щонайменше одного стабілізатора, не включаючи інші ексципієнти. У композиції за винаходом основу силденафілу або його фармацевтично прийнятну сіль або співкристал можна використовувати у фазі, вибраній з кристалічної фази, аморфної фази, напівкристалічної фази, напіваморфної фази, а також їх сумішей у будь-якій поліморфній формі. Для одержання композиції за винаходом можна використовувати аніонні поліелектроліти, краще, нуклеїнові кислоти, білки, тейхоеві кислоти, поліпептиди та полісахариди (такі як пектин, карагенан, альгінати, карбоксиметилцелюлоза (натуральні поліелектроліти)) і полі(стиролсульфонат натрію) (PSS) і поліакрилову кислоту та її похідні, зшиті з аліловими ефірами, або із сахарозою, або з пентаеритритом (наприклад: Карбопол 2623, Карбопол 971P, Карбопол 980, Пемулен TR1, Пемулен TR2), полімери та співполімери на основі полі(мет)акрилату (Eudargit®) (синтетичні); неіонні стабілізатори, краще, полівінілпіролідон, полі(2-оксазолін), полі(метилвініловий ефір), полівініловий спирт, співполімер етенілового ефіру оцтової кислоти та 2-піролідинону (співполімери PVP/VA), поліетиленгліколь та його похідні (наприклад: ПЕГ 2000, 6000, 35000), блок-співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду та їх похідні (наприклад: Плюронік 10 500, 6100, 6800) поліоксіетиленові ефіри сорбіту та жирної кислоти (наприклад, наявні в продажу продукти Твін®, такі як, наприклад, Твін® 20 і Твін® 80 (ICI Speciality Chemicals)); і як додатковий стабілізатор, краще, можна використовувати похідні гідроксипропілцелюлози, лаурилсульфат натрію, додецилбензолсульфонат натрію, сукцинати токоферилполіетиленгліколю, поліетоксиловані касторові олії та їх похідні, будь-які катіонні стабілізатори, краще, лаурилтриметиламонію хлорид, алкілбензилметиламонію хлорид, алкілбензилдиметиламонію бромід, бензилтриметиламонію бромід, бензалконію хлорид, гексадецилтриметиламонію бромід. Переваги композиції за винаходом включають, але без обмеження ними: (1) менший розмір таблетки або іншої твердої лікарської форми та сприятливе черезшкірне/місцеве застосування; (2) більш низькі дози ліків, потрібні для одержання такого ж фармакологічного ефекту у порівнянні з загальноприйнятими формами цитрату силденафілу; (3) підвищену біодоступність у порівнянні із загальноприйнятими формами цитрату силденафілу; (4) поліпшені фармакокінетичні профілі; (5) підвищену швидкість розчинення для наночастинок цитрату силденафілу у порівнянні з загальноприйнятими формами тієї ж активної сполуки; (6) модифікований метаболізм наночастинок цитрату силденафілу. Інший аспект винаходу є способом одержання наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів, який включає змішування відповідного розчину основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала з розчином одного або більш ніж одного стабілізатора або поліелектроліту або їх суміші, якщо бажано, в присутності фармацевтично прийнятної кислоти або основи, у протоковому реакторі безперервної дії. Краще, спосіб одержання композиції за винаходом здійснюють шляхом (1) розчинення основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала та можливо одного або більш ніж одного стабілізатора, або поліелектроліту, або їх суміші в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, що містить один або більш ніж один поліелектроліт або стабілізатор, або їх суміш, якщо бажано, в присутності фармацевтично прийнятної кислоти або основи; і (3) осадження композиції зі стадії (2). Краще, спосіб одержання композиції за винаходом здійснюють шляхом (1) розчинення основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала та одного або більш ніж одного стабілізатора в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, що містить один або більш ніж один поліелектроліт або стабілізатор, або їх суміш, якщо бажано, в присутності фармацевтично прийнятної кислоти або основи; і (3) осадження композиції зі стадії (2). Іншою кращою формою здійснення винаходу є та, де спосіб одержання композиції здійснюють шляхом (1) розчинення основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала та одного або більш ніж одного стабілізатора в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину фармацевтично прийнятної кислоти або основи; і (3) осадження композиції зі стадії (2). Спосіб здійснюють шляхом (a) використання двох різних розчинників, що змішуються один з одним, де основа силденафілу або його фармацевтично прийнятна сіль або співкристал розчинний тільки в одному з них, або (b) використання одного й того самого розчинника на двох стадіях, де поліелектролітний комплекс основи силденафілу або його фармацевтично прийнятної солі або співкристала утворює наноструктуровані частинки, практично з тим 3 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмеженням, що використовуваний поліелектроліт, стабілізатор(и) розчинний у використовуваних розчинниках. Як протоковий реактор безперервної дії краще, використовують протоковий реактор безперервної дії на основі мікроструминної техніки, описаний у публікації Microfluid Nanofluid DOI 10.1007/s 10404-008-0257-9 авторами I. Hornyak, B. Borcsek і F. Darvas. Якщо в способі за винаходом використовують два різні розчинники для хімічного осадження, вони повинні бути такими, що змішуються один з одним, де силденафіл розчинний тільки в одному з них. Такі розчинники можуть, краще, бути диметилсульфоксидом, етанолом, ізопропанолом, тетрагідрофураном, ацетоном, метилетилкетоном, диметилформамідом, етиловим ефіром діетиленгліколю, піридином. Для утворення поліелектролітного комплексу, краще, можна використовувати розчин на водній основі. На розмір частинок наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів можуть впливати використовувані розчинники, швидкість течії та відношення силденафіл - стабілізатор. Інший аспект винаходу спрямований на гарну/миттєву повторну диспергованість твердої нанорозмірної форми силденафілу в біологічно релевантних середовищах, наприклад, у фізіологічному розчині, розчині HCl з pH=2,5. Іншим аспектом винаходу є фармацевтична композиція, що містить стабільну наноструктуровану основу силденафілу або його фармацевтично прийнятні солі або співкристали, або їх композицію відповідно до винаходу та, можливо, фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Фармацевтичну композицію за винаходом можна готовити: (a) для введення, вибраного з групи, що складається з перорального, легеневого, ректального, товстокишкового, парентерального, інтрацистернального, інтравагінального, внутрішньоочеревинного, очного, вушного, локального, трансбукального, назального та місцевого введення; (b) у лікарській формі, вибраній з групи, що складається з рідких дисперсій, гелів, аерозолів, мазей, кремів, ліофілізованих препаратів, трансбукальних плівок, таблеток, капсул; (c) у лікарській формі, вибраній з групи, що складається з препаратів регульованого вивільнення, препаратів, що швидко плавляться, препаратів уповільненого вивільнення, препаратів пролонгованого вивільнення, препаратів імпульсного вивільнення та змішаних препаратів швидкого вивільнення та регульованого вивільнення; або (d) будь-якої комбінації (a), (b) і (c). Композиції можна готувати шляхом додавання різних типів ексципієнтів для перорального введення (твердих, рідких), вагінального, ректального, локального (порошки, мазі, гелі або краплі) або місцевого введення тощо. Найкращою лікарською формою за винаходом є трансбукальна плівкова та гелева лікарська форма, хоча можна використовувати будь-яку фармацевтично прийнятну лікарську форму. Для пероральної доставки в організм людини наночастинки можна також вводити у вигляді їх водної дисперсії як готової лікарської форми. Цей шлях є шляхом доставки без додаткової обробки після утворення наночастинок. Однак слабка розчинність ліків або полімеру у водному середовищі або поганий смак ліків може вимагати включення колоїдних частинок у тверді лікарські форми, тобто в капсули та таблетки. Альтернативно, водну дисперсію колоїдних частинок можна включати у тверду лікарську форму у вигляді рідини, наприклад, шляхом грануляції придатних наповнювачів з колоїдною дисперсією з утворенням гранулята. Такі гранули можна згодом заповнювати в капсули або пресувати в таблетки. Альтернативно, шляхом нашаровування дисперсії, наприклад, на цукрові пігулки як носії у псевдозрідженому шарі можна одержати тверду форму наночастинок. За цими шляхами виготовлення серцевин таблеток, або гранул, або пігулок може потенційно йти стадія покриття з одержанням таблетки із плівковим покриттям або гранул із плівковим покриттям у капсулі як готовій лікарській формі. Композиції, придатні для парентеральної ін'єкції, можуть містити фізіологічно прийнятні стерильні водні чи неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення в стерильних ін'єкційних розчинах або дисперсіях. Приклади придатних водних і неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (пропіленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і таке інше), їх придатні суміші, рослинні олії (такі як маслинова олія) і ін'єкційні органічні ефіри, такі як етилолеат. Відповідну плинність можна підтримувати, наприклад, шляхом використання покриття, такого як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання сурфактантів. Тверді лікарські форми для перорального введення включають, але без обмеження ними, капсули, таблетки, пігулки, порошки та гранули. У таких твердих лікарських формах активний 4 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 агент змішаний щонайменше з одним із вказаного нижче: (a) один або більш ніж один інертний ексципієнт (або носій), такий як цитрат натрію або двозаміщений фосфат кальцію; (b) наповнювачі або розріджувачі, такі як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; (c) зв'язувальні речовини, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і аравійська камедь; (d) зволожувачі, такі як гліцерин; (e) розпушувачі, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі комплексні силікати та карбонат натрію; (f) сповільнювачі розчинення, такі як парафін; (g) прискорювачі всмоктування, такі як сполуки четвертинного амонію; (h) змочувальні агенти, такі як цетиловий спирт і гліцерилмоностеарат; (i) адсорбенти, такі як каолін і бентоніт; (j) матеріали для плівкового покриття, такі як складні ефіри метакрилової кислоти/метакрилату, полівінілацетофталат, ацетофталат целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілетилцелюлоза, етилцелюлоза, метилцелюлоза; і (i) змащувальні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію або їх суміші. Для капсул, таблеток і пігулок лікарські форми можуть також містити буферні агенти. Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. На додаток до основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній області техніки, такі як вода або інші розчинники, солюбілізувальні агенти та емульгатори. Зразковими емульгаторами є етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, масла, такі як бавовняна олія, олія земляного горіха, олія паростків пшениці, маслинова олія, касторова олія та кунжутна олія, гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі, ефіри сорбіту та жирних кислот, або суміші цих речовин і таке інше. Крім таких інертних розріджувачів, композиція може також включати ад'юванти, такі як змочувальні агенти, емульгувальні та суспендувальні агенти, підсолоджувальні, коригувальні та ароматизуючі агенти. Фармацевтичні композиції за винаходом виявляють посилену ліпофільність/біодоступність/підвищену швидкість всмоктування та розчинення/знижені побічні ефекти, їх можна застосовувати в знижених дозах при лікуванні чоловічої і жіночої статевої дисфункції та легеневої артеріальної гіпертензії у порівнянні із загальноприйнятою формою цитрату силденафілу. Даний винахід також спрямований на способи лікування еректильної дисфункції, жіночої статевої дисфункції та легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), використовуючи новий силденафіл у формі наночастинок, розкритий у даній заявці. A. Кращі характеристики наночастинок силденафілу за винаходом 1. Підвищена біодоступність Припускають, що композиції наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом виявляють підвищену біодоступність, більш швидкий початок дії, знижений харчовий ефект і вимагають менших доз у порівнянні з раніше відомими загальноприйнятими препаратами цитрату силденафілу. Приклад 1: Порівняння біодоступності двох препаратів силденафілу у собак Метою даного дослідження було вивчення відносної біодоступності трансбукального тестованого препарату (композиції нанорозмірного силденафілу) прикладу 9 та еталонної таблетки Віагра, що вводиться перорально в умовах харчування. Тварини Собака породи бігль є придатним видом, що не належить до гризунів, для фармакокінетичних досліджень і є прийнятною для регуляторних органів. Ці собаки легко доступні, з ними легко поводитися, утримувати їх та дозувати, і вони придатні для дослідження кривої усього рівня в плазмі у кожної індивідуальної тварини. Системний вплив був досліджений у одних й тих самих трьох собак як для тестованої, так і для еталонної речовини. Цей розмір групи оптимальний для фармакокінетичних досліджень на великих тваринах. Тварини одержували корм для собак Ssniff Hd-H, що виготовляється фірмою Ssniff, Spezialdiaten Gmbh. Корм був запропонований щодоби по 300 г/собаку приблизно в один й той самий час. Наступного ранку залишки корму забирали. 5 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перед введеннями тварини голодували протягом ночі, і на добу обробки за 1 годину до введень тварини одержували приблизно 150 г стандартного раціону. Решта 150 г корму були запропоновані приблизно через 4 години після введення. Введення Відносну біодоступність препаратів силденафілу досліджували в однократній дозі (25 мг/собаку є нетоксичною пероральною дозою), у двухперіодному дослідженні. Трансбукальне введення здійснювали шляхом розміщення твердого наноструктурованого препарату на поверхню слизової оболонки перед пащею та утримання пасти собаки протягом 15 хвилин, щоб створити можливість всмоктування препарату. Препарат відразу розчинявся в роті, і до 15 хвилин залишків введеної дози не було. Збирання крові та відокремлення плазми Для визначення рівнів у плазмі силденафілу приблизно 3 мл крові збирали в пластмасові флакони з літієвою сіллю гепарину як антикоагулянтом. Моменти часу взяття крові наведені нижче для обох періодів: перед дозуванням (0 хв.), 15 хв., 30 хв., 45 хв., 1 год., 1,5 год., 2 год., 3 год., 6 год., 9 год., 12 год., 24 год. і 48 год. після дозування. Кров брали з v. cephalica antebrachii або v. saphena стерильними одноразовими голками. Після узяття зразків кров тримали охолодженою на колотому льоді до центрифугування. Зразки плазми одержували шляхом центрифугування крові при 2000×g протягом 10 хвилин при 4 °C у межах 60 хвилин після узяття зразків крові. Відокремлену плазму (приблизно 1 мл) переносили в пробірки Еппендорфа. Зразки плазми відразу заморожували та зберігали в морозильному апарату для низькотемпературного заморожування (-20±5 °C) до аналізу. Концентрації силденафілу визначали, використовуючи надійний хроматографічний біоаналітичний спосіб. Фармакокінетична оцінка Фармакокінетичну оцінку проводили в аналітичному відділі ATRC, використовуючи програмне забезпечення Winnonlin Professional Version 4.0.1 (Pharsight Corporation, USA). Індивідуальні криві рівнів плазми проти часу оцінювали, використовуючи некомпартментний метод. Результати Як пероральне введення таблеток Віагра, так і трансбукальне введення наноструктурованого силденафілу (в обох випадках дози 25 мг) привело в результаті до виявлюваної концентрації в сироватці, що демонструє двофазовий профіль на інтервалі 15 хв. 48 год. Трансбукальне всмоктування наноструктурованого силденафілу відбувалося з більш швидкою появою. Концентрації в плазмі для трансбукального введення можна було виявити вже через 15 хвилин після введення, тоді як після введення таблетки в цей момент часу силденафіл у плазмі неможливо було виявити. Крім того, концентрації силденафілу в плазмі для трансбукального введення були усе ще високими через 30 хв. (Фіг. 2). Площу під кривою для всього періоду дослідження (0-48 год.) (AUClast), Cmax і tmax обчислювали на основі кривих і визначали відносну біодоступність (F rel) нанорозмірного препарату у порівнянні з наявними в продажу ліками (Фіг. 12 (таблиця 1)). Два препарати та два шляхи введення мають дуже подібний фармакокінетичний профіль із практично ідентичними значеннями tmax. Значення впливу (AUC) і Cmax є більш низькими для трансбукального введення з відносною біодоступністю 62 % у порівнянні з пероральним введенням наявних в продажу ліків (Фіг. 1, Фіг. 12 (таблиця 1)). В цілому, трансбукальне введення наноструктурованого силденафілу приводить в результаті до більш швидкої появи силденафілу в плазмі та до подібного кінетичного профілю з більш низькою біодоступністю. Крім того, ніякого ефекту харчування/натще неможливо було очікувати у випадку трансбукального введення. Фіг. 1: Концентрації силденафілу в сироватці в ранні моменти часу після перорального введення еталонної таблетки та трансбукального введення 25 мг/кг наноструктурованого силденафілу. Фіг. 2: Концентрації силденафілу в сироватці після перорального введення еталонної таблетки та трансбукального введення 25 мг/кг наноструктурованого силденафілу. Фіг. 12 (таблиця 1): Основні фармакокінетичні параметри перорального введення Віагри та трансбукального введення силденафілу у формі наночастинок. 2. Розчинність і профілі розчинення композицій наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом Композиції наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом мають підвищену розчинність і профіль розчинення за рахунок зменшеного розміру частинок і утворення наноструктурованих частинок. Швидке 6 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчинення введеного активного агента є кращим, оскільки більш швидке розчинення звичайно приводить до більш швидкого початку дії та більш високої біодоступності. Приклад 2: Визначення Cmax Розчинність наноструктурованого цитрату силденафілу прикладу 9 у порівнянні з еталонним АФІ визначали в дистильованій воді шляхом вимірів в ультрафіолетовій і видимій області спектра UV-VIS (спектрофотометр Helios Alfa UV) при довжині хвилі 292 нм і кімнатній температурі. Повторно диспергований зразок фільтрували через 0,45 мкм одноразовий шприцевий фільтр. З метою перевірки присутності наночастинок у розчині його опромінювали червоним лазерним датчиком, що працює при довжині хвилі 670 нм. Якщо розсіювання не спостерігали, фільтрування було успішним, і розчин не містив наночастинок. Розчинність наноструктурованого цитрату силденафілу становить 24,5 мг/мл, що в 6,8 разів вище, ніж розчинність цитрату силденафілу в дистильованій воді. Фіг. 3: Посилення розчинності цитрату силденафілу препаратом у формі наночастинок. Приклад 3: Підвищена швидкість розчинення нанорозмірної композиції Швидкість розчинення наноструктурованого цитрату силденафілу прикладу 9 у порівнянні з еталонним АФІ визначали в дистильованій воді шляхом вимірів (Agilent 8453) при довжині хвилі 292 і кімнатній температурі. Суспендировали 37,5 мг еталонного цитрату силденафілу в 1,5 мл дистильованої води, тоді як 40,76 мг порошку наноструктурованого цитрату силденафілу, що містить 37,5 мг цитрату силденафілу, суспендировали в 1,5 мл дистильованої води. Суспензію перемішували протягом 1 секунди, 1, 3 і 5 хвилин, а потім фільтрували через 0,45 мкм одноразовий шприцевий фільтр. З метою перевірки присутності наночастинок у розчині його опромінювали червоним лазерним датчиком, що працює при довжині хвилі 670 нм. Якщо розсіювання не спостерігали, фільтрування було успішним, і розчин не містив наночастинок. Результати показали значущу відмінність. У першу секунду кількість розчиненого цитрату силденафілу з наноструктурованого цитрату силденафілу було в 6,19 разів вище у порівнянні з еталоном. Фіг. 4: Профіль розчинення наноструктурованого цитрату силденафілу у порівнянні з еталонним цитратом силденафілу. 3. Кристалографічна структура композицій наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом На хімічну стабільність твердих ліків впливає кристалічний стан ліків. Багато лікарських речовин виявляють поліморфізм. Кожний кристалічний стан має відмінну хімічну реакційність. Стабільність ліків в їх аморфній формі звичайно нижче, ніж стабільність ліків в їх кристалічній формі у зв'язку з більш високим рівнем вільної енергії аморфного стану. Знижена хімічна стабільність твердих ліків, викликана механічними навантаженнями, такими як перемелювання, пов'язана зі зміною в кристалічному стані. На хімічну стабільність твердих ліків також впливають відмінності в площі поверхні. Для реакції, яка протікає на твердій поверхні ліків, збільшення площі поверхні може збільшити кількість ліків, що бере участь у реакції. Приклад 4: Визначення кристалографічної структури Стабільні композиції аморфної/частково кристалічної/кристалічної/поліморфної основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом виявляють значно посилену розчинність внаслідок збільшеної площі поверхні у порівнянні з кристалічним еталоном. Структура наночастинок цитрату силденафілу прикладу 9, отриманих шляхом утворення поліелектролітного комплексу, використовуючи Карбопол 971 (полімер акрилової кислоти, зшитий з аліловими ефірами), була досліджена шляхом аналізу дифракції рентгенівських променів (порошковий дифрактометр Philips PW1050/1870 RTG). Виміри показали, що композиції наноструктурованого цитрату силденафілу є частково кристалічними. Широкий кут відбиття між значеннями 2θ 15 і 20 вказує на аморфну структуру Карбополу 971. Характеристичні кути відбиття кристалічного цитрату силденафілу можна знайти на дифрактограмі ПРД нанорозмірного цитрату силденафілу, але при більш низькій інтенсивності. Це показало, що утворення наночастинок приводить в результаті до частково кристалічної форми цитрату силденафілу. Рентгенівські дифрактограми продемонстровані на фіг. 6. На основі цих дифрактограмм можна дійти висновку, що розмір частинок еталонного цитрату силденафілу становить 1-2 мкм, однак нанорозмірний цитрат силденафілу має розмір частинок менш ніж 100 нм. 7 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фіг. 5: Рентгенівські дифрактограми еталонного цитрату силденафілу, наноструктурованого цитрату силденафілу за винаходом та Карбополу 971. 4. Профілі повторної диспергованості композицій наноструктурованої основи силденафілу абойого фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом Додатковою ознакою композицій наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за даним винаходом є те, що висушені наночастинки, стабілізовані сурфактантом(ами), можна повторно диспергувати миттєво або з використанням традиційних повторно диспергуючих агентів, таких як маніт, сахароза. Приклад 5: Тест на повторну диспергованість Тест на повторну диспергованість проводили, щоб визначити розчинність наноструктурованого цитрату силденафілу прикладу 9 у дистильованій воді. 15 мг ліофілізованого наноструктурованого цитрату силденафілу та 50 мг маніту повторно диспергували в 10 мл дистильованої води при енергійному перемішуванні. Розмір частинок повторно диспергованого зразка визначали методом ДСР (динамічного світлорозсіювання) (прилад Nanotrac, Mictrotrac Co., USA). Середній розмір частинок повторно диспергованого наноструктурованого цитрату силденафілу (середнє на основі інтенсивності) становить d=230 нм, тоді як значення d(90) становить 368 нм, що продемонстровано на фіг. 7. Значна користь, яка може бути отримана в результаті утворення наночастинок, полягає в тому, що наночастинки цитрату силденафілу за даним винаходом можна повторно диспергувати після процедури висушування/одержання твердого препарату, і вони мають подібний середній розмір частинок. Маючи подібний середній розмір частинок після повторного диспергування, лікарська форма не може втратити переваги, отримані за рахунок утворення наночастинок. Нанорозміром, придатним для даного винаходу, є середній розмір частинок менш ніж приблизно 290 нм. Фіг. 6: Розмір і розподіл за розмірами наночастинок цитрату силденафілу до та після повторного диспергування. 5. Посилена ліпофільність для підвищення профілів всмоктування та проникності композицій наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом Внаслідок фосфоліпідної природи клітинних мембран певний ступінь ліпофільності часто є вимогою до лікарської сполуки, не лише для того, щоб вона всмоктувалася через стінку кишечнику після перорального введення, але також, можливо, для того, щоб вона виявляла свою фармакологічну дію на тканину-мішень (F. Kesisoglou et al. /Advanced Drug Delivery Reviews 59 (2007) 631-644). Ліпофільність силденафілу можна підвищити шляхом використання ліпофільного стабілізатора та/або стабілізаторів, що мають ліпофільні бічні групи на полімерному каркасі та/або амфіфільних стабілізаторів під час наноосадження. Внаслідок ліпофільної природи або ліпофільних бічних груп застосовуваного стабілізатора можна підвищити не тільки ліпофільність, але й всмоктування та проникність наночастинок силденафілу за даним винаходом. Наприклад, використовуючи хітозан, можна підвищити параклітинну проникність епітелію тонкого кишечнику, що властиво посиленню всмоктування через слизову оболонку. Більшість амфіфільних співполімерів, застосовуваних з метою доставки ліків, містить або поліефірне, або поліамінокислотне похідне як гідрофобний сегмент. Більшість поліефірів, що представляють інтерес для фармацевтики, належать до сімейства полоксамерів, тобто блокспівполімерів поліпропіленгліколю та поліетиленгліколю. Приклад 6: Порівняльні тести проникності in vitro Експерименти in vitro проводили у вертикальній дифузійній комірці Франца, обладнаній автоматичним дозатором (Hanson Microette TM Topical&Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation). Під час експериментів проникності 300 мкл розчину цитрату силденафілу поміщали на мембрану Prorafil як донорну фазу. Ефективна площа поверхні 2 дифузії становила 1,767 см . У всіх випадках акцепторна фаза була дистильованою водою. Усі виміри проводили при 37 °C, і досліджували 6 паралельних зразків. Для тесту проникності суспензію 24,5 мг/мл еталонного цитрату силденафілу та розчин 24,5 мг/мл наноструктурованого цитрату силденафілу прикладу 9 одержували та використовували після фільтрування. В обох випадках проникну кількість вимірювали, як показано на фіг. 8. 8 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Результати показали значущу відмінність. У перші 30 хвилин кількість прохідного цитрату силденафілу з донорного розчину, отриманого з наноструктурованого цитрату силденафілу, була на 390 % вище у порівнянні з еталоном. Фіг. 7: Посилення проникності при використанні наноструктурованого цитрату силденафілу. 6. Більш швидкі профілі змочування поверхні композицій наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів за винаходом Щоб розчинити цитрат силденафілу, його поверхню необхідно спочатку змочити навколишньою рідиною. Нанорозмірні частково кристалічні форми мають хімічно рандомізовану поверхню, яка демонструє гідрофобні та гідрофільні взаємодії внаслідок природи стабілізатора(ів) і активного фармацевтичного інгредієнта, що може привести до поліпшеної змочуваності. Якщо поверхня наночастинок цитрату силденафілу за винаходом функціонализована гідрофільними групами/стабілізатором(ами), більш високий ступінь гідрофільності викликає більш швидке змочування поверхні та більш швидке розчинення у порівнянні з вихідною кристалічною формою. Ця вдосконалена властивість наночастинок цитрату силденафілу за даним винаходом підтверджена результатами тесту повторної диспергованості. За рахунок більшої площі поверхні наноструктурованих частинок цитрату силденафілу та гідрофільних груп стабілізатора(ів) змочування поверхні відбувається швидше, ніж змочування кристалічної форми. Приклад 7: Візуальне спостереження змочуваності наноструктурованої основи силденафілу або його фармацевтично прийнятних солей або співкристалів Змочуваність наноструктурованих частинок цитрату силденафілу досліджували в дистильованій воді та візуалізували за допомогою стереомікроскопа, обладнаного ПЗЗкамерою. Поміщали на скло 0,1 мг порошку еталонного та наноструктурованого силденафілу, а потім до порошку додавали одну краплю дистильованої води. Порошок наноструктурованого цитрату силденафілу починав набухати відразу, його змочування було повним, тоді як частинки еталонного цитрату силденафілу залишалися в їх агрегованому стані, як продемонстровано на Фіг. 8. Фіг. 8: Змочуваність еталонного цитрату силденафілу (a) і наноструктурованого цитрату силденафілу прикладу 9 (b), спостережувана за допомогою стереомікроскопа при 40× збільшенні. Б. Композиції В даному винаході запропоновані композиції нанорозмірної основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів у формі наноструктурованих частинок, які містять щонайменше один стабілізатор, щоб стабілізувати його стеричним та/або електростатичним шляхом. Стабілізатори, краще, зв'язуються або взаємодіють з основою силденафілу, його фармацевтично прийнятними солями та співкристалами, але хімічно не взаємодіють із ними. Наночастинки основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів за винаходом можна утворювати шляхом утворення комплексу, використовуючи біосумісний або біорозкладаний поліелектроліт, або можуть бути отримані способами осадження розчинником-осаджувачем, використовуючи стабілізатор(и). Стабільність отриманого колоїдного розчину нанорозмірного цитрату силденафілу можна підвищити шляхом комбінування утворення комплексу зі стеричною або електростатичною стабілізацією частинок. Крім того, використовуючи додатковий стабілізатор, розмір частинок основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів за винаходом можна зменшувати та регулювати. Розмір частинок наночастинок основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей та співкристалів Винахід містить наночастинки основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів, які мають середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм, як виміряно методом динамічного світлорозсіювання. Під "середнім розміром частинок менш ніж приблизно 500 нм" мають на увазі, що щонайменше 50 % наночастинок основи силденафілу, його фармацевтично прийнятних солей і співкристалів має розмір частинок менше середнього за числом/інтенсивністю, тобто менш ніж приблизно 500 нм і т.д., при вимірюванні методом, вказаним вище. Приклад 8: Одержання наноструктурованого силденафілу Під час експериментів наночастинки цитрату силденафілу одержували в протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки. Як вихідний розчин 9 UA 107664 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 використовували 250 мг цитрату силденафілу (SD), розчинені в 100 мл дистильованої води. Отриманий розчин пропускали через реакторний пристрій зі швидкістю течії 3 мл/хв., використовуючи подавальний пристрій. В цей час, використовуючи другий подавальний пристрій, розчин 2,5-25 мг Карбополу 971 (CD) (Lubrisol), розчинених в 100 мл дистильованої води, пропускали в змішувальний пристрій зі швидкістю течії 1 мл/хв., де він змішувався з розчином, що містить цитрат силденафілу, який надходить з першого реакторного пристрою. Наночастинки безперервно одержують при атмосферному тиску внаслідок утворення поліелектролітного комплексу з розчином Карбополу 971, що пропускається в змішувальний пристрій. Отриманий колоїдний розчин, що направляється через другий реакторний пристрій, іде у пристрій динамічного світлорозсіювання (Nanotrac), інтегрований із приладом, який може безперервно визначати розмір частинок отриманих наночастинок. Розмір наночастинок можна регулювати в широкому діапазоні шляхом зміни швидкостей течії; тиску та кількості застосовуваного Карбополу 971 (див. Фіг. 9). Розмір частинок цитрату силденафілу в найкращому разі становив 74 нм (див. Фіг. 13 (таблиця 2)). Змінюючи швидкості течії, розміри частинок можна варіювати від 70 аж до 500 нм. Фіг. 9: Розмір частинок та розподіл за розмірами наночастинок цитрату силденафілу при використанні різних відношень АФІ: поліелектроліт. Фіг. 13 (таблиця 2): Ефект швидкостей течії на розмір частинок цитрату силденафілу. Приклад 9: Одержання наноструктурованого цитрату силденафілу Під час експериментів наночастинки цитрату силденафілу одержували в протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки. Як вихідний розчин використовували 200 мг цитрату силденафілу (SD), розчинені в 60 мл дистильованої води. Отриманий розчин пропускали через реакторний пристрій зі швидкістю течії 4 мл/хв., використовуючи подавальний пристрій. В цей час, використовуючи другий подавальний пристрій, розчин 50 мг додецилбензолсульфонату натрію (SDBS), розчинених в 100 мл дистильованої води, пропускали в змішувальний пристрій зі швидкістю течії 1 мл/хв., де він змішувався з розчином, що містить цитрат силденафілу, який надходить з першого реакторного пристрою. Наночастинки безперервно одержують при атмосферному тиску внаслідок осаджуючого ефекту розчину SDBS, що пропускається в змішувальний пристрій. Отриманий колоїдний розчин, який направляється через другий реакторний пристрій, іде у пристрій динамічного світлорозсіювання (Nanotrac), інтегрований із приладом, який може безперервно визначати розмір частинок отриманих наночастинок. Розмір наночастинок можна регулювати в широкому діапазоні шляхом зміни швидкостей течії (див. Фіг. 10). Розмір частинок цитрату силденафілу в найкращому разі становив 263 нм (див. Фіг. 14 (таблиця 3)). Змінюючи швидкості течії, розміри частинок можна варіювати від 263 аж до 769 нм. Фіг. 10: Розмір частинок та розподіл за розмірами наночастинок цитрату силденафілу при використанні різних відношень АФІ: осаджувач. Фіг. 14 (таблиця 3): Ефект швидкостей течії на розмір частинок цитрату силденафілу. Приклад 10: Одержання наноструктурованої основи силденафілу Під час експериментів наночастинки основи силденафілу одержували в протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки. Як вихідний розчин використовували 100-300 мг цитрату силденафілу (SD) і 60-1000 мг полівінілового спирту (PVA, Mw=30000-70000), розчинені в 60 мл дистильованої води. Отриманий розчин пропускали через реакторний пристрій зі швидкістю течії 1-10 мл/хв., використовуючи подавальний пристрій. В цей час, використовуючи другий подавальний пристрій, 0,001-0,1 M розчин гідроксиду натрію (NaOH) пропускали в змішувальний пристрій зі швидкістю течії 1-10 мл/хв., де він змішувався з розчином, що містить цитрат силденафілу, який надходить з першого реакторного пристрою. Наночастинки безперервно одержують при атмосферному тиску внаслідок осаджуючого ефекту розчину NaOH, що пропускається в змішувальний пристрій. Отриманий колоїдний розчин, що направляється через другий реакторний пристрій, іде у пристрій динамічного світлорозсіювання (Nanotrac), інтегрований із приладом, який може безперервно визначати розмір частинок отриманих наночастинок. Розмір наночастинок можна регулювати в широкому діапазоні шляхом зміни швидкостей течії. Розмір частинок основи силденафілу в найкращому разі становив 349 нм (див. Фіг. 11). Змінюючи швидкості течії, розміри частинок можна варіювати. Фіг. 11: Розмір частинок та розподіл за розмірами наночастинок основи силденафілу при використанні різних відношень АФІ: осаджувач. Приклад 11: 10 UA 107664 C2 5 Препарат у вигляді трансбукальної плівки, що містить основу силденафілу, його фармацевтично прийнятні солі та співкристали у формі наночастинок Плівки одержували, використовуючи гідроксипропілметилцелюлозу: поліетиленгліколь 400: Карбопол 934P у співвідношенні 0,3:1,0:0,7. Сумарно 1 % мас/об полімерного розчину давали можливість перемішуватися протягом 6 год. і стояти протягом ночі, щоб видалити всі захоплені бульбашки повітря. Додавали наноструктурований цитрат силденафілу, і розчин заливали в чашку Петрі та висушували в печі при 60 °C до повного висихання. Плівку обережно витягали із чашки Петрі, перевіряли на будь-які дефекти та різали відповідно до розміру, необхідного для тестування. 10 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Стабільна композиція наноструктурованого силденафілу, яка містить: (a) наноструктуровану фармацевтично прийнятну сіль силденафілу, краще цитрат силденафілу, що має середній розмір частинок менш ніж приблизно 500 нм; (b) щонайменше один аніонний поліелектроліт або неіонний стабілізатор, або їх суміш, або будь-які додаткові стабілізатори, де композицію одержують у протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки, та одержана композиція має щонайменше аморфну або частково кристалічну структуру. 2. Композиція за п. 1, де середній розмір частинок становить від 500 нм до 50 нм, краще від 350 нм до 50 нм, краще від 100 нм до 50 нм. 3. Композиція за п. 1, де поліелектроліт вибраний з групи нуклеїнових кислот, білків, тейхоєвих кислот, поліпептидів і полісахаридів, а також полімерів і співполімерів на основі полі(стиролсульфонату натрію) і полі(мет)акрилату (синтетичні), полі(акрилової кислоти) та її похідних, зшитих з аліловими ефірами, або із сахарозою, або з пентаеритритом. 4. Композиція за п. 1, де неіонний стабілізатор вибраний з групи полівінілпіролідону, полі(2етил-2-оксазоліну), полі(метилвінілового ефіру), полівінілового спирту, співполімерів етенілового ефіру оцтової кислоти та 2-піролідинону (співполімерів PVP/VA), поліетиленгліколю та його похідних (наприклад: ПЕГ 2000, 6000, 35000), блок-співполімерів етиленоксиду та пропіленоксиду та їх похідних (наприклад: Плюроніка 10500, 6100, 6800) і поліоксіетиленових ефірів сорбіту і жирних кислот (наприклад, наявних в продажу продуктів Твін®). 5. Композиція за п. 4, де композиція містить додатковий стабілізатор, який є похідними гідроксипропіл целюлози, лаурилсульфатом натрію, додецилбензолсульфонатом натрію, сукцинатами токоферилполіетиленгліколю, поліетоксилованими касторовими оліями та їх похідними, будь-якими катіонними стабілізаторами, краще лаурилтриметиламонію хлоридом, алкілбензилметиламонію хлоридом, алкілбензилдиметиламонію бромідом, бензилтриметиламонію бромідом, бензалконію хлоридом, гексадецилтриметиламонію бромідом. 6. Спосіб одержання композиції наноструктурованого силденафілу за будь-яким з пп. 1-5, який включає осадження фармацевтично прийнятної солі силденафілу з розчину фармацевтично прийнятної солі силденафілу та щонайменше одного стабілізатора або поліелектроліту, або їх суміші, або додаткового стабілізатора, якщо бажано, в присутності фармацевтично прийнятної кислоти або основи, в протоковому реакторі безперервної дії на основі мікроструминної техніки. 7. Спосіб за п. 6, який включає (1) розчинення фармацевтично прийнятної солі силденафілу та можливо одного або більш ніж одного поліелектроліту або стабілізатора, або їх суміші, у придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, що містить один або більш ніж один поліелектроліт або стабілізатор, або їх суміш, якщо бажано, в присутності фармацевтично прийнятної кислоти або основи; і (3) осадження композиції зі стадії (2). 8. Спосіб за п. 7, який включає (1) розчинення фармацевтично прийнятної солі силденафілу та одного або більш ніж одного стабілізатора в придатному розчиннику; (2) додавання композиції зі стадії (1) до розчину, що містить фармацевтично прийнятну кислоту або основу; і (3) осадження композиції зі стадії (2). 9. Спосіб за п. 8, який включає використання двох різних розчинників, що змішуються один з одним, де фармацевтично прийнятна сіль силденафілу розчинна тільки в одному з них. 11 UA 107664 C2 12 UA 107664 C2 13 UA 107664 C2 14 UA 107664 C2 15 UA 107664 C2 16 UA 107664 C2 17 UA 107664 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 18