Агоністи/антагоністи естрогену, фармацевтична композиція, способи лікування або профілактики захворювань, проміжні сполуки

1 Агонисты/антагонисты эстрогена общей формулы (I) —і где А-СН 2 или NR, В, D и Е независимо - СН или N, Y обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4, нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4, СзCs- циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R4, Сз-Св-циклоалкенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R4, пятичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из R4, шестичленный гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из -О-, -NR2- и -S(O)n-, необязательно замещенный 13 заместителями, независимо выбранными из R4, или бициклическая кольцевая система, содержащая пяти- или шестичленный гетероцикл, сконденсированный с фенильным кольцом, где гетероцикл содержит до двух гетероатомов, выбранных из группы, включающей -О-, -NR2- и S(O)n- , необязательно замещенная 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4, Z1 -(CH2)pW(CH2)q-, -O(CH2)PCR5R6-, 2 3 O(CH2)pW(CH2)q, -OCHR CHR - или -SCHR2CHR3-, G - NR7R8, ) q / 2 n где n = 0, 1 или 2, m = 1, 2 или 3, Z2 -NH-, -O-, -S- или -СН 2 -, необязательно сконденсированный по смежным углеродным атомам с одним или двумя фенильными кольцами и необязательно независимо замещенный по углероду 1-3 заместителями и необязательно независимо по азоту химически приемлемым заместителем, выбранным из R4, или бициклический амин, содержащий 5-12 атомов углерода, либо связанный мостиковой связью, либо конденсированный и необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4, или Z1 и G в комбинации могут представлять 2 W - -СН2-, -СН=СН-, -О-, -NR2-, -S(O)n-, О О (О 46710 8 Соединение по п 1, представляющее собой цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол -c=c9 Соединение по п 1, представляющее собой (-) ИЛИ цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1R - водород или Сі-Сб-алкил, 2 илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2R и R независимо - водород или Сі-С4-алкил, 4 ол R - водород, галоген, Сі-Сє-алкил, Сі-С4-алкокси, 10 Соединение по п 1, представляющее собой Сі-С4-ацилокси, Сі-С4-алкилтио, С1-С4цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1алкилсульфинил, Сі-С4-алкилсульфонил, гидроилэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2кси(Сі-С4)алкил, арил(Сі-С4)алкил, -СО2Н, -CN, ол CONHOR, -SO2NHR, -NH2, Сі-С4-алкиламино, С і 11 Соединение по п 1, представляющее собой С4-диалкиламино, -NHSO2R, -NO2, -арил или -ОН, 5 6 цис-1-[6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил]-2-фенилR и R независимо Ci-Cs-алкил или вместе обра6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин зуют Сз-Сю-карбоциклическое кольцо, 7 8 R и R независимо - фенил, Сз-Сю-карбоцикл, 12 Соединение по п 1, представляющее собой 1насыщенный или ненасыщенный, Сз-С-ю(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4"-фторфенил)-6 гетероцикл, содержащий до двух гетероатомов, гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин выбранных из -О-, -N- и S-, Н, Сі-Сє-алкил или 13 Соединение по п 1, представляющее собой образуют 3-8 - членный азотсодержащий цикл с R5 цис-6-(4'-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1или R , илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2ол R7 и R8 в форме либо линейной, либо цикличе14 Соединение по п 1, представляющее собой 1ской, могут необязательно содержать до трех за(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6местителей, независимо выбранных из С-і-Сєгидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин алкила, галогена, алкокси-, гидрокси- и карбоксигруппы, 15 Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п 1 и цикл, образованный R7 и R8, может необязательно фармацевтически приемлемый носитель быть сконденсирован с фенильным кольцом, 16 Фармацевтическая композиция по п 15 для е = 0, 1 или 2, лечения или профилактики остеопороза, содерm = 1, 2 или 3, жащая эффективное количество соединения по п п = 0, 1 или 2, 1 и фармацевтически приемлемый носитель р = 0, 1, 2 или 3, q = 0, 1, 2 или 3, 17 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения или предупреждения сердечнои их оптические и геометрические изомеры, а таксосудистого заболевания или (гиже их нетоксичные фармакологически приемлепер)холестеринемии, содержащая эффективное мые соли присоединения кислоты, N-окиси, эфиколичество соединения по п 1 и фармацевтически ры и четвертичные аммониевые соли приемлемый носитель 2 Соединение по п 1 общей формулы ОСН СН G 18 Фармацевтическая композиция по п 15 для 2 2 лечения или предупреждения заболевания простаты, содержащая эффективное количество соединения по п 1 и фармацевтически приемлемый носитель 19 Фармацевтическая композиция по п 15 для снижения уровня холестерина сыворотки, содержащая эффективное количество соединения по п 1 и фармацевтически приемлемый носитель 20 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения или предупреждения ожирения, содержащая эффективное количество соединения по п 1 и фармацевтически приемлемый носитель 3 Соединение по п 2, в котором G представляет 21 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения или предупреждения эндометриоза, і*. включающая эффективное количество соединения по п 1 и фармацевтически приемлемый носитель или -М 22 Фармацевтическая композиция по п 15 для лечения или предупреждения рака молочной железы, включающая эффективное количество со4 Соединение по п 3, в котором R - Н, ОН, F или единения по п 1 и фармацевтически приемлемый CI носитель 5 Соединение по п 4, в котором В и Е - СН 23 Способ лечения или предупреждения остеопо6 Соединение по п 4, в котором В обозначает N и роза у млекопитающих, который включает введеЕ-СН ние, нуждающимся в таком лечении млекопитаю7 Соединение по п 4, в котором В обозначает СН щим эффективного количества соединения по п и E-N 1 2 2 2 -CR (OH)-, -CONR -, -NR CO 46710 24 Способ лечения или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний или (гипер)липедемии у млекопитающих, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п 1 25 Способ лечения или предупреждения заболевания простаты у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п 1 26 Способ снижения уровня холестерина сыворотки у млекопитающих, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в такой обработке, эффективного количества соединения по п 1 27 Способ лечения или предупреждения ожирения у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лече нии, эффективного количества соединения по п 1 28 Способ лечения или предупреждения рака молочной железы у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п 1 29 Способ лечения или предупреждения эндометриоза у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п 1 30 Промежуточное соединение, пригодное для использования в получении соединения по п 1, представляющее собой 1-{2-[4-(6-метокси-3,4дигидронафталин-1-ил)фенокси]этил}-пирролидин или 1-{2-[4-(2-бром-6-метокси-3,4дигидронафталин-1-ил)-фенокси]этил}пирролидин Изобретение относится к эстроген агонистам и антагонистами их фармацевтическому применению Ценность эстрогенов природного происхождения и синтетических композиций демонстрирующих "эстрогенную" активность состоит в их медицинском и терапевтическом применении Традиционный перечень терапевтических применений эстрогенов как таковых или в комбинации с другими активными агентами включает пероральная контрацепция, ослабление симптомов менопаузы, профилактика угрожающего или привычного выкидыша, ослабление дисменорея, ослабление дисфункционального маточного кровотечения, вспомогательное средство в овариальном развитии, лечение угрей, уменьшение избыточного роста волос на теле женщин (гирсутизм), профилактика сердечно-сосудистого заболевания, лечение остеопороза, лечение рака предстательной железы и подавление постнатальной лактации [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics (Seventh Edition) Macmillan Publishing Company, 1985, стр 1421 - 1423] Таким образом существует повышенный интерес к открытию вновь синтезированных композиций и к новым применениям ранее известных соединений, которые являются очевидно эстрогенными, т е , способными имитировать действие эстрогена в эстроген чувствительной ткани целесообразно лечить остеопороз интактной женщины полностью активными эстрогенами по причине увеличения длительности менструации Т о эстроген агонисты представляют основной интерес и центральный аспект проблемы Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся низкой костной массой и разрушением костной ткани, с последующим увеличением ломкости костей и подверженностью переломам В США этим заболеванием поражено более 25млн человек и каждый год оно является причиной более 1,3млн переломов включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов тазобедренного сустава и 240000 переломов запястья ежегодно Это обходится государству более чем в 10 миллиардов долларов Наиболее серьезными являются переломы тазобедренного сустава с 5 - 20% смертности пациентов за год, а свыше 50% оставшихся в живых становятся нетрудоспособными С точки зрения фармаколога, заинтересованного в разработке новых лекарственных средств, полезных для лечения человека и специфических паталогических состояний, наиболее важно обеспечить соединения с некоторой доказуемой эстроген-подобной функцией, но лишенные пролиферативных побочных эффектов В подтверждение этого последнего заключения, остеопороз, заболевание в котором кость становится значительно более ломкой, существенно снижается при применении полностью активных эстрогенов, однако, ввиду признанного возрастающего риска карциномы матки у пациенток, постоянно подвергающихся обработке активными эстрогенами, клинически не Пожилые люди наиболее подвержены остеопорозу, и поэтому можно ожидать, что проблема значительно возрастет с увеличением возраста населения Предполагается трехкратное увеличение распространенности переломов в течение ближайших 60 лет, и изучение заболеваний дает возможность предположить, что в 2050 году во всем мире будет 4,5млн случаев перелома тазобедренного сустава Женщины подвергаются большему риску заболевания, чем мужчины Женщины испытывают резкое ускорение разрежения кости в течение пяти следующих за менопаузой лет Другие увеличивающие риск факторы включают курение, злоупотребление алкоголем, сидячий образ жизни и недостаточное потребление кальция Эстроген выбирается в качестве лекарственного средства для предотвращения остеопороза или после - менопаузального разрежения кости у женщин, это единственный курс лечения, который определенно снижает переломы Однако, эстроген стимулирует матку и связан с возрастанием риска внутриматочной карциномы Хотя предпола 46710 гается, что риск образования внутриматочной карциномы снижается одновременным применением прогестогена, все же, при применении эстрогена существует опасность возможного увеличения случаев рака молочной железы Black и др в ЕР 0605193А1 сообщают, что эстроген, в частности при пероральном введении снижает уровни плазмы