Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить

1 Таксоиды общей формулы ( І ) (І) Z-O' осос б н 5 в которой Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II) NH О R. ОН (II), где Ri означает бензоильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода, алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода или трифторметильного радикала, теноил или фуроил или радикал R2-O-CO-, в котором R2 означает алкиль ный радикал с 1-8 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-8 атомами углерода, алкинильный радикал с 3-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильный радикал с 4-6 атомами углерода, бициклоалкильный радикал с 7-10 атомами углерода, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и гидроксила, алкоксильного радикала с 1-4 атомами углерода, диалкиламиногруппы с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части, пиперидиногруппы, морфолиногруппы, пиперазин-1-ила (возможно замещенного в положении 4 алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилалкильным радикалом с 1-4 атомами углерода в алкильной части), циклоалкильного радикала с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильного радикала с 4-6 атомами углерода, фенильного радикала (возможно замещенного одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода), цианогруппы, карбоксила или алкоксикарбонила с 1-4 атомами углерода в алкильной части, фенильный или ОС - или ft нафтильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1-4 атомами углерода или алкоксильных радикалов с 1-4 атомами углерода, или пятичленный гетероциклический ароматический радикал, выбираемый предпочтительно среди фурильного и тиенильного радикалов, или насыщенный гетероцикл ильный радикал с 4-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода, R3 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1-8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный радикал с 28 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2-8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенильные радикалы с 4-6 атомами углерода, фенил или ОС - или ft -нафтил, незамещенный или замещенный одним или несколь О ю о 00 48205 кими атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио-, арилоксильных, арилтио-, гидроксильного, гидроксиалкильного, меркапто-, формильного, ацильного, ациламино-, ароиламино-, алкоксикарбониламино-, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного, циано-, нитро- и трифторметильного радикалов, или пятичленный гетероциклический ароматический радикал, содержащий один или несколько, одинаковых или разных, гетероатомов, выбираемых среди атомов азота, кислорода или серы, и незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, заместителями, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, арильных, амино-, алкиламино-, диалкиламино-, алкоксикарбониламино-, ацильного, арилкарбонильного, циано, карбоксильного, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильного или алкоксикарбонильного радикалов, при условии, что в заместителях фенильного, ОС - или Р -нафтильного и гетероциклильных ароматических радикалов алкильные радикалы и алкильные части других радикалов содержат 1-4 атома углерода и алкенильные и алкинильные радикалы содержат 2-8 атомов углерода, а также арильными радикалами являются фенильные радикалы или ОС - или ft нафтильные радикалы, или R4 означает атом водорода, F 6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и ? R и Rs вместе образуют связь, или F 4 означает атом водорода или гидроксил или ? алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилоксирадикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкинилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси-радикал с 3-6 атомами углерода, циклоалкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода, алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, ароилоксирадикал с 6-10 атомами углерода в арильной части, алкеноилокси-радикал, алкеноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкиноилоксирадикал, алкиноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалканоилокси-радикал с 3-6 атомами углерода, алкоксиацетильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилтиоацетильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилоксикарбонилокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилтио-радикалом с 1-4 атомами углерода, или карбоксил, алкилоксикар бонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, циано-радикал, карбамоильный радикал, Nалкилкарбамоильный или N, Nдиалкилкарбамоильный радикал, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода или вместе с атомом азота, с которым она связана, образует пяти- или шестичленный гетероциклический насыщенный радикал, который может содержать второй гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы или азота, возможно замещенный алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенильным радикалом или фенилалкильным радикалом с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или R4 означает карбамоилоксирадикал, алкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси-радикал или гетероциклилкарбонилокси-радикал, в котором гетероциклическая часть означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, серы или азота, и Rs означает атом водорода или F 4 и Rs вместе образуют кетонную функцию, ? F 6 означает атом водорода и ? R и R7 вместе образуют связь 2 Таксоиды по п 1, в которых Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой Ri означает бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, где R2 означает трет - бутильный радикал и R3 означает алкильный радикал с 1-6 атомами углерода, алкенильный радикал с 2-6 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3-6 атомами углерода, фенильный радикал, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкоксильных, диалкиламино-, ациламино-, алкоксикарбониламиноили трифторметильного радикалов , или фур-2-ил или фур-3-ил, тиен-2-ил или тиен-3-ил или тиазол-2ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил, или R4 означает атом водорода, R6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и R и Rs вместе образуют связь, или R4 означает гидроксил, алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода, алканоилокси-радикал с 1-6 атомами углерода или алкоксиацетильный радикал с 1-6 атомами углерода в алкильной части, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, или R4 и Rs вместе образуют кетонную функцию , R6 означает атом водорода, R и R7 вместе образуют связь 3 Таксоиды по п 1, в которых Z означает атом водорода или радикал общей формулы (II), в которой Ri означает бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, где R2 означает трет - бутильный радикал и R3 означает изобутил, изобутенил, бутенил, циклогексил, фенил, фур-2-ил, фур-3-ил, тиен-2-ил, тиен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил или тиазол-5-ил, или R4 означает атом водорода, и R6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и R и Rs вместе образуют связь, или R4 означает гидроксил или метокси-, ацетокси-, пропаноилокси- или метоксиацетокси-радикал, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и Rj вместе 48205 образуют связь 4 Способ получения продукта по любому из пп 1, 2 или 3, где или R4 означает атом водорода, F 6 и ? F 7 вместе образуют кетонную функцию, и R и Rs ? вместе образуют связь, или R4 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, отличающийся тем, что восстановитель вводят во взаимодействие с продуктом общей формулы (III) О О 0-Х (ПІ) осоед в которой Zi означает атом водорода или защитную для гидроксильнои функции группу или радикал общей формулы (IV) 'NH О (IV) R O-R, в которой Ri и R3 имеют указанное в любом из пп 1, 2 или 3 значение и Rs означает защитную для гидроксильнои функции группу , и X вместе с атомом кислорода, с которым он связан, означает удаляемую группу, выбираемую среди алкилсульфонильного радикала с 1-4 атомами углерода, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, арилсульфонильного радикала, арильной частью которого является фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими одинаковыми или разными атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильного радикала с 1-4 атомами углерода, нитрогруппы или трифторметила, с получением продукта общей формулы (V) R (V) осос б н 5 в которой Zi, R, R4, R5, R6 и R7 имеют вышеуказанное значение , в виде смеси продукта общей формулы (1), в которой R4 означает атом водорода, R6 и R7 вместе образуют кетонную функцию, и R и Rs вместе образуют связь, с продуктом общей формулы (1), в которой R4 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода, и R и R7 вместе образуют связь, которую разделяют обычными способами, затем при необ ходимости заменяют защитную группу, обозначаемую KaKZi ИЛИ RS, атомом водорода 5 Способ по п 4, отличающийся тем, что восстановитель выбирают среди алюмогидридов или боргидридов, таких как боргидриды щелочного или щелочноземельного металла, в присутствии алифатического спирта с 1-4 атомами углерода, такого как этанол, причем реакцию осуществляют при температуре от 0 до 50°С 6 Способ по п 4, отличающийся тем, что, когда защитная группа представляет собой кремнийсодержащий радикал, ее заменяют атомом водорода с помощью неорганической кислоты в алифатическом спирте с 1-3 атомами углерода при температуре от -10°С до 20°С или с помощью комплекса триэтиламина с фтороводородом, работая в инертном органическом растворителе при температуре от 0 ° С до 50°С 7 Способ получения продукта по любому из пп 1, 2 или 3, где Z имеет указанное в любом из пп 1,2 или 3 значение, R4 означает алкоксильный радикал с 1-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкинилокси-радикал с 3-6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси-радикал с 3-6 атомами углерода , циклоалкенилокси-радикал с 3-6 атомами углерода, алканоилокси-радикал, алканоильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкеноилокси-радикал, алкенильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкиноилокси-радикал, алкиноильная часть которого содержит 3-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалканоилоксирадикал с 1-6 атомами углерода, ал кокс и ацетильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилтиоацетильный радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилоксикарбонилокси-радикал, алкильная часть которого содержит 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или алкоксильным радикалом с 1-4 атомами углерода, алкилтио-радикалом с 1-4 атомами углерода, или карбоксил, алкилоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильной части, циано-радикал, карбамоил, N-алкилкарбамоил или N.N-диал кил карбамоил, каждая алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода или с атомом азота, с которым она связана, образует пяти- или шестичленный насыщенный гетероциклический радикал, который может содержать второй гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы или азота, и который может быть замещен алкильным радикалом с 1-4 атомами углерода или фенилом или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит 1-4 атома углерода, или R4 означает карбамоилокси-радикал, алкилкарбамоилокси-радикал с 1-4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилоксирадикал с 1-4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси-радикал или гетеро 48205 цикл ил карбонилокси-рад икал, в котором гетероциклическая часть означает пяти- или шестичленный ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, серы или азота, Rs означает атом водорода, F 6 означает атом водорода, и R и ? R7 вместе означают связь, отличающийся тем, что продукт общей формулы (IX) R'4-Y (IX), в которой RV является таким, что RVO- идентичен имеющему вышеуказанное значение R4, и Y означает удаляемую группу, вводят во взаимодействие с продуктом общей формулы (V) Z j - 0 "'•• но ОСОСА () V, в которой Zi имеет вышеуказанное значение, R4 означает гидроксил, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, с последующей заменой защитной группы, обозначаемой как Zi или Rs, атомом водорода в условиях, указанных в п 6 8 Способ по п 7, отличающийся тем, что до воздействия продукта общей формулы (IX) при необходимости металлируют гидроксильную функцию в положении 10 с помощью гидрида, амида или алкилпроизводного щелочного металла 9 Способ получения продукта по любому из пп 1, 2 или 3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), R4 и Rs вместе образуют кетонную функцию, R6 означает атом водорода и R и R; вместе образуют связь, отличающийся тем, что окисляют продукт общей формулы (V) z r o ••»• ососбн5 (V), в которой Zi имеет указанное в п 4 значение, R4 8 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, затем при необходимости заменяют защитную группу, обозначаемую как Zi или Rs, атомом водорода в условиях, указанных в п 6 10 Способ по п 9, отличающийся тем, что окисление осуществляют с помощью кислорода, перутената аммония, диоксида марганца, ацетата меди или пиридинийхлорхромата 11 Способ получения продукта по любому из пп 1, 2 или 3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), каждый из R4, Rs и R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, отличающийся тем, что его получают из продукта общей формулы (V), в которой Zi имеет указанное в п 4 значение, R4 означает гидроксил, каждый из Rs и R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, после превращения гидроксила, обозначаемого как R4, в дитиокарбонат, с последующим восстановлением полученного продукта с помощью триалкилоловогидрида, при необходимости с последующей заменой защитной группы, обозначаемой как Zi или Rs, атомом водорода в условиях, указанных в п 6 12 Способ получения продукта по любому из пп 1, 2 или 3, отличающийся тем, что продукт по любому из пп 1,2 или 3 этерифицируют с образованием сложного эфира с помощью кислоты общей формулы (X) 'N О ОН R. O-R 1 0 (X), в которой или Rg означает атом водорода и R-ю означает защитную для гидроксильной функции группу, или Rg и Rio вместе образуют пяти- или шестичленный насыщенный гетероцикл, или с помощью производного этой кислоты, затем защитные группы заменяют атомами водорода, работая в известных условиях 13 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит по крайней мере один продукт по любому из пп 1,2 или 3, в котором Z означает радикал общей формулы (II), в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или добавками и при необходимости одним или несколькими приемлемыми и фармакологически активными соединениями 48205 10 12 11 48205 Настоящее изобретение относится к новым ный одним или несколькими алкильными радикатаксоидам общей формулы(1) лами с 1 -4 атомами углерода, R3 означает линейный или разветвленный алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкенильный с 2 - 8 атомами углерода, линейный или разветвленный алкинильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, циклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенилью Z-O< ные радикалы с 4 - 6 атомами углерода, фенил или(а- или | - нафтил, незамещенный или заме3 щенный одним или несколькими атомами или раОСОС.Н, дикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильных, алкенильных, алкинильных, арильных, аралкильных, алкоксильных, алкилтио -, арилокв которой сильных, арилтио -, гидроксильного, гидроксиалZ означает атом водорода или радикал обкильного, меркапто -, формильного, ацильного, щей- формулы(11) ациламино -, ароиламино -, алкоксикарбониламино -, Мино -, алкиламино -, диалкиламино -, карбоксильного, алкоксикарбонильного, карбамоильноNH О го, алкилкарбамоильного, диалкилкарбамоильно(Н) го, циано -, нитро - и трифторметильного ОН радикалов, или пятичленный гетероциклический ароматический радикал, содержащий один или Ri означает бензоильный радикал, незаменесколько, одинаковых или разных, гетероатомов, щенный или замещенный одним или несколькими выбираемых среди атомов азота, кислорода или одинаковыми или разными, атомами или радикасеры, и незамещенный или замещенный одним лами, выбираемыми среди атомов галогена и алили несколькими, одинаковыми или разными, закильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода, алместителями, выбираемыми среди атомов галогекоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода на и алкильных, арильных, амино -, алкиламино -, или трифторметильного радикала, теноил или диалкиламино -, алкоксикарбониламино -, ацильфуроил или радикал R2-O-CO-, в котором R2 ознаного, арилкарбонильного, циано-, карбоксильного, чает алкильный радикал с 1 - 8 атомами углерода, карбамоильного, алкилкарбамоильного, диалкилалкенильный радикал с 2 - 8 атомами углерода, карбамоильного или алкоксикарбонильного радиалкинильный радикал с 3 - 8 атомами углерода, калов, при условии, что в заместителях фенильноциклоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерого, а- или | - нафтильного и гетероциклильных 3 да, циклоалкепильный радикал с 4 - 6 атомами ароматических радикалов алкильные радикалы и углерода, бициклоалкильный радикал с 7 - 10 алкильные части других радикалов содержат 1 - 4 атомами углерода, причем эти радикалы незамеатома углерода и алкенильные и алкинильные щены или замещены одним или несколькими радикалы содержат 2 - 8 атомов углерода, а также заместителями, выбираемыми среди атомов галоарильными радикалами являются фенильные рагена и гидроксила, алкоксильного радикала с 1 - 4 дикалы или а - или [3 - нафтильные радикалы, или атомами углерода, диалкиламиногруппы с 1 - 4 R4 означает атом водорода, R6 и R7 вместе обраатомами углерода в каждой алкильной части, пизуют кетонную функцию и R и Rs вместе образуют перидиногруппы, морфолиногруппы, пиперазин - 1 связь, или R4 означает атом водорода или гидро- или(возможно замещенного в положении 4 алксил или алкоксильный радикал с 1 - 6 атомами кильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода или углерода в линейной или разветвленной цепи, фенилалкильным радикалом с 1 - 4 атомами углеалкенилокси - радикал с 3 - 6 атомами углерода в рода в алкильной части), циклоалкильного радилинейной или разветвленной цепи, алкинилокси кала с 3 - 6 атомами углерода, циклоалкенильного радикал с 3 - 6 атомами углерода в линейной или радикала с 4 - 6 атомами углерода, фенильного разветвленной цепи, циклоалкилокси - радикал с 3 радикала(возможно замещенного одним или не- 6 атомами углерода , циклоалкенилокси - радисколькими атомами или радикалами, выбираемыкал с 3 - 6 атомами углерода, алканоилокси - рами среди атомов галогена и алкильных радикалов дикал, алканоильная часть которого содержит 1 с 1 - 4 атомами углерода или алкоксильных ради6 атомов углерода в линейной или разветвленной калов с 1 - 4 атомами углерода), цианогруппы, цепи, ароилокси - радикал с 6 - 10 атомами углекарбоксила или алкоксикарбонила с 1 - 4 атомами рода в арильной части, алкеноилокси - радикал, углерод в алкильной части, фенильный или а алкеноильная часть которого содержит 3 - 6 атоили [3 - нафтильный радикал, незамещенный или мов углерода в линейной или разветвленной цепи, замещенный одним или несколькими атомами или алкиноилокси - радикал, алкиноильная часть корадикалами, выбираемыми среди атомов галогена торого содержит 3 - 6 атомов углерода в линейной и алкильных радикалов с 1 - 4 атомами углерода или разветвленной цепи, циклоалканоилокси или алкоксильных радикалов с 1 - 4 атомами углерадикал с 3 - 6 атомами углерода, алкоксиацерода, или пятичленный гетероциклический ароматильный радикал, алкильная часть которого сотический радикал, выбираемый предпочтительно держит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разсреди фурильного и тиенильного радикалов, или ветвленной цепи, алкилтиоацетильный радикал, насыщенный гетероциклильный радикал с 4 - 6 алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов атомами углерода, незамещенный или замещен 14 13 48205 углерода в линейной или разветвленной цепи, - 10 атомами углерода, алкоксильных радикалов с алкилоксикарбонилокси - радикал, алкильная 1 - 4 атомами углерода, арилокси-радикалов с 6 часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в 10 атомами углерода, аминогруппы, алкиламинолинейной или разветвленной цепи, причем эти группы с 1 - 4 атомами углерода, диалкиламинорадикалы незамещены или замещены одним или группы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильнесколькими атомами галогена или алкоксильным нои части, ациламиногруппы с 1 - 4 атомами радикалом с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио углерода в ацильной части, алкоксикарбониламирадикалом с 1 - 4 атомами углерода, или карбокногруппы с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной сил, алкилоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода части, ацильного радикала с 1 - 4 атомами углев алкильнои части, циано - радикал, карбамоильрода, арилкарбонильного радикала с 6 - 10 атоный радикал, N-алкилкарбамоильный или N,Nмами углерода в арильной части, циано -, карбокдиалкилкарбамоильный радикал, каждая алкильсильного, карбамоильного радикалов, ная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода алкилкарбамоильного радикала с 1 - 4 атомами или вместе с атомом азота, с которым она связауглерода в алкильнои части, диалкилкарбамоильна, образует пяти - или шестичленный гетероцикного радикала с 1 - 4 атомами углерода в каждой лический насыщенный радикал, который может алкильнои части или алкоксикарбонильного радисодержать второй гетероатом, выбираемый среди кала с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной часатомов кислорода, серы или азота, возможно зати мещенный алкильным радикалом с 1 - 4 атомами Более предпочтительно, настоящее изобретеуглерода или фенильным радикалом или фениние относится к продуктам общей формульі(І), в лалкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода в которой Z означает атом водорода или радикал алкильнои части, или R4 означает карбамоилокси общей формулы(И), в которой R1 означает бензорадикал, алкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 ильный радикал или радикал R2-O-CO-, где R2 атомами углерода в алкильнои части, диалкилозначает трет -бутильный радикал и R3 означает карбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода алкильный радикал с 1 - 6 атомами углерода, алв каждой алкильнои части или бензоилокси - ракенильныи радикал с 2 - 6 атомами углерода, цикдикал или гетероциклилкарбонилокси - радикал, в лоалкильный радикал с 3 - 6 атомами углерода, котором гетероциклическая часть означает пяти фенильный радикал, незамещенный или замеили шестичленный ароматический гетероцикл с щенный одним или несколькими, одинаковыми одним или несколькими гетероатомами, выбираеили разными, атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов кислорода, серы или азота, и мыми среди атомов галогена(фтор, хлор) и алRs означает атом водорода или R4 и Rs вместе кильных(метил), алкоксильных(метокси), диалкиламино(диметиламино), образуют кетонную функцию, R6 означает атом ациламино(ацетиламино), алкоксикарбониламиводорода и R и RyBMecre образуют связь но(трет -бутоксикарбониламино) или трифтормеАрильные радикалы, которые могут быть оботильного радикалов , или фур - 2 - ил или фур - 3 значены как R3 предпочтительно представляют ил, тиен - 2 - ил или тиен - 3 - ил или тиазол - 2 собой фенильные или а - или р - нафтильные раил, тиазол - 4 - ил или тиазол - 5 - ил, или R4 ознадикалы, незамещенные или замещенные одним чает атом водорода, и R6 и R7 вместе образуют или несколькими атомами, выбираемыми среди кетонную функцию и R и Rs вместе образуют атомов галогена(фтор, хлор, бром, иод) и алкильсвязь, или R4 означает гидроксил, алкоксильный ных, алкенильных, алкинильных, арильных, арирадикал с 1 - 6 атомами углерода, алканоилокси лалкильных, алкоксильных, алкилтио -, арилокси -, радикал с 1 - 6 атомами углерода или алкоксиацеарилтио -, гидроксильного, гидроксиалкильного, тильный радикал с 1 - 6 атомами углерода в алмеркапто -, формильного, ацильного, ациламино -, кильнои части, и Rs означает атом водорода, ароиламино -, алкоксикарбониламино -, амино -, R6O3Ha4aeT атом водорода и R и R7 вместе обраалкиламино -, диалкиламино -, карбоксильного, зуют связь, или R4 и Rs вместе образуют кетонную алкоксикарбонильного, карбамоильного, диалкилфункцию, и R6 означает атом водорода, и R и R7 карбамоильного, циано -, нитро - и трифтормевместе образуют связь тильного радикалов, при условии, что алкильные Еще более предпочтительно, настоящее изорадикалы и алкильные части других радикалов бретение относится к продуктам общей формусодержат 1 - 4 атома углерода, алкенильные и лы(1), в которой Z означает атом водорода или алкинильные радикалы содержат 2 - 8 атомов уградикал общей формулы(П), в которой Ri означалерода и арильными радикалами являются феет бензоильный радикал или радикал R2-O-CO-, нильные или а- или р - нафтильные радикалы где R2 означает трет-бутильный радикал и R3 озГетероциклические радикалы, которые могут начает изобутил, изобутенил, бутенил, циклогекбыть обозначены как R», предпочтительно предсил, фенил, фур - 2 - ил, фур - 3 - ил, тиен - 2 ставляют собой пятичленные гетероциклические ил, тиен - 3 - ил, тиазол - 2 - ил, тиазол - 4 - ил или ароматические радикалы, содержащие один или тиазол - 5 - ил, или R4 означает атом водорода, и несколько, одинаковых или разных, атомов, выбиR6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и R и раемых среди атомов азота, кислорода или серы, Rs вместе образуют связь, или R4 означает гидронезамещенные или замещенные одним или нексил или метокси -, ацетокси -, пропаноилокси сколькими, одинаковыми или разными, заместиили мето кс и ацетокси - радикал, и Rs означает телями, выбираемыми среди атомов галогеатом водорода, и R6 означает атом водорода и R на(фтор, хлор, бром, иод) и алкильных радикалов и R7 вместе образуют связь с 1 - 4 атомами углерода, арильных радикалов с 6 Продукты общей формульі(І), в которой Z оз 15 48205 начает радикал общей формулы(П), обладают заметными противоопухолевыми и антилейкемическими свойствами Согласно изобретению, продукты общей формулы(1), в которой или R4 означает атом водорода, F 6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и R и ? Rs -вместе образуют связь, или R4 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, могут быть получены путем воздействия восстановителя на продукт общей формулы(Ш) о о 0-Х т осоед в которой Zi означает атом водорода или защитную для гидроксильной функции группу или радикал общей формулы(1\/) R '""NH О R (IV) O-R, в которой Rs означает защитную для гидроксильной функции группу и X вместе с атомом кислорода, с которым он связан, означает группу, выбираемую среди алкилсульфонила с 1 - 4 атомами углерода, незамещенного или замещенного одним или несколькими атомами галогена, арилсульфонила, арильной частью которого является фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими, одинаковыми или разными, атомами или радикалами, выбираемыми среди атомов галогена и алкильного радикала с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппы или трифторметильного радикала, с получением продукта общей формулы(\/) 16 осуществляют при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно около 20°С Защитную группу, обозначаемую как Rs, предпочтительно выбирают из групп, которые могут быть легко введены и легко удалены без затрагивания остальной части молекулы, таких, как кремнийсодержащие радикалы, как, например, триэтилсилил Замену защитной группы атомом водорода, когда она означает кремнийсодержащий радикал, обычно осуществляют с помощью неорганической кислоты, такой, как соляная кислота, в алифатическом спирте с 1 - 4 атомами углерода при температуре от - 10°С до 20°С, предпочтительно около 0°С, или в присутствии источника фтор - ионов, такого, как комплекс триэтиламина с фтороводородом, работая в инертном органическом растворителе, таком как галогенированный алифатический углеводород, как дихлорметан, при температуре 0 - 50°С, предпочтительно около 20°С Осуществление способа обычно приводит к смеси продукта общей формульі(І), в которой R4 означает атом водорода, R6 и R7 вместе образуют кетонную функцию и R и Rs вместе образуют связь, с продуктом общей формульі(І), в которой R4 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и Rj вместе образуют связь, которые разделяют обычными методами, такими, как хроматография Продукт общей формулы(Ш) может быть получен путем воздействия окислителя на продукт общей формулы(\/1) о-х (VI) 0С0С й Н 5 в которой Zi и X имеют вышеуказанное значение (V) в которой^, R, R4, R5 R6 и R7 имеют вышеуказанное значение, с последующей заменой защитной группы, обозначаемой Zi nnnRs, атомом водорода Как правило, восстановитель выбирают среди алюмогидридов или боргидридов, таких, как боргидриды щелочного или щелочноземельного металла, как, например, боргидрид натрия, в присутствии алифатического спирта с 1 - 4 атомами углерода, такого, как этанол, причем реакцию Обычно окислитель выбирают из агентов, которые позволяют окислять вторичную спиртовую функцию без затрагивания остальной части молекулы, как, например, кислород, перутенат аммония, диоксид марганца, ацетат меди или пиридинийхлорхромат Предпочтительно используют пиридинийхлорхромат, работая в органическом растворителе, таком, как алифатические углеводороды, которые могут быть галогенированы, как дихлорметан, при температуре 0 - 50°С, предпочтительно около 25°С Продукт общей формулы(\/1), в которой Zi и X имеют вышеуказанное значение, могут быть получены путем воздействия сульфонилгалогенида на продукт общей формулы(\/11) 48205 17 (VI0 в которой Zi имеет вышеуказанное значение Продукт общей формулbi(VI), в которой X предпочтительно означает трифторметилсульфонильный радикал, может быть получен путем воздействия производного тр и фтор метан сул ьфокислоты, такого, как ангидрид или N-фенилтрифторметансульфонимид, в инертном органическом растворителе, таком, как алифатический углеводород, который может быть галогенирован, как, например, дихлорметан, работая в присутствии органического основания, такого как пиридин или третичный алифатический амин, как, например, триэтиламин, при температуре от -50°С до 20°С, на продукт общей формулы(\/11) Продукт общей формульі(\/ІІ), в которой Zi означает радикал общей формулы(1\/), где Rs имеет вышеуказанное значение, может быть получен путем воздействия силилирующего агента на продукт общей формульі(\/ІІІ) НО. О (VIII) о но v ососн3 OO6 S CC H в которой Ri и R3 имеют вышеуказанное значение Как правило, используют триалкилсилилгалогенид, такой, как триэтилсилилхлорид, работая в углеводороде, который может быть галогенирован, таком, как дихлорметан, в присутствии органического основания, такого, как пиридин или третичный алифатический амин, такой как триэтиламин Продукт общей формульі(\/ІІІ), в котором R3 означает фенил и Ri означает трет-бутильный радикал, известен под названием доцетаксел Производные доцетаксела, которые соответствуют общей формуле(\/Ш), могут быть получены в условиях, описанных в международных заявках 92/09589, 93/16060 и 94/1284 Продукт общей формульі(\/ІІ), в которой Zi означает атом водорода, представляет собой 10дезацетилбаккатин-Ш, который известным образом экстрагируют из листьев Tnca(Taxus baccata) Согласно изобретению, продукты общей формулы(1), в которой Z имеет вышеуказанное значение, R4 означает алкоксильный радикал с 1 - 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алкенилокси - радикал с 3 - 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, алки 18 нилокси - радикал с 3 - 6 атомами углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалкилокси радикал с 3 - 6 атомами углерода , циклоалкенилокси - радикал с 3 - 6 атомами углерода, алканоилокси - радикал, алканоильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкеноилокси - радикал, алкенильная часть которого содержит 3 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкиноилокси - радикал, алкиноильная часть которого содержит 3 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, циклоалканоилокси радикал с 1 - 6 атомами углерода, алкоксиацетильный радикал , алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилтиоацетильный радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, алкилоксикарбонилокси - радикал, алкильная часть которого содержит 1 - 6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими атомами галогена или алкоксильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода, алкилтио радикалом с 1 - 4 атомами углерода, или карбоксил, алкилоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, циано - радикал, карбамоил, Nалкилкарбамоил или N, N-диалкилкарбамоил, каждая алкильная часть которого содержит 1 - 4 атома углерода или с атомом азота, с которым она связана, образует пяти - или шестичленный насыщенный гетероциклический радикал, который может содержать второй гетероатом, выбираемый среди атомов кислорода, серы или азота, и который может быть замещен алкильным радикалом с 1 - 4 атомами углерода или фенилом или фенилалкилом, алкильная часть которого содержит 1 4 атома углерода, или R4 означает карбамоилокси - радикал, алкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в алкильной части, диалкилкарбамоилокси - радикал с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части или бензоилокси - радикал или гетероциклилкарбонилокси - радикал, в котором гетероциклическая часть означает пяти или шестичленный ароматический гетероцикл с одним или несколькими гетероатомами, выбираемыми среди атомов кислорода, серы или азота, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода, и R и R7 вместе означают связь, могут быть получены путем воздействия продукта общей формульі(ІХ) RV-Y (IX в которой R'4являeтcя таким, что R^-O - идентичен имеющему вышеуказанное значение R4, и Y означает удаляемую группу, такую как атом галогена, на продукт общей формулы(\/), в которой Z1 имеет вышеуказанное значение, R4 означает гидроксил, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь Обычно продуктом общей формульі(ІХ) воздействуют на продукт вышеприведенной общей формулы(\/), после возможной металлации гидроксильной функции в положении 10 с помощью гидрида щелочного или щелочноземельного ме 19 48205 талла, такого, как гидрид натрия, амида щелочного металла, такого, как диизопропиламид лития, или алкилпроизводного щелочного металла, такого, как н - бутиллитий, работая в органическом растворителе, таком как диметилформамид или тетрагидрофуран или пиридин, при температуре 0 - 50°С, при необходимости с последующей заменой защитной для гидроксильной функции группы Zi или Rs в вышеописанных условиях Когда Zi отличен от радикала общей формулы(1\/), особенно предпочтительно осуществлять реакцию с продуктом общей формулы(\/), в которой Zi означает защитную для гидроксильной функции группу, которая представляет собой предпочтительно триэтилсилильный радикал В этом случае защитную группу вводят путем воздействия триал килсил ил галогенида, предпочтительно триэтилсилилгало-генида, на продукт общей формулы(\/1), в которой Zi означает атом водорода Согласно изобретению, продукты общей формул ы(1), в которой Z означает радикал общей формулы(И), R4 и Rs вместе образуют кетонную функцию, Re означает атом водорода и R и R; вместе образуют связь, могут быть получены путем окисления продукта общей формулbi(V), в которой Z1 имеет вышеуказанное значение, R4 означает гидроксил, Rs означает атом водорода, R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, при необходимости с последующей заменой защитной группы, обозначаемой как Zi или Rs, атомом водорода в вышеописанных условиях Как правило, окисление осуществляют в условиях, описанных выше для окисления продукта общей формулы(\/1) Согласно изобретению, продукты общей формул ы(1), в которой Z означает радикал общей формулы(И), каждый из R4, Rs и R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, могут быть получены из продукта общей формулы(\/), в которой Zi имеет вышеуказанное значение, R4 означает гидроксил, каждый из Rs и R6 означает атом водорода и R и R7 вместе образуют связь, после превращения гидроксила, обозначаемого как R4 в дитиокарбонат, с последующим восстановлением полученного продукта с помощью триал килоловогидрида, такого, как трибутилоловогидрид, при необходимости с последующей заменой защитной группы, обозначаемой как Zi или Rs, атомом водорода в вышеописанных условиях Согласно изобретению, продукты общей формулы(1) также могут быть получены путем этерификации с образованием сложного эфира продукта общей формульі(І), в которой Z означает атом водорода, с помощью кислоты общей формулы (X) ОН O-R, 20 в которой или Rg означает атом водорода и R-іо означает защитную для гидроксильной функции группу, или Rg и Rio вместе образуют пяти или шестичленный насыщенный гетероцикл, или с помощью производного этой кислоты, с последующей заменой защитных групп атомами водорода Условия этерификации с образованием сложного эфира и замены защитных групп идентичны таковым, которые описываются, например, в международных заявках 92/09589, 93/16060 и 94/12484 Новые продукты общей формульі(І), получаемые путем осуществления способов согласно изобретению, могут быть очищены известными методами, такими как кристаллизация или хроматография Продукты общей формульі(І), в которой Z означает радикал общей формулы(П), обладают заметными биологическими свойствами Ин витро, определение биологической активности осуществляют при использовании тубулина, выделенного путем экстракции из головного мозга свиньи по методу М L Shelanski и др , Proc Natl Acad Sci USA, 70, 765 - 768(1973) Изучение деполимеризации микротрубочек до тубулина осуществляют по методу G Chauviere и др , С R Acad Sci , 293 серия II, 501 - 503(1981) При этом исследовании продукты общей формульі(І), в которой Z означает радикал общей формулы(П), оказываются по крайней мере такими же активными, кактаксол и таксотер Ин виво, продукты общей формульі(І), в которой Z означает радикал общей формулы(И), оказываются активными у мышей, которым трансплантирована меланома В16, в дозах 1 - 10мг/кг внутрибрюшинно, также, как в случае других жидких или твердых опухолей Новые продукты обладают противоопухолевыми свойствами и в особенности активностью в отношении опухолей, которые резистентны к Таксолу® или к Таксотеру® К таким опухолям относятся опухоли ободочной кишки, при которых наблюдается повышенная экспрессия гена mdr 1(ген множественной лекарственной устойчивости) Множественная лекарственная устойчивость представляет собой обычный термин, относящийся к устойчивости опухоли к различным продуктам различных структур и различных механизмов действия Таксоиды вообще известны как в высокой степени распознаваемые экспериментальными опухолями, такими как P388/DOX, линия клеток, выбираемая по ее резистентности к доксорубициHy(DOX), который экспримирует mdr 1 Нижеследующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение Список сокращений, используемый в нижеследующих примерах к ЯМР - спектрам S = с(синглет), d = д(дублет), t = т(триплет), q = к(квадруплет), dd = дд, mt = м(мультиплет), mf = массив, АВ hmite = АВ ограниченный, large = уш (уширенный), etale = растянутый, meta = мета положение, рага = пара - положение, ortho = орто положение, Пример 1 К раствору 0,65r(2R,3S)-4a^eTOKCH-2a 21 48205 бензоилокси-бр^О-зпокси-і р-гид рокси-9,10диоксо-7р-трифторметансульфонилокси-такс-11ен-13а-ил-трет -бутоксикарбониламино-3-фенил2-триэтилсилилокси-пропионата в 6,5см3 абсолютного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С добавляют 117мг боргидрида натрия После выдерживания в течение 5 минут при температуре около 2О°С реакционную смесь разбавляют с помощью 50см этилацетата Органическую фазу промывают 3 раза по 10см3 дистиллированной воды, затем 2 раза по 10см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, Таким образом получают 600мг меренги белого цвета, которую комбинируют с 31 Змг такой же сырой смеси, полученной из 500мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1 р-гид рокси-9,10-д иоксо-7ртрифторметансульфонилокси-такс-11-ен-ІЗа-ил3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в тех же условиях Очистку осуществляют путем хроматографии при атмосферном давлении на ЮОг диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 3,5см, элюируя смесью этилацетата с дихлорметаном(градиент элюирования от 2 98 до 15 85 по объему) и собирая фракции по 20см3 Фракции, содержащие только целевые продукты, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 4О°С в течение двух часов Таким образом получают 153мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гид рокси-7а, 10а-эпокси-9-оксо-такс-11 ен-13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-3фенил-2-триэтилсилилокси-пропионата в виде меренги белого цвета и 384мг(2Р,33)-4а-ацетокси2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет утоксикарбонил-амино-З-фенил-2триэтилсилиокси-пропионата в виде меренги белого цвета (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гид рокси-7а, 10а-эпокси-9-оксо-такс-11 ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-3фенил-2 триэтилсилилокси-пропионат имеет следующие характеристики 1Н - ЯМР - спектр[400МГц, дейтерохлороформ, 5 в м д (миллионные доли), константы связывания J в Гц] 0,34 et 0,41 (2 mts, 6H СН2триэтилсилил en 21) , 0,77(t, J = 7,5, 9 Н СНз триэтилсилил en 21) , 1,23(s, ЗН СНз) , 1,38(5, ЗН СН3) , 1,40(s, 9H С(СНз)з), 1,82(5, ЗН СНз) , 1,90(s, ЗН СН3) , 1,93(5, 1Н ОН en 1) , de 2,15 a 2,40(mt, 2H СН 2 en 14) , de 2,15 а 2,40 et 2,48(2 mts, 1H каждый СН 2 en 6) , 2,48(s, ЗН СОСНз) , 3,70(d, J = 8, 1Н Н en 7) , 4,25 et 4,32(2 d, J = 8, 1Н каждый СН 2 en 20) , 4,58(d, J = 7,1Н H en 3) , 4,59(s large, 1H H en 21) , 4,86(mt, 1H H en 10) , 5,11(d, J = 5,1H H en 5) , 5,32(d large, J = 10,1Н H en 31) , 5,56(d, J = 10, 1H CONH) , 5,62(d, J = 7, 1H H en 2) , 6,34(t large, J = 9,1 H H en 13) , de 7,25 a 7,45(mt, 5H H ароматический З1) , 7,50(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,62(t, J = 7,5,1 H OCOC6H5 H en para), 22 8,13(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5H en ortho) (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р,10р-дигидрокси-7а,9а-эпокси-такс-11 ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-3фенил-2-триэтилсилил-окси-пропионат имеет следующие характеристики 1Н-ЯМР - спектр(400МГц, дейтерохлороформ, 5 в м д , константы связывания J в Гц) 0,33 et 0,40(2 mts, 6Н СН 2 триэтилсилил 21), 0,75(t, J = 7,5, 9 Н СНз триэтилсилил en 21) , 1,13(s, ЗН СНз) , 1,27(5, ЗН СНз) , 1,37(s, 9H С(СНз)з) , 1,75(5, ЗН СНз) , 1,85(s, 1H ОН en 1) , 2,04(s, ЗН СНз) , 2,23 et 25 de 2,30 а 2,50(соответств, dd et mt, J = 15 et 8, 1H каждый CH 2 en 14) , de 2,30 a 2,50(mt, 2H CH 2 en 6) , 2,48(s, ЗН СОСНз) , 2,55(d, J = 7, 1H OH en 10) ,4,05 e t4,29(2 d, J = 7,5, 1H каждый СН 2 en 20) , 4,17(d, J = 6 1H H en 3) , 4,60(s large, 1H H en 2') , de 4,75 a 4,90(mt, 3H H en 7 - H en 9 et H en 10) , 4,97(s large, 1H H en 5) , 5,33(d large, J = 10, 1H H en 31) , 5,54(d, J = 10, 1H CONH) , 5,80(d, J = 6, 1H H en 2) , 6,18(t large, J = 8, 1H H en 13) , de 7,25 a 7,45(mt, 5H H ароматическ 3і) , 7,49 (t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,62(t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para) , 8,15(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en ortho) Раствор 126мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в 1,7см3 0,1 н раствора хлороводорода в этаноле перемешивают в атмосфере аргона при температуре около О°С в течение 1 часа Затем реакционную смесь разбавляют с помощью 20см3 дихлорметана Органическую фазу промывают 2 раза по 5см 3 дистиллированной воды, затем 2раза по 5см водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттировацное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 4О°С Таким образом получают 130мг меренги цвета слоновой кости, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(12 препаративных пластин Мерк, силикагель 60F254, 20 х 20см, толщина 0,25мм, наносят в виде раствора в дихлорметане), элюируя 2 раза смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 22,6мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц, дейтерохлороформ, при температуре 60°С, 5 в м д , константы связывания J в Гц) 1,14(5, ЗН СНз) , 1,25(5, ЗН СНз), 1,40(5, 9Н С(СНз)з) , 1,74(5, ЗН СНз), 1,86(s, 1H ОН en 1) , 1,95 (s, ЗН СНз), de 2,15 а - 2,45(mt, 4Н СН 2 en 24 23 48205 14 et CH2 en 6) , 2,33(s, 3H COCH3) , 2,50(mf, 1H (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20OH en 10) , 3,67(mf, 1H OH en 21) , 4,06 et 4,27(2d, эпокси-1р,10р-дигидрокси-9-оксо-7рJ = 7,5, 1H каждый CH 2 en 20) , 4,17(d, J = 6, 1H H en 3) , 4,65(mt, 1H H en 21) , de 4,75 a 4,90(mt, 3H H e n 7 - H e n 9 e t H en 10) , 4,93(s large, 1H H en 5) , 5,30(d large, J = 10,1Н H en 31), 5,50(d, J = 10, 1H CONH) , 5,79(d, J = 6, 1H H en 2) , 6,06(t large, J = 9, 1H H en 13) , 7,30(t, J = 7,5, 1H H en para ароматический en 3') , 7,38(t, J = 7,5, 2H H en meta ароматический en 3') , 7,44(d, J = 7, 2H H en ortho ароматический, en 3') , 7,49 (t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,61 (t, J = 7,5, 1H OCOC6H5H en para) , 8,13(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en ortho) (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5[3, 20эпокси-1 р-гидрокси-9, 10-диоксо-7ртрифторметансульфонилокси-такс-11-ен-ІЗа-ил-Зтрет,-бутоксикарбониламино-3-фенил-2триэтилсилилокси-пропионат может быть получен, следующим образом К суспензии 1,87r(2R,3S)-4a-aL(eTOKCH-2aбензоилокси-бр^О-эпоксиИр.Юр-дигидрокси-Эоксо-7р-трифторметансульфонилокси-такс-11-ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата и 4г активированного молекулярного сита 4 Ангстрема в 10см3 безводного дихлорметана, поддерживаемой в атмосфере аргона, при температуре около 2О°С быстро добавляют 1,91 г пиридинийхлорхромата Реакционную смесь перемешивают в течение 20 часов при температуре около 2О°С, затем очищают прямо путем внесения в колонку для хроматографии при атмосферном давлении, содержащую 200г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм, колонка диаметром 3,5см), элюируя одним дихлорметаном, затем смесью метанола с дихлорметаном( в объемном соотношении 0,5 99,5) и собирая фракции по 15см3 Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 40°С в течение двух часов Таким образом получают 1,16г(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5ар,20-эпокси-1ргидрокси-9,10диоксо-7р-трифторметансульфонилокси-такс-11ен-13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-3фенил-2-триэтилсилилокси-пропионата в виде меренги бледножелтого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц, дейтерохлороформ, 5 в м д , константы связывания J в Гц) 0,42(mt, 6H СН2триэтилсилил en 2) , 0,81 (t, J = 7,5, 9 Н СНз du триэтилсилил 21), 1,26(s, ЗН СНз) , 1,35(s, ЗН СНз) , 1,37(5, 9Н С(СН3)з) 1,93(5, ЗН СНз) , 2,01(5, ЗН СНз) , 2,23 et 2,43(2 dd, J = 15 et 9, 1H каждый СН 2 en 14) , 2,36 et 2,89(2 mt, 1H каждый СН 2 en 6) , 2,57(s, ЗН СОСНз) , 3,82(d, J = 7,1Н Н en 3), 4,23 et 4,42(2d, J = 8,5, 1H каждый CH 2 en 20) , 4,58(s large, 1H H en 21) , 4,95(d large, J = 9,5, 1H H en 5) , 5,28(dd, J = 10et7,5, 1H Hen 7) , 5,30(d large, J = 10,1Н Н en 31), 5,52(d, J = 10,1Н CONH) , 5,87(d, J = 7,1H H en 2), 6,28(t large, J = 9,1H H en 13), de 7,25 a 7,45(mt 5H H ароматический 3') , 7,55(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5H en meta) , 7,67(t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para), 8,13(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H en ortho) трифторметансульфонилокси-такс-11-ен-ІЗа-ил3-трет -бутоксикарбонилоамино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионат может быть получен следующим образом К суспензии 8,85г(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-бр^О-зпокси-ір^р.Юр-тригидрокси9-оксо-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата и 2г активированного молекулярного сита 4 Ангстрема в 50см3 безводного дихлорметана и 3,9см безводного пиридина, поддерживаемой в атмосфере аргона, при температуре около -30°С прикалывают раствор 3,2см ангидрида трифторметансульфокислоты в Зсм3 безводного дихлорметана Реакционную смесь перемешивают в течение пяти минут при температуре -35°С, затем в течение 1 часа при температуре около О°С После охлаждения до температуры около -10°С добавляют 6см дистиллированной воды После фильтрации через содержащее целит фриттированное стекло, промывки фриттированного стекла с помощью 20см3 смеси этилацетата с дихлорметаном(в объемном соотношении 50 50) и декантации, органическую фазу промывают два раза по 10см3 дистиллированной воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 4О°С Таким образом получают 11,Зг меренги оранжевого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 800г диоксида кремния(0,063 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 7см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 1 99, затем 2 98) и собирая фракции по 60см3 Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 4О°С в течение двух часов Таким образом получают 9,55г(2Р,33)-4а-ацетокси2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси-9оксо-7р-трифторметансульфонилокси-такс-11-ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в виде смеси Эту смесь очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 700г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 6см, элюируя одним дихлорметаном, затем смесью этилацетата с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) и собирая фракции по 60см3 Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(0,27кПа)при температуре 40°С в течение двух часов Таким образом получают 4,09г(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси-9-оксо-7ртрифторметансульфонилокси-такс-11-ен-ІЗа-ил-Зтрет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в виде меренги бледножелтого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(300 МГц, дейтерохлороформ, 5 в м д , константы связывания J в Гц) 0,38(mt, 6H СН 2 триэтилсилил en 21) , 0,79 (t, 25 48205 J = 7,5, 9 H СНз du триэтилсилил en 2') , 1,14(s, ЗН СНз) , 1,28(s, ЗН СНз) , 1,38(s, 9H С(СН3)з), 1,74(5, 1Н ОН en 1) , 1,94(5, ЗН СН3) , 1,98(s, ЗН СНз) , 2,20 et 2,37(2 dd, J = 16 et 9, 1H каждый , СН 2 en 14) , de 2,25 а 2,40 et 2,84(2 mt, 1H каждый СН 2 en 6), 2,55(s, ЗН СОСНз) , 4,02(s large, 1H ОН en 10) , 4,04(d, J = 7 Hz, 1H H en 3) , 4,24 et 4,38(2d, J = 8,5, 1H каждый СН 2 en 20) , 4,54(s 1 large, 1H H en 2 ) 4 96(d large, J = 9,5, 1H H en 5) , 5,28(d large, J = 10, 1H H en 3') , 5,38(s large, 1H H en 10) , 5,44(dd, J = 10 et 7,5, 1H H en 7) , 5,52(d, J = 10, 1H CONH) , 5,74(d, J = 7, 1H Hen 2) , 6,34(t large, J = 9, 1H H en 13) , de 7,25 a 1 7,40(mt, 5H H ароматическа З ) , 7,50(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,63(t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para) , 8,12(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en ortho) (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5[3,20эпокси-1 (3,7(3,10р-тригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионат может быть получен следующим образом К раствору 8,6r(2R,3S)-4a-aL(eTOKCH-2aбензоилокси-5[3, 20-эпокси-1 [3,7(3,1 Ор-тригидрокси9-оксо-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в 40см3 безводного дихлорметана и 8,6см3 безводного пиридина, при температуре около 2О°С и в инертной атмосфере аргона, прикалывают 8,05 см 3 триэтилсилилхлорида Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение двух часов, затем добавляют 300см3 дихлорметана Органическую фазу промывают два раза по 50см3 дистиллированной воды, 50см3 водного 0,1 н раствора соляной кислоты, 50см3 дистиллированной воды, затем 50см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С Таким образом получают 14,2г меренги белого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 800г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 7см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 2 98) 3 и собирая фракции по 30см Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 40°С в течение двух часов Таким образом получают 8,85r(2R,3S)-4aацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1р,7р,10ртригидрокси-9-оксо-такс-11 -ен-ІЗа-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в виде меренги белого цвета Пример 2 К раствору 200мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-бр^О-зпокси-ір.Юр-дигидрокси7а,9р-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бугоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в 2см 3 безводного пиридина, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С добавляют 0,0125см уксусного ангидрида, затем 13,5мг N,N'диметиламино-4-пиридина После выдерживания 26 в течение ЗОминут при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 40см этилацетата Органическую фазу промывают 2 3 3 раза по 6см дистиллированной воды, затем 6см водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении (2,7кПа) при температуре около 40°С Таким образом получают 237,4мг меренги бледножелтого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 20г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5см, элюируя смесью этилацетата с дихлорметаном(градиент элюирования от 2 98 до 10 90 по объему) и со3 бирая фракции по 10см Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 40°С в течение двух часов Таким образом получают 184,8Mr(2R,3S)-4a,10pдиацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргидрокси-7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР-спектр(400МГц , дейтерохлороформ , 5 в м д , константы связывания J в Гц) 0,34 et 0,40(2 mt, 6Н СН 2 триэтилсилил 21) , 0,76(t, J = 7,5, 9 Н СНз триэтилсилил en 2) , 1,26(s, ЗН СНз) , 1,28 (s, ЗН СНз) , 1,38 (s, 9H С(СНз)з) , 172 (s, ЗН СНз) , 1,88(s, 1H ОН en 1) , 2,01(s, ЗН СНз) , 2,14 (s, ЗН СОСН3) , 2,23 et de 2,30 а 2,45(соответств dd et mt, J = 15 et 9, 1H каждый CH 2 en 14) , 2,39(mt, 2H CH 2 en 6) , 2,48(s, ЗН СОСНз) , 4,05 et 4,30(2 d, J = 7,5, 1H каждый CH 2 en20) , 4,13(d, J = 6, 1H H en 3) , 4,62(s large, 1H H en 2) , 4,80(t, J = 7, 5 1H H en 7) , 4,88(d, J = 6, 1H H en 9) , 4,98(s large, 1H H en 5) , 5,34(d large, J = 10, 1H H en 31) , 5,54 (d, J = 10, 1H CONH) , 5,71 (d, J = 6, 1H H en 10) , 5,83(d, J = 6, 1H H en 2) , 6,10(t large, J = 9, 1H H en 13) , de 7,25 a 7,45(mt, 5H H ароматическ З1) , 7,48(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta), 7,62(t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para) , 8,15(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5H en ortho) К раствору 180Mr(2R,3S)-4a,10р-диацетокси2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1р-гидрокси-7а,9аэпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в 1см3 безводного дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С прикалывают 3 0,93см комплекса триэтиламина с фтороводородом(3 HF Et3N) После выдерживания в течение 7,5часов при температуре около 20°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 30см этилацетата и 8см 3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия После декантации органическую фазу промывают 2 раза по 8см 3 дистиллированной воды, затем 8см 3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С 27 48205 Таким образом получают 167,5мг меренги белого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(9 препаративных пластин Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см , толщина 0,5мм , наносят в виде раствора в дихлорметане), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 4 96) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 143,6Mr(2R,3S)-4a,10pдиацетокси-2а-бензоилокси-5[3,20-эпокси-1[3гидрокси-7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц, дейтерохлороформ , 5 в м д , константы связывания J в Гц) 1,24(5, ЗН СНз) , 1,32(5, ЗН СН3) , 1,41(s, 9H С(СНз)з) , 1,68(5, ЗН СНз), 1,91(s, 1H ОН en 1) , 1,92(s, ЗН СНз) , 2,12(5, ЗН СОСН3) , 2,21 et de 2,25 а 2,55(соответств dd et mt, J = 15 et 8, 1H каждый CH 2 en 14) , de2,25a 2,55(mt, 2H CH 2 6) , 2,31 (s, ЗН СОСНз) , 3,43(mf, 1H OH en 21) , 4,03 et 4,30(2 d, J = 8, 1H каждый , CH 2 en 20) , 4,13 (d, J = 6, 1H НепЗ) , 4,65(mt, 1H H en 21) , 4,82(dd, J = 8,5 et 5,5, 1H H en 7) , 4,86(d, J = 6, 1H H en 9) , 4,93(s large, 1H H en 5) , 5,34(d large, J = 10, 1H H en 31) , 5,54(d, J = 10, 1H CONH) , 5,65(d, J = 6, 1H H en 10) , 5,83 (d, J = 6, 1H H en 2) , 6,03(t large, J = 8, 1H H en 13) , 7,30(t, J = 7,5, 1H H en para ароматическ en 3') , 7,38(t, J = 7,5, 2H H en meta ароматическ en 3') , 7,43(d, J = 7,5, 2H H en ortho de ароматическ en 3') , 7,50(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,62(t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para) , 8,13(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en ortho) Пример 3 К раствору 149мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р-гидрокси-7а,10аэпокси-9-оксо-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата, полученного в примере 1, в 1,5см3 безводного дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С прикалывают 0,805см3 комплекса триэтиламина с фтороводородом(3 HF Et3N) После выдерживания в течение 1 часа при температуре около 20°С реакционную смесь разбавляют с помощью 50см дихлорметана, 5см 3 водного насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 5см 3 дистиллированной воды После декантации органическую фазу промывают 3 раза по 8см 3 дистиллированной воды, затем 8см 3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С Таким образом получают 133,2мг меренги бледножелтого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(10 препаративних пластин Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 0,5мм, 28 наносят в виде раствора в дихлорметане ), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 114,2мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гид рокси-7а, 10а-эпокси-9-оксо-такс-11 ен-1 За-ил-3-трет -бутокси-карбониламино-3фенил-2-гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, которую очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(8 препаративных пластин Мерк , силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 0,5мм, нанесение в виде раствора в дихлорметане), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 2 98) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кЛа) при температуре около 40°С, получают 92,8Mr(2R,3S)-4aацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргид рокси-7а, 10а-эпокси-9-оксо-такс-11 -ен-1 За-ил3-трет -бутокси-карбониламино-З-фенил-2гидрокси-пропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР-спектр(400МГц, дейтерохлороформ , при температуре 60°С, 5 в м д , константы связывания J в Гц) 1,23(5, ЗН СНз) , 1,33(5, ЗН СН3) , 1,41(s, 9H С(СНз)з) 1 78(5, ЗН СН3) , 1,83(s, ЗН СНз) , 1,88 (s, 1H ОН en 1) , 2,12 et 2,35(2 dd, J = 15et8,1H каждый CH 2 en 14) , 2,28(s, ЗН СОСН3) , 2,33 et 2,43(2 dd, H en 7) , 3,85(mf, 1H OH en 21) , 4,28(AB hmite, J = 8, 2H CH 2 en 20) , 4,52(d, J = 6,5,1 H H en 3) , 4,63(mt, 1H H en 2') , 4,83 (mt, 1H H en 10) , 5,06(d, J = 5,1H H en 5) , 5,30(d large, J 1 = 10, 1H H en 3 ) , 5,53(d, J = 10, 1H CONH) , 5,59(d, J = 6,5, 1H H en 2) , 6,22(t large, J = 8, 1H H en 13) , 7,30(t, J = 7,5, 1H H en para ароматическ en 3') , 7,37(t, J = 7,5, 2H H en meta de ароматическ en 3') , 7,44 (d, J = 7,5, 2H H en ortho ароматическ en 31) , 7,50(t, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,61 (t, J = 7,5, 1H OCOC6H5 H en para) , 8,09(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5 H en ortho) Пример 4 К раствору 10мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в 0,1см3 метилиодида и 0,01см3 безводного диметилформамида, в атмосфере аргона , при температуре около 20°С добавляют 1мг 50%-ного гидрида натрия в масле После выдерживания в течение 12 минут при температуре около 20°С, сырую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(1 препаративная пластина Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 0,5мм, наносят сырую реакционную смесь), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 3 97) После 29 48205 элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кЛа) при температуре около 40°С, получают 4,7мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гидрокси-10р-метокси-7а,9а-эпокситакс-11 -ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламиноЗ-фенил-2-триэтилсилилокси-пропионата в виде белого лака К раствору 4мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2рбензоилокси-5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-1 Орметокси-7а,9а-эпокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2триэтилсилилокси-пропионата в 0,1см3 безводного дихлорметана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С прикалывают 0,01см комплекса триэтиламина с фтороводородом(3 HF EtsN) После выдерживания в течение 35 минут при температуре около 20°С, сырую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии на диоксиде кремния(1 препаративная пластина Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 0,5мм , наносят сырую реакционную смесь) элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 4 96) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через вату, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 3,3Mr(2R,3S)4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргидрокси-10р-метокси-7а,9а-эпокси-такс-11 -ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2гидрокси-пропионата в виде белого лака, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР-спектр(400МГц , дейтерохлороформ , при температуре 60°С , 5 в м д , константы связывания J в Гц) 1,17(5, ЗН СНз) , 1,22(5, ЗН СНз) , 1,41(s, 9H С(СНз)з) , 1,67(5, ЗН СНз), 1,94(s, 1H ОН en 1) , 2,00(s, ЗН СНз) , 2,23 et 2,41 (2 dd, соответств J = 1 5 e t 8 e t J = 1 5 e t 1 0 , 1Н каждый СН 2 en 14) , de 2,20 a 2,40(mt, 2Н СН 2 en 6) , 2,31 (s, ЗН СОСН3) , 3,33(5, ЗН ОСНз) , 4,03(mf, 1H ОН en 2) , 4,03 et 4,31(2 d, J = 7,5, 1H каждый СН 2 en 20), 4,13(d, J = 6,5, 1H H en 3) , 4,29(d, J = 7, 1H H en 9) , 4,67(mt, 1H Hen 2і) , 4,77 (dd, J = 8,5 et 5,5, 1H H en 7) , 4,90(d, J = 7, 1H H en 10) , 4,93(s large, 1H H 5) , 5,37(d large, J = 10, 1H H en 3') , 5,61 (d, J = 10, 1H CONH) , 5,81 (d, J = 6,5, 1H H en 2) , 6,06(mt, 1H Hen 13) , 7,30(t, J = 7,5, 1H H en para ароматическ en 3') , 7,38 (t, J = 7,5, 2H H en meta ароматическ en 3') , 7,46(d, J = 7,5, 2H H en ortho ароматическ en 31) , 7,49(t, J = 7 5 2H OCOC6H5 H en meta) , 7,63(t, J = 7,5,1 H OCOC6H5 H en para) , 8,13(d, J = 7,5, 2H OCOC6H5H en ortho) Пример 5 (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гидрокси-7а,9а-окса-10рпропаноилокси-такс-11-ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионат может быть получен следующим образом 30 К раствору 50мг(2Р,43,5Р)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р-гидрокси-7а,9а-окса10р-пропаноилокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбо-ниламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 0,5см3 этилацетата, поддерживаемому при температуре около 20°С, добавляют 0,0053см3 концентрированной соляной кислоты(36% , d = 1,18) После выдерживания в течение двух часов при температуре около 20°С сырую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(1 препаративная пластина Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см,, толщина 1мм) , элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95} После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 21мг(2Р,33)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гидрокси-7а,9а-окса-10апропаноилокси-такс-11-ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ , 5 в м д ) 1,18(t, J = 7,5 Hz, ЗН СНз de Г ethyle) , 1,26(s, ЗН СНз) , 1,33(s, ЗН СНз) , 1,41(s, 9H С(СН3)з) , 1,69(5, ЗН СНз) , 1,92(5, ЗН СНз) , 2,23 et de 2,25 а 2,50(соответственен et mt, J = 16 et 8 Hz, 1H каждый CH 2 14) , de 2,25 a 2,50(mt, 4H CH 2 6 et OCOCH2 ethyle) , 2,33(s, 3H COCH3) , 3,97(s large, 1H OH en 21) , 4,03 et 4,31(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый CH 2 20) , 4,13(d, J = 6 Hz, 1H H 3) , 4,68(mt, 1H H 21) , 4,84(dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, 1H H 7) , 4,88(d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,96(s large, 1H H 5) , 5,35(d large, J = 10 Hz, 1H H 31) , 5,58(d, J = 10 Hz, 1H CONH) , 5,69 et 5 85(2d,J = 6Hz, 1H каждый , H 2 et H 10) , 6,05(t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H H en para ароматическ en 3') , 7,39(t, J = 7,5 Hz, 2H H en meta ароматическ en 3') , 7,46(d, J = 7,5 Hz, 2H H en ortho ароматическ en 31) , 7,50(t, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H meta) , 7,53(t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para) , 8,13(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) (2Р,43,5Р)-4а-ацетокси-2а-бензоилокси5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-7а,9а-окса-10рпропаноилокси-такс-11-ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом К раствору 100Mr(2R,4S,5R)-4a-a4eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1р,Юр-дигидрокси7а,9а-окса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 1см3 безводного пиридина, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около 20°С подобавляют 20мг N,N'следовательно диметиламино-4-пиридина, затем 0,042см пропионового ангидрида После выдерживания в течение двух часов при температуре около 20°С, 31 48205 реакционную смесь разбавляют с помощью 5см 3 дихлорметана и 2см 3 дистиллированной воды После декантации органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С Таким образом получают бесцветное масло, которое очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(3 препаративные пластины Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см , толщина 1мм, наносят в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 5iMr(2R,4S,5R)-4a^eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1р-гидрокси-7а,9а-окса10р-пропаноилокси-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие Н-ЯМР - спектр(400МГц , - дейтерохлороформ , 5 в м д ) 1 04(t, J = 7,5 Hz, ЗН СНз de Г ethyle) , 1,05(s, 9Н С(СНз)з), 1,24(s, 6H СН3) , 1,63(s, ЗН СН3) , 1,70 (s, ЗН СНз) , 1,80(5, ЗН СОСН3) , 2,10 et de 2,15 а 2,55(соответствен dd et mt, J = 16 et 8 Hz, 1H каждый CH 2 14) , de 2,15 a 2,55(mt, 4H CH 2 6 et ОСОСНз ethyle) , 3,80(s, ЗН АЮСНз) , 3,92 et 4,22(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый CH 2 20) , 4,02(d, J = 6 Hz, 1H H 3) , 4,62(d, J = 5 Hz, 1H H 21) , 4,73(dd, J = 8et7,5Hz, 1H H 7) , 4,78(d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,88(s large, 1H H 5) , 5,35(d large, J = 5 Hz, 1H H 31) , 5,63 et 5,75(2 d, J = 6 Hz, 1H каждый H 2 et H 10) , 5,93(t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 6,30(s large, 1H H 51) , 6,89(d, J = 8,5 Hz, 2H H ароматич, en ortho du OCH3) , de 7,25 a 7,50(mt, 9H H ароматически 3' - H ароматич en meta du OCH3 et OCOC6H5 H meta) , 7,58(t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para) , 8,03(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) (2Р,43,5Р)-4-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 p,10р-дигидрокси-7а,9а-окса-такс-11 -ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилат может быть получен следующим образом К раствору 1,1 г(2Р,43,5Р)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1р-гидрокси-9,10диоксо-7р-трифторметансульфонат-такс-11-ен13а-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в 30см3 абсолютного этанола, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около О°С добавляют 60мг боргидрида натрия После выдерживания в течение часа при температуре около 0°С, реакционную смесь разбавляют с помощью 100см3 этилацетата Органическую фазу промывают с помощью 50см дистиллированной воды, затем 2 раза по 25см3 водного насыщенного раствора хлорида натрия, 32 сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа)при температуре около 40°С Таким образом получают 1,04г меренги бледножелтого цвета, которую очищают путем хроматографим при атмосферном давлении на 50г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 2,5см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 2 98) и собирая фракции по 20см3 Фракции, содержащие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7 кПа) при температуре 40°С в течение двух часов Таким образом получают 230Mr(2R,4S,5R)-4a^eTOKCH-2a-6eH3onnoKCH5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси-7а,9а-окса-такс11 -ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в- виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие Н-ЯМР - спектр(400МГц, дейтерохлороформ, 5 вм д) 1,05(5, 9Н С(СНз)з) , 1,10(5, ЗН СН3) , 1,25(s, ЗН СНз) , 1,58(5, ЗН СНз) , 1,70(s, ЗН СН3) , 1,85(s large, ЗН СОСН3) , 2,10 et 2,22(2 dd, J = 16 et8Hz 1H каждый СН 2 14) , de 2,25 a 2,45(mt, 2H СН 2 6) , 3,82(5, ЗН АЮСНз) , 3,93 et 4,23(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый СН 2 20) , 4,08(d, J = 6 Hz, 1H H 3) , 4,62(d, J = 5Hz, 1H H21) , de 4,70 a 4,80(mt, 2H H 9 e t H 10) , 4,80(dd, J = 8,5et6Hz, 1H H 7) , 4,88(s large, 1H H 5) , 5,36(mf, 1H H 31) , 5,75(d, J = 6 Hz, 1H H 2) , 6,02(t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 6,37(mf etale, 1H H 51) , 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H H ароматич en ortho du OCH3) , de 7,25 a 7,55(mt, 9H H ароматич en 3' H ароматич en meta du OCH3 et OCOC6H5 H meta) , 7,65(t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para), 8,07(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) (2R,4S,5R)-4a-a4eTOKCH-2-6eH3onnoKCH-5p,20эпокси-1р-гидрокси-9,10-диоксо-7ртрифторметансульфонат-такс-11-ен-13а-ил-3трет -бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)4-фенил-І,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом К суспензии 2,2r(2R,4S,5R)-4a-a4eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1р,10р-дигидрокси-9оксо-7р-трифторметансульфонат-такс-11-ен-13аил-3-трет -бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-І,3-оксазолидин-5карбоксилата и 4,5г активированного молекулярного сита 4 Ангстрема в 10см3 безводного дихлорметана, поддерживаемой в атмосфере аргона, при температуре около 2О°С быстро добавляют 1,8г пиридинийхлорхромата Реакционную смесь перемешивают в течение 17 часов при температуре около 20°С, затем фильтруют через Clarcel, Твердый остаток промывают дихлорметаном, затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С Таким образом получают меренгу коричневого цвета, которую очищают путем хроматографии при атмосферном давлении на 200г диоксида кремния(0,063 - 0,2мм), содержащихся в колонке диаметром 4см, элюируя смесью метанола с дихлорметаном^ объемном соотношении 0,5 99,5) и собирая фракции по 20см3 Фракции, содержа 33 48205 щие только целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре 40 °С в течение двух часов Таким образом получают 1,5r(2R,4S,5R)-4aацетокси-2-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргидрокси-9,10-диоксо-7[3-трифторметансульфонаттакс-11 -ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламино2-(4-метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в виде меренги желтого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ , 5 в м д,) 1,07(5, 9Н С(СНз)з) , 1,20(5, ЗН CH 3 ),1,27(s, ЗН СНз) , 1,58(5, ЗН СНз) , 1,85(s, ЗН СН3) , 1,94(mf, ЗН СОСНз) , 2,13 et 2,27(2 dd, J = 1 6 e t 8 Hz, 1H каждый CH 2 14) , 2,13 et 2,82(2 mts, 1H каждый CH 2 6) , 366(d, J = 6,5 Hz, 1H H 3) , 3,84(s, 3H АЮСНз) , 4,11 et 4,31(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый, CH 2 20) , 4,58(d, J = 5 Hz, 1H H 21) , 4,81 (d large, J = 10 Hz, 1H H 5) , 5,18(dd, J = 10 et 7,5 Hz, 1H H 7) , 5,44(mf, 1H H 31) , 5,77(d, J = 6,5 Hz, 1H H 2) , 6,11(t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 6,40(mf, 1H H 51) , 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 2H H ароматич , en ortho du ОСНз) , de 7,30 a 7,50(mt, 7H H , ароматич en 31 H ароматич , en meta du ОСНз) , 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H meta) , 7,66(t, J = 7,5 Hz, 1H ОСО C 6 H 5 H para) , 8,02(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) (2Р,43,5Р)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1р,10р-дигидрокси-9-оксо-7атрифторметансульфонат-такс-11-ен-13а-ил-3трет -бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат получают, например, по методике, описанной в патенте Франции 9408198(первая подача заявки 04 07 1994) Пример 6 ^,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гидрокси-1 Ор-метокси-ацетокси-70,9aокса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионат может быть получен следующим образом К раствору 30Mr(2R,4S,5R)-4a^eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-10рметоксиацетокси 7а,9а-окса-такс-11-ен-13а-ил—3трет-бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 1см3 зтилацетата, поддерживаемому при температуре около 20°С, добавляют 0,0053см3 концентрированной соляной кислоты(36% , d = 1,18) После выдерживания в течение 45 минут при температуре около 20°С, добавляют 0,002см3 концентрированной соляной кислоты После выдерживания в течение двух часов при температуре около 20°С, сырую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(1 препаративная пластина Мерк, силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 0,5мм), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7кПа) при температуре около 40°С, 34 получают 13мг(2Р?,33)-4а-ацетокси-2абензоилокси-5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-10рметоксиацетокси-7а,9а-окса-такс-11-ен-13а-ил-3трет-бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в виде меренги белого цвета характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ , 5 вм д) 1,24(5, ЗН СНз) , 1,31(5, ЗН СНз) , 1,40(5, 9Н С(СНз)з) , 1,67(5, ЗН СНз) , 1,86(5, ЗН СН3) , 1,99(5, 1Н ОН en 1) - 2,20 et de 2,25 а 2,50(соответственн et mt, J = 16 et 8 Hz, 1H каждый CH 2 14) , de 2,25 a 2,50(mt, 2H CH 2 6) , 2,31 (s, ЗН СОСН3) , 3,44(s, ЗН ОСН3) , 3,87(s large, 1H OH en 21) , 4,01 et 4,18(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый CH 2 20) , 4,04 et 4,11(2 d, J = 16,5 Hz, 1H каждый, OCOC2O) , 4,10(d, J = 6 Hz, 1H H 3) , 4,64(mt, 1H H21) , 4,80(dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, 1H H 7) , 4,86(d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,92(s large, 1H H 5) , 5,30(d large, J = 10 Hz, 1H , H 31), 5,53(d, J = 10 Hz, 1H CONH), 5,74 et 5,80(2 d, J = 6 Hz, 1H каждый H 2 e t H 10) , 6,01 (t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 7,30(t, J = 7,5 Hz, 1H H en para de ароматич en 3') , 7,36(t, J = 7,5 Hz, 2H H en meta de ароматич en 31) , 7,42(d, J = 7,5 Hz, 2H H en ortho ароматич en 31) , 7,47(t, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H meta) , 7,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para) , 8,11(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) (2R,4S,5R)-4a-Aцeтoкcи-2a-бeнзoилoкcи5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-1 Ор-метоксиацетокси7а,9а-окса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилат может быть получен следующим образом К раствору 90Mr(2R,4S,5R)-4a^eTOKCH-2aбензоилокси-бр^О-зпокси-ір.Юр-дигидрокси7а,9а-окса-7р-трифторметансульфонат-такс-11ен-1 За-ил-3-трет-бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в 2см3 безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около -78°С добавляют 0,093см3 нбутиллития(в виде 1,6М раствора в гексане), затем , спустя 8 минут, 0,023см3 метокс и ацетил хлорида Охлаждающую баню удаляют, затем сырую реакционную смесь, после доведения ее до температуры около 20°С, очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(2 препаративные пластины Мерк , силикагель 60F254 , 20 х 20 см , толщина 1мм), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 3iMr(2R,4S,5R)-4a^eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-10рметоксиацетокси-7а,9а-окса-такс-11 -ен-1 За-ил-3трет -бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)4-фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ , 5 вм д) 35 36 H 31) , 5,58(d, J = 10 Hz, 1H CONH) , 5,69 et 5,83(2 d, J = 6 Hz, 1H каждый H 2 et H 10) , 6,07(t large, J = 8 Hz, 1H H 13) , 7,31 (t, J = 7,5 Hz, 1H H en para ароматич , en 31) , 7,39(t, J = 7,5 Hz, 2H H en meta ароматич en 3') , 7,46(d, J = 7,5 Hz, 2H H en ortho ароматическ en 3') , 7,48(t, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H meta) , 7,62(t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para) , 8,13(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) ^,43,5)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20эпокси-1 р-гидрокси-10pдиметиламинокарбонилокси-7а,9а-окса-такс-11ен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбо-ниламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилат может быть получен следующим образом К раствору 100Mr(2R,4S,5R)-4a-a4eTOKCH-2pбензоилокси-бр^О-зпокси-ір.Юр-дигидрокси1 а,9а-окса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбонил-амино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в 2см 3 безводного тетрагидрофурана, поддерживаемому в атмосфере аргона, при температуре около -78°С добавляют 0,103см3 н-бутиллития(в виде 1,6М раствора в гексане), затем, спустя 5 минут, 0,0253см3 диметиламинокарбамоилхлорида После выдерживания в течение 30 минут при температуре около -78°С, охлаждающую баню удаляют, затем сырую реакционную смесь, после доведения ее до температуры около 20°С, разбавляют с помощью 1см3 дистиллированной воды После декантации водную фазу повторно экстрагируют с помощью 2см этилацетата Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют через фриттированное стекло и концентрируют при пониженном давлении(2,7 кПа) при температуре около 40°С 48205 1,05(s, 9H С(СНз)з) , 1,26(s, 6H СН3) , 1 64(s, ЗН СНз) , 1,67(mf, ЗН СН3) , 1,78(s, ЗН СОСН3) , 2,10 et 2,21(2 dd, J = 16et8,5 Hz, 1H каждый СН 2 14) , 2,29(mt, 2H CH 2 6) , 3,45(s, ЗН ОСН3) , 3,81 (s, ЗН АЮСНз) , 3,92 et 4,24(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый СН 2 20) , 4,00(d, J = 6 Hz, 1H H 3) ,4,03 et 4,10(2 d, J = 16 Hz, 1H каждый ОСОСН20) , 4,62(d, J = 5 Hz, 1H H 21) , 4,75(dd, J = 8 et 7,5 Hz, 1H H 7) , 4,82(d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,85(s large, 1H H5) , 5,34(mf, 1H H 31) , 5,68 et 5,75(2 d, J = 6 Hz, 1 H каждый H 2 et H 10) , 5,95(mt, 1H H 13) , de 6,30 a 6,45(mf tres etale, 1H H 51) , 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H H ароматич- en ortho du ОСНз) , de 7,25 a 7,50(mt, 9H H ароматич en 3' - H ароматич en meta du ОСНз et OCOC6H5 H meta), 7,62(t, J = 7,5 Hz, 1H OCOC6H5 H para) , 8,06(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 ortho) Пример 7 (2Р,33)-4а-Ацетокси-2а-бензоилокси-5[3,20эпокси-1 р-гидрокси-10р-диметиламинокарбонилокси-7а,9а-окса-такс-11 -ен-1 За-ил3-трет -бутоксикарбониламино-З-фенил-2гидрокси-пропионат может быть получен следующим образом К раствору 40Mr(2R,4S,5R)-4a-au,eTOKCH-2aбензоилокси-5р,20-эпокси-1 р-гидрокси-10рдиметиламинокарбонилокси^а.Эа-окса-такс-Иен-1 За-ил-3-трет -бутоксикарбониламино-2-(4метоксифенил)-4-фенил-1,3-оксазолидин-5карбоксилата в 1 см 3 этилацетата, поддерживаемому при температуре около 20°С, добавляют 0,0043см3 концентрированной соляной кислоты(36%, d = 1,18) После выдерживания в течение полутора часов при температуре около 20°С, сырую реакционную смесь очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(2 препаративные пластины Мерк , силикагель 60F254 , 20 х 20см , толщина 0,5мм), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном (в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении(2,7кПа) при температуре около 40°С, получают 20Mr(2R,3S)-4aацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргидрокси-10р-диметиламинокарбонилокси-7а,9аокса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-З-фенил-2-гидроксипропионата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ ,5вм д) Spectre de R M N 1 Н(400 MHz, CDC1 3 , 5 en ppm) 1,24(s, ЗН СНз) , 1,31 (s, ЗН СН3) , 1,40(s, 9Н С(СНз)з) , 1,69(5, ЗН СНз) , 1,91(5, 1Н ОН en 1) , 1,97(s, ЗН СНз) , 2,22 et de 2,25 а 2,50(соответств dd et mt, J = 16 et 8 Hz, 1H каждый CH 2 14) , de 2,25 a 2,50(mt, 2H CH 2 6) , 2,32(s, ЗН СОСН3) , 2,94 et 2,96(2 s, ЗН каждый N(CH3)2) , 3,96(s large, 1H OH en 21) , 4,03 et 4,31(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый CH 2 20) , 4,13(d, J = 6 Hz, 1H H 3) , 4,67(mt, 1H H 2) , 4,81 (dd, J = 8,5 et 5,5 Hz, 1H H 7) , 4,91 (d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,95(s large, 1H H 5) , 5,24(d large, J = 10 Hz, 1H Таким образом получают 99мг бесцветного лака, который очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии(2 препаративные пластины Мерк , силикагель 60F254 , 20 х 20см, толщина 1 мм , наносят в виде раствора в минимальном количестве дихлорметана), элюируя смесью метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 5 95) После элюирования соответствующей целевому продукту зоны с помощью смеси метанола с дихлорметаном(в объемном соотношении 15 85), фильтрации через фриттированное стекло, затем выпаривания растворителей при пониженном давлении (2,7 кПа) при температуре около 40°С, получают 43Mr(2R,4S,5R)4а-ацетокси-2а-бензоилокси-5р,20-эпокси-1ргидрокси-10р-диметиламинокарбонилокси-7а,9аокса-такс-11 -ен-1 За-ил-3-трет бутоксикарбониламино-2-(4-метоксифенил)-4фенил-1,3-оксазолидин-5-карбоксилата в виде меренги белого цвета, характеристики которого следующие 1Н-ЯМР - спектр(400МГц , дейтерохлороформ ,5вм д) l,05(s,9H С(СН3)з),1,24(5, 6Н СН3) , 1,61(s, ЗН СНз) , 1,70(5, ЗН СНз) , 1,81(s, 1H ОН en 1) , 1,87(s, ЗН СОСНз) , 2,14 et de 2,15 а 2,35( соответств dd et mt, J = 16 et 8 Hz, 1H каждый СН 2 14) , de 2,15 a 2,35(mt, 2H CH 2 6) , 2 92(s, 6H N(CH3)2) , 3,80(s, ЗН АЮСНз) , 3,92 et 4,23(2 d, J = 8 Hz, 1H каждый CH 2 20) , 4,02(d, J = 6 Hz, 1H H 38 37 48205 3) , 4,62(d, J = 5 Hz, 1H H 21) , 4,71 (dd, J = 8 et 7,5 Предпочтительно композиции находятся в форме Hz, 1H H 7) , 4,83(d, J = 6 Hz, 1H H 9) , 4,88(s водных растворов или суспензий, растворов для large, 1H H 5) , 5,35(d large, J = 5 Hz, 1H H 31) , инъекций, которые могут содержать эмульгаторы, 5,68 et 5,77(2 d, J = 6 Hz, 1H H 2 et H 10) , 6,00(t красители, консерванты или стабилизаторы Одlarge, J = 8 Hz, 1H H 13) , 6,30(s, 1H H 51) , 6,92(d, нако, композиции также могут находиться в форме J = 8,5 Hz, 2H H ароматическ ortho du ОСНз) , de 7,25 a 7,50(mt, 9H H ароматическ 3' - H ароматическ en meta du OCH3 et OCOC6H5 H meta) , 7,60(t, J = 7,5 Hz, I H OCOC6H5 H para) 8 05(d, J = 7,5 Hz, 2H OCOC6H5 H ortho) Новые продукты общей формульі(І), в которой Z означает радикал общей формулы(М), проявляют значительную ингибирующую активность в отношении отклоняющейся от нормы пролиферации клеток и обладают терапевтическими свойствами, позволяющими лечить заболевания, при которых имеются патологические состояния, ассоциированные с отклоняющейся от нормы пролиферацией клеток Патологические состояния включают отклоняющуюся от нормы пролиферацию злокачественных и незлокачественных клеток различных тканей и/или органов, к которым относятся, причем этот перечень не является исчерпывающим, мышечные, костные или соединительные ткани, кожа, головной мозг, легкие, половые органы, лимфатические или почечные системы, клетки крови или грудные клетки, печень, пищеварительный аппарат, поджелудочная железа и щитовидные или надпочечные железы Эти патологические состояния также могут включать псориаз, тверд ые(сол ид ные) опухоли, злокачественные опухоли яичника, молочной железы, головного мозга, простаты, ободочной кишки, желудка, почки или яичек, ангиосаркоматоз Капоши, холангиокарциному, хориокарциному, нейробластому, опухоль Вильмса, болезнь Ходжкина, меланомы, множественные миеломы, хронические лимфоцитарные лейкемии, острые или хронические гранулоцитарные лимфомы Новые продукты согласно изобретению особенно пригодны для лечения рака яичника Продукты согласно изобретению могут быть использованы для предотвращения или замедления появления или повторного появления патологических состояний или для лечения этих патологических состояний Продукты согласно изобретению можно вводить больному в различных формах, приспособленных к выбранному пути введения, которым предпочтительно является парентеральный или пероральный путь введения Введение парентеральным путем включает внутривенное, интраперитонеальное, внутримышечное или подкожное введения Особенно предпочтительным является интраперитонеальное или внутривенное введение Настоящее изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат по крайней мере один продукт общей формулы(1) в достаточном количестве, применимом для использования в терапии человека или животного Композиции могут быть получены обычными способами при использовании одной(одного) или нескольких фармацевтически приемлемых добавок, носителей или эксципиентов Приемлемые носители включают разбавители, стерильные водные среды и различные нетоксичные растворители таблеток, пилюль, порошков или гранул, вводимых перорально Выбор добавок или эксципиентов можно определять в зависимости от растворимости и химических свойств продукта, конкретного способа введения и квалификации фармацевтов Для парентерального введения используют стерильные водные или неводные растворы или суспензии Для приготовления неводных растворов или суспензий можно использовать природные растительные масла, как, например, оливковое масло, кунжутное масло, или парафиновое масло или сложные органические эфиры для инъекций, как, например, этилолеат Водные стерильные растворы могут представлять собой раствор фармацевтически приемлемой соли, растворенной в воде Водные растворы пригодны для внутривенного введения в соответствии с тем, где надлежащим образом установлено значение рН и где реализована изотоничность, например, с помощью достаточного количества хлорида натрия или глюкозы Стерилизацию можно осуществлять путем нагревания или любым другим способом, который не ухудшает композицию Разумеется, что все продукты, входящие в композицию согласно изобретению, должны быть чистыми и нетоксичными в используемых количествах Композиции могут содержать по крайней мере 0,01% терапевтически активного продукта Количество активного продукта в композиции является таким, чтобы можно было прописать пригодную дозировку Композиции предпочтительно получают таким образом, что разовая доза содержит около 0,01 - 1000мг активного продукта для введения парентеральным путем Лечение можно проводить одновременно с другими терапевтическими обработками, при которых используют антинеопластические лекарственные средства, моноклональные антитела, иммунологические терапии или рентгенотерапии или модификаторы биологических ответов Модификаторы ответов включают, не исчерпывающим образом, лимфокины и цитокины, такие, как интерлейкины, интерфероны(а, р или 5 ) и фактор некроза опухоли Другие химиотерапевтические агенты, пригодные для лечения нарушений, связанных с отклоняющейся от нормы пролиферацией клеток, представляют собой, не исчерпывающим образом, алкилирующие агенты, такие, как горчичные газы, как мехлоретамин, циклофосфамид, мелфалан и хлорамбуцил, алкилсульфонаты, как бисульфан, нитрозомочевины, как кармустин, ломустин, семустин и стрептозоцин, триазены, как дакарбазин, антиметаболиты, как аналоги фолиевой кислоты, как метотрексат, аналоги пиримидина, как флуороурацил и цитарабин, аналоги пуринов, как меркаптопурин и тиогуанин, природные продукты, такие, как алкалоиды барвинка, как винбластин, винкристин и ведезин, эпиподофиллотоксины, как этопосид и тенипосид, 39 48205 антибиотики, как дактиномицин, даунорубицин, доксорубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин, ферменты, как L - аспарагиназа, различные агенты, как координационные платиновые комплексы, такой, как цисплатина, замещенные мочевины, такие, как гидроксимочевина, производные метилгидразина, как прокарбазин, адренокортикоидные супрессоры, как митотан и аминоглютетимид, гормоны и антагонисты, как адренокортикостероиды, как преднизолон, прогестины, как гидроксипрогестеронкапроат, метоксипрогестеронацетат и мегестролацетат, эстрогены, как диэтилстильбестрол и этинилэстрадиол, антиэстрогены, как тамоксифен, андрогены, как тестостеронпропионат и флюоксиместерон Используемыми для осуществления способов согласно изобретению дозами являются такие, которые позволяют проводить профилактическую обработку или достигать максимума терапевтического ответа Дозы изменяются в зависимости от формы введения, конкретного выбранного продукта и характеристик, присущих излечиваемому субъекту Обычно -дозы являются такими, которые терапевтически эффективны для лечения нарушений, возникающих вследствие отклоняющейся от нормы пролиферации клеток Продукты согласно изобретению можно вводить настолько часто, насколько это необходимо для достижения желательного терапевтического эффекта Некоторые больные могут быстро реагировать на относительно сильные или слабые дозы, затем нуждаясь в поддерживающих слабых дозах или вообще 40 обходясь без лекарства Обычно слабые дозы используют в начале лечения и, если необходимо, вводят все более и более сильные дозы вплоть до достижения оптимального эффекта Для других больных может оказаться необходимым введение поддерживающих доз 1 - 8 раз в день, предпочтительно 1 - 4 раза, в зависимости от физиологических потребностей рассматриваемого больного Также возможно, что для некоторых больных необходимо вводить лекарство 1 - 2 раза в день Для человека дозы обычно составляют 0,01 200мг/кг Для интраперитонеального введения дозы обычно составляют 0,1 - 100мг/кг и предпочтительно 0,5 - 50мг/кг и еще более специфически 1 - 10мг/кг Для введения внутривенно дозы обычно составляют 0,1 - 50мг/кг и предпочтительно 0,1 - 5мг/кг и еще более специфически 1 - 2мг/кг Разумеется, что для выбора наиболее соответствующей дозировки нужно учитывать путь введения, массу больного, общее состояние его здоровья, его возраст и все факторы, которые могут влиять на эффективность лечения Следующий пример иллюстрирует композицию согласно изобретению ПРИМЕР 40мг полученного в примере 1 продукта растворяют в 1см3 эмульфора EL 620 и 1см этанола затем раствор разбавляют добавлением 18см физиологической сыворотки Композицию вводят путем перфузии в течение 1 часа путем введения в физиологическом растворе ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71