Нові солі дезвенлафаксину і спосіб їх одержання

Реферат: Винахід стосується нових солей дезвенлафаксинової основи формули (І) з щавлевою кислотою, при цьому нові солі є водневим оксалатом формули (II) в пропорції дезвенлафаксин:щавлева кислота 1:1 і геміоксалатом формули (III) в пропорції дезвенлафаксин:щавлева кислота 2:1. OH N OH , (I) UA 103368 C2 (12) UA 103368 C2 OH COOH COOH N OH , (II) OH OH COOH COOH N N OH OH . (III) UA 103368 C2 Технічна Галузь Винахід стосується нових солей дезвенлафаксинової основи формули (І) з щавлевою кислотою, та способу їх одержання і застосування. (I) 5 Ці нові солі є першим водневим оксалатом формули (II), тобто сіллю в суміші дезвенлафаксин:щавлева кислота в пропорції 1:1, (II) 10 а також геміоксалатом формули (III), тобто сіллю в суміші дезвенлафаксин:щавлева кислота в пропорції 2:1. (III) 15 Рівень Техніки Дезвенлафаксин у формі водневого сукцинату формули (IV), тобто солі з молярним відношенням дезвенлафаксин:бурштинова кислота 1:1, був затверджений для лікування депресії і вазомоторних симптомів, пов'язаних з менопаузою (Drugs of the Future 2006, 31(4), 304-309). (IV) 20 Патент US 4535186 в Прикладі 19 описує одержання дезвенлафаксину шляхом дебензилювання вихідного "О-бензилдезвенлафаксину", Схема 1. 1 UA 103368 C2 Схема 1 5 10 15 Дезвенлафаксин, одержаний цим способом, у вільній основній формі перетворюється дією фумарової кислоти в суміші "ацетон - етанол" на сіль, яка відрізняється температурою плавлення, що становить 140-142 °C Інші запатентовані процедури (наприклад US 7026508, US 6673838, WO 03/048104, WO 2007/071404, WO 2007/120923) описують одержання дезвенлафаксину шляхом деметилювання венлафаксину, Схема 2 Тюлати або триалкілборогідриди, наприклад, використовуються як деметилюючі агенти Cхема 2 Патент WO 00/76955 в Прикладі 1 описує перетворення неочищеної основи дезвенлафаксину на гідрат водного фумарату формули (V), тобто, сіль з молярним відношенням дезвенлафаксинова основа фумарова кислота 1:1 з суміші метанол /ацетон з додавання незначної кількості води Сіль відрізняється температурою плавлення, що становить 145-150 °C 20 (V) 25 30 Патенти US 7026508 і US 6673838 зазначають, що водневий фумарат має непридатні фізичні і хімічні властивості, наприклад розчинність. З цієї причини, цей патент заявляє водневий сукцинат, який містить декілька своїх поліморфних форм, і гемісукцинат. Патент US 7001920 описує одержання формату дезвенлафаксину, який, згідно з роботою авторів, також має більш прийнятні фізичні і хімічні властивості ніж водневий фумарат. Опис Винаходу Представлений винахід стосується нових солей дезвенлафаксину, які мають фізичні і хімічні властивості, придатні для використання їх в якості активної фармацевтичної субстанції. Ці нові солі є водневим оксалатом формули (II), тобто, сіллю з відношенням дезвенлафаксин:щавлева кислота 1:1, 2 UA 103368 C2 (II) а також геміоксалатом формули (III), тобто, сіллю з відношенням дезвенлафаксин:щавлева кислота 2:1. (III) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Винахід включає: (a) Одержання водневого оксалату дезвенлафаксину; (b) Одержання геміоксалату дезвенлафаксину; (c) Повторну кристалізацію водневого оксалату дезвенлафаксину; (d) Повторну кристалізацію геміоксалату дезвенлафаксину; (e) Застосування водневого оксалату дезвенлафаксину як активної фармацевтичної субстанції; (f) Застосування геміоксалату дезвенлафаксину як активної фармацевтичної субстанції; Одержання солі біологічно активної субстанції надає можливість впливати на її фізичні та хімічні властивості без втручання у хімічну структуру. У виборі кристалічної солі необхідно брати до уваги легкість і кількість її одержання. Також необхідно оцінювати властивості, такі як розчинність, стабільність, гігроскопічність і так далі. Література зазначає (дивіться, наприклад, US 6673838), що, якщо розчинність солі у воді становить менше ніж 10 мг/мл, то розчинення може представляти етап обмеження швидкості під час адсорбції in vivo, що може призводити до послаблення біологічної придатності активної субстанції. Порівняння біологічних придатностей водневого фумарату дезвенлафаксину і водневого сукцинату, зазначених в документі US 6673838 (Приклад 13), може слугувати прикладом. Біологічна придатність, продемонстрована адсорбцією дезвенлафаксину в кишечнику дослідницького пацюка, приблизно в три рази вища у випадку водневого сукцинату ніж у випадку водневого фумарату. Цей результат відповідає нашим результатам вимірювання рівноважної розчинності, а також швидкості розчинення водневого сукцинату дезвенлафаксину і водневого фумарату. Водневий сукцинат дезвенлафаксину розчиняється у воді приблизно вдвічі швидше за водневий фумарат; рівноважна концентрація у воді приблизно в 6 раз вища у випадку водневого сукцинату ніж у випадку водневого фумарату. На подив ми виявили, що дезвенлафаксин формує кристалічні солі з щавлевою кислотою як в пропорції 1:1 (водневий оксалат) так і в пропорції 2:1 (геміоксалат), фізичні і хімічні властивості яких значно відрізняються від водневого фумарату дезвенлафаксину і водневого сукцинату. Сіль водневого оксалату дезвенлафаксину може головним чином одержуватися змішуванням одного еквіваленту дезвенлафаксинової основи і одного еквіваленту щавлевої кислоти і наступною кристалізацією солі. Сіль геміоксалату дезвенлафаксину може головним чином одержуватися змішуванням двох еквівалентів дезвенлафаксинової основи і одного еквіваленту щавлевої кислоти та наступною кристалізацією солі. Інша можливість полягає у розчиненні одного еквівалента водневого оксалату дезвенлафаксину і одного еквівалента дезвенлафаксинової основи і наступній кристалізації солі. Відомі солі дезвенлафаксину зазвичай кристалізуються у формі гідратів, наприклад водневий фумарат або водневий сукцинат описуються як моногідрати. Подібним чином, ново одержаний водневий оксалат дезвенлафаксину кристалізується у формі гідрату або скоріше моногідрату. Геміоксалат дезвенлафаксину на подив кристалізується не тільки як гідрат або дегідрат, але й також як зневоднена сіль. 3 UA 103368 C2 5 10 Придатні розчинники для одержання солі дезвенлафаксину з щавлевою кислотою і наступної кристалізації включають органічні розчинники з вмістом води 0 мас. % - 50 мас. %, переважно 0,1-25 мас. %. Органічні розчинники, придатні для кристалізації, включають групу або С1-С4 спирти, С3-С6 кетони, С4-С6 етери або циклічні етери, або інші здатні до змішування розчинники, такі як диметилсульфоксид або диметилформамід. Серед менш ліпофільних агентів (наприклад, метанол або етанол) ці солі можуть кристалізуватися без додавання води. У випадку інших розчинників (наприклад, 2-пропанол або тетрагідрофуран, діоксан) бажано використовувати адекватне додавання води для одержання прийнятного об'єму розчинника і виходу кристалізації. Результати вимірювання температури дегідратації способом TGA і температури плавлення способом DSC (Таблиця 1) солей дезвенлафаксину показують, що температура дегідратації і плавлення різні у випадку оксалатів з інших відомих солей дезвенлафаксину. Таблиця 1 Температури дегідратації (TGA) і плавлення (DSC) солей дезвенлафаксину Сіль дезвенлафаксину Основа Гідрат водневого фумарату Гідрат водневого сукцинату Гідрат водневого оксалату Геміоксалат, зневоднений Геміоксалат, гідрат 15 20 25 Температура дегідратації (максимум) 140 °C 120 °C 97 °C 177 °C Температура плавлення (максимум) 227 °C 159 °C 125 °C 86 °C 217 °C 217 °C Розчинність особливої форми у воді є дуже важливим параметром для біологічної придатності активної субстанції. Вона відрізняється рівноважною розчинністю, з одного боку, яка визначається як кількість речовини, розчиненої у певному об'ємі в рівноважному стані (зазвичай використовувана одиниця є мг/мл), і швидкістю розчинення, з іншого боку, яка визначається як кількість речовини, розчиненої з певної ділянки за певну одиницю часу (тобто, 2 істинне розчинення, зазвичай використовуваною одиницею є мг/см /хв). В усіх нових солях дезвенлафаксину з щавлевою кислотою обидві ці характеристики досягають відносно високих величин, вищих за величини, пов'язані з попередньо описаними солями (Таблиця 2 і 3). Це означає, що дуже гарна розчинність у воді, яка характеризується високими величинами констант швидкості розчинення і рівноважними розчинностями, є придатною властивістю цих нових солей дезвенлафаксину. Таблиця 2 Константи швидкості розчинення солей дезвенлафаксину Сіль дезвенлафаксину Основа Гідрат водневого фумарату Гідрат водневого сукцинату Гідрат водневого оксалату Геміоксалат, зневоднений Геміоксалат, гідрат Константи швидкості розчинення при рН 2 2 (мг/см /хв) 0,6 0,8 3,1 7,1 6,6 > 10 4 Константи швидкості розчинення при рН 6,8 2 (мг/см /хв.) 0,2 0,8 3,2 6,0 5,9 > 10 UA 103368 C2 Таблиця 3 Рівноважні розчинності солей дезвенлафаксину Сіль дезвенлафаксину Основа Гідрат водневого фумарату Гідрат водневого сукцинату Гідрат водневого оксалату Геміоксалат, зневоднений Геміоксалат, дигідрат 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Рівноважна розчинність при рН Рівноважна розчинність при 2 (мг/мл) рН 6,8 (мг/мл) 2 4 8 8 53 58 89 63 92 80 86 71 Таким чином, очевидно, що нові солі дезвенлафаксину з щавлевою кислотою проявляють такі фізичні і хімічні властивості, що роблять їх придатними для використання як активних фармацевтичних субстанцій. Придатні властивості солей дезвенлафаксину з щавлевою кислотою головним чином включають високу розчинність у воді, яка необхідна для одержання дозованої форми з гарною біологічною придатністю. Інші придатні властивості включають хімічні і фізичні стабільності цих солей. Короткий Опис Креслень: Фігура 1 зображає схему дифракції рентгенівських променів для дезвенлафаксинової основи (характеристичні піки: 12,11; 13,19; 15,86; 20,38 і 22,40° 2θ); Фігури 2 зображає схему дифракції рентгенівських променів для суміші дезвенлафаксин:гідрат водневого оксалату (1:1), форма А (характеристичні піки: 5,24; 9,54; 10,05; 10,50; 11,69; 15,14; 18,96; 26,48° 2θ); Фігура 3 зображає схему дифракції рентгенівських променів для суміші зневоднений дезвенлафаксин:геміоксалат (2:1), форма В (характеристичні піки: 7,34; 8,49; 9,19; 11,22; 12,94; 14,70; 17,06; 19,12; 22,48°2θ); Фігура 4 зображає схему дифракції рентгенівських променів для суміші геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат (2:1), форма С, характеристичні піки: 7,09; 8,43; 9,10; 11,02; 12,61; 14,19; 16,95; 22,10° 2θ); Фігура 5 зображає схему дифракції рентгенівських променів для водневого сукцинату дезвенлафаксину (характеристичні піки: 5,16; 10,34; 15,0; 16,61; 20,73 та 25,98° 2θ); Фігура 6 зображає дані DSC для дезвенлафаксинової основи (характеристичні температури: Tonset = 225 °C і Треак = 227 °C); Фігура 7 зображає дані DSC для суміші дезвенлафаксин:гідрат водневого оксалату (1:1), форма А (характеристичні температури: Tonset = 77 °C і Треак = 86 °C); Фігура 8 зображає дані DSC для суміші зневоднений дезвенлафаксин:геміоксалат (2:1), форма В (характеристичні температури: Tonset1 = 174 °C і Треак1 = 181 °С; Tonset2 = 215°С і Треак2 = 217 °C); Фігура 9 зображає дані DSC для суміші геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат (2:1), форма С (характеристичні температури: Tonset1 = 154 °C і Tpeak1 = 163 °C; Tonset2 = 215°С і Треак2 = 217 °C); Фігура 10 зображає дані DSC для водневого сукцинату дезвенлафаксину (характеристичні температури: Tonset = 120 °C і Треак = 125 °C); Фігура 11 зображає дані ТС(термогравіметрія) для дезвенлафаксинової основи; Фігура 12 зображає дані TG для суміші дезвенлафаксин:гідрату водневого оксалату (1:1), форма А; Фігура 13 зображає дані TG для суміші зневоднений дезвенлафаксин:геміоксалат (2:1), форма В; Фігура 14 зображає дані TG для суміші геміоксалат дезвенлофаксину:тригідрат (2:1), форма С; Фігура 15 зображає дані TG для водневого сукцинату дезвенлофаксину; Фігура 16 зображає дані інфрачервоного дослідження дезвенлафаксинової основи -1 (характеристичні смуги: v(CH) + v(OH) 2936, v(C=C) 1618, 1594, 1515 см ); Фігура 17 зображає дані інфрачервоного дослідження суміші дезвенлофаксин:гідрат водневого оксалату (1:1), форма А (характеристичні смуги: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O) 1709, -1 1615, v(C=C) 1516, v(CO) 1217 см ); 5 UA 103368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Фігура 18 зображає дані інфрачервоного дослідження суміші зневоднений дезвенлафаксин:геміоксалат (2:1), форма В (характеристичні смуги: v(CH) + v(OH) 2936, v(C=O) -1 1608, v(C=C) 1515, v(CO) 1278 см ); Фігура 19 зображає дані інфрачервоного дослідження для суміші геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат (2:1), форма С (характеристичні смуги: v(CH) + v(OH) 2935, v(C=O) -1 1620, v(C=C) 1515, v(CO) 1275 см ); Фігура 20 зображає дані інфрачервоного дослідження водневого сукцинату дезвенлафаксину (характеристичні смуги: v(CH) + v(OH) 2931, v(C=O) 1651, v(C=C) 1603, 1516, -1 v(CO) 1269 см ); Винахід пояснюється детальніше у нижченаведених прикладах. Ці приклади мають виключно ілюстративний характер і не обмежують правовий об'єм захисту в будь-якому аспекті. Приклади виконання винаходу Дезвенлафаксинову основу одержували або деметилюванням венлафаксину у відповідності з документом US 6673838 (Приклад 5) або використанням процедури, описаній у Прикладах 1 і 2. Водневий фумарат дезвенлафаксину одержували у відповідності з документом WO00/76955 (Приклад 1). Водневий сукцинат дезвенлафаксину одержували у відповідності з документом US 6673838 (Приклад 7). Приклад 1: Одержання дезвенлафаксинової основи О-Бензилдезвенлафаксинову основу (35 г) помішують в МеОН (300 мл). Формат амонію (25 г) і 3 % Pd/C (3,5 г) додають до розчину. Суміш помішують при температурі 60 °C протягом 2 годин. рН реакційної суміші встановлюють рівним 5 шляхом додавання мурашиної кислоти. Суміш фільтрують крізь кізельгур. Величину рН фільтрату встановлюють рівною 9,5 шляхом додавання по краплям 25 % водного розчину аміаку. Потім суспензію помішують при лабораторній температурі протягом 1 години і потім фільтрують. Осад фільтра промивають водою і сушать. Вихід становить 25 г (95 %); чистота рідинної хроматографії високого тиску становить 99,4 %. Приклад 2: Одержання дезвенлафаксинової основи О-Бензилдезвенлафаксинову основу (70 г) помішують в МеОН (400 мл), а мурашину кислоту (12 мл) додають краплями. До розчину додають формат амонію (25 г) і 10 % Pd/C (2г). Суміш помішують при температурі 50 °C протягом 4 годин. рН розчину встановлюють рівним 5 шляхом додавання мурашиної кислоти. Суміш фільтрують крізь кізельгур. Величину рН фільтрату встановлюють рівною 9,5 шляхом додавання по краплі 25 % водного розчину аміаку. Потім суспензію помішують при лабораторній температурі протягом 1 години, а потім фільтрують. Осад фільтра промивають водою і сушать. Вихід становить 49 г (93 %); чистота рідинної хроматографії високого тиску становить 99,5 %. Приклад 3: Повторне очищення дезвенлафаксинової основи Дезвенлафаксивнову основу (52 г, чистота рідинної хроматографії високого тиску становить 99,2 %) помішують в МеОН (200 мл), а 2М соляну кислоту додають краплями до одержання величини рН розчину, рівної 4. Розчин помішують з додаванням активованого деревного вугілля і фільтрують крізь кізельгур. Величину рН фільтрата встановлюють рівною 9,6 додаванням краплями 2 М розчину гідроксиду натрію. Потім суспензію помішують при температурі 0 °C протягом 1 години і потім фільтрують. Осад фільтра промивають водою і охолодженим 2пропанолом. Вихід становить 49 г (94 %); чистота рідинної хроматографії високого тиску становить 99,9 %. Приклад 4: Одержання суміші дезвенлафаксин:гідрат водневого оксалату Дезвенлафаксинову основу (11.0 г; 42 ммоль) і дигідрат щавлевої кислоти (5,7 г; 45 ммоль) розчиняють в суміші ацетону (100 мл) і води (1 мл) при температурі 50 °C і майже чистий розчин фільтрують крізь кізельгур. Потім додають краплями іншу частину ацетону (100 мл) і суміш повільно охолоджують до температури 0 °C. Кристали аспірують і промивають ацетоном. Вихід 1 становить 12,9 г (83 %). Н ЯМР (250 МГц. DMSO-d6): 0,96-1,58 (m, 10Н, СН2), 2,61 (s, 6Н, СН3), 2,93 (dd, 1Н, СН), 3,42 (dd, 1Н, СН), 3,61 (dd, 1Н, СН), 6,73 (d, 2H, Ar), 7,04 (d, 2H, Ar). Приклад 5: Одержання суміші геміоксалату дезвенлафаксину:тригідрат Дезвенлафаксинову основу (11,0 г; 42 ммоль) і дигідрат щавлевої кислоти (2,52 г; 20 ммоль) розчиняють в суміші 2-пропанолу (60 мл) і води (10 мл) при температурі 60 °C і майже чистий розчин фільтрують крізь кізельгур. Суміш повільно охолоджують до температури 0 °C і помішують протягом 1 години. Кристали екстрагують і промивають 2-пропанолом. Вихід 1 становить 7,4 г (56 %). Н ЯМР (250 МГц, DMSO-d6): 0,95-1,53 (m, 10H, СН2), 2,39 (s, 6H, СН3), 2,80-2,96 (m, 2H, СН2), 3,31 (dd, 1H, СН), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2Н, Ar). Приклад 6: Одержання суміші зневоднений дезвенлафаксин:геміоксалат 6 UA 103368 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Дезвенлафаксинову основу (11,0 г; 42 ммоль) і дигідрат щавлевої кислоти (2,52 г; 20 ммоль) розчиняють в метанолі (60 мл) при температурі 50 °C. Суміш повільно охолоджують до температури 0 °C і помішують протягом 1 години. Кристали аспірують і промивають метанолом. 1 Вихід становить 10,1 г (78 %). Н ЯМР (250 МГц, DMSO-d6): 0,95-1,53 (m, 10H, СН2), 2,39 (s, 6H, СН3), 2,80-2,96 (m, 2H, СН2), 3,31 (dd, 1H, СН), 6,69 (d, 2H, Ar), 7,11 (d, 2H, Ar). Приклад 7: Одержання суміші геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат шляхом повторної кристалізації зневодненого геміоксалату дезвенлафаксину Зневоднений геміоксалат дезвенлафаксину (6,2 г; 10 ммоль) розчиняють в суміші 2пропанол (30 мл) і води (3 мл) при температурі 60 °C. Суміш повільно охолоджують до температури 0 °C і помішують протягом 1 години. Кристали аспірують і промивають 2пропанолом. Вихід становить 5,8 г (86 %). Приклад 8: Одержання зневодненого геміоксалату дезвенлафаксину шляхом повторної кристалізації суміші геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат Суміш геміоксалат дезвенлафаксину:тригідрат (6,7 г; 10 ммоль) розчиняють в метанолі (50 мл) при температурі 50 °C. Суміш повільно охолоджують до температури 0 °C і помішують протягом 1 години. Кристали аспірують і промивають метанолом. Вихід становить 5,6 г (90 %). Вимірювання швидкості розчинення Швидкість розчинення дезвенлафаксинових солей (Таблиця 2) у воді при різних величинах рН вимірювали в системі Varian-Vankel з використанням способу обертового диску (USP Wood Apparatus). Диск з діаметром 5 мм одержували пресуванням приблизно 0,2 г речовини. Фосфатний буфер з рН 6,8 або 0,01 М НСІ при температурі 37 °C використовували як водне середовище. Концентрацію речовини у водному розчині вимірювали спектрофотометричним способом з використанням пристрою Varian-Cary 50 при довжині хвилі 217 нм. Вимірювання рівноважної розчинності Рівноважну розчинність дезвенлафаксинових солей (Таблиця 3) вимірювали після 24годинного помішування надлишку солі (приблизно 1 г) у воді (10 мл) з різним рН при температурі 25 °C і наступного фільтрування. Фосфатний буфер з рН 6,8 або 0,01 М НСІ використовували як водне середовище. Концентрацію речовини у водному розчині вимірювали спектрофотометричним способом з використанням пристрою Varian-Cary 50 при довжині хвилі 227 нм. Дифракція рентгенівськихпроменів на порошку Представлені малюнки (Фіг. 1, 2, 3, 4 і 5) одержували дифрактометром X'PERT PRO MPD PANalytical з графітним монохроматором, використовували випромінювання СuКα (λ = 1,542 Å), збуджувальна напруга: 45 кВ, анодний струм: 40 мА, діапазон вимірювання: 4 - 40° 2θ, інкремент: 0,008° 2θ, опромінена частина зразка: 10 мм. DSC (Диференціальна Сканувальна Калориметрія) Представлені дані (Фіг. 6, 7, 8, 9 і 10) одержували пристроєм Perkin Elmer Pyris 1 з завантаженням зразка довжиною 3-5 мм та нагріванням в атмосфері азоту зі швидкістю 10 °C/хв до кінцевої температури 250 °C. TGA (Термогравіметричний Аналіз) Представлені дані (Фіг. 11, 12, 13, 14 і 15) одержували з використанням пристрою Perkin Elmer TGA6 із завантаженням зразка масою 10-15 мг і нагріванням в атмосфері азоту зі швидкістю 10 °C/хв до кінцевої температури 350 °C. IR (Інфрачервона Спектроскопія) Представлені дані (Фіг. 16, 17, 18, 19 і 20) одержували накопиченням 64 сканувань з -1 роздільною здатністю 2 см з використанням інфрачервоного спектрометра Nicolet Nexus (Thermo, USA), який використовує перетворення Фур'є. 7 UA 103368 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Солі дезвенлафаксину формули (І) OH N OH 5 , (I) з щавлевою кислотою. 2. Водневий оксалат дезвенлафаксину формули (II) OH COOH COOH N OH (II). 3. Геміоксалат дезвенлафаксину формули (III) OH OH COOH COOH N N OH 10 15 20 25 OH (III). 4. Солі дезвенлафаксину з щавлевою кислотою за будь-яким з пп. 1-3, які відрізняються тим, що сіль має форму гідрату. 5. Водневий оксалат дезвенлафаксину за п. 2, який відрізняється тим, що сіль має форму моногідрату. 6. Геміоксалат дезвенлафаксину за п. 3, який відрізняється тим, що сіль має форму тригідрату. 7. Геміоксалат дезвенлафаксину за п. 3, який відрізняється тим, що сіль є зневодненою. 8. Водневий оксалат дезвенлафаксину за п. 2, який відрізняється тим, що дифракція рентгенівських променів на порошку має наступні характеристичні піки: 5,24; 10,50; 15,14; 26,48° 2±0,2° 2. 9. Геміоксалат дезвенлафаксину за п. 3, який відрізняється тим, що дифракція рентгенівських променів на порошку має наступні характеристичні піки: 9,19; 14,70; 19,12; 22,48° 2±0,2° 2. 10. Геміоксалат дезвенлафаксину за п. 3, який відрізняється тим, що дифракція рентгенівських променів на порошку має наступні характеристичні піки: 9,10; 14,19; 16,95; 22,10° 2±0,2° 2. 11. Спосіб одержання солей дезвенлафаксину з щавлевою кислотою за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що 0,9-2,1 еквівалента дезвенлафаксину і 1 еквівалент щавлевої кислоти розчиняють в органічному розчиннику або в суміші розчинників і після охолодження або концентрування виділяють тверду речовину. 8 UA 103368 C2 5 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розчинник вибирають з групи, до якої органічний розчинник і суміш органічних розчинників з вмістом води 0-50 мас. %. 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розчинник вибирають з групи, до якої С1-С4 спирти і етери з вмістом води 0-50 мас. %. 14. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що розчинник вибирають з групи, до якої тетрагідрофуран, діоксан, метанол, етанол і 2-пропанол з вмістом води 0-25 9 входять входять входять мас. %. UA 103368 C2 10 UA 103368 C2 11 UA 103368 C2 12 UA 103368 C2 13 UA 103368 C2 14 UA 103368 C2 15 UA 103368 C2 16 UA 103368 C2 17 UA 103368 C2 18 UA 103368 C2 Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19