Циклічні пептиди та фармакологічний препарат на їх основі для лікування грибкових інфекцій, спосіб лікування та спосіб виготовлення циклічних пептидів

Snbsp, Snbsp, О собою напівсинтетичні сполуки, ПОХІДНІ ВІД ЦИКЛІЧ НИХ пептидів, які отримують шляхом культивування різних мікроорганізмів Ряд циклічних пептидів є відомий фахівцям, у тому числі ехінокандин В (А30912А), акулеацин, мулундокандин, спорюфунпн, L-671 329TaS31794/F1 Взагалі, структура таких циклічних пептидів характеризується наявністю циклічної гексапептидної основи (або ядра) з ацильованою аміногрупою на одній з амінокислот основи Аміногрупа звичайно ацилюється групою жирної кислоти з утворенням бокового ланцюга, що відгалужується від ядра Наприклад, ехінокандин В має лінолеоіловий боковий ланцюг, тоді як у акулеацина - паЛМІТОІЛОВИЙ боковий ланцюг Бокові ланцюги жирних кислот можуть бути усунені з циклічної пептидної основи для утворення аміноядра (наприклад, сполука за формулою І, дивись нижче, де F 2 - водень) Потім аміногрупа може бути по? вторно ацильована для утворення напівсинтетичних сполук, таких як сполуки, що пропонуються у цій заявці Ядро ехінокандину В може бути повторно ацильоване певними частинами бокових ланцюгів, що не зустрічається у природі, з метою отри ю (О де R' - водень, метил або NH2C(O)CH2-, R" та R'" - незалежно один від одного метил або водень, Rx1, Rx2, Ry1, Ry2, Ry3 та Ry4 - незалежно один від одного гідрокси або водень, Ro - група за формулою 46759 0— P-R, ОН Ri С-і-Сб алкіл, Сі-Сє алокси, ргалогенфеніл, феніл, р-нітрофеніл, фенокси, бензил, р-галоген-бензил, або р-нітро-бензил, І) R2 - група за формулою О R-» / Де A) R3 - С1-С12 алкіл, алкокси або хіно феніл, заміщений С1-С12 алкілтю, С2-С12 алкеніл, С2-С12 алкініл, галоген(Сі-Сє алкокси) або група за формулою -O-(CH2)r-W-R5, де r, W та Rs - як зазначено вище, або R6 - це феніл, заміщений групою за формулою -O-(CH2)rn-[O-(CH2)n]P-O-(Ci-Ci2 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище, або F) R4 - C-I-C-I2 алкокси, заміщений групою за формулою -NHC(O)R7, R7 - Сі-Сє алкокси, або феніл(Сі-Сє алкокси), або III) R2 - група за формулою О ЛІЛ, кіл), B) R3 - це -O-CCH2)m-[O-CCH2)r0p-O-CC1-C12 ал m та п незалежно один від одного 2, 3 або 4, р - 0 або 1, або C) R3 - це -Y-(Ci-Ci2 алкіл), Y - це -С=С- або -СН=СН-, або D) R3 - це -O-(CH2)q-G, q - 2, 3 або 4, G - це С7-С10 біциклоалкіл або С7-С14 трициклоалкіл, або II) R2 - група за формулою Де Z - -О-, -С=С-, -СН=СН-, -СН2-СН2-, -СН2-, або зв'язок, A) R4 - це водень, С-І-С-І2 алкіл, С1-С12 заміщений алкіл, С2-С12 алкеніл, С2-С12 заміщений алкеніл, С2-С12 алкініл, С2-С12 заміщений алкініл, d С12 алкокси, С3-С12 циклоалкіл, Cj-Сю біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С3-С12 циклоалкокси, нафтил, піридил, ТІЄНІЛ, бензотієніл, ХІНОЛІЛ або феніл, або B) R4 - феніл, заміщений аміногрупою, С1-С12 алкілтю, галоген, С1-С12 алкіл, С2-С12 алкеніл, СгС12 алкініл, Сі-Сі2 заміщений алкіл, С2-С12 заміщений алкеніл, С2-С12 заміщений алкініл, С1-С12 алкокси, трифторметил, феніл, заміщений феніл, або феніл, заміщений групою за формулою -О(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O-(Ci-Ci2 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище, або C) R4 - Сі-Сі2 алкокси, заміщений галогеном, С3-С12 циклоалкіл, С7-С10 біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С-і-Сє алкокси, С2-С12 алкініл, аміно, С1-С4 алкіламшо, ди(Сі-С4 алкіл)амшо, формамідо, С2-С12 алканоіламшо, або феніл, заміщений групою за формулою -O-(CH2)m-[O-(CH2)n]p-O(С1-С12 алкіл), де т, п та р - як зазначено вище, або D) R4 - це -O-(CH2)r-W-R5, г - це 2, 3 або 4, W - це піролідино, піперидино або піперазине, Rs - це водень, С-І-С-І2 алкіл, С3-С12 циклоалкіл, бензил або Сз-Сі2 циклоалкілметил, або E) R4 - це - Y-R 6 , Y1 - це -С=С- або -СН=СН-, R6 - це С3-С12 циклоалкіл, С7-С10 біциклоалкіл, С7-С14 трициклоалкіл, С3-С12 циклоалкеніл, нафтил, бензотіазоліл, ТІЄНІЛ, інданіл, флуореніл, або Д 8 R - С-І-С-І2 алкокси або група за формулою O-(CH2)rn-[O-(CH2)n]P-O-(Ci-Ci2 алкіл), де т, п та р як зазначено вище, або IV) R2 - група за формулою YR6 алкіл) аб ' ° Де Y та R6 - як зазначено вище, Rg - це феніл, С-І-С-І2 алкіл, або С1-С12 алкокси, або V) R2 - нафтоїл, заміщений R4, де R4 - як зазначено вище, або його фармацевтичне прийнятна сіль Крім того, пропонуються фармацевтичні препарати, способи перешкоджання ДІЯЛЬНОСТІ паразитів або грибків та способи лікування грибкових або паразитичних інфекцій, що використовують сполуки за цим винаходом Використовуваний термін "С1-С12 алкіл" озна чає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю Звичайно групи С1-С12 алкіл містять метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 5-метилпентил, гексил, гептил, -3,3диметилгептил, октил, 2-метил-октил, нонил, децил, ундецил, додецил та ІНШІ Термін "С1-С12 алкіл" включає у межах означення терміни "С-і-Сє алкіл" та "С1-С4 алкіл" Термін "галоген" означає хлор, фтор, бром та йод Термін "С2-С12 алкеніл" означає прямий або розгалужений ланцюг алкенілу, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю Звичайно групи С2-С12 алкеніл містять етеніл, 1-пропен-2-іл, З-бутен-1-іл, 1-бутен-2-іл, 1-бутен-1-іл, 1-пентен3-іл, 2-гексен-З-іл, 1 -децен-2-іл, 2-децен-5-іл та 46759 С3-С12 циклоалкіл, приєднану до атома кисню Звичайно групи С3-С12 циклоалкокси містять циклопропілокси, циклобутилокси, циклопептилокси, циклогексилокси та циклогептилокси та ІНШІ Термін " С3-С12 циклоалкеніл" означає вуглеводневу циклічну структуру, що містить від трьох до дванадцяти атомів вуглецю, принаймі з одним подвійним зв'язком Звичайно групи С3-С12 циклоалкеніл містять циклопропеніл, циклобутеніл, ци ІНШІ Термін "С2-С12 алкініл" означає прямий або розгалужений ланцюг алкінілу, що містить від двох до дванадцяти атомів вуглецю Звичайно групи С2-С12 алкініл містять етиніл, 1-пропш-1-іл, 1-пропін-2-іл, 1-бутин-1-іл, 1-бутин-З-іл, 1-пентин3-іл, 4-ПЄНТИН-2-ІЛ, 1-гексин-З-іл, З-гексин-1-іл, 5метил-З-гексин-1 -іл, 5-ОКТИН-1 -іл, 7-октин-1 -іл, 4децин-1-іл, б-децин-1-іл та ІНШІ Термін "Сі-С-і2 алкілтю" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від одного до дванадцяти атомів вуглецю, приєднаний до атома сірки Звичайно групи С1-С12 алкілтю містять метилтю, етилтю, пропілтю, ізопропілтю, бутилтю, 3-метил-гептилтю, октилтю, 5,5диметил-гексилтюта ІНШІ Термін "Сі-С-і2 алкокси" означає прямий або розгалужений ланцюг алкілу, що містить від одного до двадцяти атомів вуглецю, приєднаний до атома кисню Звичайно групи С1-С12 алкокси містять метокси, етокси, пропокси, бутокси, вторбутокси, пентокси, 5-метил-гексокси, гептокси, октилокси, децилокси, додецилокси та ІНШІ Термін " С-І-С-І2 алкіл" включає у межах означення терміни " Сі-Сє алкокси" та " С1-С4 алкокси" Терміни " С-І-С-І2 заміщений алкіл", "С2-С12 заміщений алкеніл" та "С2-С12 заміщений алкініл" означають певну складову частину, заміщену одним або двома замісниками, вибраними незалежно один від одного серед галоген, гідрокси, блокованої гідрокси, аміногрупи, блокованої аміногрупи, С1-С7 ацилокси, нітро, карбокси, блокованої карбокси, карбамоїл, карбамоілокси, циано, метилсульфоніламшо, феніл, заміщений феніл та С-І-С-І2 алкокси Термін "заміщений феніл" означає фенільну групу, заміщену 1, 2, або 3 замісниками, вибраними незалежно один від одного серед галоген, гідрокси, блокованої гідрокси, циано, нітро, С1-С12 алкіл, С-І-С-І2 алкокси, карбокси, блокованої карбокси, карбоксиметил, оксиметил, аміно, амінометил, трифторометил або М-метилсульфоніламшо Термін "С3-С12 циклоалкіл" означає насичену вуглеводневу циклічну структуру, що містить від трьох до дванадцяти атомів вуглецю Звичайно групи С3-С12 циклоалкіл містять циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил, циклооктил та ІНШІ Термін " С3-С12 циклоалкокси" означає групу клопентеніл та ІНШІ Термін "метил(Сз-Сі2 циклоалкіл)" означає групу С3-С12 циклоалкіл, що заміщена метальною групою Звичайно групи метил(Сз-Сі2 циклоалкіл) містять 2-метилциклопропіл, 2-метилциклобутил, 3-метилциклопентил, 4-метилциклогексил та ІНШІ Термін "С1-С4 алкіламшо" означає прямий або розгалужений ланцюг алкіламшо, що містить алкіламшо, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднаних до атому азоту Звичайно групи С1-С4 алкіламшо містять метиламіне, етиламшо, пропіламшо, ізопропіламшо, бутиламіно, втор-бутиламшота ІНШІ Термін "ди(Сі-С4 алкіл)амшо" означає ланцюг ди(Сі-С4 алкіл)амшо, який складається з двох прямих та одного розгалуженого ланцюгів алкілу, що містять від одного до чотирьох атомів вуглецю та поєднані із спільним атомом азоту Звичайно групи ди(Сі-С4 алкіл)амшо містять диметиламіне, діетиламіне, етилметиламіно, метил ізопропіламшо, дипропіл-амшо, дибутиламшо, метилбутиламшо, трет-бутил ізопропіламшо, ди-третбутиламшота ІНШІ Термін "С2-С12 алканоїл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднаних до карбонільної частини Звичайно групи С2-С12 алканоїл містять етаноїл, пропаноїл, ізопропаноіл, бутаноїл, ізобутаноїл, втор-бутаноїл, третбутаноїл та ІНШІ Термін "С2-С12 алканоіламшо" означає алкільну групу прямого або розгалуженого ланцюга, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, приєднану до карбонільної частини Звичайно групи С2-С12 алканоіламшо містять етаноіламшо, пропаноіламшо, ізопропаноіламшо, бутаноіламіно, ізобутаноіламшо, втор-бутаноіламшо, третбутаноіламшо, пентаноіламшота ІНШІ Термін "С7-С10 біциклоалкіл" означає дві конденсованих циклічних структури циклоалкілу, загальна КІЛЬКІСТЬ атомів вуглецю у яких становить від семи до десяти, а термін " С7-С14 трициклоалкіл" означає три конденсованих циклічних структури циклоалкілу із загальною КІЛЬКІСТЮ атомів вуглецю від семи до чотирнадцяти Звичайно групи " С7-С10 біциклоалкіл"та "С7-Сі4трициклоалкіл" містять біцикло[2 2 1 ]гепт-2-іл, біцикло[2 2 1 ]гепт4-ен-2-іл, біцикло[3 3 1 ]нон-3-іл, біцикло[3 3 1 ]нон-2-іл, біцикло[3 2 1 ]окт-2-іл, біцикло[2 2 2 ]окт-2-іл, біцикло[2 2 2 ]окт-5-ен-2-іл, адамантил та ІНШІ Термін "група блокування гідроксилу" означає замісник гідроксильної групи, що звичайно застосовується для блокування або захисту ДІЯЛЬНОСТІ гідроксильної групи у той час, коли реакції відбуваються на інших функціональних групах сполуки До прикладів таких груп блокування гідроксилу належать тетрапдропіраніл, 2-метоксипроп-2-іл, 1-етоксиет-і-іл, метоксиметил, рметоксиетоксиметил, метилтюметил, трет-бутил, трет-аміл, тритил, 4-метокситритил, 4,4'диметокситритил, 4,4',4"-триметокситритил, бензил, алліл, триметилсиліл, (третбутил) д и метил сил іл, та 2,2,2трихлоретоксикарбоніл та ІНШІ У наявності групи блокування гідроксилу немає нагальної потреби, доки отримана гідроксильна група залишається стійкою до умов наступної реакції (реакцій) Вона може бути усунена у ВІДПОВІДНИЙ момент без руйнування залишку молекули Перевага віддається групі блокування гідроксилу під назвою триметилсиліл Інші приклади груп блокування гідроксилу наведені у T W Greene "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York, N Y , (2nd ed , 1991), chapters 2 and 3 Термін "блокований гідроксил" означає гідроксильну групу, приєднану до однієї з вищезазначених груп блокування гідроксилу Термін "дидеокси" означає сполуки за формулою І, де кожний з Rx1 та Rx2 - водень Термін "перешкодження", тобто спосіб перешкодження ДІЯЛЬНОСТІ паразитів або грибків, включає припинення, сповільнення або профілактичне ускладнення чи запобігання росту чи іншим супровідним явищам та наслідкам існування паразитів або грибків Термін "контактування", тобто контактування пропонованої сполуки з паразитом або грибком, включає з'єднання або поєднання, або очевидний дотик або взаємне дотикання пропонованої сполуки з паразитом чи грибком Однак термін не передбачає подальших обмежень процесу, наприклад, механізмом перешкодження, методи визначені з метою охоплення суті винаходу, що полягає у перешкодженні ДІЯЛЬНОСТІ паразитів та грибків дією сполук та їх протипаразитними та протигрибковими властивостями, або, іншими словами, сполуки, застосовані згідно з пропонованими методами, є причинними факторами такого перешкодження Використовуваний термін "фармацевтичне прийнятна сіль" означає солі сполук за вищеприведеними формулами, нетоксичні для живих організмів Звичайно до фармацевтичне прийнятних солей належать солі, отримані у результаті реакції пропонованих сполук з мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою Такі солі ВІДОМІ як солі, одержані додаванням кислоті або основи Звичайно для утворення солей, одержаних додаванням кислоти, використовуються мінеральні кислоти, такі як соляна кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та ІНШІ КИСЛОТИ, та органічні кислоти, такі як р-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавлева кислота, рбромофенілсульфокислота, вугільна кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота, та ІНШІ Прикладами таких фармацевтичне прийнятних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, пдрофосфат, дипдрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, 8 46759 пропюнат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропюлат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-дюат, гексин-1,6-дюат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, гидроксибензоат, метокс и бензоат, фталат, сульфонат, ксилол сульфонат, фенілацетат, фенілпропюнат, фенілбутират, цитрат, лактат, уоксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, сіль мигдалевої кислоти, та ІНШІ Перевага віддається таким фармацевтичне прийнятним солям, одержаним додаванням кислоти, що утворюються внаслідок реакції з мінеральними кислотами, такими як соляна кислота та бромистоводнева кислота, та з органічними кислотами, такими як малеїнова кислота та метансульфокислота До солей, одержаних додаванням основи, належать солі, утворені з неорганічних основ, таких як гідроксиди, карбонати та ІНШІ, ОСНОВИ амонію або лужних чи лужно-земельних металів До основ, що можуть використовуватися для отримання солей згідно з цим винаходом, належать гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію, та ІНШІ Перевага віддається різновидам солей калію та натрію Слід відзначити, що окремий протиюн, що становить частину будь-якої солі, не має принципового значення, доки сіль у цілому є фармацевтичне прийнятною та доки протиюн не додає небажаних властивостей солі у цілому До типових прикладів ацильних груп на F 2 у ? формулі І належать бензоїл, заміщений полюксиалкільною групою, такою як 2-метокси-етокси (р 0, m - 1), 2-етоксиетокси (р - 0, m - 2), 2-(2етоксиетокси)етокси ( т - 2, р - 1, п - 2), 3-(2етоксиетокси)пропокси, 4-(2метоксиетокси)бутокси та ІНШІ, або бензоїл, заміщений алкінільними групами (-С=С-(Сі-Сі2 алкіл)), такими як пропініл, бутиніл, гексиніл, ундециніл, та ІНШІ, або цис- або транс-алкенільними групами (-СН2=СЬІ2-(Сі-Сі2 алкіл)), такими як пропеніл, бутеніл, гексеніл, деценіл та ІНШІ Прикладами ацильних груп, де F 2 - це група ? за формулою є прості дифенілові ефіри (Z - це -О-), дифенілацетилени (Z - це -С=С-), стільбени (Z - це СН=СН-) та дифеніли (Z - це зв'язок) Прикладами груп дифенілового ефіру є 4-(4бутоксифенокси)бензоіл, 4-(4гексоксифенокси)бензоіл, 4-(4етоксифенокси)бензоіл, 4-(4фенілоксифенокси)бензоіл, 4-[4-(4додецилоксифенокси)бензоіл, 4-[4-(3диметиламшопропокси)фенокси]бензоіл та ІНШІ Прикладами груп дифенілацетилену та стільбену є 4-стирилбензоіл, 4-(4метоксистирилбензоїл, 4-(4 10 46759 бутоксистирил)бензоіл, 4-(фенілетиніл)бензоіл, 4(4-етоксифенілетиніл)бензоіл, 4-(4 Тзблиия 1 циклогексилоксифенілетиніл)бензоіл та ІНШІ Прикладами дифенільних груп (бутокси)феніл]бензоіл, (циклобутилметокси)феніл]бензоіл, (циклопентилметокси)феніл]бензоіл, (циклогексилетокси)феніл]бензоіл, (гексокси)феніл]бензоіл, 4-фенілбензоіл, амшо-ундецил-окси)феніл]бензоіл, формамідо-ундецилокси)феніл]бензоіл, є 4-[44-[44-[44-[44-[44-[4-(114-[4-(11 4-[4-(ізо пентокси)феніл]бензоіл та ІНШІ Прикладами дифенільних груп, у яких R4 - це O-(CH2)r-W-R5, є 4-[4-[2-(Nциклогексилпіперидино-4-іл)етокси]феніл]бензоіл, 4-[4-[2-(І\І-гексилпіперидино-4іл)етокси]феніл]бензоіл, 4-[4-[2-(4бензилпіперидино)етокси]феніл]бензоіл, 4-[4-[2(4-циклогексилпіперидино)-етокси]феніл]бензоіл та ІНШІ Прикладами груп дифенілу та дифенілового 1 ефіру, де R4 це -Y -R6, є 4-[4(фенілетиніл)феніл]бензоіл, 4-[4(фенілетиніл)фенокси]бензоіл, 4-[4(гексиніл)феніл]бензоіл, 4-[4(стирил)фенокси]бензоіл, 4-[4-[4-4метилпіпериди -о но)етокси]фенілетиніл]феніл]бензоіл та ІНШІ АЦИЛЬНІ ГруПИ, у ЯКИХ R4 - ЦЄ -O-(CH2)rW-R5, можуть утворювати солі, одержані додаванням кислоти, основних аміногруп гетероциклічних груп піперидіну та піперазину з органічними або мінеральними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота, та з органічними кислотами, такими як сульфокислоти, бензол сульфокислота, толуолсульфокислота, метан сульфокислота, оцтова кислота, хлороцтова кислота, трифтороцтоиа кислота, бензойна кислота, ізофталсва кислота, саліцилова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова 0{СН 2 3 2 СН(СН 3 ) 2 кислота та ІНШІ У Таблиці 1, нижче, наведені ІНШІ приклади ацильних груп, R2, що розташовані на циклічних пептидах за формулою І -с ОСН2СНІСН2СН-і) 11 46759 12 Таблиця І (продолжения) О(СН;і 5 СНз O(CK 2 J S CH, -B2, OCH3CH3 Таблиця 1 (продовження) 13 Таблиця І (продовження) О -О •С— няють у діетиловому ефірі, фільтрують, та додають пентан до початку кристалізації. Кристалічну речовину збирають за допомогою фільтрації та висушують у вакуумі. Описані далі Препарати та Приклади також пояснюють, яким чином синтезують пропоновані сполуки. Терміном точка плавлення, спектри протонного ядерного магнітного резонансу, масспектри, інфрачервоні спектри, ультрафіолетові ' : спектри, елементний аналіз, рідинна хроматографія високого тиску, та тонкошарова хроматогра80 >80 Крім того, ефективна доза таких сполук для 0,312 1,25 0,039 0,625 0,625 боротьби з системною грибковою інфекцією (Candida albicans) була досліджена in vivo (на мишах) Таблиця 5 Ефективна доза5о (миша) Приклад № 5с 6В tB 8В 9В 10 11 12 13В 14В Крім того, пропоновані сполуки також перешкоджають росту організмів, що викликають умовно-патогенні захворювання у осіб з пригніченим імунітетом Наприклад, пропоновані сполуки перешкоджають ріст Pneumocystis cannii, організму, що спричиняє пневмоцистоз (РСР) у хворих на СНІД та інших пацієнтів, що страждають на імунодефіцит До інших найпростіших, росту яких перешкоджають сполуки формули І, належать Plasmodium spp , Leishmania spp , Trynanosoma spp , Cryptospondium spp, Jsospora spp, Cvclospora spp, Tnchomonas spp , Microspondiosis spp та ІНШІ Сполуки за формулою І є активними як m vitro, так і in vivo та можуть використовуватися для боротьби як із системними грибковими інфекціями, так і з шкірними грибковими інфекціями ВІДПОВІДНО, пропонується метод перешкодження ДІЯЛЬНОСТІ грибків, що передбачає контакт сполуки за формулою І або и фармацевтичне прийнятні солі, з грибком Метод, якому віддається перевага, передбачає перешкодження ДІЯЛЬНОСТІ грибків Candida albicans або Aspergillus fumigatis Крім того, пропонується метод лікування грибкової інфекції, що полягає у призначенні ефективної дози сполуки за формулою І або и фармацевтичне прийнятної солі НОСІЄВІ у разі необхідності такого лікування Метод, якому віддається перевага, передбачає лікування інфекції, викликаної грибками Candida albicans або Aspergillus fumigatis Стосовно протигрибкової ДІЯЛЬНОСТІ, термін "ефективна доза" означає КІЛЬКІСТЬ пропонованої сполуки, що здатна перешкодити ДІЯЛЬНОСТІ грибка Призначувана доза може бути різною, в залежності від таких факторів як природа та інтенсив Ефективна дозабо (мг/кг) 1,25 1,58 >2,5 1,02 0,39 0,47 0,312 0,79 1,86 1,38 ність інфекції, вік та загальній стан здоров'я носія та переносимість носієм протигрибкового препарату Схеми прийому конкретної дози також можуть бути різними в залежності від цих факторів Препарат може призначатися однією дозою раз на день або декількома дозами протягом дня Прийом препарату може тривати від приблизно 2 - З днів до 2 - 3 тижнів або довше Звичайно денна доза (призначувана одноразово або декілька разів на день) містить приблизно від 0,01 мг/кг до 100мг/кг ваги тіла активної сполуки за цим винаходом Загальна перевага віддається дозам від 0,1 мг/кг до бОмг/кг, оптимально від 2,5мг/кг до 40мг/кг Крім того, пропонуються фармацевтичні препарати, що можуть використовуватися для введення пропонованих протигрибкових препаратів ВІДПОВІДНО, пропонується також фармацевтичний препарат, що містить один чи більше фармацевтичне прийнятних носив, розріджувачів або наповнювачів та сполуку за формулою І Активний інгредієнт у таких препаратах становить від 0,1% до 99,9% ваги препарату, частіше приблизно від 10% до 30% його ваги Термін "фармацевтичне прийнятний" означає, що носій, розбавлювач або наповнювач сумісний з іншими інгредієнтами препарату та не шкідливий для пацієнта Сполука за формулою І може вводитися парентерально, наприклад, шляхом внутрішньом'язових, підшкірних або штраперитонеальних ІН'ЄКЦІЙ, а також у ВИГЛЯДІ назальних або оральних препаратів Крім цього, сполука за формулою І може накладатися місцеве при шкірних інфекціях Для парентерального введення препарат містить сполуку за формулою І та фізіологічне прийнятний розріджувач, такий як деюнізована вода, 38 37 46759 фізіологічний розчин, 5% розчин глюкози та ІНШІ КІЛЬКІСТЬ загальновживані розріджувачі Препарат може (мг^аблетку) містити розчинник, такий як поліетиленгліколь або Активний інгредієнт 250 пропіленгліколь або ІНШІ ВІДОМІ розчинники Такі Целюлоза, мікрокристалічна 400 препарати можуть виготовлятися у стерильних Двоокис кремнію, фумигований 10 ампулах, у яких містяться протигрибкова сполука Стеаринова кислота 5 та наповнювач у вигляді сухого або люфілізоваВсього 665мг ного порошку Перед вживанням додається фізіоКомпоненти змішуються та пресуються з логічне прийнятний розбавлювач, розчин відбиутворенням таблеток, вага кожної з яких 665мг рають шприцом для введення пацієнту Форма препарату З Ці фармацевтичні сполуки виготовляють віГотується аерозольний розчин, до складу якодомими способами, використовуючи ВІДОМІ та го входять такі компоненти легкодоступні інгредієнти При виготовленні проВага понованих сполук активний інгредієнт попередньо Активний інгредієнт 0,25 змішується з носієм, або розводиться носієм, або Метанол 25,75 його поміщують у оболонку з носія, що може мати Пропелент 22(хлордифторметан) 74,00 вигляд капсули, пакетика, паперової або іншої Всього 100,00 упаковки Коли носій виконує функцію розбавлюАктивна сполука змішується з етанолом, сувача, він може бути твердою, напівтвердою або міш додається до частини пропеленту 22, охолорідкою речовиною, що може виступати розчинниджується до -30°С та поміщується до пристрою ком, наповнювачем або середовищем для активдля наповнення Потрібна КІЛЬКІСТЬ ПОТІМ поданого інгредієнта Так, сполуки можуть мати вигляд ється у контейнер з нержавіючої сталі та розбавтаблеток, пігулок, порошків, пакетиків, крохмальляється залишком пропеленту Потім до контейних капсул, еліксирів, суспензій, емульсій, розчинера прикріплюють клапан нів, сиропів, аерозолей (як тверда речовина або у Форма препарату 4 рідкому середовищі), мазей, що містять, наприТаблетки, кожна з яких містить 60мг активного клад, до 10% активної сполуки (за вагою), тверді інгредієнту, виготовляються таким чином та м'які желатинові капсули, супозиторії, стерильАктивний інгредієнт 60мг ні розчини для ІН'ЄКЦІЙ, порошки у стерильних Крохмаль 45мг упаковках та ІНШІ Мікрокристалічна целюлоза 35мг Для перорального прийому протигрибковою Полівшілпіролідон (у вигляді 10%-го сполукою наповнюють желатинові капсули або розчину у воді) 4МГ надають їй форми таблеток Такі таблетки можуть Карбоксиметилнатрієвий крохмаль 4,5мг також містити зв'язуючу речовину, диспергатор Стеарат магнію 0,5мг або ІНШІ наповнювачі, придатні для виготовлення Тальк 1мг таблеток ВІДПОВІДНИХ розмірів з метою дозування Всього 150мг протигрибкової сполуки за формулою І Для приАктивний інгредієнт, крохмаль та целюлозу значення препарату дітям та людям похилого просіюють крізь сито № 45 меш та ретельно певіку, він може мати вигляд ароматизованої рідкої ремішують Водний розчин, що містить Полівшілсуспензії, розчину або емульсії Для перорального піролідон змішують з отриманим порошком Суприйому перевага віддається препарату, до скламіш потім просіюють крізь сито № 14 меш ду якого входять лінолева кислота, кремофор RHГранули, виготовлені таким шляхом висушують 60 та вода, бажано у об'ємному співвідношенні при температурі 50°С та просіюють крізь сито № 8% лінолевої кислоти, 5% кремофору RH-60, 87% 18 меш Карбоксиметилнатрієвий крохмаль, стеастерильної води та сполука за формулою І у КІЛЬрат магнезії та тальк, попередньо просіяні крізь КОСТІ приблизно від 2,5 до 40мг/мл сито № 60 меш, додають до гранул, та після змішування пресують за допомогою пристрою для Для місцевого використання протигрибкова виготовлення таблеток Отримують таблетки, сполука може мати вигляд сухого порошку для вага кожної з яких 150мг нанесення на поверхню шкіри або мати вигляд Форма препарату 5 рідини,що містить солюбілізуючу водну або безводну рідину, наприклад, спирт або гліколь Капсули, кожна з яких містить 80мг активного Далі наводяться приклади, що ілюструють інгредієнту, виготовляються таким чином винахід і ні в якій мірі не обмежують його обсягу Активний інгредієнт 80мг Термін "активний інгредієнт" означає сполуку за Крохмаль 59мг формулою І або и фармацевтичне прийнятну сіль Мікрокристалічна целюлоза 59мг Форма препарату 1 Стеарат магнію 2мг Тверді желатинові капсули виготовляються з Всього 200мг використанням таких інгредієнтів Активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнезії змішують, просіюють крізь сито КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) № 45 меш та заповнюють сумішшю капсули з Активний інгредієнт 250 твердого желатину кількостями по 200мг Крохмаль, висушений 200 Форма препарату 6 Стеарат магнію 10 Всього 460мг Супозиторії, кожний з яких містить 225мг акФорма препарату 2 тивного інгредієнту, виготовляють таким чином Активний інгредієнт 225мг Таблетки виготовляються з використанням таких інгредієнтів Насичені гліцериди жирних кислот 2000мг 39 46759 40 Всього 2225мг Аісгивний інгредієнт просіюють крізь сито № 60 меш та суспендують у насичених гліцеридах жирних кислот, попередньо розплавлених при найнижчій необхідній температурі Потім суміш переливають у форму для утворення супозиторіїв МІСТКІСТЮ 2г та залишають для охолодження Форма препарату 7 Суспензії, кожна з яких містить 50мг активного інгредієнту на дозу 5мл, виготовляються таким чином Активний інгредієнт 50мг Карбоксиметилнатрієва целюлоза 50мг Сироп 1,25мл Розчин бензойної кислоти 0,10мл Ароматизатор за потребою Забарвлював за потребою Дистильована вода до всього 5мл Активний інгредієнт просіюють крізь сито № 45 меш та змішують з карбоксиметилнатрієвою целюлозою та сиропом, отримуючи однорідну пасту Розчин бензойної кислоти, ароматизатор та забарвлювач розводять частиною води та додають, помішуючи Потім додається КІЛЬКІСТЬ ВОДИ, достатня для отримання необхідного об'єму Форма препарату 8 єві у разі необхідності такого лікування Сполуки за формулою І можуть вживатися профілактично з метою запобігання розвитку інфекції, що викликається організмом Pneumocystis canmi або вони можуть використовуватися для лікування носія, інфікованого Pneumocvstis саппм Сполука за формулою І може вводитися парентерально, наприклад, за допомогою внутрішньом'язових, внутрішньовенних, або штраперитонеальних ІН'ЄКЦІЙ, перорально чи шляхом безпосереднього вдихання у повітряні протоки легенів Перевага віддається інгаляціям аерозольним препаратом сполуки за формулою І Препарат для внутрішньовенного введення може виготовлятися таким чином Активний інгредієнт ЮОмг ІЗОТОНІЧНІЙ розчин ЮООмг Розчин вищезазначених інгредієнтів звичайно вводять пацієнту внутрішньовенно з швидкістю 1мл за хвилину Даний винахід також пропонує метод лікування пневмоцистозу або запобігання його розвитку у носив, чутливих до пневмоцистозу, що полягає у призначенні ефективної дози сполуки за формулою І або її фармацевтичне прийнятної солі носі МО, що пневмоцистоз у хворих на СНІД майже не піддається лікуванню, що зумовлено природою інфекції Наприклад, при складних, запущених інфекціях просвітна поверхня дихальних шляхів забивається ураженою речовиною, і у тканинах легенів відбувається активний розвиток паразитів Пацієнт з прогресуючою інфекцією потребує, ВІДПОВІДНО, більших доз протягом довшого періоду І навпаки, пацієнти з імунодефіцитом, що не мають складних інфекцій, та сприйнятливі до пневмоцистозу, можуть лікуватися меншими профілактичними - дозами, які приймаються рідше Стосовно протипаразитичної ДІЯЛЬНОСТІ, термін "ефективна доза" означає КІЛЬКІСТЬ сполуки за винаходом, здатну перешкодити ДІЯЛЬНОСТІ паразитів Ефективна доза сполуки за формулою І становить приблизно від Змг/кг ваги тіла пацієнта до 100мг/кг Призначувана доза може вживатися раз на день або декілька разів, наприклад, два, три або чотири рази на день за схемою лікування КІЛЬКІСТЬ індивідуальних доз, спосіб вживання, частота прийому препарату та термін лікування можуть бути різними залежно від таких факторів, як інтенсивність та поширеність інфекції, вік та загальний стан здоров'я пацієнта, реакція пацієнта на лікування та переносимість ним ЛІКІВ ВІДО ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71