Водна суспензія 4-[[4-[[4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрилу (tmc278)

Реферат: Даний винахід належить до фармацевтичних композицій для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містять мікро- або наночастинки NNRTI (ННІЗТ) сполуки ТМС278 з модифікованою поверхнею, суспендовані у водному фармацевтично прийнятному носії, і застосування таких композицій для лікування і профілактики ВІЛ-інфекції. UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить мікро- або наночастки сполуки NNRTI (ННІЗТ) ТМС278, суспендованої у водному фармацевтично прийнятному носієві, і застосуванню таких фармацевтичних композицій для лікування і профілактики ВІЛ-інфекції. Лікування інфекції, що викликається вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), відомого як причина синдрому надбаного імунодефіцита (СНІД), залишається головною медичною проблемою. ВІЛ здатний не піддаватися дії імунітету, пристосовуватися до різних типів клітин і умов зростання і розвивати резистентність до доступних на даний момент варіантів лікарського лікування. Останнє включає нуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптазн (NRTI, НІЗТ), ненуклеозидні інгібітори зворотньої транскриптази (NNRTI, ННІЗТ), інгібітори протеази (РІ, ІП) ВІЛ і сучасніші інгібітори злиття. Хоча кожен з цих лікарських засобів ефективний для придушення ВІЛ, вони стикаються з появою резистентних мутантів, коли використовуються окремо. Це призводить до впровадження комбінованого лікування декількома агентами проти ВІЛ, що звичайно мають різний профіль активності. Зокрема, вживання HAART (ВААРТ) (високоактивної антиретровірусної терапії) обумовлює помітне поліпшення анти-ВІЛ лікування, приводячи до значного зменшення ВІЛ-асоційованої захворюваності і смертності. Прийняті в даний час принципи антиретровірусного лікування рекомендують такий потрійний режим комбінованого лікування навіть на початковій стадії лікування. Проте жоден з доступних на даний момент варіантів лікарського лікування не здатний повністю викоренити ВІЛ. Навіть ВААРТ може зіткнутися з появою резистентності, часто через недотримання і нестійкості антиретровірусної терапії. У цих випадках ВААРТ можна знову зробити ефективною, замінивши один її компонент на іншій, вибраний з іншого класу. При правильному застосуванні, лікування за допомогою ВААРТ може супресувати вірус на багато років, аж до десятиліть, до рівня, коли він вже не може викликати спалах СНІДу. Один з класів лікарських засобів проти ВІЛ, що використовуються при ВААРТ, є клас ННІЗТ, ряд яких є на сучасному ринку, а деякі інші знаходяться на різних стадіях розробки. ННІЗТ, що розробляється в даний час, є сполука 4-[[4-[[4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил, також відома як ТМС278. Ця сполука демонструє яскраво виражену активність проти ВІЛ дикого типа, а також проти багатьох мутантних варіантів. Сполука ТМС278, її фармакологічна активність, так само як і ряд способів її отримання описані в WO 03/16306. У цьому документі наведені приклади різних стандартних фармацевтичних лікарських форм, що включають таблетки, капсули, краплі, супозиторії, розчини для перорального застосування і розчини для ін'єкцій. Через свої фармакокінетичні властивості і необхідність підтримувати рівень в плазмі вище мінімального, лікарські засоби проти ВІЛ, що використовуються в даний час, вимагають частого введення відносно високих доз. Кількість та/або об'єм лікарських форм, які необхідно вводити, часто називають "лікарським навантаженням". Високе лікарське навантаження небажане з багатьох причин, таким як частота вживання, частенько супроводжувана незручністю обов'язкового проковтування крупних лікарських форм, а також необхідність зберігати і перевозити велику кількість або об'єм таблеток. Високе лікарське навантаження збільшує ризик того, що пацієнт не прийме повну дозу, тим самим, не зможе слідувати назначеному режиму прийому. Це призводить до появи вірусної резистентності, так само як і до зменшення ефективності лікування. Пов'язані з високим лікарським навантаженням проблеми важливі при анти-ВІЛ лікуванні, коли пацієнт повинен приймати велику кількість різних засобів проти ВІЛ. У зв'язку з цим, було б бажано забезпечити таке ВІЛ-інгібуюче лікування, що зменшувало б лікарське навантаження і включає введення лікарських форм відносно малих розмірів і додатково не вимагає частих прийомів. Було б бажано забезпечити анти-ВІЛ лікування, що включає введення лікарських форм через великі проміжки часу, такі як один тиждень або довше, або навіть один місяць або довше. ВІЛ ніколи не може бути викоренений повністю, так що суб'єкти, інфіковані ВІЛ, являють собою постійну загрозу інфікувати інших. Після початкової інфекції до спалаху перших симптомів СНІДу проходить багато часу. Люди можуть роками жити з інфекцією, не відчуваючи жодних її дій і, у зв'язку з цим, не підозрюючи про загрозу подальшої передачі вірусу іншим. Тому запобігання передачі ВІЛ є ключовим. У даний час запобігання полягає в тому, щоб уникати передачі через сексуальні контакти, зокрема, шляхом вживання презервативів серед популяцій з підвищеним ризиком інфікування, щоб ретельно контролювати зразки крові на присутність ВІЛ і щоб уникати контакту з кров'ю потенційно інфікованих суб'єктів. Не дивлячись на ці заходи, для людей, що знаходяться у контакті з ВІЛ-інфікованими людьми, завжди існує неминучий ризик зараження. Це особливо вірно для тих, хто надає 1 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 медичну допомогу інфікованим пацієнтам або пацієнтам з ризиком бути інфікованими, наприклад, для лікарів, медичних сестер і дантистів. Другою групою людей під загрозою є новонароджені, яких вигодовують груддю, чиї матері інфіковані або схильні до ризику бути інфікованими, особливо в країнах, що розвиваються, де менш очевидні альтернативи грудному вигодовуванню. Отже, існує необхідність у додаткових засобах, які забезпечать запобігання передачі ВІЛ. Існує особлива необхідність у засобах ефективного запобігання, які є легкими у застосуванні. Надання таких засобів запобігання є ще одним завданням даного винаходу. У даний час було виявлено, що сполука ТМС278 може бути отримана у вигляді мікро-або наночасток, і такі композиції можуть бути використані як депо-форми, які можуть знайти вживання для лікування ВІЛ-інфекції, а також для запобігання передачі ВІЛ. Наночастки відомі в попередньому рівні техніки, вони описані, наприклад, в європейській патентній заявці ЕР-А0499299. Такі частки мають середній розмір часток у субмікронному діапазоні і складаються з часток кристалічної лікарської речовини з адсорбованим на їх поверхні поверхневим модифікатором. Наночастки були використані для отримання слаборозчинних у воді активних інгредієнтів. Винахід додатково відноситься до періодичного введення таких мікро- або наноскопічних композицій з тимчасовими інтервалами в один тиждень або довше, яке призводить до таких рівнів в плазмі, які можуть бути достатніми для придушення зростання ВІЛ. Це дозволяє скоротити кількість введень, стаючи, тим самим, корисним відносно лікарського навантаження і згоди пацієнта на лікарський засіб. Таким чином, мікро- або наноскопічні композиції ТМС278 за винаходом можуть бути використані для тривалого лікування ВІЛ-інфекції. Більш того, періодичне введення мікро- або наноскопічних композицій ТМС278 з тимчасовими інтервалами в один тиждень або довше призводить до рівнів у плазмі, які можуть бути достатніми для забезпечення запобігання передачі ВІЛ. Також у цьому випадку необхідне зменшення кількості введень, яка володіє перевагою відносно лікарського навантаження і згоди на лікарський засіб пацієнта, підданого до ризику зараження. Даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить терапевтично ефективну кількість ТМС278, його солі, стереоізомера або стереоізомерної суміші, у формі суспензії мікро- або наночасток, що містить: (a) TMC278, його сіль, стереоізомер або стереоізомерну суміш у формі мікро- або наночасток, що мають поверхневий модифікатор, адсорбований на їх поверхні; і (b) фармацевтично прийнятний водний носій, в якому суспендований активний інгредієнт ТМС278. Винахід додатково відноситься до способу лікування інфікованого ВІЛ суб'єкта, причому вказаний спосіб включає введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції анти-ВІЛ ефективної кількості фармацевтичної композиції, як визначено вище або далі. Або, альтернативно, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, як визначено вище або далі, для отримання лікарського засобу для лікування ВІЛ-інфекції. В одному з варіантів здійснення композиція призначена для тривалого лікування ВІЛ-інфекції. У іншому варіанти пропонується спосіб тривалого лікування інфікованого ВІЛ суб'єкта, причому вказаний спосіб включає введення ефективної кількості фармацевтичної композиції, як визначено вище або далі, шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, причому композицію вводять або повинні вводити періодично з інтервалом часу, який знаходиться в межах від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. Або, альтернативно, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, як визначено вище або далі, для отримання лікарського засобу для тривалого лікування інфікованого ВІЛ суб'єкта, для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, причому композицію вводять або повинні вводити періодично з інтервалом часу, який знаходиться в межах від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. Винахід додатково відноситься до способу запобігання ВІЛ-інфекції у суб'єкта з ризиком зараження ВІЛ, причому вказаний спосіб включає введення кількості, ефективної для запобігання ВІЛ-інфекції, фармацевтичної композиції, як визначено вище або додатково визначено далі, вказаному суб'єктові. Або, альтернативно, винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, як визначено вище або додатково визначено далі, для отримання лікарського засобу для запобігання ВІЛ-інфекції у суб'єкта з ризиком зараження ВІЛ. У іншому аспекті винахід відноситься до способу тривалого запобігання ВІЛ-інфекції у суб'єкта з ризиком зараження ВІЛ, причому вказаний спосіб включає введення вказаному суб'єктові ефективної кількості фармацевтичної композиції, як визначено вище або додатково 2 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначено далі, причому композицію вводять або повинні вводити періодично з інтервалом часу, який знаходиться в межах від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. Даний винахід додатково відноситься до застосування фармацевтичної композиції, як визначено вище або додатково визначено далі, для отримання лікарського засобу для тривалого запобігання ВІЛ-інфекції у суб'єкта з ризиком зараження ВІЛ, причому композицію вводять або повинні вводити періодично з інтервалом часу, який знаходиться в межах від одного тижня до одного року або від одного тижня до двох років. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до застосування або способу, як визначено в даному описі, де фармацевтичну композицію вводять або повинні вводити з інтервалом часу, який знаходиться в діапазоні від одного тижня до одного місяця або в діапазоні від одного місяця до трьох місяців, або в діапазоні від трьох місяців до шести місяців, або в діапазоні від шести місяців до дванадцяти місяців, або в діапазоні від 12 місяців до 24 місяців. В іншому варіанти здійснення винахід відноситься до застосування або способу, як визначено в даному описі, де фармацевтичну композицію вводять або повинні вводити один раз кожні два тижні або один раз кожного місяця, або один раз кожні три місяці. Додаткові фармацевтичні композиції, способи лікування або профілактики, а також застосування для отримання лікарського засобу, засновані на цих композиціях, будуть описані далі і будуть частиною даного винаходу. Сполука, що використовується у винаході, є сполукою ТМС278 (також відоме як R278474 або рилпівірин) або 4-[[4-[[4-(2-ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2піримідиніл]аміно]бензонітрил. ТМС278 може бути використаний у формі основи або у вигляді відповідної фармацевтично прийнятної форми адитивної солі, такій як форма кислотно-адитивної солі. Мається на увазі, що фармацевтично прийнятні адитивні солі містять форми терапевтично активних нетоксичних солей. Форми кислотно-адитивної солі можуть бути отримані обробкою основи прийнятними кислотами, такими як неорганічні кислоти, наприклад, галогеноводневі кислоти, наприклад, соляна, бромистоводнева і тому подібне; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна кислота і тому подібне; або органічні кислоти, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцтова (гліколева), 2-гідроксипропанова (2-оксипропіонова), 2-оксопропанова (піровиноградна), щавлева, малонова, янтарна, малеїнова, фумарова, яблучна, винна, 2-гідрокси-1,2,3пропантрикарбонова, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, 4метилбензолсульфонова, циклогексансульфамінова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2гідроксибензойна і подібні кислоти. В одному варіанти здійснення активний інгредієнт ТМС278, що використовується, являє собою ТМС278 у формі основи. Термін "адитивна сіль" також включає фармацевтично прийнятні гідрати і адитивні форми з розчинником, які може утворювати ТМС278. Прикладами таких форм є гідрати, алкоголяти і тому подібне. TMC278 зустрічається в стереоізомерній формі, конкретніше, у формі Е- і Z-ізомерів. Обидва ізомери можуть бути використані у даному винаході. Де є посилання на ТМС278, Е- або Z-форми, так само як на суміш обох форм, то вони маються на увазі включеними. Для використання у винаході бажаною формою ТМС278 є Е-ізомер, тобто (Е)-4-[[4-[[4-(2ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил, який може бути названий як Е-ТМС278. Також може бути використаний Z-ізомер ТМС278, тобто (Z)-4-[[4-[[4-(2ціаноетеніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2-піримідиніл]аміно]бензонітрил, який може бути названий як Z-TMC278. Там, де є посилання на Е-форму ТМС278 (тобто Е-ТМС278), чистий Е-ізомер або будь-яку суміш ізомерів Е- і Z-форм, у якій бажано присутня Е-форма, вони маються на увазі включеними, тобто ізомерна суміш, що містить більше 50 % або, зокрема, більше 80 % Еформи, або навіть більше 90 % Е-форми. Особливий інтерес являє собою Е-форма, по суті вільна від Z-форми. По суті вільна в цьому контексті відноситься до E-Z-сумішам без або майже без Z-форми, наприклад, ізомерним сумішам, що містять аж до 90 %, зокрема, до 95 % або навіть до 98 % або 99 % Е-форми. У рівній мірі, де є посилання на Z-форму ТМС278 (тобто ZTMC278), чистий Z-ізомер або будь-яку суміш ізомерів Z- і Е-форм, в якій бажано присутня Zформа, вони маються на увазі включеними, тобто суміш ізомерів, що містить більше 50 % або, зокрема, більше 80 % Z-форми, або навіть більше 90 % Z-форми. Також може бути використана Z-форма, по суті вільна від Е-форми. По суті вільна в цьому контексті відноситься до E-Zсумішам без або майже без Е-форми, наприклад, ізомерним сумішам, що містять аж до 90 %, зокрема, до 95 % або навіть до 98 %, або 99 % Z-форми. У одному варіанті здійснення активний 3 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 інгредієнт ТМС278, що використовується, являє собою Е-форму ТМС278, зокрема, Е-форму основи ТМС278. Також маються на увазі включеними для використання в даному винаході солі стереоізомерних форм ТМС278, зокрема, згадані вище солі Z-TMC278 або Е-ТМС278. Коли вказується термін "ТМС278", він відноситься як до форми основи, так і до його будьякої фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, а також до стереоізомерних форм ТМС278, а також до будь-якої фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі вказаних стереоізомерних форм. Зокрема, термін "ТМС278" відноситься до Е-ізомеру ТМС278, а також до його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі. Термін "ТМС278" може також відноситися до форми основи Е-ізомера ТМС278. Було виявлено, що фізико-хімічні властивості ТМС278 дозволяють отримувати суспензії мікро- і наночасток, які мають унікальні фармакокінетичні властивості, у вигляді яких вони можуть бути використані для тривалого лікування ВІЛ-інфекції, а також для тривалого запобігання ВІЛ-інфекції, і для цього потрібне обмежене число введень лікарського засобу. Це корисно відносно лікарського навантаження, а також згоди пацієнта з призначеною схемою прийому лікарського засобу. Термін "лікування ВІЛ-інфекції", що використовується в даному описі, відноситься до лікування суб'єкта, інфікованого ВІЛ. Термін "лікування ВІЛ-інфекції" також відноситься до лікування захворювань, що асоціюються з ВІЛ-інфекцією, наприклад, СНІДу, або інших захворювань, що асоціюються з ВІЛ-інфекцією, включаючи тромбоцитопенію, саркому Капоші і інфекцію центральної нервової системи, що характеризується прогресуючою димієлінізацією, що призводить до деменції і таких симптомів, як прогресуюча дизартрія, атаксія і порушення орієнтації, і інших захворювань, з якими також асоційована ВІЛ-інфекція, такими як периферична невропатія, прогресуюча генералізована лімфаденопатія (PGL, ПГЛ) і СНІДасоційований комплекс (ARC, САК). Термін "запобігання ВІЛ-інфекції" відноситься до запобігання або ухилення суб'єкта від інфікування ВІЛ. Джерело інфекції може бути різним, наприклад, матеріали, що містять ВІЛ, особливо рідини організму, які містять ВІЛ, такі як кров або сперма, або інші суб'єкти, які інфіковані ВІЛ. Запобігання ВІЛ-інфекції відноситься до запобігання передачі вірусу від матеріалу, що містить ВІЛ, або від ВІЛ-інфікованого індивідуума до неінфікованої особи, або відноситься до запобігання потрапляння вірусу в організм неінфікованої людини. Передача вірусу ВІЛ може статися з будь-якої відомої причини перенесення ВІЛ, такої як сексуальна передача або контакт з кров'ю інфікованого суб'єкта, наприклад, медичного персоналу, що забезпечує догляд за інфікованим суб'єктом. Перенесення ВІЛ також може статися при контакті з ВІЛ-інфікованою кров'ю, наприклад, при маніпуляціях зі зразками крові або при переливанні крові. Це також може статися при контакті з інфікованими клітинами, наприклад, при виконанні лабораторних експериментів з ВІЛ-інфікованими клітинами. Терміни "лікування ВІЛ-інфекції", "анти-ВІЛ терапія (лікування)", так само як і інші аналогічні терміни, відносяться до лікування, при якому вірусне навантаження ВІЛ (представлена як число копій вірусної РНК у заданому об'ємі сироватки) зменшилося. Чим ефективніше лікування, тим нижче вірусне навантаження. Бажано, вірусне навантаження має бути зменшена до такого низького рівня, наскільки це можливо, наприклад, нижче приблизно 200 копій/мл, Зокрема, нижче приблизно 100 копій/мл, конкретніше, нижче 50 копій/мл, якщо можливо, нижче за рівень виявлення вірусу. Зменшення вірусного навантаження на один, два або навіть три порядки 2 величини (наприклад, зменшення порядку від приблизно 10 до приблизно 10 або більше, таке 3 як приблизно 10 ) є ознаками ефективності лікування. Іншим параметром для виміру ефективності анти-ВІЛ лікування є кількість CD4, яка у нормальних дорослих знаходиться в межах від 500 до 1500 клітин на мкл. Знижена кількість CD4 є ознакою ВІЛ-інфекції, а якщо воно нижче приблизно 200 клітин на мкл, можливий розвиток СНІДу. Збільшення кількості CD4, наприклад, на приблизно 50, 100, 200 або більше клітин на мкл, також є ознакою ефективності анти-ВІЛ лікування. Зокрема, кількість CD4 повинна збільшуватися до рівня вище приблизно 200 клітин на мкл або вище приблизно 350 клітин на мкл. Вірусне навантаження або кількість CD4, або обидва параметри, можуть бути використані для діагностики міри ВІЛ-інфекції. Терміни "ефективне лікування ВІЛ" і аналогічні терміни відносяться до такого лікування, що знижує вірусне навантаження або збільшує кількість CD4, або і те і інше, як описано вище. Терміни "ефективне запобігання ВІЛ" і аналогічні терміни відносяться до ситуації, коли зменшується відносна кількість знову інфікованих суб'єктів у популяції, що контактує з джерелом ВІЛ-інфекції, таким як матеріали, що містять ВІЛ, або ВІЛ-інфікований суб'єкт. Ефективне запобігання може бути оцінене, наприклад, шляхом визначення в змішаній популяції інфікованих ВІЛ і неінфікованих індивідуумів, зменшення в ній відносної кількості знов 4 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інфікованих індивідуумів при порівнянні неінфікованих людей, підданих лікуванню фармацевтичною композицією за винаходом, і неінфікованих індивідуумів, не підданих лікуванню. Це зменшення може бути кількісно визначене статистичним аналізом кількості інфікованих і неінфікованих індивідуумів у даній популяції з часом. Терміни "терапевтично ефективна кількість", "кількість, ефективна для запобігання ВІЛінфекції" і аналогічні терміни відносяться до кількості активного інгредієнта ТМС278, що призводить до ефективних рівнів у плазмі крові. Під "ефективними рівнями у плазмі крові" маються на увазі такі рівні інгібітору ВІЛ ТМС278 в плазмі крові, які забезпечують ефективне лікування або ефективне запобігання ВІЛ-інфекції. Термін "суб'єкт", зокрема, відноситься до людини. Термін "мікро- або наночастки" відноситься до часток мікрометрової або нанометрової величини. Розмір часток має бути менше максимального розміру, більше якого погіршується або навіть стає неможливим введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції. Вказаний максимальний розмір залежить, наприклад, від вказаного діаметру голки або від побічної реакції організму на крупні частки, або від обох чинників. В одному варіанті здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом містять ТМС278 у формі наночасток. Середній ефективний розмір мікро- і наночасток за даним винаходом може бути менше приблизно 50 мкм або менше приблизно 20 мкм, або менше приблизно 10 мкм, або менше приблизно 1000 нм, або менше приблизно 500 нм, або менше приблизно 400 нм, або менше приблизно 300 нм, або менше приблизно 200 нм. Нижня межа середнього ефективного розміру часток може бути низькою, наприклад, вже приблизно 100 нм або вже приблизно 50 нм. В одному варіанти здійснення середній ефективний розмір часток знаходиться в діапазоні від приблизно 50 нм до приблизно 50 мкм або від приблизно 50 нм до приблизно 20 мкм, або від приблизно 50 нм до приблизно 10 мкм, або від приблизно 50 нм до приблизно 1000 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 500 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 400 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 300 нм, або від приблизно 50 нм до приблизно 250 нм, або від приблизно 100 нм до приблизно 250 нм, або від приблизно 150 нм до приблизно 220 нм, або від 100 нм до 200 нм, або від приблизно 150 нм до приблизно 200 нм, наприклад, приблизно 130 нм або приблизно 150 нм. Термін середній ефективний розмір часток, що використовується в даному описі, має своє загальноприйняте значення, відоме фахівцеві в даній галузі, і може бути виміряно з використанням технологій, відомих у даній галузі для виміру розмірів часток, таких як, наприклад, седиментаційне проточне фракціонування в поперечному полі, фотоннокореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або осадження в дисковій центрифузі. Згаданий тут середній ефективний розмір часток може бути пов'язаний з розподілом часток за об'ємом. У такому разі під "ефективним середнім розміром часток менше приблизно 50 мкм" мається на увазі, що, щонайменше, 50 % об'єму часток мають розмір часток менше, ніж ефективний середній 50 мкм, і те ж саме можна застосувати до інших згаданих ефективних розмірів часток. Аналогічним чином, середній ефективний розмір часток може бути пов'язаний з розподілом часток по вазі, але звичайно це призводить до такого ж або майже такого ж значення для середнього ефективного розміру часток. Фармацевтичні композиції за даним винаходом забезпечують вивільнення активного інгредієнта ТМС278 протягом тривалого періоду часу, і тому вони також можуть бути віднесені до композицій із сповільненим або відстроченим вивільненням. Композиції за винаходом після введення залишаються в організмі і безперервно вивільняють ТМС278, зберігаючи такі рівні активного інгредієнта в системі пацієнта протягом тривалого періоду часу, забезпечуючи, тим самим, анти-ВІЛ лікування або запобігання ВІЛ-інфекції протягом вказаного періоду. Завдяки тому факту, що фармацевтичні композиції за даним винаходом залишаються в організмі і безперервно вивільняють ТМС278, вони можуть називатися фармацевтичними композиціями, прийнятними для депо-форм. Термін "тривалий період часу", що використовується в даному описі, має на увазі значення (або період часу), яке може знаходитись у діапазоні від одного тижня до одного року або до двох років, або значення в діапазоні від одного до двох тижнів, або від двох до трьох тижнів, або від трьох до чотирьох тижнів, або значення в діапазоні від одного до двох місяців, або від двох до трьох місяців, або від трьох до чотирьох місяців, або від трьох до шести місяців, або від шести до 12 місяців, або від 12 місяців до 24 місяців, або значення, що знаходиться в діапазоні декількох днів, наприклад, 7, 10 або 12 днів, або декількох тижнів, наприклад, 2, 3 або 4 тижні, або одного місяця, або декількох місяців, наприклад, 2, 3, 4, 5 або шість місяців або навіть довше, наприклад, 7, 8, 9 або 12 місяців. 5 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції за винаходом можуть бути використані при тривалому лікуванні або при тривалій профілактиці ВІЛ-інфекції, або, іншими словами, вони можуть бути використані при лікуванні ВІЛ-інфекції або при профілактиці ВІЛ-інфекції протягом тривалого періоду часу. Композиції за даним винаходом ефективні при анти-ВІЛ лікуванні або при профілактиці ВІЛінфекції протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом, щонайменше, приблизно одного тижня або довше, або приблизно одного місяця або довше. Під виразом "ефективний протягом, щонайменше, приблизно одного тижня або довше" мається на увазі, що рівень активного інгредієнта ТМС278 у плазмі має бути вищим за порогове значення. У разі терапевтичного застосування, вказане порогове значення є найнижчим рівнем у плазмі, при якому ТМС278 забезпечує ефективне лікування ВІЛ-інфекції. У разі застосування для профілактики ВІЛ-інфекції, вказане порогове значення є найнижчим рівнем в плазмі, при якому ТМС278 ефективний для запобігання передачі ВІЛ-інфекції. Термін "тривалий", що використовується, наприклад, відносно виразу "тривала профілактика ВІЛ-інфекції" або "тривале лікування ВІЛ-інфекції", або в аналогічній термінології, має на увазі терміни, що можуть бути в діапазоні від одного тижня до одного року або до двох років, або довше, наприклад, п'ять або 10 років. Зокрема, в разі лікування ВІЛ-інфекції такі терміни будуть довготривалими, порядку від одного до декількох років. Такі терміни також можуть бути відносно короткочасними, особливо в разі профілактики. Короткочасними термінами є терміни в декілька днів, наприклад, 7, 10 або 12 днів, або декілька тижнів, наприклад, 2, 3 або 4 тижні, або один місяць, або декілька місяців, наприклад, 2, 3, 4, 5 або шість місяців, або навіть довше, наприклад, 7, 8, 9 або 12 місяців. В одному варіанті здійснення способи і сфери застосування, відповідно до даного винаходу, передбачені для профілактики ВІЛ-інфекції протягом одного місяця або декількох місяців, наприклад, 2, 3, 4, 5 або шість місяців, або навіть довше, наприклад, 7, 8, 9 або 12 місяців. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити через різні інтервали часу. При використанні для профілактики ВІЛ-інфекції, фармацевтичні композиції за винаходом можна вводити лише один раз або обмежену кількість разів, а саме, двічі, три, чотири, п'ять або шість разів або більше. Це може бути рекомендовано, коли необхідна профілактика протягом обмеженого періоду часу, наприклад, такого періоду, протягом якого існує ризик зараження. Фармацевтичні композиції за даним винаходом можна вводити в інтервали часу, згадані вище, такі як інтервали часу в діапазоні від одного тижня до одного місяця, або в діапазоні від одного місяця до трьох місяців або в діапазоні від трьох місяців до шести місяців, або в діапазоні від шести місяців до дванадцяти місяців. В одному варіанти здійснення фармацевтичну композицію можна вводити один раз кожні два тижні, або один раз кожного місяця, або один раз кожні три місяця. В іншому варіанти здійснення часовий інтервал знаходиться в діапазоні від одного до двох тижнів або від двох до трьох тижнів, або від трьох до чотирьох тижнів, або часовий інтервал знаходиться в діапазоні від одного до двох місяців або від двох до трьох місяців, або від трьох до чотирьох місяців, або від трьох до шести місяців, або від шести місяців до 12 місяців, або від 12 місяців до 24 місяців. Інтервалом часу може бути, щонайменше, один тиждень, але також може бути декілька тижнів, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 тижнів, або часовий інтервал в один місяць або в декілька місяців, наприклад, 2, 3,4, 5 або 6 місяців або навіть довше, наприклад, 7, 8, 9 або 12 місяців. В одному варіанти здійснення фармацевтичні композиції за даним винаходом вводять з інтервалом часу в один, два або три місяці. Ці довші періоди між кожним введенням фармацевтичних композицій за винаходом забезпечують додаткові поліпшення відносно лікарського навантаження і згоди. Щоб додатково поліпшити згоду, пацієнти можуть бути проінструктовані приймати свій лікарський засіб у призначений день тижня, якщо композиція вводиться за щотижневим регламентом, або в призначений день місяця в разі місячного регламенту. Тривалість інтервалів у часі між кожним введенням композиції за даним винаходом може варіюватись. Наприклад, вказаний часовий інтервал може бути вибраний у вигляді функції рівнів у плазмі крові. Інтервали можуть бути коротше, коли рівні ТМС278 у плазмі крові визнаються дуже низькими, наприклад, коли наближається мінімум рівня в плазмі крові, вказаний тут далі. Інтервали можуть бути більше, коли рівні ТМС278 в плазмі крові визнаються дуже високими. В одному варіанти здійснення композиції за винаходом вводять через рівні тимчасові інтервали. Композиції можна вводити без яких би то не було проміжних додаткових введень, або, іншими словами, композиції можна вводити в певні моменти часу, відокремлені один від одного періодами часу різної або рівної довжини, наприклад, періодами часу, щонайменше, в один тиждень, або будь-якими іншими періодами часу, вказаними тут, протягом яких додатково не вводять ТМС278. Часові інтервали однакової довжини мають перевагу простого регламенту введення, наприклад, введення відбувається в один і той же день тижня 6 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або в один і той же день місяця. Такий регламент введення, тому, включає обмежене "лікарське навантаження", тим самим, вносячи сприятливий вклад до згоди пацієнта з призначеною схемою прийому лікарського засобу. Концентрація (або "С") ТМС278 у плазмі крові підданого лікуванню суб'єкта звичайно виражається як маса в одиниці об'єму, звичайно нанограми на мілілітр (нг/мл). Для зручності, ця концентрація може тут називатися "концентрацією лікарського засобу в плазмі крові" або "концентрацією в плазмі крові". Доза (або кількість) введеного ТМС278 залежить від кількості ТМС278 у фармацевтичних композиціях за винаходом або від кількості даної композиції, що вводиться. Там, де бажані вищі рівні в плазмі крові, можуть вводитися або композиції з вищою концентрацією ТМС278, або більша кількість самої даної композиції, або обидва варіанти. Це можна застосовувати і навпаки, якщо бажані нижчі рівні в плазмі крові. Також може бути вибране комбінування різних інтервалів у часі і різних доз, щоб досягти деяких бажаних рівнів у плазмі крові. Доза (або кількість) ТМС278, що вводиться, також залежить від частоти введення (тобто від часового інтервалу між кожними введеннями). Звичайно доза буде вища, якщо введення менш часті. Усі ці параметри можуть бути використані для того, щоб наблизити рівні в плазмі крові до бажаних значень. Схема прийому лікарських засобів також залежить від того, чи намічені профілактика або лікування ВІЛ-інфекції. У разі лікування, дози ТМС278, що вводяться, або частота прийому, або і те і інше, вибирають так, щоб концентрація ТМС278 у плазмі крові підтримувалася вище за мінімальний рівень в плазмі крові. Термін "мінімальний рівень у плазмі крові" (або Cmin) у цьому контексті відноситься до такого рівня ТМС278 у плазмі крові, який забезпечує ефективне лікування ВІЛ. Зокрема, рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується на рівні вище за мінімальний рівень у плазмі крові приблизно 10 нг/мл або вище приблизно 15 нг/мл, або вище приблизно 20 нг/мл, або вище приблизно 40 нг/мл. Рівень ТМС278 у плазмі крові може підтримуватися вище за вищий мінімальний рівень в плазмі крові, наприклад, вище приблизно 50 нг/мл або вище приблизно 90 нг/мл, або вище приблизно 270 нг/мл, або вище приблизно 540 нг/мл. В одному варіанти здійснення рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується на рівні вище приблизно 13,5 нг/мл або підтримується на рівні вище приблизно 20 нг/мл. Або ж рівень ТМС278 у плазмі крові може підтримуватися у деяких діапазонах, зокрема, у діапазонах, що починаються з мінімального рівня в плазмі крові, вибраних з вказаних вище, і що закінчуються при вищих рівнях в плазмі крові, вибраних з вказаних вище, а також вибраних з 500 нг/мл і 1000 нг/мл (наприклад, від 10 до 15, від 10 до 20, від 10 до 40 і так далі, або від 15 до 20, або від 15 до 40, або від 15 до 90 і так далі, або від 20 до 40, від 20 до 90 або від 20 до 270 і так далі, або від 40 до 90, від 40 до 270, або 40-540 і так далі, в кожному випадку від приблизно вказаного значення в нг/мл до приблизно вказаного значення в нг/мл). В одному варіанти здійснення вказаний діапазон складає від приблизно 10 до приблизно 20, від приблизно 20 до приблизно 90, від 90 до 270, від 270 до 540, від 540 до 1000, в кожному випадку від приблизно вказаного значення в нг/мл до приблизно вказаного значення в нг/мл. Рівні ТМС278 у плазмі повинні підтримуватися вище за мінімальний рівень у плазмі крові, вказаного вище, у зв'язку з тим, що при нижчих рівнях вірус не може бути по суті супресований, так що він може розмножуватися з додатковим ризиком появи мутацій. У разі профілактики ВІЛ, термін "мінімальний рівень у плазмі крові" (або Cmin) відноситься до найнижчого рівня ТМС278 у плазмі крові, який забезпечує ефективне запобігання ВІЛ-інфекції. У разі передачі ВІЛ від матеріалу, що містить ВІЛ, або від суб'єкта, інфікованого ВІЛ, до суб'єкта, не інфікованому ВІЛ, це найнижчий рівень у плазмі крові, який ефективний для інгібування вказаної передачі. Зокрема, у разі профілактики ВІЛ, рівень ТМС278 у плазмі крові може підтримуватися на рівні вище за мінімальний рівень у плазмі крові, вказаного вище відносно лікування. Проте при профілактиці рівень ТМС278 у плазмі крові може підтримуватися на нижчому рівні, наприклад, на рівні вище приблизно 4 нг/мл, або приблизно 5 нг/мл, або приблизно 8 нг/мл. Рівні ТМС278 в плазмі крові бажано повинні підтримуватись вище за ці мінімальні рівні в плазмі крові, оскільки при нижчих рівнях лікарський засіб може більше не бути ефективним, тим самим, збільшуючи ризик передачі ВІЛ-інфекції. Рівні ТМС278 в плазмі крові можна підтримувати на декількох вищих рівнях, щоб мати резерв безпеки. Такі вищі рівні починаються від приблизно 50 нг/мл або вище. Рівень ТМС278 у плазмі крові може підтримуватися на рівні, що знаходиться в діапазоні, вказаному вище відносно лікування, але де нижні межі включають рівні в плазмі крові приблизно 4 нг/мл або приблизно 5 нг/мл, або приблизно 8 нг/мл. Перевага ТМС278 полягає в тому, що його можна використовувати аж до досить високих рівнів в плазмі крові без яких би то не було значних побічних ефектів. Концентрації ТМС278 у 7 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 плазмі можуть досягати відносно високих рівнів, але, як і для будь-якого лікарського засобу, не повинні перевищувати максимальний рівень в плазмі (або Сmax), який є рівнем в плазмі крові, коли ТМС278 викликає значні побічні ефекти. Використовуваний в даному описі термін "значні побічні ефекти" означає, що побічні ефекти мають місце в релевантній популяції пацієнтів, і розширюється до того, що побічні ефекти впливають на нормальне функціонування конкретного пацієнта. Значення Cmax TMC278 може бути визначене з екстраполяції даних клітинних тестів або з аналізу клінічних досліджень і бажано не повинно перевищувати значення приблизно 500 нг/мл або 1000 нг/мл. В одному варіанті здійснення кількість і частоту введень ТМС278, які мають бути введені, вибирають так, щоб концентрації в плазмі крові підтримувались протягом довгого часу на рівні, що становить між максимальним рівнем в плазмі (або Сmax, як вказано вище) і мінімальним рівнем в плазмі крові (або Сmin, як вказано вище). У деяких випадках може бути бажано підтримувати рівень ТМС278 в плазмі на відносно низькому рівні, наприклад, як можна ближче до вказаного тут мінімального рівня в плазмі крові. Це дозволить зменшити частоту введень і кількість ТМС278, що вводиться, при кожному введенні. Це також дозволить уникнути небажаних побічних ефектів, що сприятиме прийому лікарських форм більшістю цільових груп популяції, які є здоровими людьми з ризиком зараження, і тому менш схильні зазнавати побічні ефекти. Рівні ТМС278 в плазмі можуть підтримуватись на відносно низьких рівнях у разі профілактики. Один з варіантів здійснення відноситься до сфер застосування або способів профілактики ВІЛ-інфекції, як вказано вище або тут далі, де мінімальний рівень ТМС278 у плазмі крові такий, як вказано тут, а максимальний рівень в плазмі крові приблизно дорівнює найнижчому рівню в плазмі крові, який заставляє інгібітор ОТ діяти терапевтично, так само, як вказано тут. В іншому варіанти здійснення рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується на рівні нижче за нижній максимальний рівень в плазмі крові приблизно 10 нг/мл, бажано приблизно 15 нг/мл, також переважніше приблизно 20 нг/мл, ще переважніше, приблизно 40 нг/мл. У конкретному варіанти здійснення рівень ТМС278 в плазмі крові підтримується нижче за рівень приблизно 13,5 нг/мл. В одному варіанті здійснення рівень ТМС278 у плазмі крові підтримується в інтервалі нижнього максимального рівня в крові, вказаного вище, і мінімального рівня в плазмі крові, вказаного відносно профілактики. Наприклад, рівні ТМС278 у плазмі крові підтримуються нижче приблизно 10 нг/мл і вище за мінімальний рівень приблизно 4 нг/мл. В інших випадках може бути бажано підтримувати рівні ТМС278 у плазмі на відносно високих рівнях, наприклад, коли існує високий ризик зараження, а більш часті і вищі дози не є варіантом. У цих випадках мінімальний рівень в плазмі крові може дорівнювати найнижчому рівню ТМС278 у плазмі крові, який забезпечує ефективне лікування ВІЛ, такому як конкретні рівні, вказані тут. У випадку профілактики, призначена для введення доза має бути обчислена в розрахунку від приблизно 0,2 мг/день до приблизно 50 мг/день або від 0,5 мг/день до приблизно 50 мг/день, або від приблизно 1 мг/день до приблизно 10 мг/день, або від приблизно 2 мг/день до приблизно 5 мг/день, наприклад, приблизно 3 мг/день. Це відповідає тижневій дозі від приблизно 1,5 мг до приблизно 350 мг, точніше від приблизно 3,5 мг до приблизно 350 мг, зокрема, від приблизно 7 мг до приблизно 70 мг або від приблизно 14 мг до приблизно 35 мг, наприклад, приблизно 35 мг, або місячній дозі від 6 мг до приблизно 3000 мг, точніше від приблизно 15 мг до приблизно 1500 мг, точніше від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг або від приблизно 60 мг до приблизно 150 мг, наприклад, приблизно 150 мг. Дози для інших схем прийому лікарського засобу можуть бути без зусиль обчислені множенням денної дози на кількість днів між кожним введенням. У випадку лікування, доза, що вводиться, має бути дещо вище, і має бути обчислена в розрахунку від приблизно 1 мг/день до приблизно 150 мг/день або від приблизно 2 мг/день до приблизно 100 мг/день, або від приблизно 5 мг/день до приблизно 50 мг/день, або від приблизно 10 мг/день до приблизно 25 мг/день, наприклад, 15 мг/день. Відповідні тижневі або місячні дози можуть бути обчислені, як викладено вище. Для застосування при профілактиці дози можуть бути нижче, хоча можуть використовуватись такі ж дози, як при терапевтичному застосуванні. Було виявлено, що один раз введений, рівень ТМС278 у плазмі крові більш чи менш стабільний, тобто коливається всередині обмежених меж. Як було виявлено, рівні в плазмі крові наближаються до більш чи менш сталого режиму або наближаються до нульового порядку швидкості виведення протягом тривалого періоду часу. Під "сталим режимом" мається на увазі стан, при якому кількість лікарського засобу, присутнього в плазмі крові суб'єкта, залишається на більш чи менш однаковому рівні протягом тривалого періоду часу. Рівні ТМС278 у плазмі звичайно не показують жодних падінь нижче мінімального рівня в плазмі, при якому лікарський 8 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 засіб є ефективним. Термін "залишається на більш чи менш однаковому рівні" не виключає наявності невеликих відхилень концентрацій у плазмі в межах прийнятного діапазону, наприклад, відхилення в діапазоні приблизно +/-30 % або приблизно +/-20 %, або приблизно +/10 %. У деяких випадках, після введення може мати місце початковий пік концентрації в плазмі, після якого рівні в плазмі досягають "сталого режиму", як вказано тут далі. Композиції за даним винаходом демонструють хорошу локальну переносимість і легкість введення. Добра локальна переносимість відноситься до мінімального роздратування і запалення в місці уколу; легкість введення має відношення до розміру голки і часу, необхідного для введення дози окремої лікарської форми. На додаток, композиції за даним винаходом демонструють хорошу стабільність і мають прийнятний термін придатності. Мікро- або наночастки за даним винаходом мають поверхневий модифікатор, адсорбований на їх поверхні. Функція поверхневого модифікатора полягає в тому, щоб діяти як зволожуючий засіб, а також як стабілізатор колоїдної суспензії. В одному варіанти здійснення мікро- і наночастки композицій за даним винаходом, в основному, містять кристалічний ТМС278 або його сіль; і поверхневий модифікатор, об'єднана кількість якого може, щонайменше, включати приблизно 50 % або, щонайменше, приблизно 80 %, або, щонайменше, приблизно 90 %, або, щонайменше, приблизно 95 %, або, щонайменше, приблизно 99 % мікро- або наночасток. У додатковому аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції для введення шляхом внутрішньом'язової або підшкірної ін'єкції, що містить терапевтично ефективну кількість ТМС278 або його стереоізомера, або стереоізомерної суміші, у формі суспензії часток, що складається, головним чином, з: (1) ТМС278 або його стереоізомера, або стереоізомерної суміші у формі мікро- або наночасток, що мають поверхневий модифікатор, адсорбований на їх поверхні; і (2) фармацевтично прийнятного водного носія, де суспендований активний інгредієнт. Прийнятний поверхневий модифікатор може бути вибраний з відомих органічних і неорганічних фармацевтичних ексципієнтів, що включають різні полімери, низькомолекулярні олігомери, природні продукти і поверхнево-активні речовини. Особливі поверхневі модифікатори включають неіонні і аніонні поверхнево-активні речовини. Типові приклади поверхневих модифікаторів включають желатин, казеїн, лецитин, солі негативно заряджених фосфоліпідів або їх кислотні форми (такі як фосфатидилгліцерин, фосфатидилінозит, фосфатидилсерин, фосфатна кислота і їх солі, такі як солі лужних металів, наприклад, їх натрієві солі, наприклад, натрієва сіль фосфатидилгліцерину з яєць, такий продукт доступний під торгівельним найменуванням Lipoid EPG), гуміарабік, стеаринова кислота, хлорид бензалконія, поліоксиетиленалкілові ефіри, наприклад, ефіри макрогола, такі як цетомакрогол 1000, похідні поліоксиетилену і касторової олії; поліоксиетиленстеарати, колоїдний діоксид кремнію, додецилсульфат натрію, натрій-карбоксиметилцелюлоза, солі жовчної кислоти, такі як таурохолат натрію, дезокситаурохолат натрію, дезоксихолат натрію; метилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцеллюлоза, гідроксипропілметилцеллюлоза, алюмосилікат магнію, полівініловий спирт (PVAS, ПВС), полоксамери, такі як Pluronic™ F68, F108 і F127, які є блок-сополімерами етиленоксида і пропіленоксида; тилоксапол; вітамін ЕTGPS (сукцинат -токоферилполіетиленгліколя, зокрема, сукцинат токоферилполіетиленгліколя 1000); полоксаміни, такі як Tetronic™ 908 (Т908), який є тетрафункціональним блоком-сополімером, отриманим послідовним додаванням етиленоксида і пропіленоксида до етилендіаміну; декстран; лецитин; діоктил сульфосукцинат натрію, такий як продукти, що продаються під торгівельним найменуванням Aerosol ОТ™ (АОТ); лаурилсульфат натрію (Duponol™ P); сульфонат алкіларилового полиефіра, доступний під торгівельним найменуванням Triton™ X-200; ефіри поліоксиетиленсорбітана і жирної кислоти (Tweens™ 20, 40, 60 і 80); ефіри сорбітану і жирних кислот (Span™ 20, 40, 60 і 80 або Arlacel™ 20, 40, 60 і 80); поліетиленгліколі (такі, що продаються під торгівельним найменуванням Carbowax™ 3550 і 934); суміші стеарата сахарози і дистеарата сахарози, такі як продукти, доступні під торгівельним найменуванням Crodesta™ F110 і Crodesta™ SL-40; хлорид гексадецилтриметиламонію (СТАС); полівінілпіролідон (PVP, ПВП). При бажанні, два або більше поверхневих модифікаторів можна використовувати в комбінації. Бажано, поверхневі модифікатори вибирають з полоксамерів, сукцинату токоферилполіетиленгліколя, ефірів поліоксиетиленсорбітана і жирної кислоти і солей негативно заряджених фосфоліпідів або їх кислотних форм. Ще більш бажано, поверхневі модифікатори вибирають з Pluronic™ F108, вітаміну E-TGPS, Tween™ 80 і Lipoid™ EPG. Можуть бути використані один або декілька з цих поверхневих модифікаторів. Pluronic™ F108 9 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідає полоксамеру 338 і є блоком-сополімером поліоксиетилену і поліоксипропілена, який як правило відповідає формулі HO-[CH2CH2O]x-[CH(CH3)CH2O]y-[CH2CH2O]z-H, в якій середні значення х, у і z, відповідно, рівні 128, 54 і 128. Іншими комерційними назвами полоксамера 338 є Hodag Nonionic™ 1108-F і Synperonic™ PE/F108. В одному варіанті здійснення поверхневий модифікатор містить комбінацію ефіру поліоксиетиленсорбітана і жирної кислоти і солі фосфатидилгліцерину (зокрема, натрієвої солі фосфатидилгліцерину з яєць). Оптимальна відносна кількість ТМС278 по відношенню до поверхневого модифікатора залежить від вибраного поверхневого модифікатора, від питомої площі поверхні суспензії ТМС278, яка визначається середнім ефективним розміром часток і концентрацією ТМС278, від критичної концентрації міцелл поверхневого модифікатора, якщо він утворює міцелли, і так далі. Відношення кількості ТМС278 (по вазі) до поверхневого модифікатора бажано знаходиться в діапазоні від 1:2 до приблизно 20:1, зокрема, в діапазоні від 1:1 до приблизно 10:1, наприклад, приблизно 4:1. Частки за даним винаходом можуть бути отримані дорогою мікронізації/зменшення розміру часток/нанонізації механічним засобом і контрольованій преципітації з перенасиченого розчину, або з використанням надкритичних рідин, таких як в технології GAS ("gas anti-solvent") або будьякій комбінації таких технологій. В одному варіанти здійснення використовують спосіб, що включає стадії диспергування ТМС278 в рідкому дисперсійному середовищі і застосування механічного засобу у присутності подрібнюючого середовища для зменшення розміру часток ТМС278 до середнього ефективного розміру часток менше, ніж приблизно 50 мкм і, зокрема, менше, ніж приблизно 1000 нм. Частки можуть бути зменшені в розмірах у присутності поверхневого модифікатора. Загальна методика отримання часток за винаходом включає: (a) отримання ТМС278 у мікронізованій формі; (b) додавання мікронізованого ТМС278 до рідкого середовища для утворення премікса/грубої дисперсії; і (c) дія механічним засобом на премікс у присутності подрібнюючого середовища для зменшення середнього ефективного розміру часток. TMC278 в мікронізованій формі отримують з використанням технологій, відомих у даній галузі. Бажано, щоб середній ефективний розмір часток активного агента ТМС278 у грубій дисперсії був менше ніж приблизно 100 мкм, як визначається ситовим аналізом. Якщо середній ефективний розмір часток мікронізованого ТМС278 більший, ніж приблизно 100 мкм, то бажано, щоб частки сполуки ТМС278 були зменшені до розміру менше ніж 100 мкм. Мікронізований ТМС278 потім може бути доданий до рідкого середовища, в якому він практично нерозчинний, для утворення грубої дисперсії. Концентрація ТМС278 у рідкому середовищі (вага на вагу, у відсотках) може значно розрізнятись і залежить від обраного поверхневого модифікатора і інших чинників. Прийнятні концентрації ТМС278 у композиціях змінюються між приблизно 0,1 % до приблизно 60 % або між приблизно 1 % до приблизно 60 %, або між приблизно 10 % до приблизно 50 %, або між приблизно 10 % до приблизно 30 %, наприклад, приблизно 10 %, 20 % або 30 % (кожен % у цьому абзаці відноситься до вага/обсяг). На премікс можна безпосередньо впливати механічним засобом для зменшення середнього ефективного розміру часток в дисперсії до менш ніж 2000 нм. Бажано, щоб премікс використовували безпосередньо, коли для подрібнення використовують кульковий млин. Альтернативно, ТМС278 і, необов'язково, поверхневий модифікатор можуть бути диспергованими в рідкому середовищі з використанням відповідного перемішування, такого як, наприклад, у вальцовому млині, до досягнення гомогенної дисперсії. Механічний засіб, що вживають для зручного зменшення середнього ефективного розміру часток ТМС278, може бути типа дисперсійного млина. Відповідні дисперсійні млини включають кульковий млин, стиральний/фрикційний млин, вібраційний млин, планетарний млин, млин з використанням тіл, що мелють, таку як пісочний млин і млин з подрібнюючими кульками. Млини з використанням тіл, що мелють, бажані завдяки відносно короткому часу подрібнення, необхідному для забезпечення бажаного зменшення розмірів часток. Бажаними кульками є кульки з ZrO2. Подрібнююче середовище для стадії зменшення розміру часток може бути вибране з жорстких середовищ, бажано сферичної форми або у формі часток, що мають середній розмір менше 3 мм і, переважніше, менше 1 мм (кульки вже 200 мкм). Бажано, щоб такі середовища забезпечували частки за винаходом за коротший час обробки і володіли меншим зносом подрібнюючого устаткування. Прикладами подрібнюючих середовищ є ZrO2, такий як 95 % ZrO2, стабілізований оксидом магнію або стабілізований ітрієм, силікат цирконію, подрібнююче середовище із скла, полімерні кульки, неіржавіюча сталь, окисел титану, окисел алюмінію і тому 10 UA 97641 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подібне. Бажані подрібнюючі середовища мають щільність більше 2,5 г/см і включають 95 % ZrO2, стабілізований оксидом магнію, і полімерні кульки. Час подрібнення може значно розрізнятися і залежить, у першу чергу, від конкретного механічного засобу і вибраних умов обробки. Для вальцових млинів може виявитись потрібним час обробки до двох днів або довше. Частки мають бути зменшені в розмірі при температурі, яка незначно розкладає сполуку ТМС278. Звичайно віддають перевагу температурі обробки менше ніж 30-40 °C. При бажанні, устаткування для обробки можна охолодити звичайним охолоджуючим устаткуванням. Зручно здійснювати цей спосіб при кімнатній температурі і такому тиску обробки, які є безпечними і ефективними для процесу подрібнення. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом містять водний носій, бажано фармацевтично прийнятний. Вказаний водний носій включає стерильну воду, необов'язково з домішкою інших фармацевтично прийнятних інгредієнтів. Останні містять будь-які інгредієнти для використання в композиціях, що ін'єктуються. Ці інгредієнти можуть бути вибрані з одного або декількох суспендуючих агентів, буферів, рН-регулюючих агентів, консервантів, ізотонуючих агентів і подібних інгредієнтів. В одному варіанти здійснення вказані інгредієнти вибрані з одного або декількох суспендуючих агентів, буферів, рН-регулюючих агентів і, необов'язково, консервантів і ізотонуючих агентів. Окремі інгредієнти можуть діяти як два або більше таких агентів одночасно, наприклад, поводити себе як консервант і буфер, або поводити себе як буфер і ізотонуючий агент. Прийнятні буферні агенти і рН-регулюючі агенти мають бути використані в кількості, достатній для того, щоб привести дисперсію в нейтральний або дуже слабкий основний стан (до рН 8,5), бажано в діапазоні рН від 7 до 7,5. Конкретними буферами є солі слабких кислот. Буферні і рН-регулюючі агенти, які можна додавати, можуть бути вибрані з винної кислоти, малеїнової кислоти, гліцину, лактату натрія/молочної кислоти, аскорбінової кислоти, цитрату натрію/лимонної кислоти, ацетату натрію/оцтової кислоти, бікарбонату натрію/вугільної кислоти, сукцинату натрію/бурштинової кислоти, бензоату натрію/бензойної кислоти, фосфатів натрію, трис(гідрокисметил) амінометану, бікарбонату натрію/карбоната натрію, гідроксиду амонія, бензолсульфонової кислоти, бензоату натрію/кислоти, діетаноламіну, дельта глюконолактона, соляної кислоти, бромистого водню, лізину, метансульфонової кислоти, моноетаноламіну, гідроксиду натрію, трометаміна, глюконового, гліцеринового, глутарового, глутамінового, етилендиамінтетраоцтового (ЕДТА) триетаноламінів, включаючи їх суміші. Консерванти містять антибактеріальні речовини і антиоксиданти, які можуть бути вибрані з групи, що складається з бензойної кислоти, бензилового спирту, бутильованого гідроксианізола (ВНА), бутильованого гідрокситолуола (ВНТ), хлорбутанолу, галату, гідроксибензоата, ЕДТА, фенолу, хлоркрезола, метакрезолу, хлориду бензетония, хлориду міристил-у-піколіна, ацетату фенілмеркурія і тимеросала. Пастки радикалів включають ВНА, ВНТ, вітамін Е і аскорбілпальмітат і їх суміші. Пастки кисню включають аскорбат натрію, сульфіт натрію, Lцистеїн, ацетилцистеїн, метіонін, тіогліцерин, ацетон-бісульфіт натрію, ізоаскорбінову кислоту, гідроксипропілциклодекстрин. Хелатуючі агенти включають цитрат натрію, натрій-ЕДТА і яблучну кислоту. Ізотонічний засіб або ізотонічний агент може бути присутнім для забезпечення ізотонічності фармацевтичних композицій за даним винаходом і включає цукри, такі як глюкоза, декстроза, сахароза, фруктоза, трегалоза, лактоза; багатоатомні цукрові спирти, бажано трьохатомні або цукрові спирти вищої атомності, такі як гліцерин, еритрит, арабіт, ксиліт, сорбіт і маніт. Альтернативно, хлорид натрію, сульфат натрію або інші прийнятні неорганічні солі можуть бути використані для приведення розчинів в ізотонічний стан. Такі ізотонічні агенти можуть бути використані окремо або в комбінації. Зручно, коли суспензії містять від 0 до 10 % (вага/об.), зокрема, від 0 до 6 % ізотонічного агента. Представляють інтерес неіонні ізотонічні агенти, наприклад глюкоза, як електроліт може впливати на колоїдну стабільність. Бажаною ознакою фармацевтичної композиції за винаходом є легкість введення. В'язкість фармацевтичних композицій за винаходом має бути досить низькою, щоб забезпечувати введення шляхом ін'єкції. Зокрема, вони мають бути отримані так, щоб їх було легко набирати в 1 шприц (наприклад, з ампули), ін'єктувати через тонку голку (наприклад, через голки 20 G 1 /2, 21 1 1 G 1 /2, 22 G 2 або 22 G 1 /2) протягом не дуже тривалого часу. В одному варіанти здійснення в'язкість композицій за винаходом нижче приблизно 75 мПас або нижче 60 мПас. Водні суспензії такої або нижчої в'язкості зазвичай відповідають вказаним вище критеріям. Ідеально, щоб водні суспензії відповідно до даного винаходу містили так багато ТМС278, наскільки можна допустити, щоб підтримувати мінімальним об'єм, що ін'єктується, зокрема, від 3 до 40 % (вага/об.) або від 3 до 30 % (вага/об.), або від 3 до 20 % (вага/об.), або від 10 до 30 % 11 UA 97641 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (вага/об.) ТМС278. В одному варіанти здійснення водні суспензії містять приблизно 10 % (вага/об.) ТМС278 або приблизно 30 % (вага/об.) ТМС278. В одному варіанти здійснення водні суспензії можуть містити по вазі, з розрахунку на загальний об'єм композиції: (a) від 3 % до 50 % (вага/об.) або від 10 % до 40 % (вага/об.), або від 10 % до 30 % (вага/об.) ТМС278; (b) від 0,5 % до 10 % або від 0,5 % до 2 % (вага/об.) зволожуючого агента; (c) від 0 % до 10 % або від 0 % до 5 %, або від 0 % до 2 %, або від 0 % до 1 % одного або декількох буферних агентів; (d) від 0 % до 10 % або від 0 % до 6 % (вага/об.) ізотонічного агента; (e) від 0 % до 2 % (вага/об.) консервантів; і (f) воду для ін'єкцій у достатній кількості до 100 %. До суспензії можна, необов'язково, додавати деяку кількість кислоти або основи, щоб довести рН до значення приблизно 7. Прийнятними кислотами або основами є будь-які з фармацевтично прийнятних кислот або основ, наприклад, НСl, НВr, сірчана кислота, гідроксиди лужних металів, такі як NaOH. Введення ТМС278, як у даному винаході, може бути достатнім для лікування ВІЛ-інфекції, хоча у ряді випадків може бути рекомендоване спільне введення інших інгібіторів ВІЛ. Останні бажано включають ВІЛ-інгібітори інших класів, зокрема, ті, які вибрані з класів НІЗТ (NRTI), ІП (РІ) і інгібіторів злиття. В одному варіанти здійснення іншим ВІЛ-інгібітором, що спільно вводиться, є інгібітор ІП. Бажано, ВІЛ-інгібіторами, що спільно вводяться, є комбінації, що містять, ННІЗТ (NNRTI), використовувані при BAAPT (HAART). Наприклад, два додаткових НІЗТ або НІЗТ і ІП можуть бути введені спільно. Таке спільне введення може бути пероральним або парентеральним введенням. У деяких випадках лікування ВІЛ-інфекції може бути обмежене лише введенням композиції ТМС278 згідно з даним винаходом, тобто у вигляді монотерапії без спільного введення додаткових ВІЛ-інгібіторів. Такий варіант може бути рекомендований, наприклад, коли вірусне навантаження відносно низьке, наприклад, коли вірусне навантаження (представлене як число копій вірусної РНК у заданому об'ємі сироватки) нижче приблизно 200 копій/мл, зокрема, нижче приблизно 100 копій/мл, конкретніше, нижче 50 копій/мл, особливо нижче за рівень виявлення вірусу. В одному варіанти здійснення даного типа монотерапії використовують після початкового лікування лікарськими засобами від ВІЛ, зокрема, будь-якими комбінаціями BAAPT (HAART) протягом деякого періоду часу, поки вірусне навантаження в плазмі крові не досягне вищезгаданого низького вірусного рівня. У додатковому аспекті даний винахід відноситься до застосування фармацевтичної композиції, що містить ефективну противірусну кількість ТМС278 або його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, відповідно до даного винаходу, для отримання лікарського засобу для підтримуючої терапії суб'єкта, інфікованого ВІЛ, причому композицію вводять або повинні вводити періодично, з тимчасовими інтервалами в діапазоні від одного тижня до одного року або від одного року до двох років. Таким чином, у додатковому аспекті даного винаходу пропонується спосіб тривалого лікування пацієнта, інфікованого ВІЛ, причому вказаний спосіб включає (і) лікування вказаного пацієнта комбінацією ВІЛ-інгібіторів; з подальшим (іі) періодичним введенням фармацевтичної композиції, що містить ефективну противірусну кількість ТМС278 або його фармацевтично прийнятній кислотно-адитивній солі, відповідно до даного винаходу, причому композицію вводять з інтервалом часу, щонайменше, в один тиждень. Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, описаної тут вище, для використання у якості лікарського засобу для лікування або профілактики ВІЛ-інфекції. На додаток, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, описаної тут, для отримання лікарського засобу для профілактики або лікування ВІЛ-інфекції. Даний винахід додатково відноситься до способу лікування суб'єкта, інфікованого ВІЛ, причому вказаний спосіб включає введення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, як описано тут. Вираз "по суті", що використовується у даному описі, не виключає "повністю", наприклад, композиція, яка "по суті вільна" від Y, може бути повністю вільна від Y. Де необхідно, вираз "по суті" може бути виключений з визначення винаходу. Під терміном "приблизно" відносно числових значень мається на увазі його звичайне значення в контексті числових значень. Де необхідно, слово "приблизно" можна замінити на числове значення ±10 % або±5 %, або±2 %, або±1 %. 12 UA 97641 C2 5 10 15 Усі процитовані тут документи повністю включені в даний опис шляхом посилання. Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу і не повинні бути сприйняті як такі, що обмежують винахід. Приклад 1: приготування наносуспензій Скляні колби на 250 мл і кульки з ZrO2, що використовуються як тіла, що мелють, стерилізували в автоклаві. П'ять грамів лікарської речовини поміщали в скляну колбу на 250 мл, а також розчин 1,25 г Pluronic F108 в 60 мл води для ін'єкцій. Додавали триста грамів кульок з ZrO з середнім розміром часток 500 мкм. Колбу поміщали на вальцовий млин. Суспензію мікронізували протягом 72 годин при 100 об/хв. Після закінчення процесу подрібнення концентровану наносуспензію відокремлювали за допомогою шприца і заповнювали ампули. Отримана композиція являє собою композицією 1 у нижченаведеній таблиці. Визначення концентрації проводили методом ВЕРХ/УФ. Розбавляли до кінцевої концентрації ТМС278 25 мг/мл. Отриману суспензію захищали від світла. Використовуючи подібну методику, готували композиції 2, 3 і 4. Ці композиції титрували IN розчином гідроксиду натрію до рН приблизно 7. У композиціях 2, 3 і 4 Lipoid™ EPG солюбілізували Tween™ 80. Інгредієнт ТМС278 Pluronic™F108 Tween™80 Lipoid™ EPG Глюкоза МаН2РО4,1-водн. Лимонна кислота, водн. NAOH IN 20 25 30 35 Композиція 1 5г 1,25 г 1 Композиція 2 300 мг 75 мг 9,375 мг 50 мг Композиція 3 300 мг 75 мг 9,375 мг 50 мг 2мг Композиція 4 300 мг 75 мг 9,375 мг 50 мг 2 мг 1 мг до рН 6,72 до рН 6,98 до рН 6,99 Приклад 2: дослідження кінетики Дане дослідження демонструє, що композиція для ін'єкцій нанонізованого ТМС278 або його НСІ-солі призводить до стабільних рівнів у плазмі крові протягом тривалого періоду часу. У даному дослідженні порівнюють кінетику в плазмі основи ТМС278 і гідрохлоридної солі після одноразової внутрішньом'язової (в/м) або підшкірної ін'єкції наносуспензії (композиція 1 з попереднього прикладу) у кількості 5 мг/кг самцям собак породи бігль. На початку дослідження використовували шість здорових самців собак породи бігль з масою тіла в діапазоні від 8 до 16 кг Кожну собаку ідентифікували по татуїровці номеру на вусі. Двом собакам вводили внутрішньом'язовий (в/м) лікарський засіб у ліву і праву двоголові м'язи стегна (лікувальна група А). Двом собакам вводили в/м ТМС278.НС1 (лікувальна група В). Двом собакам вводили підшкірно (п/ш) лікарський засіб у ліву і праву торакальну область. Об'єм ін'єкції складав 2×0,1 мл/кг у всіх лікувальних групах. Використовували голку 20 G. У всіх собак брали зразки крові по 3 мл з лівої яремної вени в нульовий день в нульову годину (перед введенням), через 20 мін, 1 ч, 3 ч, 8 ч і 24 ч після введення і в наступні дні 2, 3, 6, 8, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71, 78, 85 і 92 приблизно о 8 годині ранку. Зразки крові поміщали в ЕДТА (EDTA Vacuette Greiner, кат.№ 454086, Greiner Labortechnik N.V.). Не пізніше, ніж через 2 год. після збору зразків крові, зразки центрифугували при кімнатній температурі приблизно при 1900xg протягом 10 хвилин для відділення плазми. Плазму негайно переносили в другу пробірку і поміщали в морозилку не пізніше, ніж через 2 години після початку центрифугування. Зразки плазми аналізували окремо на присутність ТМС278 за допомогою затвердженого способу ЖХ-МС/МС. 40 13 UA 97641 C2 Таблиця 1 Окремі і середні значення концентрації в плазмі і деякі основні фармакокінетичні параметри ТМС278 для самців собак породи бігль після однократного в/м введення 5 мг/кг наносуспензії ТМС278 Лікувальна група Сполуки Доза (мг/кг) Шлях введення Час (ч) Собака № 0(с0) 0,33 1 3 8 24 (с1) 48 (с2) 72 (с3) 144 (с6) 192 (с8) 240 (с10) 312 (с13) 384 (с16) 480 (с20) 648 (с27) 696 (с29) 864 (с36) 1032 (с43) 1200 (с50) 1368 (с57) 1536(с64) 1704(с71) 1872 (с78) 2040 (с85) 2208 (с92) Сmax (НГ/МЛ) Тmax (ГОД) AUC 0-312 h (нг.год./мл) AUC 0-696 h (нг.год./мл) AUC 0-2208 h (нг.год./мл) А ТМС278 5 в/м 17264 < 1,00 121 110 131 130 150 159 115 86,2 72,4 56,7 33,4 23,9 20,5 11,4 11,3 7,33 5,19 3,40 3,00 2,84 2,48 1,79 1,99 1,56 159 48 18166 < 1,00 186 82,6 145 136 120 132 99,6 91,9 75,5 62,5 38,0 20,6 16,6 9,08 11,2 6,44 5,18 3,25 3,00 2,44 1,84 1,45 1,61 1,25 186 0,33 < 1,00 154 96,3 138 133 135 146 107 89,1 74,0 59,6 35,7 22,3 18,6 10,2 11,3 6,89 5,19 3,33 3,00 2,64 2,16 1,62 1,80 1,41 173 24 27400 26600 27000 34800 33000 33900 40500 38200 39400 Середнє 14 UA 97641 C2 Таблиця 2 Окремі і середні значення концентрації в плазмі і деякі основні фармакокінетичні параметри ТМС278 для самців собак породи бігль після однократного в/м введення 5 мг (екв.) /кг наносуспензії ТМС278.НСl Лікувальна група Сполуки Доза (мг екв./кг) Шлях введення Час (ч) Собака № 0(с0) 0,33 1 3 8 24 (с1) 48 (с2) 72 (с3) 144 (с6) 192 (с8) 240 (с10) 312 (с13) 384 (с16) 480 (с20) 648 (с27) 696 (с29) 864 (с36) 1032 (с43) 1200 (с50) 1368(с57) 1536 (с64) 1704 (с71) 1872 (с78) 2040(с85) 2208 (с92) Сmax (нг/мл) Тmax (год.) AUC 0-3121і(нг.год./мл) AUC 0-696 h (нг.год./мл) AUC 0-2208 h (нг.год./мл) В ТМС278.НСl 5 в/м 19072 < 1,00 4,42 7,80 14,7 32,2 50,1 85,6 47,5 48,3 46,8 55,7 27,0 17,0 13,7 7,91 10,2 6,18 6,32 4,56 4,73 4,47 3,38 3,12 3,20 2,96 85,6 48 15000 19080 < 1,00 4,68 7,19 16,3 27,1 69,8 105 69,5 62,3 65,8 82,2 45,8 31,9 25,5 14,4 18,8 11,4 8,18 5,68 5,08 4,43 3,90 3,20 4,00 2,81 105 48 20900 < 1,00 4,55 7,50 15,5 29,7 60,0 95,3 58,5 55,3 56,3 69,0 36,4 24,5 19,6 11,2 14,5 8,79 7,25 5,12 4,91 4,45 3,64 3,16 3,60 2,89 95,3 48 18000 20300 30500 25400 27400 39900 33600 Середнє 15 UA 97641 C2 Таблиця 3 Окремі і середні значення концентрації в плазмі і деякі основні фармакокінетичні параметри ТМС278 для самців собак породи бігль після однократного п/к введення 5 мг/кг наносуспензії ТМС278 Лікувальна група Сполуки Доза (мг/кг) Шлях введення Час (ч) Собака № 0(с0) 0,33 1 3 8 24 (с1) 48 (с2) 72 (с3) 144 (с6) 192 (с8) 240 (с10) 312 (с13) 384 (с16) 480 (с20) 648 (с27) 696 (с29) 864 (с36) 1032 (с43) 1200 (с50) 1368 (с57) 1536 (с64) 1704 (с71) 1872 (с78) 2040 (с85) 2208(с92) Сmax (нг/мл) Тmax (ч) AUC 0-3121і(нг.год./мл) AUC 0-696 h (нг.год./мл) AUC 0-2208 h (нг.год./млї С ТМС278 5 п/к 19129 < 1,00 < 1,00 1,62 7,96 27,6 15,7 34,8 26,1 18,9 17,7 24,3 21,7 21,7 29,8 19,0 21,0 12,7 5,22 6,37 4,78 6,45 3,96 3,66 8,60 3,05 34,8 48 6910 Середнє 19349