Спосіб лікування зниження когнітивної здатності внаслідок стресу і позбавлення сну

1. Спосіб лікування або профілактики когнітивного розладу в результаті гострого або хронічного позбавлення сну, що включає введення суб'єктові або пацієнтові ефективної кількості засобу, що потенціює AMPA рецептор. 2. Спосіб за п. 1, в якому засобом, що потенціює AMPA рецептор, є сполука формули: 2 (19) 1 3 80317 4 ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. 8. Спосіб за п. 7, в якому Q, Q' і R2 означають -CH2-, 2H,3H,6aH-піролідино[2",1"-3',2']1,3X, X' і R1 означають водень, оксазапергідроїно[6',5'-2,1]бензо[4,5-e]1,4-діоксинY означає водень або -OR3, де R3 - водень, алкіл, 10-он (CX614), сполуку формули: заміщений алкіл або служить для зв’язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як -CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8-членного кільця, або зв‘язок, 2H,7H,8H,5aH-1,3-оксазолідино[2",3"-3',2']1,3що зв’язує кисень з А з утворенням 5- або 6оксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[d]1,3-діоксолен-9членного кільця, он (CX554) або сполуку формули: A означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений 2H,3H,8H,9H,6aH-1,3-оксазолідино[2",3"-3',2']1,3арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алоксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[e]1,4-діоксин-10кіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероон. циклоалкіл, 7. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, AMPA рецептор, являє собою сполуку формули: заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y з утворенням 6-членного кільця, і яке може необов‘язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, , X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, де Q і Q' незалежно означають водень, -CH2-, -О-, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. -S-, алкіл або заміщений алкіл, 9. Спосіб за п. 7, в якому 1 R означає водень або алкіл, Q і Q' незалежно означають водень, алкіл або заR2 може бути відсутній або, якщо є присутнім, моміщений алкіл, же бути -СН2-, -CO-, -CH2CH2-, -CH2CO-, -CH2O-, R1 означає водень або алкіл, CRR'- або -CONR-, R2 відсутній, 3 Y означає водень або -OR , або служить для Y означає водень або -OR3, або служить для зв’язування ароматичного кільця з А як одинарний зв’язування ароматичного кільця з А як одинарний зв'язок, =N- або -NR-, зв'язок, =N- або -NR-, R3 означає водень, алкіл, заміщений алкіл або R3 означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв’язування приєднаного кисню з А, служить для зв’язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенCRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8ням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8членного кільця, або зв‘язок, що зв'язує кисень з А членного кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А з утворенням 5- або 6-членного кільця, з утворенням 5- або 6-членного кільця, A означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, цикA означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, лоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, такі як кисень, азот або сірка, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений аларил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерокіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, циклоалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, зазаміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл міщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y з утворенням 6-членного кільця, і яке може необз утворенням 6-членного кільця, і яке може необ 5 80317 6 ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. 10. Спосіб за п. 7, в якому . Q і Q' незалежно означає водень, алкіл або замі13. Спосіб за п. 11, в якому згаданою сполукою є: щений алкіл, R1 означає водень або алкіл, R2 відсутній, Y означає -OR3, R3 означає нижчий алкілен, такий як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворен3a,9aH-піролідино[2,1-b]піролідино[2",1"-2',3'](1,3ням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8оксазино)[5',6'-2,1][4,5-e]1,3-оксазапергідроїн-6,12членного кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А діон. з утворенням 5- або 6-членного кільця, 14. Спосіб за п. 1, в якому засіб, що потенціює A означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, цикAMPA рецептор, являє собою лоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)морфолін (БКМ); арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений 1-(хіноксалін-6-ілкарбоніл)піперидин (CX516); гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, 2H,3H,6aH-піролідино[2",1"-3',2']1,3-оксазино[6',5'такі як кисень, азот або сірка, 5,4]бензо[e]1,4-діоксан-10-он (CX614); R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений 3a,9aH-піролідино[2,1-b]піролідино[2",1"-2',3'](1,3арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алоксазино)[5',6'-2,1]бензо[4,5-e]1,3кіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерооксазапергідроїн-6,12-діон; циклоалкіл, анірацетам; R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, 7-хлор-3-метил-2H,3H,4H-бензо[e]1,2,4заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, затіадіазапергідроїн-1,1-діон (IDRA-21); міщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл (S)-2,3-дигідро-[3,4]циклопентано-1,2,4або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, бензотіадіазин-1,1-діоксид (S18986); що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y 2-(2,6-дифтор-4-{2з утворенням 6-членного кільця, і яке може необ[(фенілсульфоніл)аміно]етилтіо}феноксі)ацетамід ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі (PEPA); як кисень, азот або сірка, [2-фтор-2-{3X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, [(метилсульфоСN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. ніл)аміно]феніл}пропіл][(метилетил)сульфоніл]амі 11. Спосіб за п. 7, в якому н; Q і Q' незалежно означають водень, алкіл або заN-2-(4-(3-тієніл)феніл)пропілметансульфонамід; міщений алкіл, 1 [(метилетил)сульфоніл][2-(4-(3R означає водень або алкіл, тієніл)феніл)пропіл]амін (LY392098); R2 відсутній, 3 4-[4-(1-метил-2Y означає -OR , {[(метилR3 означає нижчий алкілен, такий як метилен або етил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]бензенкарбонітр етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як ил (LY404187); CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенN-[4-((1R)-1-метил-2ням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8{[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл](3,5членного кільця, дифторфеніл)карбоксамід (LY450108) або A означає -NRR', алкіл, заміщений алкіл, циклоал(2-{4-[4-((1R)-1-метил-2-{[(2кіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, метилзаміщений арил, гетероцикл або заміщений гетеетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]феніл}етил)(мет роцикл, що містить один або два гетероатоми, такі илсульфоніл)амін (LY451395). як кисень, азот або сірка, 15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому когнітиR - водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, завні порушення є результатом гострого позбавленміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоня сну. алкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоал16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому когнітикіл, вні порушення є результатом хронічного позбавR' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, лення сну. заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, за17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єкміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл том є робітник, режим роботи якого викликає поабо може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, рушення нормальної послідовності або тривалості що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y циклів сну. з утворенням 6-членного кільця, і яке може необ18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, в якому суб'єков‘язково містити один або два гетероатоми, такі том є людина, що страждає від порушення добояк кисень, азот або сірка, вого ритму. X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. 12. Спосіб за п. 11, в якому згаданою сполукою є: 7 80317 8 19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єктом є пацієнт, що страждає від порушення сну в результаті симптоматики хвороби. 20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-16, в якому суб'єктом є службова тварина, працездатність якої по, рушується внаслідок позбавлення сну. де 21. Фармацевтична композиція для використання Z означає -CH2- або -O-, при лікуванні або профілактиці когнітивного поруR і R' незалежно один від одного означають вошення в результаті гострого або хронічного позбадень, алкіл, заміщений алкіл або разом утворюють влення сну в пацієнта або суб'єкта, що містить циклоалкільне кільце, або разом з киснем, сіркою ефективну кількість засобу, що потенціює AMPA або азотом утворюють гетероциклічне кільце, рецептор, у комбінації з фармацевтично прийнятm означає 0, 1 або 2, і ним носієм, добавкою або наповнювачем. n означає 1 або 2. 22. Композиція по п. 21, в якому засіб, що потенці26. Композиція за п. 1 або 25, в якій засіб, що поює AMPA рецептор, являє собою сполуку формутенціює AMPA рецептор, являє собою сполуку ли: формули: , де X означає кисень або сірку; R1 вибирають із групи, що містить -N=, -CR= або CX=; R2 вибирають із групи, що містить -(CRR')n-, -C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -CXX'-, -S- і -O-, R3 вибирають із групи, що містить -(CRR')m, -C(O)-, -CR=CR'-, -СRX-, -CXX'-, -S- і -O-; R4 означає R або X; X і X' незалежно один від одного вибирають з -Br, Cl, -F, -CN,-NO2, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO2R або -CONRR', в якому дві групи R або R' на індивідуальній групі X, або на двох суміжних групах X, можуть разом утворювати кільце; R і R' незалежно один від одного вибирають з (i) водню, (ii) розгалуженого або нерозгалуженого С 1C6алкілу, що може бути незаміщеними або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або карбоксаміду, і де дві такі алкільні групи на окремому атомі вуглецю або на суміжних атомах вуглецю можуть разом утворювати кільце, і (iii) арилу, що може бути незаміщений або заміщений однією або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, арилокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегідної групи, карбоксильної групи, естеру або карбоксаміду; m і p, незалежно, означають 0 або 1; і n означає 0, 1 або 2. 23. Композиція за п. 21 або 22, в якій згаданий засіб, що потенціює AMPA рецептор, являє собою: 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)піперидин; 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-гідропіперидин; 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4-ціанопіперидин; 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)морфолін (БКМ) або 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4,4дифторпіперидин. 24. Композиція за п. 21, в якій засіб, що потенціює AMPA рецептор, являє собою 1-(хіноксалін-6ілкарбоніл)піперидин (CX516). 25. Композиція за п. 21, в якій засіб, що потенціює AMPA рецептор, являє собою сполуку формули: 2H,3H,6aH-піролідино[2",1"-3',2']1,3оксазапергідроїно[6',5'-2,1]бензо[4,5-e]1,4-діоксин10-он (CX614), сполуку формули: 2H,7H,8H,5aH-1,3-оксазолідино[2",3"-3',2']1,3оксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[d]1,3-діоксолен-9он (CX554) або сполуку формули: 2H,3H,8H,9H,6aH-1,3-оксазолідино[2",3"-3',2']1,3оксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[e]1,4-діоксин-10он. 27. Композиція по п. 21, в якій засіб, що потенціює AMPA рецептор, являє собою сполуку формули: , де Q і Q' незалежно один від одного означають водень, -CH2-, -О-, -S-, алкіл або заміщений алкіл, R1 означає водень або алкіл, R2 може бути відсутній або, якщо є присутнім, може являти собою -CH2, -СО-, -СH2CH2-, -CH2CO-, CH2O-, -CRR'- або -СONR-, Y означає водень або -OR3 або служить для зв'язування ароматичного кільця з А одинарним зв'язком, =N- або -NR-, R3 означає водень, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв’язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8членного кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А з утворенням 5- або 6-членного кільця, 9 80317 10 A означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, цикA означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, лоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, такі як кисень, азот або сірка, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений аларил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерокіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, циклоалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, зазаміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл міщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y з утворенням 6-членного кільця, і яке може необз утворенням 6-членного кільця, і яке може необов‘язково містити один або два гетероатоми, такі ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, як кисень, азот або сірка, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. 30. Композиція за п. 27, в якій 28. Композиція за п. 27, в якій Q і Q' незалежно означають водень, алкіл або заQ, Q' і R2 означають -CH2-, міщений алкіл, X, X' і R1 означають водень, R1 означає водень або алкіл, Y означає водень або -OR3, де R3 означає водень, R2 відсутній, алкіл, заміщений алкіл або служить для Y означає -OR3, зв’язування приєднаного кисню з А, будучи нижR3 означає нижчий алкілен, такий як метилен або чим алкіленом, таким як метилен або етилен, або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як заміщений нижчий алкілен, такий як -CRR'-, що CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворензв'язує ароматичне кільце з А з утворенням заміням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8щеного або незаміщеного 6-, 7- або 8-членного членного кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А з утвоз утворенням 5- або 6-членного кільця, ренням 5- або 6-членного кільця, A означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, цикA означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, лоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, такі як кисень, азот або сірка, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений аларил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерокіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, циклоалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, зазаміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл міщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y з утворенням 6-членного кільця, і яке може необз утворенням 6-членного кільця, і яке може необов‘язково містити один або два гетероатоми, такі ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, як кисень, азот або сірка, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. 31. Композиція за п. 27, в якій 29. Композиція за п. 27, в якій Q і Q' незалежно означають водень, алкіл або заQ і Q' незалежно означають водень, алкіл або заміщений алкіл, міщений алкіл, R1 означає водень або алкіл, R1 означає водень або алкіл, 2 R2 відсутній, R відсутній, 3 Y означає -OR3, Y означає водень або -OR або служить для R3 означає нижчий алкілен, такий як метилен або зв’язування ароматичного кільця з А одинарним етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як зв'язком, =N- або -NR-, CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворенR3 означає водень, алкіл заміщений алкіл або ням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8служить для зв’язування приєднаного кисню з А, членного кільця, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або A означає -NRR', алкіл, заміщений алкіл, циклоалетилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як кіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А з утворензаміщений арил, гетероцикл або заміщений гетеням заміщеного або незаміщеного 6-, 7- або 8роцикл, що містить один або два гетероатоми, такі членного кільця, або зв‘язок, що зв’язує кисень з А як кисень, азот або сірка, з утворенням 5- або 6-членного кільця, 11 80317 12 R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений 2H,3H,6aH-піролідино[2",1"-3',2']1,3-оксазино[6',5'арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений ал5,4]бензо[e]1,4-діоксан-10-он (CX614); кіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетеро3a,9aH-піролідино[2,1-b]піролідино[2",1"-2',3'](1,3циклоалкіл, оксазино)[5',6'-2,1]бензо[4,5-e]1,3R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, оксазапергідроїн-6,12-діон; заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл,заанірацетам; міщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл 7-хлор-3-метил-2H,3H,4H-бензо[e]1,2,4або може разом з R утворювати 4-8-членне кільце, тіадіазапергідроїн-1,1-діон (IDRA-21); що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y (S)-2,3-дигідро-[3,4]циклопентано-1,2,4з утворенням 6-членного кільця, і яке може необбензотіадіазин-1,1-діоксид (S18986); ов‘язково містити один або два гетероатоми, такі 2-(2,6-дифтор-4-{2як кисень, азот або сірка, [(фенілсульфоніл)аміно]етилтіо}феноксі)ацетамід X і X' незалежно означають R, галоген, -СО2R, (PEPA); СN, -NRR', -NRCOR', -NО2, -N3 або -OR. [2-фтор-2-{332. Композиція за п. 31, в якій згаданою сполукою [(метилсульфоє: ніл)аміно]феніл}пропіл][(метилетил)сульфоніл]амі н; N-2-(4-(3-тієніл)феніл)пропілметансульфонамід; [(метилетил)сульфоніл][2-(4-(3тієніл)феніл)пропіл]амін (LY392098); 4-[4-(1-метил-2{[(метил. етил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]бензенкарбонітр 33. Композиція за п. 31, в якій згаданою сполукою ил (LY404187); є N-[4-((1R)-1-метил-2{[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл](3,5дифторфеніл)карбоксамід (LY450108) або (2-{4-[4-((1R)-1-метил-2-{[(2метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]феніл}етил)(мет илсульфоніл)амін (LY451395). 3a,9aH-піролідино[2,1-b]піролідино[2",1"-2',3'](1,335. Застосування композиції при виготовленні меоксазино)[5',6'-2,1]бензо[4,5-e]1,3дикаменту для лікування або профілактики когніокасазапергідроїн-6,12-діон. тивного розладу в результаті гострого або хроніч34. Композиція за п. 21, в якій зазначений засіб, ного позбавлення сну в пацієнта або суб'єкта, що потенціює AMPA рецептор, являє собою: причому згадана композиція містить ефективну 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)морфолін (БКМ); кількість фармацевтичної композиції згідно з будь1-(хіноксалін-6-ілкарбоніл)піперидин (CX516); яким з пп. 21-34. Винахід відноситься до способів використання сполук і фармацевтичних композицій для профілактики і лікування порушення когнітивної здатності в результаті гострого або хронічного позбавлення сну, що включають активізацію функціонування рецепторів у синапсах сітчастих структур головного мозку, відповідальних за поведінку вищого порядку. Ще один аспект даного винаходу - це застосування активного агента, як описується вище, для одержання лікарського засобу для лікування вищевказаного розладу. Цей винахід одержав фант Управління перспективних дослідницьких програм NIH (ARO) 43278-LS. Уряд США має певні права на даний винахід. Позбавлення сну в людини є гострою проблемою в суспільстві. Людському організмові потрібно 6-9 годин сну на добу для підтримки оптимальної когнітивної функції. Повна або часткова втрата сну погіршує здатність правильно обробляти інформацію і приймати адекватні рішення. Симптоми позбавлення сну подібні хронічному стресу. Позбавлення сну зустрічається в змінних працівників, матерів новонароджених дітей, водіїв дальнобійників, людей, чия робота вимагає тривалих періодів пильнування, а так само в людей, що страждають хронічним позбавленням сну через біль, хвороби, безсоння, приступи раптової зупинки дихання (апное) у сні, і т.і. Електрофізіологія сну і позбавлення сну Електрофізіологія сну і позбавлення сну в основному характеризується частотою й амплітудою електроенцефалограми людини (ЕЕГ). При пильнуванні активність ЕЕГ коливається в широких межах по частоті й амплітуді, але переважно має малу амплітуду, високочастотну (>20Гц) "альфа" активність. Під час сну активність з «дельта» частотою 0,5-4,0Гц переважає в початковій фазі «нешвидкого» або повільного сну. Протягом циклу сну, частота ЕЕГ періодично збільшується під час коротких інтервалів швидкого сну, а потім повертається до низькочастотного стану. Коли людина дрімає, ЕЕГ характеризується підвищеною спектральною амплітудою «дельта» частоти, і періодами активності, як у фазі повільного сну [Gaudreau і ін., 2001]. Ці зміни в складності ЕЕГ також відби 13 80317 14 позбавлення сну. Ці досить авторитетні методи вають у змінах потенціалів викликуваної реакції, дозволяють оцінити зміни функцій мозку безпосенаприклад, Р300, що викликається стимулами, що редньо у живих активних людей, що знаходяться у відносяться до виконання завдань. При виконанні свідомості і ведуть себе адекватно. Однак ці метозавдання амплітуда Р300 знаходиться в назад ди були використані для вивчення нейроанатомічпропорційній залежності до імовірності наявності ної основи позбавлення сну лише в деяких дослістимулу. Коли ті ж самі стимули пропонуються при дженнях. настанні в суб'єкта сонливого стану, то Р300 зниДля вивчення наслідків у результаті позбавжується і заміщається двома іншими потенціалами лення сну проводилися дослідження, у ході яких викликуваної реакції, Р220 і Р900. Останні потенпорівнювали моделі функціональної активності ціали демонструють аналогічну зворотну залежмозку людини при виконанні завдання після норність від імовірності стимулу, як Р300, але вони мального сну і після позбавлення сну. [Wu et al., також назад пропорційні стосовно завдання, з (1991)] використовували позитронну емісійну тоогляду на дефіцит обробки завдань у сонливому мографію (ПЕТ) з [18F]-дезоксиглюкозою (FDG) стані [Hull і Harsh, 2001]. для вимірювання ступеня споживання глюкози Позбавлення сну приводить до збільшення акмозком при виконанні завдань на пильність. Було тивності ЕЕГ 0,5-4,0Гц і 18-25Гц [Gaudreau et al., виявлено, що позбавлення сну приводить до знач2001], причому передбачається, що пильнування ної перебудови регіонального обміну речовин у важко підтримувати. Нелінійний аналіз ЕЕГ також тканинах мозку, незважаючи на те, що в цілому показує скорочення моделей високого порядку загальний рівень обміну речовин у тканинах мозку (тобто комплексних) під час позбавлення сну, що, не змінюється. Знижений обмін речовин спостеріяк вважалося, являє собою зміна здатності обробгався в таламусі, підкіркових вузлах і мозочку при ляти інформацію під час позбавлення сну [Jeong et позбавленні сну в порівнянні зі знімками, зроблеal., 2001]. Подібне збільшення низькочастотної ними після нормального сну. Крім того, функціонаспектральної амплітуди і зменшена складність льна активність знизилася в скроневих частках, нейронної активності також, спостерігається у гриале збільшилася в зоровій зоні кори головного зунів при тривалому пильнуванні [Schwierin et al., мозку. Автори прийшли до висновку, що позбав1999]. Аналогічно, унаслідок позбавлення сну збілення сну придушує (послабляє) механізми порульшується низькочастотна активність, і патерни, шення мозку, що виражається в зниженому обміні що нагадують повільний сон [Ocampo-Garces і ін. речовин у підкіркових вузлах і таламусі, тому що 2000; Huber і ін. 2000]. збільшуються потреби в обміні речовин в обласДотепер дуже мало досліджень сну і позбавтях, зв'язаних з виконанням завдання, наприклад, лення сну проводилося на нижчих приматах. Оду зоровій зоні кори головного мозку стосовно слунак аналогічні моделі отримані на ЕЕГ людину і хової системи. Крім того, виконання завдання було мавпи. конкретно зв'язане зі споживанням глюкози в таПри пильнуванні в стані пильності, ЕЕГ харакламусі, каудальному відділі, путамене і мигдалині. теризується високою частотою, низкою амплітудНеякісне виконання завдання було зв'язано з найною активністю, у той час як при стані півсну і сну, нижчим рівнем споживання глюкози в цих структуспостерігається та ж перевага активності 0,5рах. Ці останні дані показують, що підкіркові струк4,0Гц, що перемежовується епізодичним швидким тури відіграють важливу роль у визначенні сном [Reite et al., 1970]. При позбавленні сну ЕЕГ наслідків позбавлення сну. пробудження характеризується частими періодами Інші дослідження в цілому підтвердили ці задельта [0,5-4,0 Гц] і тета [8,0-12,0 Гц], начебто в гальні результати вивчення перебудови функціомавпи чергувалися періоди сну і пильнування нальної активності після позбавлення сну [Braun et [David et al., 1975]. Дослідження частот ЕЕГ під час al., 1997]. В одному з ряду досліджень, де викоривиконання мавпами завдання на затриману відпостовувалося завдання на робочу пам'ять [Thomas відність зразкові в "моделюємому космічному коet al., 1993], спостерігалося сильне зниження обміраблі", показало, що правильне виконання харакну речовин у тканинах мозку в префронтальній теризується високочастотними, складними зоні кори головного мозку, зокрема в око-лобній моделями ЕЕГ, у той час як помилки (особливо в зоні кори головного мозку, при виконанні завдання період півсну) характеризуються низькочастотної після позбавлення сну. Отже, багато з цих знижень ЕЕГ з підвищеною когерентністю між ділянками тісно зв'язані з виконанням завдання. Таким чизапису [Berkhout і ін. 1969]. ном, коли необхідна робоча пам'ять, префронтаНейроанатомічні основи позбавлення сну льна зона кори головного мозку є важливим елеХоча протягом довгого часу вважалося, що ментом структурної мережі, де наслідки позбавлення сну заважає поведінкової активності позбавлення сну найбільш очевидні. при виконанні різних завдань, включаючи пізнаваІнший важливий підхід полягає у використанні льного, моторні, завдання на увагу і мотивацію, функціонального магнітно-резонансного досліневрологічні основи цих порушень залишаються дження (фмрд) для вивчення позбавлення сну. неясними. Один із самих провокаційних ознак, Результати цих досліджень, хоча і нечисленних, зв'язаних з цими проблемами, виявлений у ході також підтвердили припущення про те, що позбавобстежень людей з позбавленням сну, що викорилення сну приводить до перебудови функціональстовують не-інвазивні методи візуалізації. У ході ної активності мозку. Порівняння виконання задосліджень із застосуванням позитронної емісійної вдання проводили після нормального сну і після томографії (ПЕТ) вивчали зміни обміну глюкози в позбавлення сну для ідентифікації субстратів витканинах мозку під час сну, при позбавленні сну, а конання завдання при різних станах. Однак, один також вплив лікарських препаратів на подолання 15 80317 16 ти» з моделей функціональної активності, отримаелемент, що не піддається вивченню при викорисних при виконанні завдання. Крім того, танні цієї стратегії - це загальні наслідки позбавз'ясувалося, що позитивні і негативні емоційні сталення сну. Результати досліджень фмрд зв'язані ни тісно корелюють з рівнем допаміну в стріатумі тільки з визначеними завданнями і виконанням [порівняй. Volkow et al., 1999]. Особливе значення завдань і не торкаються загальні наслідки позбавмає той факт, що найефективніші сполуки, які лення сну або потенційна дія на інші види завдань, сприяють пробудженню, такі як амфетамін і моа точніше на настрій і емоційний стан. дафініл діють через допамінергічні системи [Koob, Критичний фактор, визначений дослідженнями 2000; Wisor et al., 2001]. фмрд - це характер завдання. У виконанні різних Усі вищезгадані дослідження, у яких викорисзавдань беруть участь різні мережі структур мозку. товувалися різні технології візуалізації, проводиВиконання завдань на робочу пам'ять, що вклюлися на людях. Хоча вони мають перевагу безпочають вербальні елементи в умовах позбавлення середнього застосування, іноді може бути важко сну супроводжується підвищеною активністю в оцінити роль факторів різного навколишнього семежах префронтальної зони кори головного мозку редовища, динаміки сну, характеру навчання і доі недостатньою активністю в скроневих частках свіду виконання завдань, а також використання головного мозку, у порівнянні з виконанням того ж стимулюючих препаратів, таких як кофеїн і нікотин, самого завдання при нормальному сні [Drummond потенційних психічних порушень, і ті, кожний з яких et al., 2000]. Навпроти, при рішенні арифметичної може вплинути на результат. Для виділення й ідезадачі, лобові частки активізувалися в нормальних нтифікації основного впливу депривації сну на умовах адекватного сну, але не в умовах позбавфункціональну активність мозку, важливими інлення сну [Drummond et al., 1999]. Дослідження, у струментами є моделі тварин. Хоча значне число яких пропонувалися завдання на увагу, показали, досліджень проводилося на моделях гризунів, пощо розходження між сукупністю структур, що активедінкові моделі гризунів більш обмежені і їхні візуються за умови позбавлення сну, у порівнянні з префронтальні ділянки кори відносно погано розумовами нормального сну, зосереджені в таламусі виті в порівнянні з людиною. Тому використані [Portas і ін., 1998]. Інакше кажучи, при позбавленні авторами примати крім людини є винятковими сну активізуються області мозку, що не беруть моделями у відношенні їхньої подібності з людиучасть у виконанні завдання в нормальних умовах. ною. Загальний елемент цих досліджень - це, безсумніРоль стресу в позбавленні сну і когнітивної дівно, перебудова нейронної активності при позбавяльності ленні сну, що може відноситися до потреби в меДобре відомо, що хронічний стрес і/або глюкоханізмах компенсації для того, щоб забезпечити кортикоїди (ГК), такі, як кортикостерон або кортивиконання завдання. У виконанні визначеного зазол (КОРТ), можуть негативно впливати на гіпокавдання беруть участь області мозку, звичайно не мпальне-залежне пізнання. Численні дослідження задіяні в її виконанні для компенсації за низьку показали, що хронічний стрес або КОРТ погіршуактивність ЦНС унаслідок депривації сну. Викоють навчання і пам'ять у тваринних моделей або в нання завдань вербальною робочою пам'яттю вилюдини [Lathe, 2001; Porter et al., 2000; de Quervain магає значно більших когнітивних зусиль, чим виet al., 1998; Lupien et al., 1998]. Крім того, досліконання задач по арифметиці або на увагу. дження показали, що хронічний стрес і/або КОРТ Виконання завдань на робочу пам'ять може зажаможуть погіршувати гіпокампальну електрофізіодати залучення префронтальних зон кори голологію і прискорювати вікові гіпокампальні анатомівного мозку в більшому ступені, чим інші завдання, чні зміни в гризунів [Porter et al., 2000; Porter, а ступінь активації префронтальної зони кори гоLandfield, 1998]. Подібні негативні анатомічні зміни ловного мозку може збільшитися при більш висовиявляються в гіпокампі приматів [Sapolsky et al., ких вимогах до обсягу робочої пам'яті. 1990] і людей з підвищеним змістом КОРТ [Cho, Позбавлення сну має численні наслідки для 2001; Lupien et al., 1998; Starkman et al., 1992]. Тавиконання завдань. Огляд досліджень у цій обласким чином, істотні докази підтверджує думка, що ті привели до висновку, що позбавлення сну веде хронічний КОРТ прискорює електрофізіологічні, до скорочення часу реакції, скороченню часу пианатомічні і когнітивні зміни, що спостерігаються льнування, збільшенню перцептивних і когнітивних при старінні, особливо в гіпокампі [Landfield, перекручувань і змінам емоційного стану [порівн. Eldridge, 1994; Porter, Landfield, 1998; Porter et al., Krueger, 1989]. У більш пізніх дослідженнях вико2000]. Це особливо цікаво в даному контексті, ристовувався позначка-аналіз для забезпечення оскільки тривале позбавлення сну (ESD) також є всебічного аналізу наслідків позбавлення сну хронічним стресом, що викликає гормони стресу [Pilcher і Huffcutt, 1996]. Ці автори проаналізували [Spiegel et al., 1999; Suchecki et al., 1998]. Крім то19 досліджень і прийшли до висновку, що позбавго, при тривалому позбавленні сну, і особливо лення сну впливає на настрій, чим когнітивна або позбавлення швидкого сну (REM-SD), порушується рухова активність. Ці результати дослідження збіконсолідація пам'яті і погіршується когнітивна здагаються з іншими роботами в цій області [Johnson, тність, так само як і при хронічному стресі [Graves 1982; Koslowsky і Babkoff, 1992], з яких очевидно, et al., 2001]. Крім того, сторонні фактори, що вищо позбавлення сну приводить до значного посикликають стрес, можуть підсилити наслідки тривалення дисфоричного настрою. Перепади настрою, лого позбавлення сну [Suchecki et al., 1998]. Ращо супроводжують позбавлення сну, можуть призом, результати дають підстави розглядати вести до нехарактерного депресивного впливу на тривале позбавлення сну як форму хронічного функціональну активність мозку. Наслідки не харастресу або процесу, загостреного гормонами стректерні для когнітивної діяльності необхідно «відня 17 80317 18 ну робочу пам'ять показали залежність поведінки су, що прискорює старіння мозку. від нейронної активності гіпокампу. У недавніх доВплив позбавлення сну на пам'ять слідженнях були ідентифіковані різні нейронні коВиявлено, що наслідки позбавлення сну вклюреляти поведінкових подій при виконанні просточають погіршення здатності суб'єкта концентруварового завдання на затриману відповідність тися, реагувати на значимі стимули і проводити зразкові [Deadwyler et al., 1996]. Ці "функціональні прийнятну межу між стимулами, тобто виконувати типи клітин'' демонструють диференціальний розскладні завдання на запам'ятовування, що, згідно ряд у відповідь на визначені класифікації поведініз нещодавніми дослідженнями, залежать від гіпокових подій і представляють ієрархічне кодування кампу. Показано, що реактивація нейронів гіпокакритичних особливостей завдання [Hampson et al., мпом ссавців під час повільного сну нагадує моде1999b]. Це також показало, що міцність цього колі нейронної активності, коли активна тварина дування може використовуватися для пророкувандосліджує навколишнє оточення безпосередньо ня різних типів поведінкових помилок до їхнього перед періодом сну [Pavlides & Winson, 1989; виникнення в ході виконання завдання [Hampson і Wilson & McNaughton, 1994]. Багаторазові періоди Deadwyler, 1996; Hampson et al., 1998 a, b]. Це засну необхідні для консолідації короткочасних, гіповдання було недавно розроблене для використанкампально-залежних спогадів з довгостроковою ня на приматах крім людини, як описано нижче пам'яттю [Kim & Fanselow, 1992]. Аналогічно, по(Фігури 1-3). збавлення сну погіршує роботу пам'яті при викоДаний винахід пропонує засіб для подолання нанні завдань на придбану реакцію уникання наслідків позбавлення сну при обставинах, що [Bueno et al., 1994], у водних лабіринтах [Smith & моделюють пізнавальні потреби в людей, що виRose, 1996] і радіальних лабіринтах [Smith et al., конують складні завдання. Описуваний винахід 1998] - кожна з яких вимагає участі гіпокампу в дозволяє знизити і потенційно полегшити негативнавчанні і правильній поведінковій реакції. Позбані наслідки позбавлення сну в нижчих і вищих влення сну підвищує обмін серотоніну в тканинах приматів, що виконують складні завдання, що вимозку [Youngblood et al., 1999], знижує норепінефмагають точних моторних реакцій, заснованих на рин [Porkka-Heiskanen et al., 1995], і підсилює синкороткочасній пам'яті. За допомогою електрофізітез простагландину (PGE2) [Moussard et al., 1994]. ологічних методик реєстрації у поєднанні з неінваРоль гіпокампу в пам'яті зивними методами візуалізації винахід визначає ті Щоб більш точно змоделювати вплив позбавмозкові області, що змінюються при тривалому лення сну на діяльність людини, необхідно добре позбавленні сну в приматів крім людини. Ці уніказаучене поведінкове завдання, в якому когнітивну льні особливості винаходу стануть очевидними з обробку стимулів (тобто робочу пам'ять) можна наступного опису. оцінити окремо від зниженої здатності поведінкоПерший тестуємий компонент (Компонент 1), вого виконання завдання. Гіпокамп ссавців бере використовуваний уданому винаході, складається участь у виконанні багатьох поведінкових завдань, з моделі примата, окрім людини, в якій використоу яких суб'єктові необхідно обробити або закодувуються багатонейронні методики запису для оцінвати інформацію про стимул, зберегти цю інфорки зміни в корелятах ідентифікованої нейронної мацію протягом визначеного часу, і здійснити погрупи короткочасної пам'яті і рухової активності ведінкову реакцію, відповідно до при депривації сну. У Компоненті 2, паралельна "запам'ятовуваної" особливості стимулу. Роль гіоцінка і визначення регіональних змін в обміні репокампу в роботі пам'яті вивчалася протягом багачовин у тканинах мозку при депривації сну з викотьох років по звітах, що демонструє дефіцит паристанням позитронної емісійної томографії (ПЕТ), м'яті в людини при ушкодженнях середньої проводилося на тих же самих приматах крім люскроневої частки і гіпокампу [Scoville і Milner, 1957; дини, що забезпечує додатковий підхід для визнаZola-Morgan et al., 1986; Squire et al., 1988; Squire чення ключових областей мозку, що піддаються and Cave, 1991]. Незважаючи на безперервне удозмінам при позбавленні сну. сконалювання теорій про функції гіпокампу, у даНижче приводяться два компоненти даного ний час визнано, що поразка гіпокампу і зв'язаних винаходу: з ним областей погіршує просторову робочу паКомпонент 1: Поведінкова/електрофізіологічна м'ять [Angeius et al., 1993; Cho et al., 1993], а також модель короткочасної пам'яті і рухової активності у непросторову пам'ять при виконанні просторового приматів, окрім людини. завдання [Hampson et al., 1999a; Eichenbaum et al., Цей компонент використовується в застосову1992; Eichenbaum et al., 1994]. З досліджень пораваній у даний час моделі обробки інформації для зок стало відомо, що гіпокамп необхідно для предвідстроченого завдання на відповідність зразкові ставлення не тільки положення, але і залежності (DMS) на короткочасну пам'ять у приматів, окрім між стимулами (особливо просторовими стимулалюдини. Деяка нейронна кореляція точності викоми), і що проекції між гіпокампом і розташованими нання цієї задачі була отримана за допомогою за гіпокампом областями необхідними для збереіндивідуально розроблених, множинних, однокліження пам'яті про ці представлення [Otto et al., тинних записів нейронних груп з гіпокампу, стріа1991; Leonard et al., 1995], а отже і для процесу туму і соматосенсорного коркового шару. Позбавухвалення рішення, необхідного поведінковою лення сну варіювали, і тварину досліджували задачею. протягом різних періодів добового циклу. У гіпокаПоведінкова/електрофізіологічна модель гіпомпальному нейронному розряді були ідентифікокампу при виконанні завдань вані певні структури, що зв'язані з успішним викоЗаписи множинних окремих нейронів у гіпокананням або невиконанням завдання. мпі ссавців при виконанні завдання на короткочас 19 80317 20 люди), і, зокрема, люди. Суб'єкти або пацієнти Спостереження за рухами очей і кінцівок застосоможуть бути чоловічої або жіночої статі і можуть вували для контролю уваги до завдання і здатності перебувати в будь-якій стадії розвитку, включаючи виконати вимоги поведінкових реакцій. підлітків, дорослих, старих (літніх) і т.і., переважно Компонент 2: Візуальні кореляти позбавлення дорослі суб'єкти. сну у нижчих приматів. У нещодавно адаптованих «Модулятори АМРА рецепторів», використоатравматичних методиках нейровізуалізації у привувані тут, як описано нижче, у кожнім з патентів, матів, окрім людини, використовується "мікро" пощо тут згадуються, заявок, є фармакологічними зитронна емісійна томографія (Мікропет) для доагентами, що діють на підтип АМРА глутаматних слідження нейроактивності в різних областях рецепторів, розташованих на нейронних і гліальмозку в тих же самих суб'єктів, досліджуваних у них клітинах мозку і ЦНС суб'єкта або пацієнта. Компоненті 1. Унікальність цього підходу в тім, що Позитивні модулятори АМРА рецепторів (синонім можна одержати повторні знімки ПЕТ тих самих «засобу, щопотенціюють АМРА рецептор, або тварин протягом тривалого часу, застосовуючи ті підвищують модулятори») змінюють функціональні ж маркери обміну, що й у людей. Одночасна візуавластивості АМРА рецептора, отже, підсилюють лізація і електрофізіологічне вимірювання забезглутаматергічну нейронну трансмісію між нейропечують пряму залежність цих вимірювань від змін нами і, таким чином, сприяють когнітивної функції, у поведінці, викликаних позбавленням сну, отриякщо це відбувається в критично важливих обласманого в Компоненті 1. тях мозку. Як було виявлено, модулятори АМРА У Фазі І представленого винаходу застосовурецепторів підвищують нейронну активність і поється відома з рівня техніки методика електрофізіліпшують у тварин (гризунів і приматів, окрім люологічної реєстрації, візуалізації й аналізу для ідедини) когнітивну здатність при виконанні завдань, нтифікації і виявлення змін у критичних областях у яких потрібно і «короткочасне запам'ятовування» мозку, що беруть участь у роботі протягом триваі «робоча пам'ять». лих періодів позбавлення сну у приматів, окрім Термін «лікування» використовується тут столюдини. У Фазі II використовувалися сполуки, що совно будь-якого типу лікування, що приносить відомі як позитивні модулятори АМРА рецепторів користь пацієнтові, що страждає від дисфункції, (потенціюючі засоби, також відомі як Ампракіни), включаючи поліпшення стану суб'єкта (наприклад, для зменшення зниження когнітивної функції внаодного або більш симптомів), і т.і. слідок позбавлення сну. Термін «гострий» використовується тут для Фіг.1 розкриває дію 1-(бензофуразан-5позначення короткочасного стану, при якому в ілкарбоніл)морфоліну (БКМ) на когнітивну здатсуб'єкта або пацієнта не відбувається ніякої значність позбавлених сну приматів, окрім людини, при ної фізіологічної адаптації. «Гострий» стан може виконанні завдання на затриману відповідність тривати менш одного або двох днів, у залежності зразкові (ЗЗВЗ). Зокрема, виконання завдання на від конкретної ситуації. затриману відповідність зразкові показало, що Термін «хронічний» використовується тут для позбавлення сну викликає значне зниження когніпозначення тривалого стану, при якому в суб'єкта тивної здатності, що цілком змінюється під вплиабо пацієнта відбувається фізіологічна адаптація. вом 0,8мг/кг БКМ. «Хронічний» стан відрізняється від «гострого» Фіг.2 розкриває дію 1-(бензофуразан-5стану. «Хронічний» стан може тривати більш двох ілкарбоніл)морфоліну (БКМ) на абсолютну місцеву або трьох днів, у залежності від конкретної ситуаактивність обміну речовин у позбавлених сну приції. матів крім людини, що виконують відстрочене заСловосполучення «конкурентне введення» вивдання на відповідність зразкові (ЗЗВЗ), що покакористовується тут у відношенні двох активних зує позитронна емісійна томографія з сполук, що вводять у той самий момент часу (тобвикористанням фтордеоксиглюкози (ФДГ). Розхото, «одночасне введення»), або досить близько за дження між поглинанням фтордеоксиглюкози часом так, щоб спільна дія двох сполук впливала (ФДГ) у позбавлених сну суб'єктів при виконанні на суб'єкта або пацієнта. завдання в порівнянні з вихідним рівнем протистаТермін «ефективний» використовується тут вляється різниці при лікуванні БКМ. для позначення кількості агента, сполуки або фаФіг.3 розкриває дані на Фіг.2, піддані нормалірмацевтичного сполуки, що викликає бажаний зації до загального обміну речовин при трьох умовплив у контексті її застосування. вах вихідного рівня, позбавленні сну і позбавленні Термін «профілактика» у даному контексті сну при лікуванні БКМ. Ці дані дозволяють порівозначає «зменшення імовірності» або перешконяти вплив позбавлення сну на початковому рівні джання виникненню стану або хвороби унаслідок поглинання фтордеоксиглюкози (ФДГ) з дією на введення або конкурентного введення однієї або поглинання при позбавленні сну після введення декількох сполук або сполук даного винаходу, БКМ. окремо або в комбінації з іншим агентом. Визначення Даний винахід відноситься до способів викоЯкщо не зазначено інше, усі використовувані ристання ефективної кількості сполук, що потенцітут технічні і наукові терміни, мають ті ж значення, ює АМРА рецептори і фармацевтичних композицій що звичайно зрозумілі фахівцям у тій області, до для профілактики і лікування когнітивних поруякої відноситься цей винахід. З метою даного вишень у результаті гострого або хронічного позбавнаходу, нижче дані визначення наступним термілення сну, включаючи посилення функції рецептонам. рів у синапсах клітин мозку, відповідальних за "Суб'єкти" або "пацієнти" - це в основному ссаповедінку вищого порядку. Ще один аспект даного вці (собаки, поміщені в розглянуті умови, а також 21 80317 22 патенті США №6124278, виданому 26 вересня, винаходу - це застосування активного агента, як 2000p.; зазначено вище, для одержання лікарського засопатенті США №6274600, виданому 14 серпня бу для лікування порушення, як описано вище. 2001p.; Даний винахід також відноситься до фармацепатенті США №6313115, виданому 6 листопавтичної композиції, застосовуваної для лікування ду, 2001p.; або профілактики когнітивного порушення в репатенті США №6174922, виданому 16 січня, зультаті гострого або хронічного позбавлення сну 2001p.; у пацієнта або суб'єкта, що включає ефективну патенті США №6303816, виданому 16 жовтня, кількість потенціатору АМРА рецептора у сполу2001p.; ченні з фармацевтично прийнятним носієм, добавпатенті США №6355655, виданому 12 березня, кою або наповнювачем. 2002p.; Даний винахід також відноситься до застосупатенті США №6358981, виданому 19 березня, вання композиції для виробництва лікарського 2002p.; засобу для лікування або профілактики когнітивпатенті США №6358982, виданому 19 березня, них порушень у результаті гострого або хронічного 2002p.; позбавлення сну в пацієнта або суб'єкта, причому патенті США №6362230, виданому 26 березня, зазначений склад, містить ефективна кількість 2002p.; потенціатору АМРА рецептора у сполученні з фапатенті США №6387954, виданому 14 травня, рмацевтично прийнятним носієм, добавкою або 2002p.; інертним наповнювачем. патенті США №6500865, виданому 31 грудня, Сполуки, що підсилюють функціонування АМ2002p.; РА глутаматних рецепторів, сприяють індукції трипатенті США №6515026, виданому 4 лютого, валого потенціалу (ДП) і засвоєнню заучених за2003p.; дач, вимірюваних ряду парадигм. [Див., патенті США №6521605, виданому 18 лютого, наприклад, Granger et al., Synapse 15: 326-329 2003p.; (1993); Staubli et al., PNAS 91: 777-781 (1994); Arai патенті США №6525099, виданому 25 лютого, et al., Brain. Res. 638: 343-346 (1994); Staubli et al., 2003p.; PNAS 91: 11158-11162 (1994); Shors et al., патенті США №6552086 виданому 22 квітня, Neurosci. Let. 186: 153-156 (1995); Larson et al., J. 2003p.; Neurosci; і 8023-8030 (1995); Granger et al., патенті США №6596716, виданому 22 липня, Synapse 22: 332-337 (1996); Arai et al., JPET 278: 2003p.; 627-638 (1996); Lynch et al., Internat. Clin. патенті США №6617351, виданому 9 вересня, Psychopharm. 11: 13-19 (1996); Lynch et al., Exp. 2003p.; Neurology 145: 89-92 (1997); Ingvar et al., Exp. патенті США №6639107, виданому 28 жовтня, Neurology 146: 553-559 (1997); Hampson et al., J. 2003p.; Neurosci. 18: 2748-2763 (1998); і Lynch і Rogers, WO 94/02475, опублікованої 3 лютого, 1994p.; патент США №5747492]. Існує значна кількість WO 96/38414, опублікованої 5 грудня, 1996p.; даних, підтверджуючих, що ДП є основою пам'яті. WO 97/34878, опублікованої 25 вересня, Наприклад, сполуки, що блокують ДП, перешко1997p.; джають утворенню пам'яті у тварин, а визначені WO 97/36907, опублікованої 9 жовтня, 1997p.; препарати, що порушують процес навчання в люWO 98/33496, опублікованої 6 серпня, 1998p.; дини, протидіють стабілізації ДП, як описано [del WO 98/12185, опублікованої 26 березня, Cerro і Lynch, Neuroscience 49:1-6 (1992)]. 1998p.; Приклади підходящих підвищувальних модуWO 98/35950, опублікованої 20 серпня, 1998p.; ляторів/засобів потенціюючих АМРА рецептор WO 99/33469, опублікованої 8 липня,1999p.; (Ампакіни), що підходять для застосування в даWO 99/42456, опублікованої 26 серпня, 1999p.; ному винаході включають, але не обмежуються, WO 99/43285, опублікованої 2 вересня, 1999p.; описаними в: WO 99/44612, опублікованої 2. березня, [патенті США №5650409 виданому 22 липня, 1999p.; 199 p.; WO 99/51240, опублікованої 14 жовтня, 1999p.; патенті США №5736543, виданому 7 квітня, WO 00/06083, опублікованої 10 лютого, 2000p.; 1998p.; WO 00/06148, опублікованої 10 лютого, 2000p.; патенті США №5747492, виданому 5 травня, WO 00/06149, опублікованої 10 лютого, 2000p.; 1998p.; WO 00/06156, опублікованої 10 лютого, 2000p.; патенті США №5783587, виданому 21 липня, WO 00/06157, опублікованої 10 лютого, 2000p.; 1998p.; WO 00/06158, опублікованої 10 лютого, 2000p.; патенті США №5852008, виданому 22 грудня, WO 00/06159, опублікованої 10 лютого, 2000p.; 1998p.; WO 00/06176, опублікованої 10 лютого, 2000p.; патенті США №5891871, виданому 6 квітня, WO 00/06537, опублікованої 10 лютого, 2000p.; 1999p.; WO 00/06539, опублікованої 10 лютого, 2000p.; патенті США №5962447, виданому 5 жовтня, WO 00/66546, опублікованої 9 листопаду, 1999p.; 2000p.; патенті США №5985871, виданому 16 листоWO 00/75123, опублікованої 14 грудня, 2000p.; паду, 1999p.; WO 01/42203, опублікованої 14 червня 2001p.; патенті США №6110935, виданому 29 серпня, WO 01/57045, опублікованої 9 серпня, 2001p.; 2000p.; 23 80317 24 WO 01/68592, опублікованої 20 вересня, WO 02/098846, опублікованої 12 грудень, 2001p.; 2002p.; WO 01/90056, опублікованої 29 листопаду WO 02/098847, опублікованої 12 грудня, 2001p.; 2002p.; WO 01/90057, опублікованої 29 листопаду WO 03/045315, опублікованої 5 червня, 2001p.; 2003р.]; на які тут приведені посилання. ВищезгаWO 01/94306, опублікованої 13 грудня 2001p.; дані підходящі засоби, що потенціюють АМРА реWO 01/96289, опублікованої 20 грудня, 2001p.; цептор, можуть бути легко одержані фахівцем у WO 02/14275, опублікованої 21 лютого, 2002p.; даній області техніки, наприклад, відповідно до WO 02/14294, опублікованої 21 лютого, 2002p.; описуваних там методик. WO 02/18329, опублікованої 7 березня 2002p.; І. Конкретні приклади підходящих засобів, що WO 02/32858, опублікованої 25 квітня, 2002p.; потенціюють АМРА рецептор, приводяться в ТабWO 02/089734, опублікованої 14 листопаду, лиці 1. 2002p.; Таблиця 1 Підходящі засоби, що потенціюють АМРА рецептор Приклад Сполуки 1 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)морфолін (БКМ) 2 1-піперидин(хіноксалін-6-ілкарбоніл) (СХ516) 3 2Н,3Н,6аН-піролідино[2",1"-3',2']1,3-оксазино[6',5'-5,4]бензо[e]1,4-діоксан-10-он (СХ614) 3а,9аН-піролідино[2,1-b]піролідино[2",1"-2',3'](1,3-оксазино)[5',6'-2,1]бензо[4,5-е]1,34 оксазапергідроїн-6,12-діон [Приклад 1 заявки РСТ на патент US02/37646, поданої 25 листопада 2002р.] 5 Активний окремий ізомер Прикладу 4 6 Анірацетам 7 IDRA-21 8 S18986 9 РЕРА [2-фтор-2-(4-{3-[(метилсульфоніл)аміно]феніл}пропіл[(метилетил)сульфоніл]амін [Приклад 4 з 10 WO 01/89510] 11 Активний окремий енантіомер Прикладу 9 12 N-2-(4-(3-тієніл)феніл)пропілметансульфонамід [Приклад 5 з WO 98/33496] 13 LY392098 14 LY404187 15 LY450108 16 LY451398 Конкретні структури підходящих підвищувальних модуляторів АМРА рецептора приводяться нижче: 1-(хіноксалін-6-ілкарбоніл)піперидин (СХ516) Анірацетам Пірацетам РЕРА; 2-(2,6-дифторо-4-{2[(фенілсульфоніл)аміно]етилтіо}фенокси)ацетамід IDRA-21; 7-хлор-3-метил-2Н,3Н,4Нбензо[е]1,2,4-тіадіазапергідроїн-1,1-діон 25 80317 26 етил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]бензенкарбонітр ил (LY404187) (S)-2,3-дигідро-[3,4]циклопентано-1,2,4бензотіадіазин-1,1-діоксид: (S18986-1) N-[4-(1-метил-2[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл](3,5дифторфеніл)карбоксамід N-[4-((1R)-1-метил-2[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл](3,5дифторфеніл)карбоксамід (LY450108) N-[4-((1S)-1-метил-2[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл](3,5дифторфеніл)карбоксамід (2-{4-[4-(1-метил-2{[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]феніл}етил)(метилсульфоніл)амін (2-{4-[4-((1R)-1-метил-2{[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]феніл}етил)(метилсульфоніл)амін (LY451395) (2-{4-[4-((1S)-1-метил-2{[(метилетил)сульфоніл]аміно}етил)феніл]феніл}етил)(метилсульфоніл)амін [2-фтор-2-(4-{3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}феніл)пропіл][(метилетил)сульфоніл]амін [(2S)-2-фтор-2-(4-{3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}феніл)пропіл][(метилетил)сульфоніл]амін (LY503430) [(2R)-2-фтор-2-(4-{3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}феніл)пропіл][(метилетил)сульфоніл]амін. Ряд сполук, представлених структурною формулою, де Ζ є -СН2- або -О-, R і R' є незалежно, водень, алкіл, заміщений алкіл або разом утворюють циклоалкільне кільце, або у поєднанні з киснем, сіркою або азотом утворюють гетероциклічне кільце. m - 0,1 або 2, і n -1 або 2. Більш переважними є такі сполуки, як 2Н,3Н,6аН-піролідино[2",1"-3',2']1,3оксазапергідроїно[6',5'-2,1]бензо[4,5-е]1,4-діоксин10-он (СХ614), або [(метилетил)сульфоніл][2-(4-(3тієніл)феніл)пропіл]амін (LY392098) 2H,7H,8H,5aH-1,3-оксазолідино[2",3"-3',2']1,3оксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[d]1,3-діоксолен-9он (СХ554), або 4-[4-(1-метил-2[(метил 27 2Н,3Н,8Н,9Н,6аН-1,3-оксазолідино[2",3"3',2']1,3-оксазапергідроїно[6',5'-4,5]бензо[е]1,4діоксин-10-он. Ряд сполук, представлено структурною формулою 80317 28 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4ціанопіперидин 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)морфолін (БКМ) де X означає кисень або сірку; R1 вибирають із групи, що містить -N=, -CR=, або -СХ=; R2 вибирають із групи, що містить -(CRR')n-, C(O)-, -CR=CR'-, -CR=CX-, -CRX-, -СХХ'-, -S-, і -О-, і R3 вибирають з групи, що містить -(CRR')m-, C(O)-, -CR=CR'-, -CRX-, -CXX'-, -S- і -О-; R4 є R або X; X і X' незалежно вибирають з -Вr, -СІ, -F, -CN, NO2, -OR, -SR, -NRR', -C(O)R, -CO2R або -CONRR', де дві групи R або R' на індивідуальній групі X або на двох суміжних групах X можуть разом утворювати кільце; і R і R' незалежно вибирають з (і) водню, (іі) розгалуженого або нерозгалуженого С1-6 алкілу, що може бути незаміщеним або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегіду, карбоксильної групи, карбоксильного естеру або карбоксаміду, і в якому дві такі алкільні групи на одному вуглеці або на суміжних вуглецях можуть разом утворювати кільце, і (ііі) арилу, що може бути незаміщеним або заміщеним однієї або декількома функціональними групами, вибраними з галогену, нітро, алкокси, гідрокси, арилокси, алкілтіо, аміно, кето, альдегіду, карбоксильної групи, карбоксильного естеру або карбоксаміду; m і р, незалежно означають 0 або 1; а n означає 0,1 або 2. Переважними прикладами в цьому ряді сполук є: 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)піперидин 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4гідроксипіперидин 1-(бензофуразан-5-ілкарбоніл)-4,4дифторпіперидин. Ряд сполук, представлено структурною формулою де Q і Q' незалежно означають водень, -СН2-, -О-, -S-, алкіл або заміщений алкіл, R1 означає водень або алкіл, R2 може бути відсутній або, якщо присутній, може означати -СН2-, -CO-, -CH2CH2 -, -СН2СО-, СН2О-, -CRR'- або -CONR-, Υ означає водень або -OR3, або служить для зв'язування ароматичного кільця з А в якості одинарного зв'язку, =N- або -NR-, R3 означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або служить для зв'язування приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як CRR', що зв'язує ароматичне кільце з А, з утворенням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8членного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А з утворенням 5- або 6-членного кільця, А означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, таких як кисень, азот або сірка, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або може разом з R утворювати 4 - 8-членне кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'язане з Y, утворюючи 6-членне кільце і яке може необов'язково містити один або два гетероатоми, таких, як кисень, азот або сірка, X і X' - незалежно означають R, гало, -CO2R, CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 або -OR. Переважними прикладами в цьому ряді сполук є такі, де 29 80317 30 OR. Q, Q' і R2 означають -СН2-, Іншими переважними прикладами є такі, де X, X' і R1 означають водень, Q і Q' незалежно означають водень, алкіл, або - Υ означає водень або -OR3, де R3 є водень, заміщений алкіл, • R1 означає водень або алкіл, алкіл, заміщений алкіл або служить для зв'язуванR2 відсутній, ня приєднаного кисню з А, будучи нижчим алкілеΥ означає -OR3, ном, таким як метилен або етилен, або заміщений R3 означає нижчий алкілен, такий як метилен нижчий алкілен, такий як -CRR', що з'єднує аромаабо етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий тичне кільце з А з утворенням заміщеного або неяк -CRR', що з'єднує ароматичне кільце з А з утвозаміщеного 6, 7 або 8-членного кільця, або зв'язок, ренням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8що зв'язує кисень с А з утворенням 5- або 6членного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А членного кільця, з утворенням 5- або 6-членного кільця, А означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, А означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалциклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або замікіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений гетероцикл, що містить один або два гетещений гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, такі як кисень, азот або сірка, роатоми, такі як кисень, азот або сірка, R є водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, цикарил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений аллоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетероциклоакіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетеролкіл, циклоалкіл, R' відсутній або означає водень, арил, арилаR' відсутній або означає водень, арил, арилалкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, ралкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалалкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений кіл або може разом з R утворювати 4 - 8-членне циклоалкіл або може разом з R утворювати 4- до кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'я8-членне кільце, що може бути заміщене X і може зане з Y, утворюючи 6-членне кільце і яке може бути зв'язане з Υ з утворенням 6-членного кільця і необов'язково містити один або два гетероатоми, яке може необов'язково містити один або два гетакі як кисень, азот або сірку, тероатоми, такі як кисень, азот або сірка, X і X' - незалежно один від одного означають X і X' незалежно означає R, гало, -CO2R, -CN, R, гало, -CO2R, - CN, -NRR', -NRCOR', -NO2,-N3 або NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 або -OR. -OR. Найбільш переважними прикладами в цьому Іншими переважними прикладами є такі, де ряді сполук є наступні: Q і Q' незалежно один від одного означають Q і Q' незалежно означають водень, алкіл, або водень, алкіл, або заміщений алкіл, заміщений алкіл, R1 означає водень або алкіл, R1 означає водень або алкіл, R2 відсутній, 3 R2 відсутній, Υ означає водень або -OR , або служить для Υ означає -OR3, зв'язування ароматичного кільця з А в якості одиR3 означає нижчий алкілен, такий як метилен нарного зв'язку, =N- або -NR-, або етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий R3 означає водень, алкіл, заміщений алкіл, або як -CRR', що з'єднує ароматичне кільце з А з утвослужить для зв'язування приєднаного кисню з А, ренням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8будучи нижчим алкіленом, таким як метилен або членного кільця, етилен, або заміщений нижчий алкілен, такий як А означає -NRR', алкіл, заміщений алкіл, цикCRR'-, що зв'язує ароматичне кільце з А з утволоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілалкіл, ренням заміщеного або незаміщеного 6, 7 або 8арил, заміщений арил, гетероцикл або заміщений членного кільця, або зв'язок, що зв'язує кисень з А гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, з утворенням 5- або 6-членного кільця, такі як кисень, азот або сірка, А означає -NRR', -OR, алкіл, заміщений алкіл, R означає водень, арил, арилалкіл, заміщений циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілаларил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероцикл або замікіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерощений гетероцикл, що містить один або два гетециклоалкіл, роатоми, такий як кисень, азот або сірка, R' відсутній або означає водень, арил, арилаR означає водень, арил, арилалкіл, заміщений лкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, арил, заміщений арилалкіл, алкіл, заміщений алзаміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл або гетерокіл або може разом з R утвлорювати 4-8-членне циклоалкіл, кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'яR' відсутній або означає водень, арил, арилазане з Υ з утворенням 6-членного кільця і яке молкіл, заміщений арил, заміщений арилалкіл, алкіл, же необов'язково містити один або два гетероатозаміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалми, такі як кисень, азот або сірка, кіл або може разом з R утворювати 4-8-членне X і X' незалежно означають R, гало, -CO2R, кільце, що може бути заміщене X і може бути зв'яCN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 або -OR. зане з Y, утворюючи 6-членне кільце і яке може Найбільш переважними прикладами є наступнеобов'язково містити один або два гетероатоми, ні: такі як кисень, азот або сірка, X і X' незалежно один від одного означають R, гало, -CO2R, -CN, -NRR', -NRCOR', -NO2, -N3 або 31 80317 32 зультаті втрати сну виникає когнітивний розлад. І. Біологічна активність Можливе використання декількох методів для визначення, чи може конкретна сполука підсилювати функції АМРА рецепторів. А. Посилення функції АМРА рецепторів ν дисоційованих нейронах з використанням методу або фіксації потенціалу цілої клітини. Коркові/гіпокампальні клітини 18-19-денних зародків пацюків лінії Sprague-Dawley препарують і реєструють після витримування від 3/4 до 7/8 днів у культурі. Використовуються наступні розчини: позаклітинний розчин/сольовий розчин (у мм): NaCI (145), КСІ (5,4), HEPES (10), МgСІ 2 (0,8), СаСІ 2 (1,8), глюкоза (10), сахароза (30); рН 7,4. Для 3а,9аН-піролідино[2,1-Ь]піролідино[2",1"блокування потенціалозалежних струмів натрію, у 2',3'](1,3-оксазино)[5',6'-2,1]бензо[4,5-е]1,3досліджуваний розчин додають 40нМ ТТХ. Внутоксазапергідроїн-6,12-діон. рішньоклітинний розчин (у мм): К-глюконат (140), Даний винахід має кілька нових аспектів. ПерHEPES (20), EGTA (1,1), фосфокреатин (5), ший полягає у використанні не-стимуляторів для МgАТФ (3), ГТФ (0,3), МgСІ2 (5) і СаСІ 2 (0,1); рН: боротьби з наслідками позбавлення сну. Прийняті 7,2 в даний час засоби поліпшують увагу при викоСтрум цілої клітинки вимірюють підсилювачем нанні завдань і пильнуванні, включають кофеїн і фіксації потенціалу (Axopatch 200B), відфільтроамфетаміни. Вони є стимуляторами, що впливавують при 2кГц, перетворюють у цифрову форму ють на весь організм, а не тільки на мозок. Крім при 5кГц і записують на комп'ютері за допомогою того, при використанні стимуляторів існує можлипрограми рСІаmр 8. Клітини фіксуються при потевість звикання і зловживання. Таким чином, існує нціалі 80мВ. Для всіх сполук або сольового розчипотреба в удосконаленому методі лікування, в ну застосовують систему DAD-12 [ALA Scientific якому відсутні власні побічні ефекти від стимуляInstruments, New York]. торів. По-друге, це новий аспект використання Процедура застосування лікарського засобу: позитивних модуляторів АМРА рецепторів. Даний 10 частин сольового розчину/або лікарського винахід пропонує використання позитивних модузасобу; ляторів АМРА рецепторів для боротьби зі знижен1 частина 500мкМ глутамату/або 500мкМ глуням когнітивної здатності, що є наслідком позбавтамату + лікарський засіб; лення сну. Модулятори АМРА рецепторів можуть 10 частин сольового розчину. застосовуватися в будь-який час під час стану поСередня величина плато кривої струму знахозбавлення сну для поліпшення когнітивної здатнодиться в проміжку між 600мс до 900мс після засті. стосування глутамату/або глутамату + лікарський Даний винахід призначений для використання засіб, вираховується і використовується як паразазначеними нижче особами, але не обмежується метр для виміру дії сполуки. ними: Б. Посилення функції АМРА рецепторів ν тон1. Люди або інші ссавці з порушенням добовоких гіпокампальних зрізах го ритму, включаючи, але не обмежується: Відомо, що збуджуючий постсимаптичний поа) змінні працівники, яким приходиться перетенціал (ЗПСП), що реєструється в області СА1 носити час своєї активності з денного часу на нічпісля стимуляції аксонів СА3, опосередкований ний або навпаки, і в яких унаслідок цього відбуваАМРА рецепторами, що присутні в синапсах ється втрата сну через порушення циклу, [Kessler і ін., Brain Res. 560: 337-341 (1991)]. Преб) особи, що виконують тривалі завдання, напарати, що вибірково блокують рецептор, також приклад, пілотів, працівників охорони здоров'я або вибірково блокують ЗПСП [Muller et al., Science, службових тварин, для яких безперервне пильнуsupra]. Анірацетам, що збільшує середній час відвання (і наступна втрата сну) є істотними для викриття каналу АМРА рецепторів, збільшує ампліконання завдання або особистої безпеки, або туду синоптичного струму і його тривалість [Tang в) особи, що швидко перетинають безліч гоet al., Science, supra]. Цей вплив відбивається на динних поясів і повинні виконувати когнітивні заЗПСП [див., наприклад, Staubli et al., вдання до настання повної адаптації до нової гоPsychobiology, supra; Xiao et al., Hippocampus, динної зони (порушення ритму організму). supra; Staubli et al., Hippocampus 2: 4958 (1992)]. 2. особи, що доглядають за немовлятаПро подібні результати повідомлялося і для раніми/інвалідами/пацієнтами в критичному стані: осіб, ше описаних стабільних бензамідних аналогів аніщо повинні часто просипатися протягом ночі для рацетаму [Lynch and Rogers, публікація РСТ № здійснення догляду за іншою людиною. WO 94/02475]. 3. пацієнти з такими захворюваннями, при Гіпокампальні зрізи зберігаються в реєстраяких порушується сон, наприклад безсоння, тимційній камері, що безупинно перфузується штуччасова зупинка дихання під час сну, хронічний ною цереброспінальною рідиною (ACSF). Під час біль, і т.і. 15-30 хвилинних інтервалів, перфузируєме сере4. особи, що добровільно збільшують період довище заміняють на інше, що містить сполуки, пильнування понад нормальні межі, так що в рещо тестуються, з різною концентрацією. Відповіді, 33 80317 34 що збираються безпосередньо перед перфузією сті (з 2-6 різних зображень), переміщаючи курсор лікарського засобу і наприкінці її, накладають одну на середину зображення, ідентичного зразкові. на іншу, для обчислення процентного збільшення Правильність дії тварин оцінюються в залежності амплітуди ЗПСП. від тривалості часу затримки і складності завдання Для вимірювання впливу досліджуваних спо(кількості зображень, пропонованих на порівнянлук, біполярний ніхромний стимулюючий електрод ня). Результати недавніх досліджень показали, що поміщають у дендритний шар (stratum radiatum) гіпокампальні нейрони примата кодують специфічгіпокампального підполя СА1 поруч із границею ні ознаки завдання і стимулу, і що міцність коду підполя СА3, як описується в Прикладі 64. Імпульзв'язана з успішною діяльністю. Реєстрація й онси струму (0,1мс) через стимулюючий електрод лайновий аналіз гіпокампальної нейронної активактивізують сукупність спаєчних волокон Шеффеності дозволяють простежити за когнітивним повора (SC), що виникають з нейронів у підполі СА3 і дженням тварини в різних умовах експерименту. закінчуються в синапсах на дендритах нейронів Два додаткових виміри (спостереження за рухом СА1. Активація цих синапсів призводить до вивіочей і кінцівок) поряд з реєстрацією чуттєвих до льнення глутамату передавача. Глутамат зв'язуруху нейронів у гіпокампі, твердій оболонці голоється з постсинаптичними АМРА рецепторами, що вного мозку і руховій зоні кори головного мозку потім швидко відкривають зв'язаний іонний канал і забезпечують оцінку уваги і здатності виконувати дозволяють току натрію надходити в постсинаптиспрямовані моторні рухи. Таким чином, можна чну клітину. Цей струм призводить до виникнення розрізняти поведінкові помилки через неуважність напруги в позаклітинному просторі (ЗПСП поле), або повільні рухи і ті, котрі викликані невідповідщо реєструється за допомогою записуючого елекною когнітивною обробкою умов задачі. трода високого опору, поміщеного в середині На практиці тварина навчається виконувати stratum radiatum CA1. завдання на ЗЗВЗ таким чином, що перемінна його Інтенсивність стимулюючого струму регулющоденного виконання є відносно постійною. Це ється такимчином, щоб отримати половину від оцінюється як вихідний стан. Як тільки встановлюмаксимальних ЗПСП (звичайно приблизно 1,5ється стабільний вихідний стан, суб'єкта позбав2,0мВ). Кожні 40сек. подаються парні стимулюючі ляють сну протягом перемінних періодів, щоб імпульси з інтервалом у 200мс. установити дію позбавлення сну на виконання Методи, описані вище, не є вичерпними. Назавдання. Здатність модулятора АМРА рецепторів приклад, також можна побічно вимірити потенціпідвищувати якість виконання завдання на ЗЗВЗ йовані функції АМРА рецепторів непрямим вплипослу позбавлення сну оцінюється шляхом увевом рецептора на внутрішні скупчення кальцію в дення тестуємої сполуки до проведення тестувандисоційованих нейронах або клітинах ненейронноня або під час його. Якщо тестуємі сполуки ввого походження, трансфекційованих генетичним дять до початку процедури тестування, то дію матеріалом, що уможливлює експресію підгруп лікарського засобу порівнюють з виконанням заАМРА рецепторів. Через певні обмеження цих вдання після позбавлення сну в дні, що передують непрямих методів, переважними є два методи, або після тестування. Цей протокол дозволяє описувані вище. здійснювати спільне введення радіоактивного інII. Модель примата, окрім людини, для тестудикатора обміну речовин (типу фтордеоксиглюковання впливу позбавлення сну на виконання «зази, маркірованої фтором-18; ФДГ) для того, щоб вдання на затриману відповідність зразкові» можна було оцінити регіональну активність мозку, (ЗЗВЗ). використовуючи позитронну емісійну томографію Ця завдання складається із системи, типу вер(ПЕТ). Крім того, внутрішньовенне введення тестикальної панелі дисплея, де мавпа взаємодіє з туємої сполуки в середині процедури ЗЗВЗ дозвомонітором комп'ютера за допомогою руху руки. ляє зробити оцінку дії лікарського засобу під час Стимули демонструють на 52-дюймовому екрані процедури. Хоча цей протокол не дозволяє викофронтального проектора за допомогою рідиннокристовувати радіоактивний індикатор обміну речористалічного комп'ютерного проектора. За флуовин, наприклад ФДГ, він дійсно дозволяє дати ресцентною плямою на тильній стороні руки мавпи більш точну оцінку тестуємої сполуки на змінну стежить верхня камера, і координати положення величину при виконанні завдання. руки пропорційно ретранслюються в рух курсору Результати використання модулятора АМРА на моніторі. Тварина реагує на окремі фазові зорецепторів, 1-(бензофуразан-5браження зразків, переміщаючи курсор на середиілкарбоніл)морфоліну (БКМ) як тестуємої сполуки ну зображення, потім після затримки (протягом в описуваному вище протоколі приведені в Таблиякої монітор залишається порожнім), тварина поці 2 і на Фіг.1. винна вибрати підходяще зображення відповідноТаблиця 2 Виконання завдання на затриману відповідність зразкові (ЗЗВЗ) Суб'єкт № 1 2 Виконання завдання ЗЗВЗ (вірно (%) ± стандартна погрішність середнього) вихідний рівень позбавлення сну Позбавлення сну + БКМ 81±2 65±1 87±2 81±2 67±4 83±3 35 Позбавлення сну протягом однієї ночі знизило показники діяльності обох суб'єктів приблизно на 15 відсотків, і, тому вони зробили майже вдвічі більше помилок у порівнянні з вихідним рівнем виконання. Уведення тестуємої сполуки, БКМ у концентрації 0,8мг/кг (iv) цілком виключало недоліки при виконанні завдання, а для суб'єкта 1, фактично поліпшувало виконання завдання у порівнянні з вихідним рівнем. На Фіг.1 також ясно показано, що позбавлення сну викликає значне збільшення затримки відповіді на фази завдання на фокусне кільце і зразок. Те, що це не є загальною дією стимулятора, підтверджується спостереженням, що затримки реакції на фазу відповідності не є результатом дії лікарського засобу. СХ516 також показав ефективність у поліпшенні виконання цього завдання. III. Регіональне споживання глюкози в мозку приматів, окрім людини, під час виконання задачі ЗЗВЗ. Позитронну емісійну томографію (ПЕТ) використовували для дослідження того, в якому ступені позбавлення сну впливає на різні області мозку, шляхом виміру поглинання 18F-маркірованої фтородеокзиглюкози (ФДГ) клітинами як показника активності обміну речовин. За допомогою цього методу спостерігалося загальне посилення обміну речовин у всіх областях мозку в дні тестування, що проводилося після позбавлення сну, у порівнянні з нормальним вихідним рівнем у дні тестування (Фіг.2). На Фіг.2 показані у відсотках зміни в абсолютному поглинанні ФДГ. У дні тестування, коли БСМ уводили після позбавлення сну, обмін речовин у всіх областях мозку знижувався в порівнянні з уведенням розчинника, і для декількох областей був близький до нормального рівня (Фіг.2). Абсолютні значення, приведені на Фіг.2, можуть бути приведені в норму, що відповідає загальному обмінові речовин у мозку (Фіг.3) наступним рівнянням: (ЗІ ПС/ЗПС-ЗІ ВР/ЗВР)/ЗВР, де ЗІ означає зону інтересу, ПС означає умови позбавлення сну, З означає «загальний» і ВР означає виконання завдання в умовах вихідного рівня. Цей аналіз демонструє, що введення БСМ викликало зниження енергетичних потреб мозку суб'єкта для виконання задачі ЗЗВЗ. Слід відзначити, що приведене вище опис не обмежується застосуванням на тваринних моделях з когнітивним дефіцитів, викликуваним позбавленням сну. Інші ссавці і нессавці, яких можна навчити виконанню завдань на пам'ять, або чиє поводження можна використовувати для демонстрації кореляції пам'яті, також розглядаються для використання згідно із даним винаходом. Переважними є моделі гризунів з використанням водних або радіальних лабіринтів. Найбільш переважною є модель примата. Солі сполук Описувані тут активні сполуки, як зазначено вище, можуть бути отримані у формі їх фармацевтично прийнятних солей. Фармацевтично прийнятні солі - це солі, що зберігають необхідну біологічну активність вихідної сполуки і не спричиняють небажаної токсикологічної дії. Приклади таких со 80317 36 лей є (а) кислотно-адитивні солі, що містять мінеральні кислоти, наприклад, соляну кислоту, бромводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту і ті; і солі, що містять органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, щавлева кислота, винна кислота, бурштинова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, глюконова кислота, лимонна кислота, яблучна кислота, аскорбінова кислота, бензойна кислота, дубильна кислота, пальмітинова кислота, альгінова кислота, поліглутамінова кислота, нафталінсульфонова кислота, метансульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, нафталіндисульфонова кислота, полігалактуронова кислота, і т.і.; або (б) основноадитивні солі, наприклад, солі амонію, солі лужних металів, таких як натрій і калій, солі лужно-земельних металів, таких як кальцій і магній, і солей з органічними основами, таких як дициклогексамін і N-метил-D-глюкамін. Фармацевтичні рецептури Рецептури описаних вище активних сполук можуть бути розроблені для введення їх у фармацевтичному носії відповідно до відомих методик. [Див., наприклад, Remington, The Science And Practice of Phannacy (9th Ed. 1995)]. При одержанні фармацевтичної рецептури згідно з винаходом, активну сполуку (включаючи її фізіологічно прийнятні солі) звичайно змішують, зокрема, із прийнятним носієм. Носій повинен, звичайно, бути прийнятним у тому значенні, що він є аналогом будь-яких інших інгредієнтів у рецептурі і не повинен впливати на пацієнта. Носій може бути твердим або рідким, або в обох формах, і переважно, повинен бути сформований з сполукою у вигляді одноразової дози, наприклад, таблетки, що може містити від 0,01 або 0,5мас.% до 95мас.% або 99мас.% активної сполуки. У складу рецептури даного винаходу можуть входити одна або декілька активних сполук, що можуть бути одержані за допомогою будь-якої відомої фармацевтичної методики, що передбачає власне кажучи змішування компонентів, і яка необов'язково включає один або декілька додаткових інгредієнтів. Хоча в цьому прикладі тестування для зручності застосовували внутрішньовенне введення, рецептури даного винаходу включають підходящі для перорального, ректального, місцевого, букального (наприклад, під'язичного), вагінального, парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньовенного), місцевого (тобто, як на поверхню шкіри, так і на поверхню слизуватої оболонки, включаючи поверхню дихальних шляхів) і трансдермальне введення, хоча найбільш придатний шлях у будь-якому випадку буде залежати від характеру і серйозності стану, що вимагає лікування, і від характеру використовуваної конкретної активної речовини. Найбільш переважним способом введення є пероральний. Рецептури, що підходять для перорального введення можуть бути представлені в разовому упакуванні, наприклад, у вигляді капсул, облаток, коржів або таблеток, кожна з яких містить задану кількість активної сполуки; у виді порошку або гранул; у виді розчину або суспензії у водній або неводній рідині; або емульсії типу олія-у-воді або 37 80317 38 хом змішування активної сполуки з одним або деемульсії типу вода-в-олії. Такі рецептури можуть кількома звичайними твердими носіями, бути отримані будь-яким підходящим фармацевнаприклад, масло какао, а потім надати одержаній тичним способом, що включає стадію зв'язування суміші форму. активної сполуки і підходящого носія (який може Рецептури, що підходять для місцевого нанемістити один або декілька додаткових інгредієнтів, сення на шкіру переважно мають форму мазі, креяк вказано вище). Загалом, рецептури згідно з виму, лосьйону, пасти, гелю, спрея, аерозолю або находом одержують шляхом рівномірного змішуолії. Носії, які можна використовувати, включають вання до однорідного стану активної сполуки з вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, спирти, трансрідким або тонко диспергованим твердим носієм, дермальні підсилювачі, і комбінації двох або декіабо з обома, і потім, у разі потреби, отриманій сулькох згаданих речовин. міші надають форму. Наприклад, таблетку можна Рецептури, що підходять для трансдермальодержати шляхом пресування або формування ного введення, можуть мати форму окремих пласпорошку або гранул, що містять активну речовину, тирів, призначених для тісного контакту з епідернеобов'язково, з одним або декількома додаткомісом реципієнта протягом тривалого проміжку вими інгредієнтами. Пресовані таблетки можна часу. Рецептури, що підходять для трансдермальодержувати шляхом пресування у відповідному ного введення, можна також уводити за допомопристрої потрібної сполуки в сипучій формі, напригою іонтофорезу [див., наприклад, Pharmaceutical клад, порошку або гранул, необов'язково змішаних Research 3 (6): 318 (1986)]. причому звичайно вони зі зв'язувальною речовиною, змащувачем, розрімають форму необов'язково забуференого водноджувачем і/або поверхневоактивго розчину активної сполуки. Підходящі склади ним/диспергувальним агентом(ами). Формовані містять цитрат або бі/трис буфер (рН 6) або етатаблетки можна виготовити шляхом формування у нол/вода і містять 0,1-0,2Μ активного інгредієнту. відповідному пристрої здрібненої в порошок споДодатково, даний винахід забезпечує ліпосомлуки змоченої інертною рідкою зв'язуючою речоні рецептури описаних тут сполук, а також їх совиною. лей. Технологія одержання ліпосомних суспензій Рецептури, що підходять для букального (під'добре відома з рівня техніки. Коли сполука або її язичного) введення включають таблетки, що міссіль є водорозчинною сіллю, то їх можна вводити в тять активну сполуку в ароматизованій основі, ліпосомі з використанням звичайної ліпосомної звичайно сахарозі й акації або трагаканті; і пастилтехнології. У такому випадку, завдяки водорозчинки, що містять сполуку в інертній основі, наприності сполуки або солі, сполука або сіль будуть в клад, желатині і гліцерині або сахарозі й акації. основному накопичуватися в межах гідрофільного Рецептури даного винаходу, що підходять для центра або ядра ліпосом. Використовуваний ліпідпарентерального введення включають ін'єкційні ний шар може мати будь-який прийнятний склад і стерильні водні і неводні розчини активної сполуможе містити або не містити холестерин. Коли ки, причому ці препарати є переважно ізотонічнинеобхідна сполука або сіль не є водорозчинними, ми стосовно крові передбачуваного реципієнта. Ці то при використанні цієї ж звичайної ліпосомної препарати можуть містити антиоксиданти, буфери, технології формування, сіль може в основному антимікробні добавки і розчинені речовини, що накопичуватись в областях, що відносяться до роблять рецептуру ізотонічною щодо крові передгідрофобного подвійного шару ліпідів, що утворює бачуваного реципієнта. Водні і неводні стерильні структуру ліпосому. У будь-якому випадку, одерсуспензії можуть включати суспендувальні агенти і жувані ліпосоми можуть бути меншого розміру в загусники. Рецептури можуть бути представлені в порівнянні з отриманими за допомогою стандартупакуваннях лікарських засобів у вигляді однодоних методів обробки ультразвуком і гомогенізації. зованих або багатодозованих контейнерів, наприЗвичайно, ліпосомні рецептури, що містять сполуклад, окремих ампул і пляшечок, і можуть зберігаки, що тут розкриваються, або їх солі, можуть бути тися в сублімованому стані (ліофілізовані), до яких ліофілізовані для одержання ліофілізату, який монеобхідно тільки додати стерильний рідкий носій, жна відновлювати фармацевтично прийнятним наприклад, сольовий розчин або воду для ін'єкцій, носієм, наприклад, водою, з регенеруванням ліпобезпосередньо перед використанням. Розчини і сомної суспензії. суспензії для негайної ін'єкції можуть бути отримаЗ описуваних тут нерозчинних у воді сполук ні зі стерильних порошків, гранул і таблеток описуабо їх солей можуть бути отримані інші фармацевваного вище виду. Сполуку або сіль у формі ліотичні рецептури, наприклад, емульсії на водній філізату можна відновлювати за допомогою основі. У такому випадку, рецептура буде містити підходящого фармацевтично прийнятного носія достатню кількість фармацевтично прийнятного для одержання рідкої сполуки, що підходить для емульгатора для емульгування необхідної кількосвведення. Одинично дозована форма звичайно ті сполуки або її солі. Найбільш переважними емумістить приблизно від 2 до 900мг сполуки або солі. льгаторами є фосфатидилхоліни і лецитин. Якщо сполука або сіль є, по суті, нерозчинними у На додаток до сполук або їх солей, що описані воді, то фізіологічно достатню кількість прийнятновище, фармацевтичні композиції можуть містити го емульгатора можна застосовувати в кількості, інші добавки, наприклад, такі що регулюють рН. достатній для перетворення сполуки або солі в Зокрема, корисними регуляторами рН є кислоти, емульсію у водному носії. Одним з таких викориснаприклад, соляна кислота, основи або буфери, товуваних емульгаторів є фосфатидилхолін . наприклад, лактат натрію, ацетат натрію, фосфат Рецептури, що підходять для ректального натрію, цитрат натрій, борат натрію або глюконат введення переважно мають форму одинично донатрію. Крім того, композиції можуть містити прозованих супозиторіїв. їх можна одержувати шля 39 80317 40 також шлях вивільнення. Такі дозування можуть тимікробні консерванти. Корисними протимікроббути визначені відповідно до звичайних фармаконими консервантами є метилпарабен, пропілпаралогічних процедур, відомими фахівцям у даній бен і бензиловий спирт. Як правило, протимікробобласті. ний консервант використовується, якщо рецептуру Як загальна пропозиція, дозування приблизно поміщають у пляшку, призначену для використанвід 0,02 до 15мг/кг буде мати терапевтичну ефекня при багаторазовому прийомі. Звичайно, як зативність, за умови, що всі розрахунки ваги робзначено, фармацевтичні рецептури даного виналяться виходячи з ваги активної сполуки, включаходу можуть бути ліофілізовані із застосуванням ючи випадки, в яких використовується сіль. Для методів, відомих з рівня техніки. виключення токсичності при введенні більш висоДозування ких доз внутрішньовенні дозування можна обмеЯк зазначається вище, даний винахід забезпежити більш низькими рівнями, наприклад, до причує фармацевтичні рецептури, що містять активні близно 5мг/кг, за умови, що всі розрахунки ваги сполуки (включаючи їх фармацевтично прийнятні робляться виходячи з ваги активної сполуки, солі), у фармацевтично прийнятних носіях для включаючи випадки, в яких використовується сіль. перорального, ректального, місцевого, букального, Дозування приблизно від 0,1мг/кг до 10мг/кг можна парентерального, внутрішньом'язового, інтрадерзастосовувати для перорального прийому. Як прамального або внутрішньовенного, і трансдермальвило, дозування приблизно від 0,5мг/кг до 5мг/кг ного введення. можна застосовувати для внутрішньом'язової ін'єТерапевтично ефективне дозування будькції. Частота і тривалість лікування звичайно склаякого активного агента, застосування якого входає від одного до двох разів на добу, по необхіддить в обсяг даного винаходу, небагато відрізняності. ється в залежності від сполуки і пацієнта, і визначається такими факторами, як вік і стан пацієнта, а Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601