Спосіб профілактики та лікування захворювань очей за допомогою антагоніста рецепторів інтегрину

1. Спосіб профілактики та/або лікування захворювань очей у пацієнтів, викликаних ангіогенезом в оці, який відрізняється тим, що вводять в склеральний шар ока згаданого пацієнта через зовнішню поверхню склери, котра розташована над тканиною сітківки, медикамент, який містить інгібітор v 3 та/або v 5 , що є сполукою формули ІІ C2 2 (19) 1 3 75898 4 Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, тор v 3 та/або v 5 вибирають із групи, що міс=NH чи =O, тить сполуки підформул IIа - ІІg, які в усіх інших R10 являє собою Н, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, відношеннях відповідають формулі II, але в яких камфар -10-ил або бензил, у IIа) R1 являє собою Н або алкіл з 1- 6 атомами R11 являє собою Н, вуглецю, 2 10 10 10 10 А являє собою незаміщений алкіл з 1 - 6 атомами R являє собою R , CO-R , COOR чи SO2R , 3 вуглецю і R являє собою Н, m, n кожен, незалежно один від одного, 0, 1 чи 2; R4 являє собою Н чи =O, у IIе) R1 являє собою Н або алкіл з 1 - 6 атомами R5 являє собою H2N-C(=NH) чи H2N-C(=NH)-NH, вуглецю, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи SO2R10, або являє собою С(=O), NH, CONH або NHCO, R3 являє собою Н, Х являє собою -NH-, О або -СН2-, R4 являє собою Н чи =O, Y являє собою NH або О, R5 являє собою R6, R10 являє собою Н, А або бензил, 11 W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній R являє собою Н, або являє собою С(=O), NH, CONH чи NHCO, А являє собою незаміщений алкіл або циклоалкіл Х являє собою -NH-, О або –СН2-, з 1 - 15 атомами вуглецю і Y являє собою NH або О, m, n кожен, незалежно один від одного, 0, 1 або 2; 1 R6 являє собою 1Н-імідазол-2-іл, тіазол-2-іл, 1Ну IIb) R являє собою Н або алкіл з 1 - 6 атомами бензімідазол-2-іл, 2Н-піразол-2-іл, 1Н-тетразол-5вуглецю, іл, 2-іміноімідазолідин-4-он-5-іл, 1-Н-1,5R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи SO2 R10, 3 дигідроімідазол-4-он-2-іл, піримідин-2-іл або R являє собою Н, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-іл, R4 являє собою Н чи =O, R10 являє собою Н, алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, R5 являє собою R6, камфар-10-ил чи бензил, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній R11 являє собою Н, або являє собою С(=O), NH, CONH або NHCO, А являє собою незаміщений алкіл з 1 - 6 атомами X являє собою -NH-, О або -СН2-, вуглецю і Y являє собою NH або О, 6 m, n кожен, незалежно один від одного, 0,1 чи 2; R являє собою моно- або біциклічний гетероцикл, у ІIf) R1 являє собою Н або алкіл з 1 - 6 атомами який містить 1-4 атоми N, О та/або S, і який може вуглецю, бути незаміщений або моно-, ди- чи тризаміщений R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи SO2R10 , Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONHa, 3 R являє собою Н, NO2, =NH або =O, R4 являє собою Н чи =O, R10 являє собою Н, А або бензил, 11 R5 являє собою H2N-C(=NH) або H2N-C(=NH)-NH, R являє собою Н, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній А являє собою незаміщений алкіл або циклоалкіл або являє собою С(=O), NH, CONH або NHCO, з 1 - 15 атомами вуглецю і Х являє собою -NH-, О або –СН2-, m, n кожен, незалежно один від одного, 0,1 або 2; 1 Y являє собою NH або О, у ІІс) R являє собою Н або алкіл з 1-6 атомами R10 являє собою Аr, вуглецю, R11 являє собою Н, R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи SO2R10, 3 А являє собою незаміщений алкіл або циклоалкіл R являє собою Н, 4 з 1 - 15 атомами вуглецю і R являє собою Н або =O, 5 m, n кожен, незалежно один від одного, 0,1 або 2; R являє собою H2N-C(=NH) або H2N-C(=NH)-NH, у ІІg) R1 являє собою Н або алкіл з 1 - 6 атомами W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній вуглецю, або являє собою С(=O), NH, CONH або NHCO, R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи SO2R10 , Х являє собою -NH-, О або -СН2-, R3 являє собою Н, Y являє собою NH або О, R4 являє собою Н або =O, А являє собою алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, R5 являє собою R6, R10 являє собою Н, алкіл з 1 - 6 атомами вуглецю, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній камфар-10-ил чи бензил, або являє собою C(=O), NH, CONH чи NHCO, R11 являє собою Н, Х являє собою -NH-, О чи –СН2-, m, n кожен, незалежно один від одного, 0, 1 чи 2; Y являє собою NH чи О, у IId) R1 являє собою Н або алкіл з 1 - 6 атомами R6 являє собою моно- чи біцикличний гетероцикл, вуглецю, 2 10 10 10 10 який містить 4 атоми N, О та/або S і який може R являє собою R , CO-R , COOR чи SO2R , бути незаміщений чи моно-, ди- або тризаміщений R3 являє собою Н, 4 Hal, А, -СО-А, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, R являє собою Н або =O, =NH чи О, R5 являє собою R6, 10 R являє собою Аr, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній R11 являє собою Н, або являє собою С(=O), NH, CONH чи NHCO, А являє собою незаміщений алкіл або циклоалкіл Х являє собою =NH-, О або -СН2-, з 1 - 15 атомами вуглецю і Y являє собою NH або О, m, n кожен, незалежно один від одного, 0, 1 чи 2. R6 являє собою моно- чи біциклічний гетероцикл, 3. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що інгібіщо містить 1-4 атомів N, О та/або S, і який може тор v 3 та/або v 5 вибирають із групи, яка місбути незаміщений чи моно-, ди- чи тризаміщений 5 75898 6 тить (2S)-2-[(R)-камфарсульфонамідо]-3-{3,4-дигідро-2(23)-2-[(R)-камфар-10-сульфонамідо]-3-{3,4[N-(2-бензімідазоліл)карбамоїлметил]-2Н-1,4дигідро-2-(3-гуанідинопропіл)-(2R)-2Н-1,4бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту; і їх фізіологічно прийнятні солі. (2S)-2-бензилоксикарбоксамідо-3-(24. Спосіб за п.4, який відрізняється тим, що інгібігуанідинометил-1,4-бензодіоксан-6-іл)пропіонову тором v 3 та/або v 5 є кислоту; (2S)-2-(2,2-диметилпропілоксикарбоксамідо)-3(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-[3,4-дигідро{3,4-дигідро-2-[N-(2-імідазоліл)карбамоілетил]2-(2-гуанідино-2-оксоетил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кисон-6-іл]пропіонову кислоту; лота або (2S)-2-бензилоксикарбоксамідо-3-(2(2S)-2-[(R)-камфарсульфонамідо]-3-{3,4-дигідро-2гуанідиноацетамідометил-1,4-бензодіоксан-6[N-(2-бензімідазоліл)карбамоїлметил]-2Н-1,4іл)пропіонову кислоту; бензоксазин-6-он-6-іл}пропіонова кислота. (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4-дигідро5. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що кіль2-(N-(2-імідазоліл)-карбамоїлметил]-2Н-1,4кість вказаного інгібітора складає від приблизно бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту; 0,5 мкг до 5 мг. (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4-дигідро6. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що захво2-[N-(2-бензімідазоліл)-карбамоїлметил]-2Н-1,4рюванням ока є діабетична ретинопатія. бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту; 7. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що захво(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4-дигідрорюванням ока є макулярна дегенерація. 2-[2-(2-іміно-4-оксоімідазолідин-5-іл)етил]-2Н-1,48. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що захвобензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту; рюванням ока є короткозорість. (2S)-2-(2,2-диметилпропілоксикарбоксамідо)-39. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що захво{3,4-дигідро-2-[N-(2-імідазоліл)карбамоілетил]рюванням ока є окулярний гістоплазмоз. (2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонову кислоту; Представлений винахід стосується галузі медицини і, особливо, відноситься до способів і композицій для лікування захворювань очей шляхом використання антагоністів рецепторів ανβ3 та/або ανβ5 інтегрина. Більш конкретніше, винахід стосується способів і композицій для лікування захворювань шляхом використання антагоністів рецепторів ανβ3 та/або ανβ5 інтегрина, у яких композиції вводяться за допомогою ін'єкції в склеру ока. Інтегрини являють собою клас клітинних рецепторів, які є відомими за зв'язуванням позаклітинних матричних протеїнів, і які в такий спосіб опосередковують міжклітинну і клітково-позаклітинну матричну взаємодію, що в основному стосується явищ адгезії. Рецептори інтегринів складають родину протеїнів, які перетинають мембрани, і для яких характерні загальні структурні особливості гетеродімерні глікопротеїнові комплекси, які утворюються α і β субодиницями. Один із класів рецепторів інтегрина, рецептор вітронектин, названий завдяки його відмінній рисі, яка полягяє в переважному зв'язуванні вітронектина, відомий як такий, що належить до трьох різних інтегринів, що позначаються ανβ1, ανβ3, ανβ5 Horton, Int. J. Exp. Pathol., 71:741-759 (1990). ανβ1 зв'язує фібронектин і вітронектин. ανβ3 зв'язує велике розмаїття лігандів, включаючи фібрин, фібриноген, ламінин, тромбоспондин, вітронектин, фактор вон Віллебранда, остеоспонтин і кістковий сіалопротеїн І. ανβ5 зв'язує вітронектин. Усе ще досліджується роль цих трьох інтегринів у специфічній клітинній адгезії в великому розмаїтті клітинних взаємодій у тканинах, однак ясно, що ці різноманітні інтегрини мають різні біологічні функції. Одним з найважливіших сайтів, який ідентифікується у лігандах для безлічі інтегринов, є трипептидна послідовність аргінін-гліцин-аспарагінова кислота (RGD). RGD послідовність була виявлена у всіх ідентифікованих лігандах, що описано вище, для інтегринів рецептора вітронектина. Цей RGD сайт, що розпізнається, може бути імітований за допомогою поліпептидів ("пептидів"), що містять RGD послідовність, і такі RGD пептиди є відомими інгібіторами функції інтегрина. Інгібітори інтегрина, що містять RGD послідовність, описуються, [наприклад, у заявці ЕР 0 770 622 А2]. Описані сполуки інгібують, зокрема, взаємодію рецепторів β3- та/або β5-інтегрина з лігандами й особливо взаємодію у випадку інтегринів ανβ3, ανβ5 та αiiβ3, але також виявляють активність відносно ανβ1, ανβ6 та ανβ8 рецепторів. Ці взаємодії можна підтвердити, наприклад, використовуючи спосіб, який описаний [J. W. Smith et al. у J. Biol. Chem. 265. 12267-12271 (1990)]. Крім того, сполуки виявляють протизапальну дію. Виходячи з того, що інгібітори інтегрина містять RGD послідовність, була розроблено велику кількість антагоністів, які не містять RGD послідовність. Ці інгібітори інтегрина, які не містять послідовність RGD, [описані, наприклад, у WO 96/00730 A1, WO 96/18602 A1, WO 97/37655 A1, WO 97/06791 A1, WO 97/45137 A1, WO 97/23451 A1, WO 97/23480 A1, WO 97/44333 A1, WO 98/00395 A1, WО 98/14192 A1, WO 98/30542 A1, WO 99/11626 A1, WO 99/15178 A1, WO 99/15508 A1, WO 99/26945 A1, WO 99/44994 A1, W0 99/45927 A1, WO 99/50249 А2, WO 00/03973 A1, WO 00/09143 A1, WO 00/09503 A1, WO 00/33838 A1]. [Заявка DE 197054 0 А1] описує біциклічні ароматичні амінокислоти, які діють як інгібітори інтегрина, рецепторів αν інтегрина, особливо інтегринів ανβ3 та ανβ5. Сполуки є надзвичайно активними як антагоністи адгезії рецептора для рецептора ανβ3 вітронектина. Цю дію можна підтвердити, 7 75898 8 наприклад, використовуючи спосіб, який [описаний згаданих антагоністів для лікування пацієнтів з J.W. Smith et al. у J. Biol. Chem. 265. 11008-11013 і діабетичною ретинопатією, макулярною дегенера12267-12271(1990)]. цією і неоваскулярною глаукомою. Однак, відсутні [WO 00/2 6212 A1] описує похідні хроменонів і приклади, які стосуються підтвердження цих призхроманонів, що діють як інгібітори інтегрина αν начень. Є присутньою тільки загальна інформація рецепторів інтегрина, особливо інтегринов ανβ3 та щодо шляху введення. Особливо були згадані ανβ5.· Сполуки також є надзвичайно активними як внутрішньовенний, внутрішньочеревинний, внутантагоністи адгезії рецептора для рецептора ανβ5 рішньом'язовий, внутрішньопорожнинний і трансвітронектина. дермальний шляхи введення. В усіх випадках, Інгібітори інтегрина пропонуються як фармаантагоністи ανβ3, переважно, виявляють високу цевтично активні елементи при лікуванні людей та селективність відносно ανβ3, У порівнянні з іншими у ветеринарії, особливо для профілактики і лікуінтегринами, такими як ανβ5. вання різних розладів. Особливо вони рекоменду[WO 97/06791 Α1] описує, що ανβ5 антагоністи ються для використання при лікуванні і профілакможуть бути використані для інгібування ангіогетиці кругообігу, тромбозу, інфаркту міокарда, незу. Також як пропонується для ανβ3 антагоністів атеросклерозу, запалення, удару, стенокардії, пу[у US 5,766,591], пропонується використання ανβ5 хлин, остеолітичних розладів, особливо остеопоантагоністів для лікування пацієнтів з діабетичною розу, ангіогенезу та розладів у наслідку ангіогенеретинопатією, макулярною дегенерацією та неозу, наприклад, діабетична ретинопатія ока, васкулярною глаукомою. Відносно шляху введенмакулярна дегенерація, короткозорість, окулярний ня, окремо згадувалися внутрішньовенний, внутгістоплазмоз, ревматоїдний артрит, остеоартрит, рішньоочний, внутрішньосиновіальний, рубеоїдна глаукома, а також виразковий коліт, внутрішньом'язовий, трансдермальний і пероразахворювання Крона, розсіяний склероз, псоріаз і льний шляхи введення. рестеноз у наслідку ангіопластики. [WO 00/07565 А1] описує спосіб застосування Захворювання очей внаслідку ангіогенезу є ліфармацевтично активних для очей речовин шлядуючою причиною втрати зору в Америці. У випадхом внутрішньосклеральної ін'єкції в склеральний ку населення з віком більш 65 років втрата зору є шар. Повне розкриття [WO 00/07565 А1] включено особливо сильною, що обумовлено віковою макув представлений опис як посилання. [У WO лярною дегенерацією (AMD), у випадку популяції, 00/07565 А1] як активні речовини згадана велика вік якої не перевищує 65, втрата зору обумовлена кількість активних речовин, включаючи блокатори діабетичною ретинопатією. інтегрина. Однак, термін блокатор інтегрина не [У журналі Wall Street Journal від 6 березня згадується по відношенню до рецепторів і по від2000] приведений огляд існуючих і широко викориношенню до всіх речовин, які діють як інгібітор стовуваних способів лікування AMD. Відповідно до якого-небудь великого класу гетеродимерних рецієї статті AMD у даний час уражено 12 мільйонів цепторів, які утворені α і β субодиницями. Крім американців. AMD прогресуюче руйнує роговицю, того, відсутні приклади блокаторів інтегрина. яка відповідає за центральний зір і колірне сприйБуло встановлено, що інгібітори рецепторів няття. У деяких випадках, погіршення центральноανβ3 та/або ανβ5 інтегрина мають особливо корисні го зору до розмитої плями може відбуватися зі фармакологічні і фізіологічні властивості в сукупшвидкістю від декількох тижнів до декількох місяності з гарною толерантністю, особливо, вони моців. Існують дві форми захворювання, одна з яких жуть бути використані для профілактики і лікуванназивається "атрофічна", а інша "ексудативна". ня захворювань очей у пацієнтів, які викликані Хоча ексудативною формою AMD страждають ангіогенезом в очах, шляхом ін'єкції інгібітора в тільки 10% усієї популяції хворих AMD, вона відсклеральний шар ока. повідає за 90% усіх AMD-залежних випадків сліТаким чином, винахід стосується способу поти. профілактики та/або лікування захворювання очей Донедавна, тільки лікування ексудативної в пацієнтів, викликаних ангіогенезом в очах, що AMD включало безпосереднє могутнє лазерне полягає у введенні в склеральний шар ока згадаопромінення судин зі шкідливою кров'ю до її нагріного пацієнта композиції, яка містить терапевтично вання і коагуляції. Однак, тільки для приблизно ефективну кількість інгібітору ανβ3 та/або ανβ5, 15% пацієнтів з ексудативною AMD було прийнятдостатнє для інгібування ангіогенезу в оці, за доно використання стосовно них лазерної хірургії. помогою ін'єкції через зовнішню поверхню склери, Інші способи лікування, у даний час, перебувають що лежить над тканиною сітківки. у стадії експериментальних розробок. В іншому Терапевтично ефективною кількістю є кількість підході, називаному фотодинамічна терапія, викоінгібітору, яка достатня для одержання необхіднористання низькопотужнього лазера комбінують із го інгібування ангіогенезу в тканині ока, коли він уведенням світопоглинальних барвників. Іншим вводиться в склеральний шар. Узагалі, у цьому способом лікування є більш хірургічний підхід, що випадку інгібітор ανβ3 та/або ανβ5 використовується називається "обмежена ретинальна транслокація" в кількості від приблизно 0,5мкг до приблизно 5мг. У цьому способі поточні судини руйнують, викориСпосіб винаходу особливо придатний для стовуючи могутній лазер, після відділення і ротації профілактики та/або лікування діабетичної ретисітківки з зовнішньої стінки ока. нопатії, макулярної дегенерації, короткозорості і [US 5,766,591] описує використання RGDгістоплазмозу. вмісних ανβ3 антагоністів для лікування пацієнтів, у У кращому втіленні винаходу поліпептид місяких має місце неоваскуляризація в тканини сітківтить амінокислотну послідовність RGD, що викоки. Більш конкретно, пропонується використання ристовується як інгібітор ανβ3 та/або ανβ5. У способі 9 75898 10 профілактики та/або лікування захворювань очей. само як пептиди, що були особливо згадані тут Як згадано вище, RGD є пептидом, що має посліраніше, є [описаними в ЕР 0 770 622 А2], розкритдовність Arg-Gly-Asp (аргінін-гліцин-аспарагінова тя якої включене в представлений опис як посикислота) і яка зустрічається в природних лігандах лання. Таким чином, значення замісників формули інтегринів, які подібні фібронектину чи вітронектиІ і, відповідно, підформули Іа є тими же самими, як ну. Розчинність лінійних і циклічних пептидів, які це було визначено для замісників підформули Іа і, містять RGD, є достатньою для інгібування взаєвідповідно, підформули Іb, описаним на сторінці 5, модії цих інтегринів з їх відповідними природними рядках 24-32 і, відповідно, сторінці 5, рядках 33-41 лігандами. [в ЕР 0 770 662 А2]. Абревіатури для амінокислотних залишків, виБуло встановлено, що інгібітори ανβ3 та/або користовуваних отут, показані в наступній таблиці: ανβ5 рецепторів інтегрина, які не є поліпептидами і не містять RGD послідовність, також можуть бути Таблиця використані для профілактики і лікування захворювань очей, що обумовлені ангіогенезом в очах, Ala A аланін шляхом ін'єкції інгібітору в склеральний шар ока Arg R аргінін пацієнта. Asp D аспарагінова кислота Тому, в одному з наступних кращих втілень D-romoPhe D-гомо-фенілаланін способу винаходу, інгібіторами ανβ3 та/або ανβ5, D-Nal D-3-(2-нафтил)аланін використовуваними в способі профілактики або D-Phe D-фенілаланін лікування захворювань очей, є сполуки форD-Phg D-фенілгліцин мули ІІ: D-Trp D-триптофан D-Tyr Gly 4-Hal-Phe гомоРhе Ile Leu Nal Nle Phe Phg Trp Tyr тірозин G I L F W Υ V D-тирозин гліцин 4-галоген-фенілаланін гомо-фенілаланін изолейцин лейцин 3-(2-нафтил)аланін норлейцин фенілаланін фенілгліцин триптофан тірозин валін Особливо кращими інгібіторами ανβ3 та/або ανβ5 використовуваними в способі профілактики та/або лікування захворювань очей, є сполуки формули І цикло-(Arg-Gly-Asp-D-(А)nЕ) І, у якій D являє собою D-Phe, Phe, D-Trp, Trp, D-Tyr, Tyr, D-гомоРhе, гомоРhе, D-Nal, Nal, D-Phg, Phg або 4-Hal-Phe (D або L форма), де Hal являє собою F, СІ, Вr, І, Ε являє собою Val, Gly, Ala, Leu, Ile або Nle, А являє собою алкіл, який містить 1-18 атомів вуглецю і n являє собою 0 або 1, а також їх фізіологічно прийнятні солі. У формулі І алкіл переважно являє собою метил, етил, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил або третбутил. Більш конкретно, кращі поліпептиди, використовувані як інгібітори ανβ3 та/або ανβ5 У способі винаходу, можуть бути описані підформулою Іа, яка у всіх інших відношеннях відповідає формулі І, але в якій D являє собою D-Phe та Ε являє собою Gly, Ala, Val, Leu, Ile чи Nle. Крім того, особливо кращим є використання усіх фізіологічно сумісних солей сполук, які підпадають під підформулу Іа. Найбільш кращими активними сполуками в згаданому способі є цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val) і цикло-(Arg-GIy-Asp-DPhe-NMeVal). Ці пептиди, які містять RGD, формули І, так II у який R1 являє собою Η, алкіл, який містить 16 атомів вуглецю або бензил, R2 являє собою R10, CO-R10, COOR6, COOR10, S02R6 або SO2R10, R3 являє собою Н, Hal, ОА, NHR10, N(R10)2, NH-ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, R2 або CONHR10, 4 R являє собою Н, =0, =S, С1-С6-алкіл або ацил, R5 являє собою NH2, H2N-C(=NH) або H2N(C=NH) -NH, де первинні аміногрупи також можуть нести звичайні амінозахисні групи або можуть бути моно-, ди- чи тризаміщеними R10, CO-R10, COOR10 або SO2R10, або R6, R7, R8 кожен, незалежно один від одного, відсутній або являє собою Н, 7 8 R і R разом являють собою зв'язок, Χ, Υ кожен, незалежно один від одного, являє собою =Ν-, -Ν-, О, S, -CH2- або =С-, за умови, що, принаймні, одне з двох визначень Χ, Υ являє собою =Ν-, -Ν-, O чи S, W, Z кожен, незалежно один від одного, відсутній або являє собою О, S, NR1, C(=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), SO2NH, NHSO2 або СА=СА', R6 являє собою моно- або біциклічний гетероцикл, який містить від 1 до 4 атомів Ν, Ο та/або S і може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним Hal, A, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH або =0, R9 являє собою Η, Hal, ОА, NHA, NAA1, NНацил, Оацил, CN, NO2, SA, SOA, SO2A, SO2Ar чи SO3H, R10 являє собою Н, А, Аr або аралкіл, який містить 7-14 атомів вуглецю, R11 являє собою Η або алкіл, який містить 1-6 атомів вуглецю, А, А' кожен, незалежно друг від друга, являє собою Η або незаміщений або моно-, ди- або триR9заміщений алкіл або циклоалкіл, кожний з яких містить 1-15 атомів вуглецю й у якому одна, дві 11 75898 12 або три метиленові групи можуть бути замінені Ν, А являє собою алкіл з 1-6 атомами вуглецю, Ο та/або S, R10 являє собою Н, алкіл з 1-6 атомами вуглеАr являє собою незаміщену або моно-, ди- або цю, камфар-10-іл чи бензил, три-А- та/або R9-заміщену моно- або біциклічну R11 являє собою Н, ароматичну систему, яка містить 0,1,2,3 або 4 m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 чи 2; 1 атоми Ν, Ο та/або S, у lld) R являє собою Η або алкіл з 1-6 атомаHal являє собою F, СІ, Вr або І і ми вуглецю, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1,2,3 R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи або 4, SO2R10, та їх фізіологічно прийнятні солі. R3 являє собою Н, Особливо переважно інгібітори ανβ3 та/або R4 являє собою Η або =O, ανβ5, використовувані в способі винаходу, можуть R5 являє собою R6, бути виражені за допомогою підформул llа-llg, які у W, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсутвсіх інших відношеннях відповідають формулі II, ній або являє собою С(=0), NH, CONH чи NHCO, X але в яких являє собою =NH-, O або -СН2-, у llа) R1 являє собою Η або алкіл з 1-6 атомаΥ являє собою ΝΗ або О, ми вуглецю, R6 являє собою моно- чи біциклічний гетероR2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи цикл, що містить 1-4 атомів Ν, Ο та/або S, і який SO2R10, може бути незаміщений чи моно-, ди- чи тризаміR3 являє собою Н, щений Hal, A, -CO-Α, OH, CN, COOH, COOA, R4 являє собою Η чи =0, CONH2, NO2, =NH чи =O, R5 являє собою H2N-C(=NH) чи H2N-C(=NH)R10 являє собою Η, алкіл з 1-4 атомами вуглеNH, цю, камфар-10-іл або бензил, W, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсутR11 являє собою Н, ній або являє собою С(=0), NH, CONH або NHCO, А являє собою незаміщений алкіл з 1-6 атоX являє собою -ΝΗ-, О або -СН2-, мами вуглецю і Υ являє собою ΝΗ або О, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 чи 2; R10 являє собою Н, А або бензил, у lIe) R1 являє собою Η або алкіл з 1-6 атома11 R являє собою Н, ми вуглецю, А являє собою незаміщений алкіл або циклоаR2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи лкіл з 1-15 атомами вуглецю і SO2R10, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 R3 являє собою Н, 4 або 2; R являє собою Η чи =0, 1 у lIb) R являє собою Η або алкіл з 1-6 атомаR5 являє собою R6, ми вуглецю, W, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсутR2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи ній або являє собою С(=0), NH, CONH чи NHCO, SO2R10, X являє собою -ΝΗ-, O або -СН2-, R3 являє собою Н, Υ являє собою ΝΗ або O, R4 являє собою Η чи =0, R6 являє собою 1Н-імідазол-2-іл, тіазол-2-іл, R5 являє собою R6, 1Н-бензімідазол-2-іл, 2Н-піразол-2-іл, 1НW, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсуттетразол-5-іл, 2-іміноімідазолідин-4-он-5-іл, 1-Нній або являє собою С(=0), NH, CONH або NHCO, 1,5-дигідроімідазол-4-он-2-іл, піримідин-2-іл або X являє собою -ΝΗ-, О або -СН2-, 1,4,5,6-тетрагідропіримідин-2-іл, Υ являє собою ΝΗ або О, R10 являє собою Н, алкіл з 1-4 атомами вуглеR6 являє собою моно- або біциклічний гетероцю, камфар-10-іл чи бензил, цикл, який містить 1-4 атоми Ν, O та/або S, і який R11 являє собою Н, може бути незаміщений або моно-, ди- чи тризаА являє собою незаміщений алкіл з 1-6 атоміщений Hal, А, -CO-Α, ОН, CN, СООН, COOA, мами вуглецю і CONH2, NO2, =NH або =0, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 чи 2; R10 являє собою Η, А або бензил, R11 являє у IIf) R1 являє собою Η або алкіл з 1-6 атомами собою Н, вуглецю, А являє собою незаміщений алкіл або циклоаR2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи лкіл з 1-15 атомами вуглецю і SO2R10, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 R3 являє собою Н, або 2; R4 являє собою Η чи =0, 1 у lIc) R являє собою Η або алкіл з 1-6 атомаR5 являє собою H2N-C(=NH) ми вуглецю, або H2N-C(=NH)-NH, R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи W, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсутSO2R10, ній або являє собою С(=0), NH, CONH або NHCO, 3 4 R являє собою Н, R являє собою Η або =O, X являє собою -ΝΗ-, O або -СН2-, 5 R являє собою H2N-C(=NH) або H2N-C(=NH)Υ являє собою ΝΗ або O, NH, R10 являє собою Аr, W, Z кожен, незалежно друг від друга, відсутR11 являє собою Н, ній або являє собою С(=0), NH, CONH або NHCO, А являє собою незаміщений алкіл або циклоаX являє собою -ΝΗ-, О або -СН2-, лкіл з 1-15 атомами вуглецю і Υ являє собою ΝΗ або О, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 13 75898 14 або 2; Найбільш кращими є у Ilg) R1 являє собою Η або алкіл з 1-6 атома(2S)-2-(2,2-диметилпропілоксикарбоксамідо)-3ми вуглецю, {3,4-дигідро-2-[N-(2-імідазоліл)карбамоїлетил]R2 являє собою R10, CO-R10, COOR10 чи (2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропзонова кисSO2R10, лота і 3 R являє собою Н, (2S)-2-[(R)-камфарсульфонамідо]-3-{3,4R4 являє собою Η або =0, дигідро-2-[N-(2-бензімідазоліл)карбамоїлметил]R5 являє собою R6, 2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота. W, Ζ кожен, незалежно друг від друга, відсутВ одному з наступних найкращих втілень споній або являє собою C(=0),NH, CONH чи NHCO, собу за винаходом, інгібіторами ανβ3 та/або ανβ5, X являє собою -NH-, О чи -СН2-, які використовують у способі профілактики або Υ являє собою ΝΗ чи О, лікування захворювань очей, є сполуки форR6 являє собою моно- чи біцикличний гетеромули III: цикл, який містить 1-4 атоми Ν, О та/або S і який може бути незаміщений чи моно-, ди- або тризаIII міщений Hal, А, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, =NH чи О, R10 являє собою Аr, у якій R11 являє собою Н, R1 являє собою CH2OR10, COOR10, CONHR10 А являє собою незаміщений алкіл або циклоачи CON(R12)2, лкіл з 1-15 атомами вуглецю і R2 являє собою R10, CO-R10, CO-R6, COOR6, m, n кожен, незалежно друг від друга, 0,1 чи 2. COOR10, SO2R6, SO2R10, CONHR6, CON(R6)2, Сполуки формули II і підформул llа-Ilg були CONHR10 ЧИ CON(R12)2, описані [в заявці DE 197 05 450 А1], розкриття якої R3 являє собою Η, Hal, NHR10, N(R12)2, NHвключено в представлений опис як посилання. ацил, -O-ацил, CN, NO2, OR10, SR10, SO2R10, Таким чином, значення замісників формули II і, SO3R10, COOR10, CONHR6, CON(R6)2, CONHR10 чи відповідно, підформул llа-Ilg, є тими же самими, як CON(R12)2, це було визначено для замісників формули І і, відR4 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який міповідно, підформули Іа - Іg, які описано на сторінці стить 7-14 атомів вуглецю, 2, рядки 3-43 і, відповідно, сторінка 5, рядок 58 R5 являє собою NH2, H2N-C(=NH) чи H2Nсторінка 7, рядок 30 [заявки DE 197 05 450 А1]. (C=NH)-NH, де первинні аміногрупи також можуть Визначення замісників приведено на сторінці нести звичайні амінозахищені групи або можуть 4, рядок 35 - сторінка 5, рядок 56 [заявки DE 197 бути моно-, ди- чи тризаміщеними R10, CO-R10, 05 450 А1]. COOR10 чи SO2R10, чи R6-NH-, Більш конкретно, кращими інгібіторами ανβ3 R6 являє собою моно- чи біциклічний гетерота/або ανβ5, використовуваними в способі предцикл, який містить від 1 до 4 атомів Ν, Ο та/або S, ставленого винаходу є наступні сполуки: що може бути незаміщений або моно-, ди- чи три(2S)-2-[(R)-камфар-10-сульфонамідо]-3-{3,4заміщений Hal, A, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, дигідро-2-(3-гуанідинопропіл)-(2R)-2H-1,4CONH2, NO2, =NH чи =0, бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота; R7, R8 у кожному випадку, незалежно друг від (2S)-2-бензилоксикарбоксамідо-3-(2друга, відсутній чи являє собою Н, гуанідинометил-1,4-бензодіоксан-6-іл)пропіонова R7 і R8 разом являють собою зв'язок, кислота; Ζ відсутній чи являє собою О, S, NH, NR1, C( (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-[3,4=0), CONH, NHCO, C(=S)NH, NHC(=S), C(=S), дигідро-2-(2-гуанідино-2-оксоетил)-2Н-1,4SO2NH, NHSO2 ЧИ СА=СА', бензоксазин-3-он-6-іл]пропіонова кислота; R9 являє собою Η, Hal, OR11, NH2, NHR12, (2S)-2-бензилоксикарбоксамідо-3-(212 N(R )2, NНАцил, ОАцил, CN, NO2, SR11, SOR12, гуанідиноацетамідометил-1,4-бензодіоксан-6SO2R12, чи SO3H, іл)пропіонова кислота; R10 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який мі(2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4стить 7-14 атомів вуглецю, дигідро-2-(N-(2-імідазоліл)-карбамоїлметил]-2НR11 являє собою Η чи алкіл з 1-6 атомами вуг1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота; лецю, (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4R12 являє собою алкіл, який містить 1-6 атомів дигідро-2-[N-(2-бензімідазоліл)-карбамоїлметил]вуглецю, 2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота; А являє собою Н чи алкіл, який містить 1-15 (2S)-2-трет-бутилоксикарбоксамідо-3-{3,4атомів вуглецю або циклоалкіл, який містить 3-15 дигідро-2-[2-(2-іміно-4-оксоімідазолідин-5-іл)етил]атомів вуглецю, що є незаміщеним чи моно-, ди2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота; чи тризаміщеним R9 і в якому одна, дві чи три ме(2S)-2-(2,2-диметилпропілоксикарбоксамідо)-3тиленові групи можуть бути замінені на Ν, Ο {3,4-дигідро-2-[N-(2-імідазоліл)карбамоїлетил]та/або S, (2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кисАr являє собою моно- чи біцикличну ароматилота; чну систему, що містить 0,1,2,3 чи 4 атоми Ν, Ο (2S)-2-[(R)-камфарсульфонамідо]-3-{3,4та/або S, і яка є незаміщеною чи моно-, ди- чи тридигідро-2-[N-(2-бензімідазоліл)карбамоїлметил]заміщеною А та/або R9, Hal являє собою F, СІ, Вr 2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кислота чи І, і їх фізіологічно прийнятні солі. 15 75898 16 m, n у кожнім випадку, незалежно друг від дру=NH чи =0, га, являє собою 0,1,2,3 чи 4, А являє собою Н чи незаміщений алкіл, який і їх фізіологічно прийнятні солі і сольвати. У містить 1-6 атомів вуглецю, цьому втіленні способу представленого винаходу, Аr являє собою феніл чи нафтил і переважно, використовувані інгібітори ανβ3 та/або m являє собою 0. ανβ6 можуть бути виражені за допомогою підфорСполуки формули III підформул ІІІа-ІІІn були мул ІІІа-ІІІn, які в усьому іншому відповідають фоописані [в WO 00/26212 А1], розкриття якої вклюрмулі III, але в якій чено в представлений опис як посилання. Таким у Illa) R3 являє собою Н; чином, значення замісників формули III, відповіду ІІІb) R3 являє собою Η та но, підформул ІІІа-ІІІn є тими ж самими, як це було R2 являє собою COOR10 чи SO2R10; визначено для заступників формули І відповідно, у ІІІс) R3 являє собою Н, підформул Ia-In, які описані на сторінці 1, рядок 5 R2 являє собою COOR10 чи SO2R10 і сторінка 2, рядок 31 і, відповідно, сторінка 13, ряR10 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який мідок 20 - сторінка 15, рядок 6 [заявки WO 00/26212 стить 7-14 атомів вуглецю; А1]. Визначення замісників приведено на сторінці у llld) m являє собою 0; 8, рядок 18 - сторінка 13, рядок 10 [заявки WO у llle) m являє собою 0 і 00/26212 А1], R3 являє собою Н; Більш конкретно, кращими інгібіторами ανβ3 у Illf) R3 являє собою Н, та/або ανβ5, використовуваними в способі предR2 являє собою COOR10 чи SO2R10 і ставленого винаходу, є наступні сполуки: m являє собою 0; (2S)-3-[2-(3-амінопропіл)-4-оксо-4Н-хромен-6у lllg) R3 являє собою Н, іл]-2-(2,2R2 являє собою COOR10 чи SO2R10 і диметилпропоксикарбоксамідо)пропіонова кислоR10 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен з 7 - 14 та; атомів вуглецю і (2S)-3-{2-[3-(1Н-імідазол-2-іламіно)пропіл]-4m являє собою 0; оксо-4Н-хромен-6-іл}-2-(2,2у lllh) R3 являє собою Н, диметилпропоксикарбоксамідо)пропіонова кисR2 являє собою COOR10 чи SO2R10 і лота; R10 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який мі(2S)-3-{2-[3-(1Н-імідазол-2-іламіно)пропіл]-4стить 7-14 атомів вуглецю і оксохроман-6-іл}-2-(2,2А являє собою Η чи незаміщений алкіл, який диметилпропоксикарбоксамідо)пропіонова кисмістить 1-15 атомів вуглецю чи циклоалкіл, який лота; містить 3-15 атомів вуглецю; (2S)-3-{2-[3-(піридин-2-іламіно)пропіл]-4-оксоАr являє собою феніл чи нафтил і 4Н-хромен-6-іл}-2-(2,2m являє собою 0; диметилпропоксикарбоксамідо)пропіонова кису ІІІі) R6 являє собою моно- чи біцикличний гелота; тероцикл, який містить від 1 до 4 атомів N, що мо(2S)-3-{2-[3-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)пропіл]же бути незаміщений чи моно-, ди- чи тризаміще4-оксо-4Н-хромен-6-іл}-2-(2,2ний Hal, А, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, диметилпропоксикарбоксамідо)пропіонова кисNO2, =NH чи =0; лота; у IIIj) R3 являє собою Η, (2S)-3-{2-[3-(1Н-імідазол-2-іламіно)пропіл]-4R2 являє собою COOR10 чи SO2R10 і оксо-4Н-хромен-6-іл}-2R10 являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який мібутилсульфонамідопропіонова кислота; стить 7-14 атомів вуглецю і (2S)-3-{2-[3-(піридин-2-іламіно)пропіл]-4-оксоm являє собою 0; 4Н-хромен-6-іл}-2-(2,4,6R6 являє собою моно- чи біцикличний гетеротриметилфеніл)сульфонамідопропіонова кислота цикл, який містить від 1 до 4 атомів N, що може чи їх фізіологічно прийнятні солі і сольвати. бути незаміщений чи моно-, ди- чи тризаміщений Більш кращими є наступні сполуки: Hal, А, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, (2S)-3-{2-[3-(1Н-імідазол-2-іламіно)пропіл]-4=NH чи =0; оксо-4Н-хромен-6-іл}-2у Illk) Ζ відсутній; бутилсульфонамідопропіонова кислота і у ІІІІ) Ζ відсутній і (2S)-3-{2-[3-(піридин-2-іламіно)пропіл]-4-оксоR3 являє собою Н; 4Н-хромен-6-іл}-2-(2,4,6у IIIm) Z відсутній, триметилфеніл)сульфонамідопропіонова кислота. R3 являє собою Η та В одному з наступних кращих втілень способу R2 являє собою COOR10 чи SO2R10; винаходу, інгібіторами ανβ3 та/або ανβ5, використоУ ΘΘΘn) Ζ відсутній, вуваними в способі профілактики або лікування R3 являє собою Н, захворювань очей, є сполуки формули IV: R4 являє собою Н, 2 10 10 R являє собою COOR чи SO2R ; 10 R являє собою Н, А, Аr чи аралкілен, який міIV стить 7-14 атомів вуглецю, R6 являє собою моно- чи біциклічний гетероцикл, який містить від 1 до 4 атомів N, що може у якій бути незаміщений чи моно-, ди- чи тризаміщений А й В кожен, незалежно друг від друга, являє Hal, А, -CO-Α, ОН, CN, СООН, СООА, CONH2, NO2, 17 75898 18 собою O, S, NH, NR7, CO, CONH, NHCO чи просу IVd X являє собою простий зв'язок, тий зв'язок, R5 являє собою Η X являє собою алкілен, який містить 1-2 атомів В являє собою O, вуглецю, що є незаміщеним чи монозаміщеним R4 А являє собою ΝΗ, чи R5 чи простий зв'язок, n являєсобою 0, 1 R являє собою Η, Ζ чи -(СН2)o-Аr, m являє собою 3 або 4, R2 являє собою Н, R7 чи -C(O)Z, R3 являє собою Het та 3 6 6 6 6 R являє собою NHR , -NR -C(=NR )-NHR , R4 являє собою Аr 6 6 6 9 6 9 6 С(=NR )-NHR , -NR -C(=NR )-NHR , -C(=NR )-NHR чи Het1, IVd R4 чи R5 кожен, незалежно друг від друга, являє собою Н, оксо, R7, (СН2)o-Аr, -С(O)-(СН2)o-Аr, С(O)-(CH2)o-R7, -С(0)-(CH2)o-Het, Het, NHR6, NHAr, у IVe X являє собою простий зв'язок, NH-Het, OR7, OAr, OR6 чи O-Het, R5 являє собою Н, R6 являє собою Η, -C(O)R7, -C(O)-Ar, R7, 7 7 В являє собою O, COOR , COO-(CH2)o-Ar, SO2-Ar, SO2R чи SO2-Het, А являє собою NH, R7 являє собою алкіл, який містить від 1 до 10 n являє собою 0, атомів вуглецю чи циклоалкіл, який містить від 1 m являє собою 3 чи 4 та до 10 атомів вуглецю, R3 являє собою Het R8 являє собою Hal, NO2, CN, Z, (CH2)o-Ar, 1 1 1 1 1 COOR , OR , CF3, OCF3, SO2R , NHR , N(R )2, NHC(O)R1, NHCOOR1 чи C(O)R1, IVe R9 являє собою CN чи NO2, Ζ являє собою алкіл, який містить від 1 до б атомів вуглецю, у IVf X являє собою метилен, що є незаміщеАr являє собою арил, що незаміщений чи заним чи заміщеним Аr, міщений R8, R2 являє собою Н, Hal являє собою F, СІ, Вr чи І, R5 являє собою Η чи Аr і Het являє собою ненасичену, частково або ціR4 являє собою оксо лком насичену, моно- чи біциклічну гетероциклічну систему, яка містить від 5 до 10 атомів, що може містити 1 чи 2 атоми N та/або 1 чи 2 атоми S чи О, IVf і де гетероциклічна система може бути моно чи дизаміщеною R8, Het1 являє собою моно чи біциклічну ароматичну гетероциклічну систему, яка містить від 1 до 4 у IVg X являє собою метилен атомів N, що може бути незаміщена або моно чи дизаміщена Hal, R7, OR7, CN, NHZ чи NO2, IVg n являє собою 0,1 чи 2, m являє собою 0, 1, 2, 3, 4, 5 чи 6, о являє собою 0, 1 чи 2, у IVh X являє собою метилен так само як і їх фізіологічно прийнятні солі і R4 являє собою Η чи Аr, сольвати. R5 являє собою Η чи Аr і У цьому втіленні способу винаходу особливо R2 являє собою Н; кращі використовувані інгібітори ανβ3 та/або ανβ5 у IVi X являє собою метилен, можна виразити за допомогою подформул IVa-IVi, R4 являє собою Η чи Аr, що у всьому іншому відповідають формулі IV, але R5 являє собою Η чи Аr, в яких В являє собою 0, у IVa X являє собою простий зв'язок: А являє собою ΝΗ, n являє собою 0, m являє собою 3 чи 4, IVa R3 являє собою Het і R2 являє собою Η у IVb X являє собою простий зв'язок, R2 являє собою Н, R5 являє собою Н, R4 являє собою Аr IVi IVb у IVc X являє собою простий зв'язок, R5 являє собою Η та R4 являє собою Аr чи Het; Більш конкретно, кращим інгібітором ανβ3 та/або ανβ5 формули IV, використовуваним у способі представленого винаходу, є одна з наступних сполук: 3-феніл-3-{6-[3-(піридин-2-іламіно)пропокси]1Н-індол-3-іл}пропіонова кислота; 3-феніл-3-{6-[4-(піридин-2-іламіно)бутокси]-1Н 19 75898 20 індол-3-іл}пропіонова кислота; лазерної фотокоагуляції, як, [наприклад, описане 3-феніл-3-{5-[4-(піридин-2-іламіно)бутокси]-1НMurata Т. et al., 10 VS, 41. 2309ff. (2000)]. індол-3-іл}пропіонова кислота; В одному з наступних об'єктів винаходу забез3-феніл-3-{5-[3-(піридин-2-іламіно)пропокси]печується композиція, яка придатна для викорис1Н-індол-3-іл}пропіонова кислота; тання в способі профілактики і лікування захворю3-феніл-3-[6-(піридин-2вань очей у пацієнтів викликаних ангіогенезом, що іламідокарбоксиметокси)індол-3-іл]пропіонова киполягає у введенні в склеральний шар ока згадаслота; ного пацієнта композиції, яка містить терапевтично 3-феніл-3-[6-(бензімідазол-2ефективну кількість інгібітору ανβ3 та/або ανβ5, досіламідокарбоксиметокси)індол-3-іл]пропіонова китатню для інгібування ангіогенезу в оці. слота або Рецептура, що використовується для вве3-феніл-3-[6-(імідазол-2дення сполуки в склеральний шар ока, може бути іламідокарбоксиметокси)індол-3-іл]пропіонова кив якій-небудь придатній формі, що може бути ввеслота, дена в склеру за допомогою ін'єкції з використантак само як і їх фізіологічно прийнятні солі і ням канюлі з маленьким діаметром, прийнятним сольвати. для ін'єкції в склеральний шар. Прикладами форм, Найбільш кращим інгібітором ανβ3 та/або ανβ5 використовуваних при введенні за допомогою ін'єформули IV, використовуваним у способі предстакції, є розчини чи суспензії, колоїдні суспензії. вленого винаходу, є Склера являє собою тонкий безсудинний шар, 3-феніл-3-{6-[3-(піридин-2-іламіно)пропокси]який містить високоупорядкований колагеновий 1Н-індол-3-іл}пропіонова кислота. каркас, що зустрічається в оці більшості хребетЦі сполуки, так само як і сполуки формули IV і них. Оскільки склера є безсудинною тканиною, підформул IVa-IVi описані [в німецькій заявці на вона може бути використана як природне місце патент №100 06 139.7], що знаходиться на розглязбереження ін'єкованого матеріалу, що не може ді, і в той же ж час розкриття якої включено в бути швидко вилучений чи витягнутий з ока. представлений опис як посилання. Таким чином, У залежності від форми введення активна замісники формули IV і підформул ІІІа-IIIn мають сполука вивільняється негайно або вивільнення те ж саме значення, як це було визначено для затриває протягом деякого відрізка часу. Рецептура місників формули І і, відповідно, підформул Іа-Іі з тривалим вивільненням є більш кращою, оскільописаних на сторінці 1, рядок 3 - сторінка 2, рядок ки може бути зменшена частота введень. 13 і, відповідно, сторінка 17, рядок 4 - сторінка 20, Один з можливих способів досягнення триварядок 9 [німецької заявки на патент №100 06 лого вивільнення полягає в заглиблюванні або 139.7]. Визначення для замісників приведені на капсулюванні активної сполуки в наночастинки. сторінці 9, рядок 6 - сторінка 16, рядок 28 [німецьНаночастинки можна вводити у виді порошку, у кої заявки на патент № 100 06 139.7]. виді порошку в суміші з додатковими ексципієнтаПридатність сполук, описаних отут раніше, для ми чи у вигляді суспензій. Колоїдні суспензії нановикористання в способі лікування захворювань частинок є найбільш кращими, оскільки їх можна очей, було підтверджено експериментально для легко вводити за допомогою канюлі з маленьким деяких зразків сполук. діаметром. Інгібування ангіогенезу після використання Наночастинками є часточки з діаметром від сполук можна продемонструвати шляхом кількісприблизно 5нм до приблизно 1000нм. Термін "наного визначення неоваскуляризації в оці після ночастинки", як отут використовується надалі, стостимулювання ангіогенезу і наступного внутрісксується часточок, які утворені полімерною матрилерального введення інгібітору ανβ3 та/або ανβ5. цею, у якій диспергировано активну сполуку, також Однією з моделей, що придатні для демонстрації відомі як "наносфери", і також стосується наночасінгібуючої дії інгібітору ανβ3 та/або ανβ5 на ангіогетинок, що складаються з ядра, яке вміщує активну нез є, наприклад, модель корнеального мікродисполуку, яку оточено полімерною мембраною, тавертикулу в кроликів, [яка описана Shaffer R.W. et кож відомі як "нанокапсули". Для введення в склеal., у Molecular, Cellular, and Clinical Aspects of ру ока наночастинки, переважно, мають діаметр Angiogenesis, Maragoudakis E. (ed.), Plenum Press, від приблизно 50нм до приблизно 500нм, особлиNew York, 241ff. (1996)]. У цій моделі ангіогенезу во, від приблизно 100нм до приблизно 200нм. стимулювання відбувається при використанні імНаночастинки можна одержати полімеризаціплантанта, кульок Гідрона, що містять стимулююєю in situ диспергованних мономерів чи шляхом чий ангіогенез цитокін, такий як, наприклад, факвикористання попередньо отриманих полімерів. тор росту фібростів (FGF) чи фактор росту Оскільки одержувані in situ полімери часто не є васкулярного ендотелию (VEGF), у роговицю. Пістакими, що біодеградують та/або містять токсиколя імплантації вводили тестируєму активну сполулогічно небезпечні біпродукти, кращими є наночаку за допомогою паралімбальної внутрішньосклестинки з попередньо отриманих полімерів. Наноральної ін'єкції. Дію на неоваскуляризацію частинки з попередньо отриманих полімерів вимірювали через визначені проміжки часу шляможна одержати за допомогою різноманітних спохом візуального аналізу з використанням мікроссобів, тобто, шляхом випарювання емульсії, замікопу, фотографування і комп'ютерного аналізу щення розчинника, осадження сіллю і шляхом дифотографій. фузійної емульсифікації. Як альтернатива індукування ангіогенезу за Випарювання емульсії є класичним способом допомогою використання цитокіна, індукування одержання наночастинок з попередньо отриманих ангіогенезу може бути викликане за допомогою полімерів. Відповідно до цього способу, полімер і 21 75898 22 активні сполуки розчиняють в органічному розчинемульсії утвориться трохи наночастинок. Оскільки нику, що не змішується з водою, який емульсифіце явище не можна цілком пояснити ефектом конкують у водному розчині. Неочищену емульсію векції, було запропоновано, що дифузія органічнодалі піддають дії високо енергетичного джерела го розчинника з крапельок вихідної емульсії, носія випромінювання, такого як ультразвуковий примолекул активної сполуки і полімеру фази у водястрій чи пропускають через гомогенізатор під вину фазу, приводить до утворення супернасичених соким тиском чи мікрофлюїдизатор для зменшенлокальних областей, у яких полімери групуються з ня розміру часточок. Після цього органічний утворенням наночастинок [Quintanar-Guerrero D. et розчинник видаляють при нагріванні та/або у вакуal,. Colloid. Polym. Sci. 275 (1997) 640-647]. Переумі, одержуючи в результаті наночастинки з діамеважно, як органічні розчинники можуть бути викотром від приблизно 100нм до приблизно 300нм. ристані фармацевтично прийнятні розчинники, такі Звичайно, як органічний розчинник використовуяк пропіленкарбонат чи етилацетат. ють метиленхлорид і хлороформ, оскільки вони У способах, які описані вище, наночастинки погано розчинні у воді, мають гарні солюбілізуючі можуть бути отримані з різних типів полімерів. Для властивості, легко емульсифікуються і високо левикористання в способі представленого винаходу, тучі. Ці розчинники, однак, є критичними з причини що включає введення рецептури в склеру ока, їхньої фізіологічної толерантності. Однак, високе наночастинки переважно виготовляють з біосумісзусилля зсуву, яке необхідне для зниження розміних полімерів. Термін "біосумісниий" стосується рів часточок, може призводити до руйнування поматеріалу, який після введення в біологічне серелімеру та/або активної сполуки. довище не робить серйозного впливу на біологічне Процес заміни розчинника вперше був описаоточення. З біосумісних полімерів особливо краний [ЕР 0 274 961 А1]. У цьому способі активну щими є полімери, що здатні до біодеградації. Терсполуку і полімер розчиняють в органічному розмін "біодеградуємий" стосується матеріалу, що чиннику, що не розчинний у воді у всіх пропорціях. після введення в біологічне середовище перетерЦей розчин вводять у водний розчин, що містить плює деградацію під дією ферментів чи хімічних стабілізатор, при легкому перемішуванні, у реумов на менші молекули, що можуть бути згодом зультаті якого спонтанно відбувається утворення виведені. наночастинок. Прикладами придатних органічних Біодеградуємі полімери добре відомі середрозчинників і стабілізатора є ацетон чи етанол і, ньому фахівцю в області. Прикладами є поліефіри відповідно, полівініловий спирт. Переважно унигідроксикарбонових кислот, таких полі(молочна кають використання хлорованих розчинників і накислота) (PLA), полі(гліколева кислота) (PGA), попруг зсуву. Механізм утворення наночастинок молікапролактон (PCL), сополімери молочної кислоти жна пояснити міжфазовою турбулентністю, що і гліколевой кислоти (PLGA), сополімери молочної виникає в наслідку заміни розчинника [Fessi Η. et кислоти і капролактону, полі-ε-капролактон, полігіal., Int.J. Pharm. 55 (1989) R1-R4]. Недавно, [у WO дроксимасляна кислота і полі(орто)ефіри, поліка97/03657 A1] була описана методика заміни розбамати, поліангідриди, поліацеталі, полідигідропічинника, у якій органічний розчинник, який містить рани, поліцианоакриалати, природні полімери, такі активну сполуку і полімер, вводять у водний розяк алгінати й інші полісахариди, включаючи декчин без перемішування. стран і целюлозу, колаген і альбумін. Методика осадження сіллю (висолювання) Ліпосоми також є системою вивільнення лікаруперше була описана [в WO 88/08011 А1]. У цьому ського засобу, що легко ін'єкується. Відповідно, у способі розчин нерозчинного у воді полімеру й способі винаходу активні сполуки можуть бути активну сполуку в розчинному у воді органічному введені в склеру ока у формі ліпосомної системи розчиннику, особливо ацетоні, змішують з конценвивільнення. Ліпосоми добре відомі середньому трованим водяним в'язким розчином і гелем, що фахівцю в цій області. Ліпосоми можна одержати з містить колоїдний стабілізатор і агент висолюванрізноманітних фосфоліпідів, таких як холостерол, ня. Отриману емульсію олія-в-воді розбавляють стеариламін фосфотидилхолінів. Ліпосоми, що є водою в кількості, достатній для дифузії у водяну придатними в способі винаходу, охоплюють усі фазу й індукування швидкої дифузії органічного типи ліпосом, включаючи, але не обмежуючи, марозчинника у водяну фазу, що приводить до виниленькими одношаровими везикулами, великими кнення міжфазної турбулентності й утворенню одношаровими везикулами і багатошаровими венаночастинок. Органічний розчинник і висолюючий зикулами. агент, що залишилися в суспензії наночастинок, Приклад згодом видаляють шляхом повторного промиванДію внутрісклерального введення інгібітору ня водою. Альтернативно, розчинник і висолююανβ3 та/або ανβ5 випробували на моделях корнеачий агент можна видалити за допомогою фільтральних мікродівертикул у кролів так, як описане ції в поперечному потоці. Shaffer R.W. (дивиться вище). Як приклад інгібітоУ процесі дифузійної емульсифікації полімер ру ανβ3 та/або ανβ5 в експерименті була використарозчиняють у насиченому водою частково розчинна (2S)-2-(2,2-диметилпропілоксикарбоксамідо)-3ному у воді органічному розчиннику. Цей розчин {3,4-дигідро-2-[Ν-(2-імідазоліл)карбамоїлетил]змішують з водяним розчином, що містить стабілі(2S)-2Н-1,4-бензоксазин-3-он-6-іл}пропіонова кисзатор, у результаті чого утворюється емульсія лота. Для індукування ангіогенезу використовуваолія-в-воді. До цієї емульсії додають воду, що прили кульки Гідрона, що містили основний фактор водить до дифузії розчинника у водяну зовнішню росту фібробластів (bFGF). Проводили одержання фазу і супроводжується утворенням наночастинок. імплантантів, які містять bFGF, шляхом заливання Під час утворення часточок з кожної крапельки Гідрона [поліу(гідроксиетил)метакрилату] у спеціа 23 75898 24 6293 R 8,19 6299 R 21,20 льно отримані тефлонові форми, що мали 5мм 6293 L 2,26 6299 L 12,75 поглиблення, які були висвердлені на їхніх повер6294 R 0,0 6300 R 34,13 хнях. Приблизно 12мкл формоутворюючого мате6294 L 7,31 6300 L 18,01 ріалу поміщали в кожну форму і полімеризували 6295 R 15.85 6301 R 31,61 протягом ночі в стерильній атмосфері, потім сте6295 L 12,45 6301 L 16,59 рилізували, використовуючи ультрафіолетове виСереднє значення 8,39 19.28 промінювання. S.D. 7,96 11,58 В експерименті було використано 12 тварин; в S.E.M. 2,30 3.34 око кожній тварині хірургічним шляхом імплантували окрему кульку, яка викликали "дівертикул" у Ha 5 день після імплантації інгібування неовасередній стромі роговиці кролика. Хірургічне втрускуляризації складало 56,5% (р