Спосіб стабілізації мінливості, асоційованої з опіоїдною залежністю, та спосіб утримання опіоїдозалежного пацієнта на антиретровірусній схемі лікування за допомогою опіоїдного агоніста-антагоніста

Реферат: Спосіб зменшення психологічної опіоїдної залежності включає вибір пацієнта з аддикцією до опіоїду та введення пацієнту опіоїдного агоніста-антагоніста протягом щонайменше 14 днів, тим UA 100668 C2 (12) UA 100668 C2 самим знижуючи потяг до опіоїду у пацієнта. Опіоїдний агоніст-антагоніст вводять пацієнту, який потребує середнього дотримання протоколу лікування щонайменше 95 %. UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Споріднені заявки Ця заявка претендує на пріоритет патентної заявки Росії 2006113790, поданої 25 квітня 2006 р. та патентної заявки Росії 2006115061, поданої 4 травня 2006 p., що цілком включені сюди як посилання. Ця заявка також претендує на пріоритет таких тимчасових заявок США, що цілком включені сюди як посилання: №№ 60/825785; 60/825799; та 60/825792, усі подані 15 вересня 2006 p.; та 60/890412, подана 16 лютого 2007 р. Відомий рівень техніки Відомо, що залежність від хімічних речовин та зловживання ними впливають на очікувану тривалість життя та загальну якість життя. Багато споживачів наркотиків, наприклад, також інфікуються вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або заражаються іншими хворобами. Лікуванням вибору для ВІЛ-інфікованих пацієнтів є антиретровірусні (АРВ) препарати, які можуть вводитися для попередження або уповільнення початку повного синдрому набутого імунодефіциту (СНІД). АРВ терапія є також корисною для лікування пацієнтів зі СНІД. В умовах загрози пандемії СНІД, проблема ефективного лікування цієї хвороби стає дуже важливою. Комбінації сильних АРВ створили можливість ефективного лікування ВІЛінфікованих осіб та привели до різкого зменшення смертності від ВІЛ. АРВ-лікування може інгібувати реплікацію вірусу та помітно уповільнюють розвиток хвороби; однак, досягнення цих цілей часто вимагає ретельного дотримання, наприклад, на 95 % чи більше, схем лікування, які можуть бути складними та/або спричинювати неприємні побічні ефекти. Зловживання активними речовинами та/або алкоголем, однак, часто асоційоване з поганим дотриманням схем лікування АРВ. Недотримання схем лікування АРВ може призводити до зниженої ефективності лікування та необхідності подальшої діагностики та зміни протокол а АРВ. Крім того, недотримання прописаної схема лікування підвищує ризик виникнення нових, резистентних до терапії вірусних штамів. Лікування резистентних до лікарських засобів штамів ВІЛ не лише має негативний вплив на стан здоров'я, самопочуття та моральний стан пацієнта, але також збільшує загальні витрати на лікування, створюючи надмірний попит на наявні ресурси. Як відомо, важко подолати залежність від хімічних речовин та зловживання ними як у ВІЛпозитивній, так і у ВІЛ-негативній популяціях. Часто з наркозалежністю борються шляхом участі в групах консультації та підтримки. Багато споживачів хімічних речовин також проходять замісну терапію в рамках контрольованих клиничних програм. Під час замісної терапії, яка також називається "фармакотерапія агоністами", "терапія заміщенням агоністами", або "терапія за допомогою агоністів", споживачі одержують агоністи опіоїдних рецепторів, такі як метадон, лево-альфа-ацетилметадол (LAAM), бупренорфін або дегідрокодеїн. Також було запропоновано терапію з використанням опіоїдного антагоніста налтрексону. Також були описані ефекти каппа-опіоїдних агоністів на самостійний прийом кокаїну, алкоголю, фенілциклідину (РСР) і т.д. у приматів. Героїнову залежність лікували шляхом використання бупренофіну, часткового опіоїдного агоніста, у комбінації з налоксоном, опіоїдним антагоністом. Повідомлялося, що композиції, що поєднують пентазоцин з налтрексоном, використовувалися для гамування болю від помірного до тяжкого. Комбінація агоніста гідрокодону з налтрексоном перорально була запропонована для лікування зловживання пероральним прийманням опіоїдної композиції для перорального прийому. Хоч фізичні симптоми, асоційовані з припиненням прийому метадону, є менш тяжкими, ніж ті, що виникають при припиненні прийому героїну, метадон сам по собі викликає залежність і його ефективність та безпечність при лікуванні наркозалежності ставилися під сумнів. Наприклад, повідомлялося, що замісна терапія викликає ейфоричні ефекти, седативну дію, пригнічення дихання, констипацію і має високий ризик летального передозування. В деяких випадках, замісна терапія збільшує споживання під час відпочинку алкоголю, кокаїну та інших наркотичних засобів. У пацієнтів, що лікуються від ВІЛ, туберкульозу або інших медичних показань, замісна терапія також може мати небажані взаємодії з лікарськими схемами лікування. Метадон, наприклад, може мати небажані взаємодії з антиретровірусними (АРВ) лікарськими засобами. Такі взаємодії можуть посилити синдром відміни наркотику АРВ-агентом, що індукує метадоновий метаболізм і може призвести до поновлення використання героїну та/або до недотримання АРВ-лікування. Небажані побічні ефекти також можуть виникати у пацієнтів, які отримують лікування від туберкульозу. Налтрексон зустрінув певний опір з боку пацієнтів та погане дотримання схеми лікування і може супроводжуватися гепатотоксичністю. Його введення часто вимагає семи (7) днів 1 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 абстиненції, що, для споживачів героїну із сильною залежністю, є можливим лише в умовах стаціонарного лікування, приводячи до більших витрат та поганого дотримання режиму пацієнтом. Поєднання сполуки-агоніста та сполуки-антагоніста вимагає балансування та точного регулювання введення двох різних лікарських засобів, кожен з яких має свій власний механізм дії, характеристики метаболізму та біодоступності, а також свої власні індивідуальні небажані побічні ефекти. Небезпека небажаних реакцій додатково зростає для пацієнтів, які також отримують лікування за іншими показаннями, такими як гепатит, туберкульоз, герпес або ВІЛінфекції. Існує більш високий ризик зловживання, оскільки компоненти можуть бути фізично розділені. Отже, залишається потреба в лікуванні наркозалежності та, зокрема, у вирішенні проблеми психологічного компонента залежності. В цьому контексті, існує потреба в удосконалених рецептурах композицій, зокрема, рецептурах композицій для неін'єкційної доставки. Існує також потреба в поліпшенні дотримання режиму АРВ або інших схем лікування у пацієнтов, що страждають від наркотичної залежності. Суть винаходу Винахід загалом стосується використання агоністів-антагоністів, таких як, наприклад, налбуфін. В одному аспекті винахід стосується лікування опіоїдної залежності. Наприклад, спосіб стабілізації мінливості, асоційованої з опіоїдною залежністю включає вибір пацієнта, хворого на опіоїдну наркоманію, та введення пацієнту опіоїдного агоніста-антагоніста, тим самим стабілізуючи зазначену мінливість. Опіоїдний агоніст-антагоніст краще вводять протягом періоду щонайменше 14 днів чи довше. В одному аспекті винаходу опіоїдний агоніст-антагоніст є налбуфіном. В іншому аспекті, винахід стосується догляду або лікуванню пацієнтів, що страждають від інфекції, такої як ВІЛ, більш конкретно, допомоги таким пацієнтам у дотриманні протоколу лікування. Наприклад, спосіб забезпечення дотримання пацієнтом з опіоїдною залежністю режиму за протоколом лікування, наприклад, схеми АРВ-лікування, такої як застосовуваної для ВІЛінфікованих осіб, включає вибір пацієнта, що потребує середнього дотримання протоколу лікування щонайменше 95 процентів, та введення пацієнту лікувального компонента, наприклад, АРВ-засобу, та агоніста-антагоніста, такого як налбуфін. Краще, агоніст-антагоніст вводять протягом щонайменше одного місяця і наприкінці цього періоду середнє дотримання схеми лікування пацієнтом становить не менш ніж 95 процентів. В іншому прикладі, спосіб підтримання ВІЛ-інфікованого пацієнта з опіоїдною залежністю на схемі АРВ-лікування включає введення пацієнту АРВ компонента у комбінації з агоністомантагоністом опіоїдного рецептора, де агоніст-антагоніст опіоїдного рецептора вводять протягом щонайменше одного місяця і середнє дотримання пацієнтом схеми АРВ-лікування становить щонайменше 95 процентів. У ще іншому прикладі, спосіб лікування ВІЛ-інфікованого пацієнта включає вибір пацієнта з опіоїдною залежністю, який має середнє дотримання схеми АРВ-лікування менш ніж 95 процентів; і введення пацієнту АРВ-засобу у комбінації з налбуфіном. В наступному прикладі, спосіб забезпечення середнього дотримання режиму схеми АРВлікування щонайменше 95 процентів у пацієнта з опіоїдною залежністю включає введення пацієнту АРВ-засобу у комбінації з агоністом-антагоністом опіоїдного рецептора. В наступному аспекті, винахід стосується неін'єкційної композиції, придатної для лікування опіоїдної залежності. Активний компонент, що включає агоніст-антагоніст, може бути введений до складу композиції з неактивним компонентом у формі таблетки, капсули, сиропу, супозиторію, порошку для інгаляції, аерозолю для інгаляції, сублінгвального спрея, інтраназального спрея, інтраназального аерозолю або іншої неін'єкційної композиції. Більш ніж один агоніст-антагоніст може входитидо складу рецептури композиції. На додаток до агоністаантагоніста(ів), розкрита тут композиція може включати один чи більше агоніст(ів) та/або один чи більше антагоніст(ів). В кращому прикладі, композиція є таблеткою або таблеткою у формі капсули, яка включає фармацевтично прийнятну сіль налбуфіну або його похідне та компонент, що модифікує вивільнення. Інші інгредієнти також можуть бути присутніми. Винахід має багато переваг. Він може практикуватися як на чоловіках, так і на жінках, та не має обмежень за віком. Винахід приводить до загального поліпшення якості життя і є особливо придатним для вирішення проблеми психологічного компонента опіоїдної залежності, стабілізації психологічної та поведінкової мінливості, пов'язаної зі зловживанням хімічними речовинами. Було знайдено, 2 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 що пацієнти, які отримують агоністи-антагоністи, не використовують заборонених наркотиків під час агоніст-антагоністичної терапії, демонструють зниження кримінальної та асоціальної діяльності та роблять прогрес у соціальному житті. Зменшується число спроб самогубства, випадків смерті внаслідок самогубства та передозування. Після початку схеми лікування агоністом-антагоністом зменшується тенденція до ризикованих ін'єкцій, пов'язана з передаваними з кров'ю інфекційними та реінфекційними хворобами. У осіб, які отримують АРВлікування для контролю ВІЛ чи інших інфекцій, таких як герпес, туберкульоз або гепатит В та С, зростає ступінь дотримання режиму за АРВ протоколом, тим самим зменшуючи небажані ефекти на стан здоров'я пацієнта та/або загрозливих для життя наслідків. Незважаючи на зв'язування з -рецепторами, введення агоністів-антагоністів не викликає ейфоричних ефектів, спричинюваних антагоністичним зв'язуванням з -рецепторами. Було знайдено, що агоністи-антагоністи блокують не лише опіати, але також зменшують споживання алкоголю та випадки полі-наркотичного зловживання. Використання агоніста-антагоніста, що не має сильного седативного ефекту, такого як, наприклад, налбуфін, мінімізує порушення когнітивних процесів та/або дихання та захищають пацієнтів від зловживання хімічними речовинами, тим самим підвищуючи якість життя пацієнта. На відміну від замісної терапії, антагоністичний компонент, присутній в агоністахантагоністах, мінімізує і, в більшості випадків, усуває супутнє споживання заборонених наркотиків протягом курсу терапії, тим самим зменшуючи або мінімізуючи можливість передозування. Таким чином, спосіб за винаходом забезпечує безпечніше та більш ефективне лікування, ніж при проведенні замісної терапії. На відміну від терапії антагоністом (наприклад, налтрексоном) агоністичний компонент, присутній в агоністі-антагоністі, полегшує (усуває) прагнення до заборонених наркотиків, запобігаючи спробам пацієнта так званого "прориву" антагоністичної (наприклад, налтрексонової) блокади більш високими дозами забороненого наркотику. Таким чином, загроза смерті від пов'язаного з цим передозування значно зменшується. Ступінь дотримання запропонованого курсу лікування є набагато вищою, ніж при терапії антагоністом. Крім того, на відміну від налтрексону, агоніст-антагоніст, такий як налбуфін, потребує лише 3 днів абстиненції. Наступна перевага, асоційована з агоністом-антагоністом налбуфіном, може бути пов'язана з його особливими характерними ознаками опіатного рецептора: він є антагоністом - (мю) рецепторів, агоністом -(каппа) рецепторів і, по-видимому, не виявляє або виявляє незначну афінність до інших рецепторів. Хоча, як описано вище, терапія антагоністами -рецепторів (наприклад, налтрексоном) практикується і хоча є деякі повідомленні про ефективність агоністів -рецепторів у приматів при модулюванні зловживання хімічними речовинами, налбуфін може використовувати як  (мю), так і  (каппа) механізми для медіювання психотоміметичних ефектів заборонених наркотиків. Оскільки він, по-видимому, не виявляє значної взаємодії з іншими опіатними рецепторами, налбуфін може бути використаний як дослідницький інструмент, створюючи простий та чистий клиничний профіль та роблячи інтерпретацію даних зрозумілою та недвозначною. Винахід може забезпечити високу ефективність лікування ВІЛ-інфекції завдяки високому ступеню дотримання пацієнтом режиму АРВ-терапії. Виникнення резистентних штамів вірусу мінімізується, приводячи до кращого догляду за пацієнтом та зниження витрат на лікування. Середня ступінь дотримання АРВ-протоколів, одержана у практиці використаннявинаходу, є кращою за спостережувану для метадону, причому деякі небажані лікарські взаємодії між метадоном та АРВ-засобами зменшуються або усуваються. Для пацієнтів з опіоїдною залежністю, неін'єкційні композиції, розкриті тут, є простими у використанні та розривають асоціації (ментальні, психологічні, поведінкові і т.д.) терапії агоністом-антагоністом з ін'єкційними наркотиками, такими як героїн. Таким чином, ефективність лікування підвищується і імовірність рецидиву зменшується. Неін'єкційні композиції, призначені для перорального введення, є стійкими до руйнування травними ферментами та мають здатність до контрольованого або уповільненого вивільнення. Детальний опис кращих варіантів втілення Вищевказані та інші ознаки винаходу, включаючи різні нові деталі конструкції та комбінації частин, та інші переваги, будуть далі більш конкретно описані та визначені у формулі винаходу. Слід розуміти, що конкретні спосіб та/або пристрій, що втілюють винахід, наведені для ілюстрації, а не для обмеження винаходу. Принципи та ознаки даного винаходу можуть бути використані в різних та численних варіантах втілення, не виходячи за межі обсягу винаходу. 3 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід практично застосовується на людях, і є застосовним як для чоловіків, так і для жінок, без обмежень за віком. Винахід також може бути практично використаний для пацієнтів крім людини, таких як, наприклад, лабораторні тварини. В одному аспекті, винахід стосується надання допомоги при опіоїдній залежності. В тому значенні, що використовується тут, термін "опіоїд" стосується будь-якого ендогенного або екзогенного агента, що зв'язується з опіоїдними рецепторами, присутніми переважно у центральній нервовій системі та шлунково-кишковому тракті. Існує чотири загальних класи опіоїдів: ендогенні опіоїдні пептиди, що продукуються в організмі; алкалоїди опіуму, такі як морфін (прототиповий опіоїд) та кодеїн; напівсинтетичні опіоїди, такі як героїн та оксикодон; і цілком синтетичні опіоїди, такі як петидин та метадон, що мають структури, не зв'язані з опіумними алкалоїдами. Термін "опіат" часто використовують для опису природних алкалоїдів опіуму та напівсинтетичних продуктів, похідних від них. В кращому прикладі, опіоїд є героїном. Також може надаватися допомога при залежності від інших опіоїдів, таких як кодеїн, кодеїну фосфат, трамадол, саморобний ацетил-морфін або їх комбінації. Пацієнти, які можуть бути вибрані, також включають тих, хто приймає одну чи більше опіоїдну сполуку в комбінації з іншими речовинами, що викликають залежність. Приклади включають пацієнтів, які, на додаток до залежності від опіоїдів, зловживають алкоголем, звично палять марихуану, зловживають амфетамінами, кокаїном, креком, гаммагідроксибутиратом (GBH) і т.п. Залежність або зловживання опіоїдами можуть бути встановлені шляхом розгляду кількох факторів, включаючи: здатність засобу викликати певний вид фізичної залежності, при якій припинення прийому засобу спричинює нездужання, достатнє для того, щоб викликати пошук засобу; здатність пригнічувати симптоми припинення прийому, спричинені припиненням прийому інших агентів; ступінь, у якому він індукує ейфорію, подібну до створюваної морфіном та іншими опіоїдами; характер токсичності, що виникає при дозуванні засобу вище його нормального терапевтичного діапазону дозування; і фізичні характеристики засобів, такі як розчинність у воді. Було ідентифіковано щонайменше три базових схеми виникнення споживання опіоїдів та залежності. Перша стосується осіб, для яких використання наркотиків починається в контексті медичного лікування і які одержували свої перші дози, наприклад, від лікарів. Інша схема починається з експериментального або "розважального" використання наркотиків і прогресує до більш інтенсивного використання. Третя схема охоплює споживачів, які починають з одного або іншого з вищевказаних шляхів, але пізніше переходять до пероральних опіоїдів, таких як метадон, які одержують в межах програм організованого лікування наркозалежності. Опіоїдна залежність часто супроводжується толерантністю до опіоїду. Толерантність означає необхідність збільшувати з часом дозу опіоїду для досягнення такого саме рівня аналгезії або ейфорії, або спостереження, що повторне введення такої саме дози приводить до зниженої аналгезії, ейфорії або інших ефектів опіоїду. Було знайдено, що розвивається значний ступінь толерантності по відношенню до респіраторно-депресивного, аналгетичного, седативного, блювотного та ейфоригенного ефектів опіоїдів. Однак, швидкість, з якою може розвиватися ця толерантність у наркомана або у пацієнта, що потребує лікування болю залежить від схеми використання. Якщо опіоїд використовують часто, то може бути необхідним збільшення дози. Толерантність не розвивається в рівному ступеню або з однаковою швидкістю для усіх ефектів опіоїдів, і навіть споживачі з високою толерантністю до респіраторнодепресивних ефектів продовжують виявляти міоз та констипацію. Толерантність до опіоїдів в значному ступені зникає, коли синдром припинення прийому завершується. Опіоїдна залежність може бути визначена за критеріями, встановленими медичною спільнотою. Підходи, що можуть бути використані для встановлення опіоїдної залежності у пацієнта, включають, без обмеження, бесіди, що проводяться кваліфікованим персоналом, загальні клінічні огляди, сліди від уколів, симптоми припинення прийому, клінічне тестування, наприклад, тести сечі або крові, заяви від сім'ї чи друзів і т.п. В тому значенні, що використовується тут, термін "опіоїдна залежність" стосується як фізичної, так і психологічної залежності. Фізична залежність може розвинутися при повторному введенні або тривалому використанні опіоїдів. Фізична залежність поступово проявляється після припинення використання опіоїдів або різко проявляється (наприклад, протягом 20 хвилин) після введення наркотичного антагоніста (так зване "прискорене припинення прийому"). В залежності від наркотику, залежність до якого було встановлено, та тривалості використання та дози, симптоми припинення прийому змінюються за кількістю та видом, тривалістю та тяжкістю. Найбільш 4 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 звичайні симптоми синдрому припинення прийому включають анорексію, втрату ваги, розширення зіниць, озноб, що чергується з надмірним потінням, спастичний біль у животі, нудоту, блювоту, м'язові спазми, гіпердратівливість, сльозотечу, ринорею, гусячу шкіру та прискорене серцебиття. Синдром відміни типово починає проявлятися через 24-48 годин після останньої дози, і синдром досягає своєї максимальної інтенсивності приблизно на третій день та може не почати слабнути аж до третього тижня. Психологічна залежність (тобто, аддикція) від опіоїдів характеризується поведінкою, спрямованою на пошук наркотику, з метою досягнення ейфорії та уходу, наприклад, від психосоціоекономічних навантажень. Наркоман буде продовжувати приймати опіоїди в немедичних цілях, часто, незважаючи на шкоду для себе. В одному варіанті втілення, винахід стосується способу стабілізації мінливості, асоційованої з опіоїдною залежністю. В тому значенні, що використовується тут, термін "мінливість" стосується флуктуацій у манері поведінки та психологічних реакціях. Приклади мінливості можуть проявлятися у поганому або нерегулярному виході на роботу, у злочинній діяльності, недотриманні режиму медичної схеми лікування, припиненні виконання батьківських обов'язків і т.п. Для боротьби з використанням або адикцією до опіоїдів, зокрема, для одержання стабілізації мінливості, так як описано вище, пацієнту вводять агоніст-антагоніст опіоїдного рецептора. Може бути використаний більш ніж один опіоїдний агоніст-антагоніст. В наступних аспектах винаходу, компонент опіоїдного агоніста-антагоніста вводять у комбінації з одним чи більше опіоїдним агоністом(ами). Компонент опіоїдного агоніста-антагоніста також може бути введений у комбінації з одним чи більше опіоїдним антагоністом(ами). В тому значенні, що використовується тут, термін "компонент опіоїдного агоніста-антагоніста" стосується одного чи більше агоніста-антагоніста(ів). В кращому прикладі, агоніст-антагоніст є налбуфіном або 17-(циклобутилметил)-4,5епоксиморфінан-3,6-14-триолом. Хімічно, налбуфін має структурну формулу, наведени нижче: В тому значенні, що використовується тут, термін "налбуфін" включає налбуфін, налбуфіну гідрохлорид, складні ефіри налбуфіну, фармацевтично прийнятні солі, комплекси та похідні налбуфіну або складні ефіри налбуфіну, а також інші придати похідні налбуфіну та його солі. Налбуфін хлорид або 17-(циклобутилметил)-4,5-епоксиморфінан-3,6-14-триол гідрохлорид є доступним у вигляді білого чи майже білого кристалічного порошку. Він є водорозчинним, має хімічну формулу C21H27NO4HCl, молекулярну вагу 393,91 г/моль. Його структура наведена нижче: Зараз, налбуфіну гідрохлорид є показаним для полегшення болю від помірного до тяжкого, як допоміжний засіб для балансованого наркозу, для передопераційної та післяопераційної аналгезії і для родопомічної аналгезії під час переймів та пологів. Він є доступним комерційно від фірми Endo Pharmaceuticals (Chadds Ford, Pennsylvania) під зареєстрованим торговим ® знаком NUBAIN у вигляді стерильних розчинів для ін'єкцій для внутрішньом'язового (ІМ), підшкірного (SC) або внутрішньовенного (IV) введення. Сильний анальгетик, налбуфіну гідрохлорид має аналгетичну здатність, що є по суті еквівалентною морфіну в перерахунку на міліграм. Його дія починається через 2-3 хвилини після IV введення та менш ніж через 15 хвилин після SC або ІМ введення. Його період напіввиведення з плазми складає приблизно п'ять годин. Клінічні результати дають тривалість 5 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 дії налбуфіну гідрохлориду в інтервалі значень від приблизно 3 годин до приблизно шести годин. Складні ефіри налбуфіну описані, наприклад, у патенті США № 5750534, на ім'я Yoa-Pu et al., виданому 12 травня 1998 p., опис якого цілком включений сюди як посилання. Хімічна формула складного моноефіру налбуфіну наведена нижче: Кращі складні моноефіри налбуфіну включають, без обмеження, налбуфінпропіонат, налбуфінпівалат, налбуфіненантат, налбуфіндеканоат, налбуфінбегенат, налбуфінеруцикат, налбуфінарахідат та налбуфінбензоат. Складні поліефіри налбуфіну також можуть бути використані. Як описано у патенті США № 6225321 виданому на ім'я Hu et al. 1 травня 2001 p., опис якого цілком включений сюди як посилання, складні поліефіри налбуфіну мають загальну формулу, наведену нижче: де n позначає ціле число, наприклад, від 2 до 4, і R може бути насиченою, ненасиченою, заміщеною або незаміщеною аліфатичною чи ароматичною групою, що має, наприклад, від 1 до 40 атомів вуглецю. Придатні похідні складних поліефірів налбуфіну описані, наприклад, у патенті США № 6225321 В1, виданому на ім'я Hu et al. 1 травня 2001 p., опис якого цілком включений сюди як посилання. Фармацевтично, налбуфін класифікується як синтетичний опіоїдний агоністичноантагоністичний анальгетик ряду фенатрену і споріднений з опіоїдним антагоністом налоксоном та опіоїдним анальгетиком оксиморфоном. В тому значенні, що використовується тут, термін опіоїдниий агоніст стосується активного агента, який зв'язується з рецептором та запускає клітинну відповідь. В тому значенні, що використовується тут, термін опіоїдний антагоніст стосується агента, що має протилежну дію. Вважається, що опіоїдні антагоністи також зв'язуються з рецептором, але загалом не активують рецептор; опіоїдні антагоністи скоріше блокують активацію рецептора агоністами. У 1973 p. K.Pert та S.Snyder знайшли, що "опіоїдні рецептори" зв'язуються з екзогенним морфіном. Пізніше був відкритий ряд субтипів цих рецепторів: (- (мю), - (каппа), - (сигма) та - (дельта), локалізовані у ЦНС та відповідальні за чутливість до болю. Опіоїдні рецептори ,  та  були рекласифіковані підкомітетом Міжнародної спілки фармакології як ОР1 (дельта), ОР2 (каппа) та ОР3 (мю). Вважається, що налбуфін діє на специфічні субтипи опіатних рецепторів: він є сильним антагоністом з меншими дисфоричними ефектами, і його агоністична дія на 1- та 3-рецептори забезпечує аналгезію. Вважається, що дія налбуфіну на каппа-рецептори викликає зміни у сприйнятті болю, а також емоційній реакції на біль, можливо, шляхом зміни вивільнення нейротрансмітерів з аферентних нервів, чутливих до больових стимулів. Як допоміжна речовина для анестезії, налбуфін захищає від гемодинамічної реакції на стрес, спричинений хірургією. Як функція антагонізму -рецептора, налбуфін може індукувати припинення прийому опіатів при введенні пацієнтам з опіатною залежністю. В одному прикладі, ін'єкційний налбуфін вводять по 2 куб.см двічі на день. Можуть бути використані інші дози, як відомо фахівцям з медицини. 6 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Для того, щоб дисоціювати введення агоніста-антагоніста від використання голок при споживанні заборонених наркотиків, агоніст-антагоніст краще вводять у вигляді композицій неін'єкційної рецептури. Композиції неін'єкційної рецептури можуть бути забезпечені для перорального введення, наприклад, у вигляді сублінгвальних таблеток, таблеток видовженої форми, таблеток у формі капсул, капсул, гелевих таблеток у формі капсул, у вигляді сиропу, розчину і т.п. В інших прикладах, неін'єкційна рецептура композиції забезпечується для трансдермальних або підшкірних імплантатів та/або пластирів. Інші неін'єкційні рецептури композицій включають супозиторії, аерозолі для інгаляції або порошки, краплі, спреї, аерозолі або інші препарати для назальної або очної доставки і т.п. Неін'єкційні рецептури композицій за винаходом можуть бути виготовлені з метою забезпечення негайної біодоступності або для уповільненого вивільнення. В наступних аспектах винаходу, більш ніж один агоніст-антагоніст може бути використаний у рецептурі композиції. Краще, рецептура композиції включає ефективну кількість агоніста-антагоніста. У випадку налбуфіну, неін'єкційна рецептура композиції може включати таку кількість, що, при введенні, буде спричинювати ефект, аналогічний, краще, еквівалентний ефективній дозі ін'єкційного налбуфіну, наприклад, 2 куб.см. На додаток до компонента агоніста-антагоніста, неін'єкційна рецептура композиції може включати додаткові інгредієнти. Наприклад, рецептура композиції може додатково включати додаткові активні інгредієнти, такі як, наприклад, болезаспокійливі засоби, антибактеріальні, антивірусні або антигрибкові агенти, вітаміни, підсилювачі імунної системи, гомеопатичні агенти, антигіпертензивні лікарські засоби, ноотропні засоби, будь-які їх комбінації і т.п. Неактивні інгредієнти також можуть бути включені. Такі неактивні інгредієнти можуть бути використані як об'ємні наповнювачі, для забезпечення властивостей вивільнення лікарського засобу, як носій, для сприяння травленню та в інших цілях, як відомо фахівцям. Деякі з неактивних агентів, що можуть бути використані, включають, без обмеження, амоніометакрилатні співполімери, що відповідають вимогам NF (Національного фармакологічний довідник), фумарову кислоту (NF), повідон (Фармакопея США, USP), лаурилсульфат натрію (NF), цукор, крохмаль (NF) та тальк (USP), желатин, діоксид титану, лактозу, гідроксипропілметилцелюлозу, колоїдний діоксид кремнію, стеаринову кислоту, молочну кислоту, лимонну кислоту, вітамін Е, EDTA, бутильований гідроксіанізол, пропілпарабен, метилпарабен, бензоат натрію, бензоат калію, бензалконій хлорид, бензойну кислоту, сорбінову кислоту, ПЕГ 400, карагенанові продукти (такі як Viscarin 328, Gelcarin 812 та Seaspen) та інше. У конкретному, необмежувальному прикладі, неін'єкційна рецептура композиції є капсулами, що містять 5-150 мг (наприклад, 10, 60, 90 або 120 мг) налбуфіну та один чи більше неактивних інгредієнтів, таких як амоніо-метакрилатні співполімери (NF), фумарова кислота (NF), повідон (USP), лаурилсульфат натрію (NF), цукрово-крохмальні сфери (NF) і тальк (USP) (та їх придатні аналоги). Оболонка капсул може включати друкарську фарбу, желатин, діоксид титану (та їх придатні аналоги). В іншому конкретному, необмежувальному прикладі, неін'єкційна рецептура композиції є таблеткою, що містить 5-150 мг (наприклад, 10, 60, 90 або 120 мг) налбуфіну. Неактивними інгредієнтами є, наприклад, лактоза, гідроксипропілметилцелюлоза, колоїдний діоксид кремнію та/або стеаринова кислота. Також можуть бути використані відомі аналоги неактивних компонентів. В наступних прикладах, налбуфін вводять перорально з використанням рецептури композиції, такої як описана, наприклад, у патенті США № 6703398 В2, виданому 9 березня 2004 р. на ім'я Hu et al., вміст якого цілком включений сюди як посилання. При пероральному введенні, налбуфіну хлорид частково руйнується ферментами, присутніми в травній системі. Краща рецептура композиції налбуфіну хлориду, здатна витримувати ферментну активність у травному тракті та придатна для профілактики та/або пригнічення наркотичної адикції, спричиненої опіоїдними наркотичними речовинами, описана нижче. Композиція находиться у твердій формі та може бути вироблена у вигляді таблеток з покриттям чи без покриття або таблеток у формі капсул. На додаток до налбуфіну хлориду, рецептура композиції включає інші інгредієнти. Стійкість до дії травних ферментів та модифікація властивостей вивільнення лікарського засобу є деякими з ознак, використовуваних при виборі деяких або усіх цих інгредієнтів. Інгредієнти, що мають тенденцію набухати при вміщенні до водного середовища, також є кращими. 7 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 В одному прикладі, рецептура композиції включає налбуфін, компонент, що модифікує вивільнення та необов'язкові добавки. Компонент, що модифікує вивільнення, може включати один чи більше матеріалів. Краще, один чи більше матеріалів уповільнюють вивільнення налбуфіну з рецептури композиції. Приклади матеріалів, що модифікують вивільнення, включають карбомери, карбоксиметилцелюлозу, а також будь-які їх комбінації. Карбомери, наприклад, смоли карбопол (Карбопол), є сполуками, які є карбоксиакриловими або карбоксивінільними полімерами, такими як описані у статтях фармакопеї США, британської та інших європейських і японської та інших фармакопей. Гідроксипропілметилцелюлоза є простим ефіром пропіленгліколю та метилцелюлози, як описано у фармакопеї США, а також у британській та інших європейських фармакопеях. Біодеградовані полімери та інші агенти, що модифікують вивільнення, придатні для перорального введення, також можуть бути використані. Добавки, такі як, наприклад, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, колоїдний діоксид кремнію, змащувальні речовини, стабілізатори кислоти, дезинтегранти і багато інших, також можуть бути включені до складу. Приклад рецептури композиції у формі таблеток включає, % мас: Налбуфіну гідрохлорид 10-55 Компонент, що модифікує вивільнення 10-35 Колоїдний діоксид кремнію, наприклад, аеросил 0,2-3 Мікрокристалічна целюлоза 5-20 Повідон 1-5 % Змащувальні речовини 0,3-5 Лактоза решта. Мікрокристалічна целюлоза (МСС) є багатофункціональною сполукою, яка забезпечує необхідну міцність дозованої форми. Колоїдний діоксид кремнію, наприклад, аеросил, є матеріалом, що може поліпшувати розподіл компонентів у процесі змішування маси. Гранульовані форми аеросилу можуть бути використані для додаткового поліпшення реологічних властивостей маси таблетки. Приклади змащувальних речовин включають стеарат магнію, стеарат кальцію, тальк, їх суміші та інші речовини, як відомо фахівцям. Краще використовувати стеарат магнію у кількості 0,2-1,5 % та тальк у кількості 0,8-3,0 %. Повідон є синтетичним водорозчинним полімером, одержуваним з мономера Nвінілпіролідону. Лактоза є нейтральним наповнювачем, забезпечує оптимальні реологічні властивості гранульованого матеріалу та таблеткової маси у процесі виробництва таблеток. Кращою є лактоза з розміром частинок 70-200 мікрон. Також кращими є сферичні або майже сферичні частинки лактози. Не бажаючи обмежуватися певним механізмом дії, вкажемо, що, як вважається, сполуки, використовувані у рецептурах композицій за даним винаходом, можуть утворювати захисну матрицю навколо налбуфіну хлориду та модифікувати кінетику його вивільнення з композиції. Композиції таблетки або таблетки у формі капсули, описані вище, можуть бути складені з бажаними дозами, наприклад, вони можуть містити 10-150 мг налбуфіну хлориду. В іншому прикладі, рецептура композиції включає: Кращою композицією є така: Налбуфін 16-33 % Карбопол 25-40 % Аеросил 0,5-1 % Мікрокристалічна целюлоза 9-25 % Силікат магнію 0,5-2,5 % Стеарат магнію 0,5-1 % Лактоза решта. На таблетки наносять покриття з Opadry YS-1-7027 (білий) та ACRYL-EZE (білий) з протиспінювальною емульсією у такому співвідношенні: Opadry YS-1-7027 (білий) 16-21,5 % ACRYL-EZE (білий) 78-83,5 % Протиспінювальна емульсія решта. 8 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Вказана пропорція інгредієнтів є оптимальною, була визначена експериментально та забезпечує необхідну якість композиції та період придатності більш ніж 2 роки. Неін'єкційні рецептури композицій, розкриті тут, можуть бути виготовлені шляхом поєднання одного чи більше агоністів-антагоністів з будь-якими іншими активними чи неактивними інгредієнтами. Процес не обмежений яким-небудь конкретним порядком додавання інгредієнтів. Один чи більше інгредієнтів можуть бути додані одночасно, і послідовне додавання також може бути здійснене. Можуть бути використані лабораторні, напівпромислові та промислові операції. Змішування, розпилювальне сушіння, емульгування, очищення, компаундування та багато інших додаткових стадій, відомих в області синтезу та виробництва лікарських засобів також можуть бути використані для виготовлення неін'єкційних композицій. Композиції можуть бути виготовлені у вигляді набору. Набір може включати композицію, розташовану відповідно до графіку введення. Таким чином, таблетки або таблетки у формі капсул можуть бути забезпечені у блістерній упаковці або пакетиках, розташованих на одному чи більше листах, з рядами та колонками, поміченими для полегшення слідкування за дотриманням бажаного графіка введення. Набір може далі включати аплікатор, наприклад, піпетку, крапельницю, спрей, інгалятор, розпилювач, обладнання для клізм та інші відомі фахівцям засоби. Інструкційні матеріали, що описують компонент антитіла, способи використання аплікатора, можливі небажані реакції та іншу інформацію, також можуть бути включені до набору. Неін'єкційні рецептури композицій, такі як описані тут, можуть вводитися протягом щонайменше двох тижнів (14 днів), краще, протягом приблизно одного місяця чи довше. Графіки введення неін'єкційних рецептур композицій можуть змінюватися, наприклад, від кількох разів на день до одного разу на день. Можуть бути використані інші схеми введення. Композиції з контрольованим вивільненням, наприклад, можуть вводитися рідше, ніж раз на день, і трансдермальні пристрої можуть бути розраховані на заміну з інтервалами у тиждень, два тижня чи довше. Для оцінки способу стабілізації, розкритого тут, також можуть бути застосовані наступні критерії ефективності замісної терапії, рекомендовані Всесвітньою організацією охорони здоров'я (ВООЗ). Вони включають: і) зменшення споживання або утримання від застосування заборонених наркотиків протягом тривалого часу; іі) зниження кримінальної та асоціальної діяльності пацієнта;, ііі) запобігання ВІЛ та інших передаваних з кров'ю інфекцій або дотримання режиму терапії (або будь-якої іншої терапії, такої як АРВ, туберкульоз і т.д.); iv) зменшення числа спроб самогубства, смертей від передозування. Одержані на сьогодні результати вказують на високу ефективність при лікуванні пацієнтів з психологічною та поведінковою мінливістю, пов'язаною з зловживанням хімічними речовинами із застосуванням стабілізаційної терапії, розкритої тут. Використання агоніста-антагоніста, такого як налбуфін, приводить у всіх або у деяких з пацієнтів до такого: А) утримання від прийому заборонених наркотики протягом часу лікування; В) зниження кримінальної та асоціальної діяльності пацієнта; С) прогрес у соціальному житті; D) зниження потягу до ризикованих ін'єкцій, пов'язаних з передаваними з кров'ю інфекціями та повторними інфекціями; і Е) зменшення числа спроб самогубства, смертей від самогубства та смертей від передозування. Не бажаючи бути зв'язаними будь-якою конкретною інтерпретацією, вкажемо, що, як вважається, налбуфін має особливі характеристики взаємодії з опіатними рецепторами: він є антагоністом -рецепторів, а також агоністом -рецепторів. В той же час, він, по-видимому, не має або має незначну спорідненість до інших рецепторів. Таким чином, налбуфін, як вважають, використовує як , так і  механізми для медіації психотоміметичних ефектів заборонених наркотиків і робить це без значної взаємодії з іншими рецепторами. Далі, було знайдено, що введення опіоїдного агоніста-антагоніста також підвищує ступінь дотримання протоколу лікування. Терміни "протокол" та "схема лікування" використовуються тут взаємозамінно та стосуються лікарського препарату, його дозування, частоти введення, шляху введення і т.п., для лікування або надання допомоги при такому стані, як, наприклад, ВІЛ-інфекція, герпес, туберкульоз, гепатит С або інші медичні стани. В більшості випадків, схема лікування визначається та прописується медичним персоналом, краще, з урахуванням потреб конкретного пацієнта. При лікуванні інфекції, наприклад, такої як ВІЛ, важливо, щоб пацієнт дотримувався протоколу лікування або схеми лікування. Деякі ВІЛ-позитивні пацієнти, наприклад, з більш пізніми стадіями ВІЛ, повинні дотримуватися АРВ-протоколу. В тому значенні, що використовується тут, "АРВ" включає відомі АРВ-агенти, а також медикаменти, що розробляються зараз або будуть створені в майбутньому, для надання допомоги при ВІЛ, 9 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 туберкульозі, герпесі, гепатиті С або інших вірусних інфекціях. Природні сполуки, що інгібують або зменшують реплікацію або інші функції вірусів, зокрема, ретровірусів, також можуть бути використані. АРВ-агенти часто класифікуються за їх механізмами дії та включають інгібітори зворотної транскриптази, інгібітори протеази, інгібітори інтегрази, інгібітори приєднання та злиття, антисмислові лікарські засоби, імунні модулятори та інше. Специфічні приклади типових антивірусних ліків, використовуваних зараз для надання допомоги ВІЛ-позитивним пацієнтам, включають, без обмеження, зидовудин (AZT), діданозин, діданозин з ентеросолюбільним покриттям, залцитабін, ставудин (d4T), ставудин з уповільненим вивільненням, ламівудин (ЗТС), акабавір, тенофовір, емтрицитабін (FTC), невірапін (NVP), делавіридин, ефавіренц, саквінавір, ритонавір, індинавір, нелфмавір, ампренавір, лопінавір, атаназавір, фосампренавір, тіпранавір, енфурвіртид, ацикловір, інтерферони, рибаверин та інше. Краще, ВІЛ-інфікованим пацієнтам вводять комбінацію або "коктейль" АРВ-лікарстких засобів. Наприклад, пацієнт може отримувати ефавіренц у комбінації з: (а) ЗТС або FTC; і (b) AZT або тенофовіром або d4T. Інша типова комбінована схема лікування включає невірапін та ламівудин. Зі сполук, що зараз досліджуються, РА-457, наприклад, є інгібітором визрівання, який зараз проходить клінічні випробування. Його активність, по-видимому, не націлена на фермент або рецептор. Скоріше вважається, що РА-457 інгібує останню стадію gag-процесингу, на якій відщеплюється вірусний капсидний поліпротеїн, тим самим блокуючи перетворення поліпротеїну на зрілий капсидний білок (р24). Оскільки ці вірусні частинки мають дефектний кор, віріони, що вивільняються, складаються переважно з неінфекційних частинок. Інші підходи стосуються сімейства білків АРОВЕС, продукованих організмом, які допомагають захищати його від певних вірусів, і найбільший інтерес викликає зараз один з цих білків, APOBEC3G (також називаний СЕМ15). Оскільки ВІЛ є здатним інфікувати людей тільки тому, що він має ген, проводяться також дослідження Vif (фактор вірусної інфективності), який блокує APOBEC3G. Повідомлялося, що Vif діє шляхом утримання APOBEC3G від потрапляння в потрібне місце, прискорення його руйнування та зниження його ефективності. Коли ці механізми будуть краще зрозумілі, один чи більше з них може стати мішенню для цілком нового виду анти-ВІЛ лікарського засобу. Ідучи іншим шляхом, дослідники зі Швейцарії лікували кількох пацієнтів комбінацією моноклональних антитіл, після припинення ними антиретровірусного курсу лікування. Антитіла, по-видимому, не гірше за HAART (високоактивна антиретровірусна терапія) пригнічували ВІЛ, за винятком одного пацієнта, у якого вірус швидко повернувся, можливо, внаслідок резистентності вірусів до цих конкретних антитіл. Схеми лікування, що типово прописуються, можуть змінюватися у залежності від стадії інфекції, природи використовуваних ліків, їх фармацевтичної рецептури композиції, шляху введення і т.п. В кращих аспектах винаходу, для введення АРВ дотримуються протоколів, відомих та визначених медичними професіоналами для надання допомоги ВІЛ-позитивним пацієнтам. Існує два недоведених підходи до надання допомоги при ранній ВІЛ інфекції у безсимптомних пацієнтів: агресивний та консервативний. Для людей з числом CD4+ клітин вище 350 і вірусним навантаженням вище 30000 (шляхом визначення розгалуженої ДНК (bDNA)) або 55000 (методом ПЛР зі зворотною транскриптазою (RT-PCR)), немає доступних даних, що дозволяють припустити, який з підходів приведе до довшого часу виживання. На дуже ранній стадії, агресивне лікування може привести до довшого часу життя. З іншого боку, воно може призвести до надто раннього використання обмеженого вибору терапій у перебігу хвороби. Більш того, воно також створює ризик раннього виникнення можливих довгострокових побічних ефектів, асоційованих з терапіями. В результаті, багато експертів схильні затримувати початок терапії та продовжують визначати число CD4+ клітин та вірусне навантаження. З іншого боку, ризик розвитку хвороби протягом наступних трьох років є досить високим (більш ніж 30 %) у людей, які задовольняють цим умовам, і інші експерти вважають за краще починати лікування без подальшої затримки. На більш пізніх стадіях, однією зі звичайно прописуваних зараз терапій включає зидовудин (AZT) (300 мг) + ламівудин (ЗТС) (150) + невірапін (NVP) (200 мг) перорально двічі на день або як буде індивідуально визначено. В одному прикладі, усі АРВ медикаменти вводять одночасно. Введення може здійснюватися щоденно або з більшою чи меншою частотою. В інших прикладах, два, три чи більше АРВ-ліків 10 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вводять за індивідуальними схемами, наприклад, зі зсувом у часі по відношенню один до одного. Фармацевтичні композиції, призначені для перорального введення, є кращими, але АРВ композиції медикаментів можуть бути складені для інших шляхів введення, наприклад, за допомогою ін'єкції. В деяких випадках, два, три чи більше АРВ-агенти об'єднують в одній фармацевтичній ® рецептурі композиції, наприклад, в одній пілюлі. Комбівір , наприклад, поєднує ламівудин та ® зидовудин, a Trizivir включає AZT, ЗТС та абакавір. Пілюлі, що об'єднують ламівудин, зидовудин та невірапін, нещодавно одержали попередній дозвіл від Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами (FDA). В тому значенні, що використовується тут, терміни "лікувальний компонент" або "АРВ компонент" стосуються одного чи більше агентів, медикаментів або лікарських засобів, що вводяться пацієнту для надання допомоги або лікування їхнього стану, наприклад, ВІЛ інфекції, герпесу, гепатиту і т.п. Дотримання режиму схеми лікування, зокрема, схеми АРВ-лікування, визначається за допомогою величини "середнього дотримання", яку обчислюють за формулою: (А-В)/А100 % де А позначає число таблеток або гелевих капсул, що за протоколом мають бути введені пацієнту протягом чотирьох тижнів; і В позначає число таблеток або гелевих капсул, прописаних, але насправді не прийнятих пацієнтом за цей самий період часу. Величини середнього дотримання можуть бути аналогічно визначені для пацієнтів, що приймають ліки, не у вигляді таблеток або гелевих капсул, наприклад, ін'єкції, інгаляції, супозиторії і т.п. Як і у випадку таблеток або гелевих капсул, величина середнього дотримання буде визначатися з використанням числа прописаних фактично прийнятих та доз протягом періоду часу, наприклад, чотирьох тижнів. Оскільки точний рівень дотримання, необхідний для попередження виникнення резистентного до лікарських засобів вірусу або для уповільнення розвитку хвороби та смерті залишається невідомим, майже повне дотримання, наприклад, більш ніж 95 %, як рекомендується Європейською групою з лікування СНІД (European AIDS Treatment Group), вважається метою для ВІЛ-інфікованих пацієнтів. В кращих варіантах втілення винаходу, "середнє дотримання" у щонайменше 95 % є кращим. В деяких випадках, перед здійсненням способу за винаходом, пацієнт має середнє дотримання схеми лікування менш ніж 95 процентів, інколи менш ніж 90 процентів. Для надання допомого пацієнту з опіоїдною залежністю у дотриманні режиму схеми лікування, наприклад, шляхом стабілізації психологічної або поведінкової мінливості, пацієнт одержує, на додаток до лікувального компонента, наприклад, АРВ компонент, налбуфін або інший агоніст-антагоніст. Схеми введення АРВ та налбуфіну краще співпадають, але можуть відрізнятися одна від одної. Наприклад, АРВ-засоби часто вводять двічі на день, при введенні налбуфіну в той же час. В деяких випадках, АРВ можуть бути введені раз на день і налбуфін - двічі на день. Інші схеми введення можуть бути використані. Часто налбуфін вводять шляхом, відмінним від шляху, використовуваного для введення АРВ лікарського засобу або комбінації АРВ засобів. Наприклад, АРВ засіб або комбінація засобів можуть бути введені перорально, у формі таблеток або гелевих капсул, у той час як налбуфін часто вводять внутрішньовенними (IV), підшкірними (SC) або внутрішньом'язовими (ІМ) ін'єкціями. Описане тут лікування може супроводжуватися введенням інших лікарських засобів або сполук, таких як антибіотики, антигрибкові агенти, болезаспокійливі засоби, вітаміни, підсилювачі імунної системи, гомеопатичні агенти, антигіпертезивні ліки, ноотропні засоби і т.п. Винахід може практикуватися з агоністами-антагоністами, відмінними від налбуфіну, і можуть бути використані також комбінації агоністів-антагоністів з одним чи більше агоністом(ами), антагоністом(ами) або агоністом-антагоністом(ами). Винахід може практикуватися з агоністами-антагоністами, відмінними від налбуфіну, і також можуть бути використані комбінації агоністів-антагоністів з одним чи більше агоністом(ами), антагоністом(ами) або агоністом-антагоністом(ами). Як описано вище стосовно налбуфіну, анальгетичні властивості агоніста-антагоніста спричинені агоністичним зв'язуванням з к-рецепторами, але в той же час він не викликає вираженого ейфоричного ефекту внаслідок антагоністичного зв'язування з -рецепторами. Агоніст-антагоніст поєднує центрально діючі (тобто, такі, що проходять через гематоенцефалічний бар'єр) агоністи -опіоїдних рецепторів та центрально діючі опіоїдні 11 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 антагоністи таким чином, що аналгезія, досягнута при такому введенні, є більшою, ніж при введенні чогось одного з агоніста -опіоїдних рецепторів або опіоїдного антагоніста. Конкретні приклади агоністів-антагоністів, відмінних від налбуфіну, що можуть бути використані, включають, без обмеження, буторфанол, пентазоцин і т.п. В одному прикладі, агоніст-антагоніст є сполукою, використовуваною зараз у протидіарейних ліках. Ця сполука має активність агоніста - або -опіоїдних рецепторів, у поєднанні з антагоністичною активністю до -опіоїдних рецепторів. Інші синтетичні, напівсинтетичні та природні агоністи-антагоністи з різними спорідненостями до різних підкласів опіоїдних рецепторів також можуть бути використані. В контексті винаходу агоністи-антагоністи можуть бути будь-яким класом сполук (синтетичні, напівсинтетичні або природні), що зв'язується з або конкурує за опіоїдні рецептори (-, -, -, -), наприклад, агоністами, антагоністами, агоністами-антагоністами, частковими агоністами, частковими антагоністами та їх комбінаціями. Винахід далі ілюструється наступними прикладами, які не слід вважати обмежувальними. Наведення прикладів А. Клінічні приклади Приклад 1А (Cl-P-Rus) М., чоловік, 24 роки, одружений, має 1 дитину, працює, мав тяжку опіоїдну залежність та зловживання алкоголем. З 2001 p. M. був зареєстрований у муніціпальній наркологічній клініці. М. почав використовувати психоактивні наркотики, включаючи героїн, алкоголь, амфетаміни, марихуану, фенциклідин та кетамін у віці 14 років. Відповідно до даних останнього тесту на антитіла ВІЛ (у 2000 p.), М. був ВІЛ-негативним. М. має інфекцію вірусу хронічного гепатиту С (HCV) з 2000 р. і не одержував лікування від HCV. За період свого зловживання наркотиками, М. робив численні спроби утримання від наркотиків та алкоголю. Протягом останніх кількох місяців перед початком терапії налбуфіном М. використовував героїн, амфетаміни, метамфетамін та MDMA. У квітні 2006 р. М. був введений налбуфін, 2 куб.см внутрішньом'язово (ІМ) двічі на день протягом періоду 48 днів. Лікування привело до припинення використання заборонених вуличних наркотиків та алкоголю. Психічний стан М. поліпшився і він повідомив про сильне зниження потягу. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій, а також HCV. M. знайшов нову роботу та повернувся до навчання у коледжі. Приклад 2А (C2-P-Rus) D., жінка, 27 років, заміжня, має 1 дитину, працює, має тяжку опіоїдну залежність. У віці 15 років D. почала використовувати психоактивні наркотики, включаючи героїн, кетамін, кокаїн, амфетаміни та бензодіазепіни. D. повідомила про психіатричний огляд у 1995 p., коли їй був встановлений діагноз шизофренії, але не одержувала спеціалізованого психіатричного лікування. За результатами останнього тесту на антитіла ВІЛ (у 2006 p.) D. є ВІЛ-негативною і має непідтверджену HCV інфекцію. D. двічі брала участь у програмах лікування наркозалежності: у 1995 та 2005 pp. з найбільшим періодом ремісії у 3 тижня. Кілька разів D. робила самостійні спроби припинити використання наркотиків. D. повідомила про "незначне" використання наркотиків протягом вагітності та годування груддю. У 2006 p. D. використовувала героїн, амфетаміни, метамфетамін та MDMA. У квітні 2006 p. D. був введений налбуфін, 2 куб.см ІМ двічі на день протягом 52 днів, що привело до припинення використання заборонених вуличних наркотиків. Її психічний стан поліпшився і вона заперечує наявність бажання використовувати наркотики. D. повідомила про збільшення працездатності та поліпшення сімейних стосунків. Приклад 3А (C3-P-Rus) N., жінка, 26 років, неодружена, ВІЛ-позитивна (симптоматична стадія), має тяжку опіоїдну залежність. З віку 16 р. N. регулярно використовувала психоактивні наркотики: опіати (героїн, кодеїн) та амфетаміни. N. був встановлений діагноз ВІЛ-позитивності у 1999 р. (шлях передачі - ін'єкційне використання наркотиків) і одержує лікування від ВІЛ у Московському центрі боротьби зі СНІД. Її коінфекції включали хронічний вірусний гепатит С, і її опортуністичними інфекціями були герпес та CMV. З 2004 р. (імунний статус 157, вірусне навантаження - 2900) N. почала АРВ-терапію з використанням препаратів Viracept, Zerit, Epivir. Її останні лабораторні тести (січень 2006 р.) показали недетектоване вірусне навантаження та імунний статус - 350. Середнє дотримання АРВ у січні-березні 2006 р. становило 98 %. 12 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N. скаржилася на тяжкі хронічні болі, пов'язані з хронічним остеомієлітом. Для лікування хронічного болю, N. вводили нестероїдні знеболювачі, з низькою ефективністю. Протягом періоду використання наркотиків, N. багато разів намагалася припинити використання наркотиків, але максимальна тривалість ремісії ніколи не перевищувала 2 місяці. Вона пояснює невдачу її останніх спроб необхідністю "полегшення болю". У квітні 2006 р. N. був введений налбуфін, 2 куб.см ІМ, двічі на день протягом 30 днів, що привело як до полегшення болю, так і до припинення використання героїну та інших заборонених наркотиків. Її психічний стан значно поліпшився і потяг до наркотиків зменшився. Середнє дотримання АРВ-терапії протягом квітня становило 100 %. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій, а також HCV. Приклад 4А (C1-P-Rus) S., чоловік, 28 років, розведений, має 2 дітей (у 2006 р. позбавлений батьківських прав), безробітний, ВІЛ-інфікований (симптоматична стадія), тяжка опіоїдна залежність. S. почав використовувати психоактивні наркотики, включаючи героїн, амфетаміни, марихуану та алкоголь, у віці 15 р. та мав численні черепно-мозкові травми. S. ніколи не одержував лікування від наркозалежності або психіатричного лікування. S. був встановлений діагноз ВІЛ-позитивності у 2000 р. (шлях передачі - ін'єкційне використання наркотиків) і він одержував лікування від ВІЛ у Московському центрі боротьби зі СНІД. Коінфекції: HCV. Опортуністичні інфекції: CMV, герпес, грибкові інфекції. У листопаді 2005 p., S. почав антиретровірусну терапію препаратами Viracept та комбівір через розвиток хвороби ВІЛ (CD4 - 37, вірусне навантаження - 270000). У січні 2006 р. імунний статус підвищився до 149 і вірусне навантаження становило 2000. У березні 2006 p. Viracept був замінений на Stocrin через проблеми зі схемою лікування. Зараз S. одержує Stocrin + Комбівір. Середнє дотримання АРВ у січні-березні 2006 р. становило 76 %. S. робив багато самостійних спроб утримання від наркотиків. Протягом періоду АРВлікування він двічі намагався припинити використання наркотиків; однак, використання наркотиків поновлювалося. У квітні 2006 p. S. був введений налбуфін, 2 куб.см, ІМ, двічі на день, що привело до припинення використання героїну та "вуличних наркотиків" (саморобний опіум та кодеїн). Його психічний стан поліпшився і він повідомив про сильне зменшення потягу до наркотиків. Середнє дотримання АРВ-терапіє протягом квітня становило 97 %. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій, а також HCV. Приклад 5А (C2-P-Rus.) V., чоловік, 33 років, розведений, має 1 дитину (у 2001 р. позбавлений батьківських прав), безробітний, ВІЛ-інфікований (симптоматична стадія) і має тяжку опіоїдну залежність. У віці 14 років V. почав використовувати психоактивні наркотики; з 16 років перейшов на опіоїди. Крім опіоїдів (героїн, саморобний опіум та кодеїн), V. також зловживає марихуаною та алкоголем. Він зазнав численних черепно-мозкових травм та 9 разів проходив лікування від наркозалежності. У 2006 р. V. використовував героїн та кодеїн. V. був встановлений ВІЛ-позитивний діагноз у 2005 р. (шлях передачі - ін'єкційне використання наркотиків) і зараз він одержує лікування від ВІЛ у Московському центрі боротьби зі СНІД. Коінфекції V. включають вірусний гепатит В та С. Його опортуністичними інфекціями є пневмоцитарна пневмонія, герпес, кандидоз. У вересні 2005 р. V. почав антиретровірусну терапію препаратами Stocrin та комбівір через розвиток хвороби ВІЛ (CD4 - 120, вірусне навантаження - 7200). Його середнє дотримання АРВ за період січень-березень 2006 р. становило 70 %. Відповідно до пояснень V., такий низький рівень дотримання пов'язаний з його нестабільним способом життя та "поганим станом здоров'я" внаслідок використання героїну та кодеїну і супутнім синдромом відміни опіатів. У квітні 2006 р. V. був введений налбуфін, 2 куб.см, ІМ, двічі на день, що привело до припинення використання героїну та "вуличних наркотиків" (саморобний опіум та кодеїн). Його психічний стан поліпшився і він утримується від героїну та кодеїну, але його проблеми з алкоголем залишаються. Тим не менш, середнє дотримання V. АРВ-терапії протягом квітня становило 95 %. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій або HCV. Приклад 6А (С3-P-Rus.) L., жінка у віці 31 року, незаміжня, безробітна, ВІЛ-інфікована (симптоматична стадія), з тяжкою опіоїдною залежністю. У віці 16 років L. уперше спробувала заборонені наркотики (саморобний опіум) і з віку 18 років регулярно використовувала психоактивні наркотики. На додаток до опіатів (саморобний опіум, героїн, кодеїн), L. почала використовувати амфетаміни у 2005 р. Багато разів L. робила спроби самогубства. 13 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 За період використання наркотиків, L. кілька разів отримувала лікування. Максимальна тривалість ремісії, що становила 2 роки, співпала з ув'язненням. Після звільнення з тюрми, L. негайно почала знов використовувати героїн. Останнє стаціонарне лікування наркозалежності відбувалося у липні-серпні 2005 p., з ремісією після лікарні 3,5 тижня. L. зареєстрована у Новокузьнецькому центрі лікування наркозалежності. L. був встановлений ВІЛ-позитивний діагноз у 2002 р. (шлях передачі - ін'єкційне використання наркотиків) і вона одержувала лікування від ВІЛ у Російському федеральному центрі боротьби зі СНІД. Коінфекції L. включають інфекцію HCV та сифіліс. У 2004-2005 pp. L. мала повторну гостру бактеріальну пневмонію, тяжкі інфекції Candida, токсоплазмоз. У грудні 2005 p. L. почала антиретровірусну терапію препаратами ефавіренц та комбівір через розвиток хвороби ВІЛ (CD4 - 192). Середнє дотримання АРВ за період січня-березня 2006 р. становило 68 %. У квітні 2006 p. L. був введений налбуфін, 2 куб.см, ІМ, двічі на день, і припинене використання героїну. Її психічний стан значно поліпшився і потяг до наркотиків зменшився. Спроби самогубства не спостерігалися і зараз L. намагається знайти роботу. Середнє дотримання АРВ-терапії у квітні становило 93 %. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій або HCV. Приклад 7А (C4-P-Rus) S., жінка, 38 років, заміжня, має 1 дитину, інвалід та ВІЛ-інфікована (СНІД). S. має тяжку опіоїдну залежність. З віку 21 р. регулярно вживає психоактивні наркотики: опіати (саморобний опіум, героїн, кодеїн), амфетаміни, марихуану та GBH (гамма-гідроксибутират). За період її використання наркотиків, S. 4 рази намагалася припинити використання наркотиків. Максимальна тривалість ремісії становила 1,5 роки у 1998 p., інші періоди ремісії тривали не більше 1 місяця. Остання ремісія була у грудні 2005 р. S. був встановлений ВІЛ-позитивний діагноз у 2000 р. (шлях передачі - ін'єкційне використання наркотиків). Її помістили для лікування ВІЛ у Санкт-Петербурзький центр боротьби зі СНІД. Її коінфекції включають: хронічні вірусні гепатити В, С та D. S. почала антиретровірусну терапію препаратами зидовудин, ламівудин і ефавіренс та комбівір у березні 2005 р. через розвиток СНІД (CD4 - 14). АРВ мала низьку ефективність у L. і після 12 місяців лікування її імунний статус збільшився лише до 80. Її середнє дотримання АРВ у січні-березні 2006 р. становило 98 %. S. скаржиться на тяжкі хронічні болі незрозумілої етіології у гомілках та стегнах. З грудня 2005 р. їй вводять нестероїдні знеболювачі та трамадол, з низькою ефективністю. У квітні 2006 p. S. був введений налбуфін, 2 куб.см, ІМ, двічі на день, що привело як до полегшення болю, так і до припинення використання героїну. S. говорить, що її абстиненція від героїну безпосередньо пов'язана зі знеболюючим ефектом налбуфіну. Психічний стан значно поліпшився; потяг зменшився. Її середнє дотримання АРВ-терапії у квітні становило 93 %. Не спостерігалося погіршення опортуністичних інфекцій або HCV. Приклад 8А Були ініційовані пошукові дослідження для оцінки лікування налбуфіном (агоніст-антагоніст) в контексті профілактики, лікування та втручання з метою надання допомоги при ВІЛ. Перші пошукові дослідження ефекту введення налбуфіну IDU (ін'єкційним споживачам наркотиків) почалися 8 серпня 2006 р. у Москві. Вони ще тривають на амбулаторній основі. Тривалість індивідуального лікування змінювалася для різних пацієнтів (від 10 днів до 180 днів) в залежності від стану пацієнта, способу життя, історії зловживання хімічними речовинами і т.д. Частота введення змінювалася від 20 мг на пацієнт двічі на день (bid) (спочатку) до 20 мг на пацієнта на тиждень (після 30 днів). Метою досліджень є порівняння цього способу з іншими способами лікування наркозалежності, типовими для Росії, та вимірювання ефекту амбулаторного введення налбуфіну з використанням таких критеріїв: поліпшення та стабільність психологічних факторів, підвищення соціальної активності, зміни у ризикованій поведінковій практиці (як ін'єкційній, так і сексуальній), дотримання суттєвого лікування, участь у програмах боротьби з ВІЛ: тестування на антитіла ВІЛ, діагностика та лікування. Клінічні випробування включають 19 осіб, усі з одночасною адикцією до кодеїну, 7 пацієнтів зі СНІД, 4 є споживачами численних речовин. В усіх випадках, пацієнти мали складні випадки (5-11 років зловживання героїном). З пацієнти мали зловживання дуже високими (3-5 г на добу) дозами героїну. 14 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Усі пацієнти мали вік 18-50 років, з діагнозом зловживання опіатами (в деяких випадках - у комбінації з іншими речовинами). Вони були допущені до випробувань після трьох днів абстиненції від опіатів. Пацієнти з психіатричними, онкологічними, діабетичними станами, хронічною хворобою нирок та вагітністю були виключені з випробувань. 18 пацієнтів припинили споживання героїну та кодеїну. Усі ВІЛ-позитивні виявляли кращу участь/дотримання лікування від ВІЛ. Не спостерігалося ніяких побічних ефектів або взаємодій між лікарськими засобами. Усі пацієнти відзначили поліпшення якості життя. Приклад 9А Результати досліджень 28 пацієнтів, які одержували налбуфін протягом до 6 місяців, були такими. Значне зменшення загального споживання героїну та інших опіатів (до 75 %), причому дві третини людей припиняли їх прийом (за даними періодичних тестів сечі на опіати) під час проведення терапії налбуфіном. Усі пацієнти демонстрували чітко виражене зниження потягу до наркотиків. Було знайдено зворотну кореляцію між дозою налбуфіну, що вводиться, та споживанням героїну. Не спостерігалися випадки передозування, побічних ефектів або нових інфекцій, асоційованих з ін'єкційними наркотиками. Якість життя поліпшилася і пацієнти демонстрували: a) Здорове збільшення ваги b) Поліпшення нічного сну c) Поліпшення стосунків (з сім'єю, родичами) d) Люди знайшли нову або кращу роботу, повідомили про збільшення працездатності. є) Зниження злочинної поведінки (наприклад, купування або продаж наркотиків, крадіжки, арешти поліцією і т.д.) Усі пацієнти з ВІЛ інфекцією почали регулярні перевірки імунного статусу та АРВ терапію. Ті, хто вже отримував АРВ-терапію, повідомили про майже точне дотримання режиму (дотримання). Інші пацієнти пройшли добровільне тренування та тестування на ВІЛ. В. Рецептура композицій Налбуфін може бути ідентифікований у композиціях такими способами, як УФспектрофотометричний аналіз, рідинна хроматографія на колонці та способи планарної хроматографії. Кількісне визначення налбуфіну у композиціях, а також оцінка біодоступності можуть контролюватися методами УФ-спектрофотометричного аналізу або високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Приклад 1В Були використані такі інгредієнти: 1. Налбуфіну гідрохлорид - 10-30 % 2. Карбопол (71G) - 22-28 % 3. Аеросил - 0.2-3 % 4. Мікрокристалічна целюлоза - 5-20 % 5. Стеарат магнію або кальцію - 0,5-1 % 6. Лактоза - решта. В міліграмах, кількість інгредієнтів була такою: 1. Налбуфіну гідрохлорид - 15-150 мг 2. Карбопол (71G) - 33-125 мг 3. Аеросил - 0,3-13,5 мг 4. Мікрокристалічна целюлоза - 7,5-90 мг 5. Стеарат магнію або кальцію - 0,8-4,5 мг 6. Лактоза - решта. Визначену кількість компонентів 1 та 3 змішують, потім додають компоненти 2, 4 та 6. Після перемішуваня додають компонент 5. Одержану суміш переробляють на таблетки. Дослідження кінетики вивільнення налбуфіну проводили в умовах, що відповідають вимогам Загальної фармакопейної статті 42-0003-04 Міністерства охорони здоров'я Російської Федерації з використанням апарата, такого як обертовий барабан (називаний тут апарат 1), як визначено у статті 42-0003-04, або лопатева мішалка (називана тут апарат 2), як визначено у статті 420003-04. Як розчинне середовище використовували воду або буферні розчини з рН 6,5-7,6. Об'єм розчинного середовища становив 900 мл. Одну таблетку (до 150 мг) поміщали в розчинне середовище (у склянку з середовищем або в барабан). Час експерименту становив 8 годин і шість паралельних вимірів проводили для кожного середовища. 15 UA 100668 C2 5 Наприкінці тесту, брали зразок і кількість налбуфіну у зразку аналізували та порівнювали з початковою кількістю, використовуваною у таблетках, для визначення кількості, що перейшла до розчину у зазначений період часу. Мінімальне, максимальне та середнє значення обчислювали з шести одержаних результатів. Було визначено, що використання апарата 2 приводило до того, що таблетка прилипала до дна склянки і апарат 2 був визнаний непридатним для цих випробувань. Подальші експерименти проводили з використанням апарата 1. Результати наведені у Таблиці 1В, нижче: Таблиця 1В Кількість налбуфіну, що перейшла до розчину, % 1 година 3 години 5 годин 8 годин Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. Вода 12,42 16,94 14,12 37,43 42,45 39,91 67,84 79,08 71,62 94,01 98,23 96,43 Буфер рН 6,5 11,98 17,21 15,46 34,38 42,11 38,27 67,94 77,54 69,19 92,44 98,64 94,67 Буфер рН 6,8 12,06 19,64 15,93 33,21 40,67 36,64 66,34 79,99 74,33 89,90 98,75 93,97 Буфер рН 7,6 11,82 18,22 14,78 36,09 42,84 38,71 59,87 80,67 70,72 90,03 97,44 94,64 Середовище 10 15 Аналіз результатів показує, що профілі вивільнення для різних середовищ не має статистично значущих відмінностей і що досягається затримка вивільнення до 8 годин. На основі даних Таблиці 1В, подальші дослідження кінетики проводили в буферному середовищі з рН 6,8 для забезпечення відповідності фізіологічному середовищу та для стабілізації умов випробувань. Приклад 2В Усі інгредієнти були такими саме, як у Прикладі 1В, за винятком того, що карбопол 71G був замінений на гідроксипропілцелюлозу, яку використовували в такій саме кількості. Дані із затримки вивільнення наведені у Таблиці 2В. 20 Таблиця 2В Сере-довище Буфер рН6,5 25 30 Кількість налбуфіну, що перейшла до розчину, % 1година 3 години 5 годин 8 годин Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. Мін. Макс. Сер. 9,81 19,39 14,67 36,78 39,75 38,77 64,31 75,28 71,98 84,12 95,62 91,14 Як видно з Таблиці 2В, гідроксипропілцелюлоза, а також карбопол, забезпечують уповільнене вивільнення налбуфіну з матриці протягом 8 годин. Криві вивільнення для обох цих інгредієнтів є подібними. У випадку ГПЦ спостерігається розкид даних у вказаний період часу, що може бути пов'язане з високою міцністю таблеток, вироблених з ГПЦ. Приклад 3В Експеримент проводили, як описано у Прикладах 1В та 2В, вище. Крім того, на таблетку наносили ентеросолюбільне покриття, яке робили з ацетилфталілцелюлози. Крім того, перед дослідженнями кінетики вивільнення, кислотну стадію вводили для буферного розчину з рН 6,8. Конкретніше, цілісність таблетки досліджували в 0,1М розчині хлористоводневої кислоти, що імітує шлунковий сік, в таких саме умовах протягом двох годин. Бажано, щоб кількість налбуфіну, що перейшла до розчину, зростала небільш ніж на 10 %. Результати наведені у Таблиці 3В, нижче: Таблиця 3В Модифікатор вивільнення Карбопол ГПМЦ Вивільнення налбуфіну, % Фосфатний буфер, рН 6,8 0,01 М розчин НСІ, 2 години 1 година 3 години 5 годин 8 годин 0,09 %, плівка без ушкоджень 15,78 42,44 73,19 97,46 0,11 %, плівка без ушкоджень 16,57 40,64 74,44 98,11 35 Дані у Таблиці 3В показують, що використання ацетилфталілцелюлози як плівкотвірного інгредієнта інгібує вплив кислотного середовища на вміст таблетки. Цілісність інгредієнтів таблетки, зокрема, налбуфіну хлориду, збільшується під дією середовища, що імітує шлунковий 16 UA 100668 C2 5 сік. Затримка вивільнення в буферній системі залишається приблизно без змін у порівнянні з Прикладами 1В та 2В. Приклад 4В Експерименти проводять, як описано в Прикладі 3В, за винятком того, що на таблетку наносять ентеросолюбільне покриття, конкретніше, систему Acryl-eze® (Colorcon, Great Britain). Результати наведені у Таблиці 4В, нижче: Таблиця 4В Модифікатор вивільнення Карбопол NPMC 10 15 20 Вивільнення налбуфіну, % Фосфатний буфер, рН 6,8 0,01 М розчин НСІ, 2 години 1 година 3 годин 5 годин 8 годин 0,07 %, плівка без ушкоджень 14,98 39,70 74,62 98,49 0,10 %, плівка без ушкоджень 18,01 41,45 76,89 97,53 Дані показують, що використання системи Acryl-eze як плівкотвірного інгредієнта інгібує вплив кислотного середовища на вміст ядра, збільшуючи резистентність до середовища, що імітує шлунковий сік, та запобігає руйнуванню налбуфіну під його дією. Затримка вивільнення у буферній системі залишається приблизно без змін у порівнянні з Прикладами 1В та 2В. Приклад 5В Використовують такі інгредієнти: 1. Налбуфіну гідрохлорид - 32-55 % 2. Суміш карбопол + ГПМЦ - 25-35 % 3. Аеросил - 0,2-3 % 4. Мікрокристалічна целюлоза - 5-20 % 5. Стеарат магнію або кальцію - 0,5-1 % 6. Лактоза - решта ® 7. Плівкотвірна система Acryl-eze - 1-5 % від системи таблетки. Суміші карбопол 71G-ГПМЦ використовували у співвідношенні від 0 до 100 % по відношенню до ГПМЦ. Експериментальні дані кінетичних досліджень наведені у Таблиці 5В нижче: 25 Таблиця 5В Кореляція карбопол/ГПМЦ 0/1 1/3 1/1 3/1 1/0 30 Час досягнення рівня вивільнення налбуфіну у фосфатному буфері, рН 6,8, після кислотної стадії годин Від 10 до 25 % Від 50 до 75 % Від 80 % та вище 1,5-2,5 9-15 від 17 1,5-2 9-16 від 19 1,5-2,5 9-17 від 19 1,5-2,5 9-18 від 21 1,5-2 9-18 від 23 У залежності від кореляції інгредієнтів, досягається тривалість вивільнення 15-23 годин, що дозволяє модифікувати прийом лікарського засобу в залежності від різних схем лікування, наприклад, з різним графіком введення, у різних групах пацієнтів. Приклад 6В Цей приклад виконують, як описано у Прикладі 5В, за винятком того, що кількість суміші карбопол/ГПМЦ зменшують до 10-20 % від маси композиції. Результати наведені у Таблиці 6В нижче: 17 UA 100668 C2 Таблиця 6В Кореляція карбопол/ГПМЦ 0/1 1/3 1/1 3/1 1/0 5 Час досягнення рівня вивільнення налбуфіну у фосфатному буфері, рН 6,8, після кислотної стадії, годин від 10 до 25 % від 50 до 75 % від 80 % та вище 0,5-1,5 3-5 від 7 0,5-1,5 3-5 від 7 0,5-1,5 3-6 від 7 0,5-1,5 4-6 від 8 0,5-1,5 4-6,5 від 8 Приклад 7В Експеримент проводять, як у Прикладах 5В та 6В, але карбопол виключають і тільки ГПМЦ використовують як агент, що модифікує вивільнення. Сухе змішування заміняють вологим гранулюванням з використанням розчину повідону 5-15 % (кількість повідону у композиції становила від 1 до 5 %), з наступним застосуванням змащувальних речовин, компаундуванням в таблетки та нанесення одного з ентеросолюбільних покриттів. Результати досліджень кінетики наведені у Таблиці 7В. 10 Таблиця 7В Кількість ГПМЦ, % 10 20 40 15 20 25 30 35 40 Вивільнення налбуфіну, % Фосфатний буфер, рН 6,8 0,01 М розчин НСІ, 2 години 1 год. 5 год. 8 год. 0,10 %, плівка без ушкоджень 14,47 60,13 98,71 0,10 %, плівка без ушкоджень 12,98 51,02 84,97 0,10 %, плівка без ушкоджень 10,11 52,34 79,99 24 год. 99,06 98,37 У залежності від кореляції компонентів уповільненого вивільнення, досягається тривалість вивільнення 8-24 годин, що дозволяє модифікувати прийом лікарського засобу у відповідності до різних схем лікування, бажаних для різних груп пацієнтів. Хоча даний винахід був конкретно проілюстрований та описаний з посиланням на кращі варіанти втілення, кваліфікованим фахівцям буде зрозуміло, що різні зміни форми та деталей можуть бути зроблені без виходу за межі обсягу винаходу, визначеного прикладеною формулою винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб стабілізації мінливості, асоційованої з опіоїдною залежністю, який включає: a) вибір пацієнта, хворого на опіоїдну наркоманію; і b) введення пацієнтові опіоїдного агоніста-антагоніста протягом щонайменше 14 днів, тим самим стабілізуючи зазначену мінливість. 2. Спосіб за п. 1, у якому опіоїд вибраний з групи, що складається з героїну, кодеїну, кодеїну фосфату, трамадолу, саморобного опіату та будь-яких їх комбінацій. 3. Спосіб за п. 1, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вибраний з групи, що складається з налбуфіну, буторфанолу, пентазоцину та будь-яких їх комбінацій. 4. Спосіб за п. 1, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст є налбуфіном. 5. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт також страждає від інфекції, вибраної з групи, що складається з ВІЛ, туберкульозу, герпесу, гепатиту В, гепатиту С та будь-яких їх комбінацій. 6. Спосіб за п. 5, у якому пацієнт також одержує АРВ-лікування (антиретровірусне лікування). 7. Спосіб за п. 1, у якому агоніст-антагоніст вводять шляхом ін'єкції. 8. Спосіб за п. 1, у якому агоніст-антагоніст вводять перорально. 9. Спосіб за п. 1, у якому агоніст-антагоніст вводять один чи два рази на день. 10. Спосіб за п. 1, у якому агоніст-антагоніст є синтетичною, напівсинтетичною або природною сполукою. 11. Спосіб за п. 1, у якому пацієнт також має алкогольну залежність. 12. Спосіб за п. 1, у якому зазначена мінливість є поведінковою, психологічною або обома. 13. Спосіб за п. 1, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вводять у комбінації з одним чи більше агоністом(ами) та/або антагоністом(ами). 18 UA 100668 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 14. Спосіб за п. 1, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вводять у комбінації з іншим лікуванням опіатної аддикції. 15. Спосіб утримання пацієнта з опіоїдною залежністю на схемі лікування, який включає: a) вибір пацієнта з опіоїдною залежністю, що потребує середнього дотримання схеми лікування у щонайменше 95 %; і b) введення вибраному пацієнтові комбінації лікувального компонента і, протягом щонайменше місяця, агоніста-антагоніста опіоїдного рецептора, завдяки чому середнє дотримання пацієнтом схеми лікування, наприкінці щонайменше місяця, складає не менш ніж 95 %. 16. Спосіб за п. 15, у якому схема лікування є схемою АРВ-лікування. 17. Спосіб за п. 16, у якому схема АРВ-лікування включає абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, зидовудин, ставудин, тенофовір, залцитабін, делавірдин, ефавіренц, невірапін, ампренавір, атазанавір, фосампренавір, індинавір, лопінавір, ритонавір, нелфінавір, саквінавір, енфувіртид, ацикловір, інтерферони та будь-які їх комбінації. 18. Спосіб за п. 15, у якому середнє дотримання пацієнтом схеми лікування, наприкінці щонайменше місяця, становить щонайменше 95 %. 19. Спосіб за п. 15, у якому пацієнт є ВІЛ-позитивним. 20. Спосіб за п. 15, у якому опіоїд вибраний з групи, що складається з героїну, кодеїну, кодеїну фосфату, трамадолу, саморобного опіату та будь-яких їх комбінацій. 21. Спосіб за п. 15, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вибраний з групи, що складається з налбуфіну, буторфанолу, пентазоцину та будь-яких їх комбінацій. 22. Спосіб за п. 15, у якому агоніст-антагоніст є синтетичною, напівсинтетичною або природною сполукою. 23. Спосіб за п. 15, у якому пацієнт також має алкогольну залежність. 24. Спосіб за п. 15, у якому лікувальний компонент та опіоїдний агоніст-антагоніст вводять за індивідуальними схемами. 25. Спосіб за п. 15, у якому лікувальний компонент та опіоїдний агоніст-антагоніст вводять за однією схемою. 26. Спосіб за п. 15, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вводять у комбінації з одним чи більше агоністом(ами) та/або антагоністом(ами). 27. Спосіб за п. 15, у якому опіоїдний агоніст-антагоніст вводять у комбінації з іншим лікуванням опіатної аддикції. 28. Спосіб утримання ВІЛ-інфікованого пацієнта з опіоїдною залежністю на схемі АРВ-лікування, який включає введення пацієнтові АРВ-компонента у комбінації з агоністом-антагоністом опіоїдного рецептора, у якому агоніст-антагоніст опіоїдного рецептора вводять протягом щонайменше одного місяця і, наприкінці щонайменше місяця, середнє дотримання пацієнтом схеми АРВ-лікування становить щонайменше 95 %. 29. Спосіб лікування ВІЛ-інфікованого пацієнта, що включає: a) вибір пацієнта з опіоїдною залежністю, який має середнє дотримання схеми АРВ-лікування менш ніж 95 %; і b) введення пацієнтові АРВ-засобу у комбінації з налбуфіном. 30. Спосіб забезпечення середнього дотримання схеми АРВ-лікування щонайменше 95 % у пацієнта з опіоїдною залежністю, який включає введення пацієнтові АРВ-засобу у комбінації з агоністом-антагоністом опіоїдного рецептора. 31. Спосіб розриву асоціації з ін'єкційними опіатами у пацієнта, що приймає опіати, який включає введення пацієнтові, що приймає опіати, неін'єкційної рецептури композиції, яка включає агоніст-антагоніст, протягом щонайменше 14 днів. 32. Використання опіоїдного агоніста-антагоніста для виробництва медикаменту для стабілізації мінливості, асоційованої з опіоїдною залежністю. 33. Використання опіоїдного агоніста-антагоніста для виробництва медикаменту для утримання пацієнта з опіоїдною залежністю на схемі лікування. 34. Спосіб за п. 33, у якому пацієнт є ВІЛ-позитивним і схема лікування є схемою АРВ-лікування. Комп’ютерна верстка М. Ломалова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19