Солі сполук бензазепіну, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, що містить ці солі, спосіб її одержання та застосування

1. Сполука загальної формули C2 2 (19) 1 3 78013 4 15. Застосування солі сполуки загальної формули спричинених адріаміцином та подібними протира(І), заявленої в пп.1-4, для одержання композиції ковими препаратами. для лікування та профілактики серцевих розладів, Винахід стосується групи нових солей сполук формули (І) та їх використання у приготуванні фармаційних сполук. Бензазепіни вищенаведеної формули відомі з [ЕР 0733642, ЕР 0830863, WO00/48601 та WO01/03699]. У [ЕР 0733642] описані сполуки формули (І) та їх фізіологічно прийнятні солі як такі, а також застосування цих сполук при лікуванні серцевої недостатності. У [ЕР 083863, WO00/48601 та WO01/03699] йдеться про використання зазначених сполук для поліпшення шлунково-кишкового кровотоку, лікування гіпертензії, лікування та профілактики серцевих розладів, спричинених адріаміцином та подібними протираковими препаратами. Переважними бензазепінами є сполуки, де R1 являє собою фенілетилову груп у або 1нафтилетильну груп у, R2 та R3 обидва являють собою водень, a R4 - біолабільна ефірна група. Придатними групами, що утворюють біолабільні ефіри, є (С1-С6)-алкілові, фенільні або феніл-(С1С6)-алкілові групи, які можуть бути заміщені у фенільному кільці (С1-С6)-алкіловим або (С2-С6)алкіленовим ланцюгом, приєднаним до двох сусідніх атомів вуглецю, діоксоланілметильні групи, що можуть бути заміщені в діоксолановому кільці (С1-С6)-алкіловим або (С2-С6)алканоїлоксіметильною групою, можливо, заміщеною в оксіметильній групі (С1-С6)-алкілом. Якщо група R4 містить (С1-С6)-алкіл, переважно вона є нерозгалуженою (С1-С6)-алкіловою групою. В оптимальному варіанті R4 становить етил. Під час подальших фармаційних та клінічних досліджень виявилося, що ці оптимальні сполуки мають суттєву ваду, бо являють собою тверду піну. Щоб забезпечити відтворювану постійну біозасвоюваність діючого компоненту з твердої фармаційної лікарської форми, важливо піддати діючу речовину однорідній та відтворюваній модифікації. Отже, завжди існують певні сумніви щодо відтворюваності та постійності біозасвоюваності у сполук, одержаних з матеріалу, який природно не є однорідним, як, наприклад, тверда піна. Очевидно також, що дуже важко виділити тверду піну в промисловому масштабі. Ця речовина погано розчиняється у воді, а тому важко приготувати композицію на основі цієї сполуки, яка була б придатна для внутрішньовенного введення. До появи цього винаходу вн утрішньовенну композицію можна було одержати лише з відповідної дікислоти [див. приклад у ЕР 0733642]. Це означає, що для внутрішньовенного введення потрібна інша сполука, ніж для орального прийому, а це не є бажаним для фармаційної сполуки Під час подальшої розробки виявилося, що натрієва та калійна солі монокислоти набагато краще розчиняються у воді, але ці солі теж можна виділити лише у вигляді твердої піни. В основу винаходу покладено задачу створити сіль сполуки загальної формули (І), яка б відповідала наступним вимогам: a) легко одержувалася у чистому твердому вигляді шляхом кристалізації або осадження у промисловому масштабі, b) досить швидко розчинялася у фізіологічних середовищах, щоб п можна було вводити внутрішньовенно, c) посідала такі властивості твердого тіла, щоб з неї можна було приготувати фармаційну композицію зі звичайними допоміжними речовинами на звичайному устаткуванні, d) не припускалася значних втрат хіральної та хімічної чистоти у складі композиції. Ця задача вирішується тим, що одержують сіль металу сполук загальної формули (І), як зазначено вище, де іоном металу є іон літію або іон двовалентного металу Переважно солями двовалентних металів є солі кальцію, магнію та цинку. Оптимальною є сіль кальцію. Несподівано виявилося, що ці солі, на відміну від солей натрію та калію, зазначених [у ЕР0733642], посідають напрочуд бажані властивості, бо їх можна виділити у твердій (аморфній) формі, а їх розчинність у ізотонічній рідині з рН7,4 принаймні у 10 разів вища, ніж у відповідної кислоти. Крім того, двовалентні солі можна одержувати без рацемізації. В іншому аспекті цього винаходу запропоновано спосіб одержання солей металів, переважно Li+ або двовалентних солей Са2+, Mg2+ або Zn2+. Несподівано виявилося, що солі літію та двовалентних металів сполук формули (І) дуже добре розчиняються при кімнатній температурі у слабкополярних апротонних розчинниках, як от циклогексан, толуол, метил-трет-бутилетер та е тилацетат. Солі за цим винаходом можна одержувати шляхом змішування гідроксиду або придатної солі потрібного металу з розчином або суспензією сполуки формули (І) в одному з зазначених слабкополярних апротонних розчинників. Або, якщо гідроксид або сіль потрібного металу не досить розчинні для початку реакції, до розчину або суспензії в органічному розчиннику можна додати трохи води, а потім видалити воду азеотропною дистиляцією. У цьому разі можна обрати неполярний апротонний розчинник, що утворює азеотропну суміш з водою. Метали, гідроксиди яких не розчиняються, можна вводити у вигляді етоксиду (наприклад, Mg(Oet)2) або гідроксид-карбонатної суміші (наприклад, 3Zn(OH)2x2ZnCO3). Переваж 5 78013 6 ним розчинником для зазначеного способу є месерцевої недостатності та сприяння діурезу та тил-трет-метилетер або етилацетат. Якщо сіль натріурезу, особливо у хворих, що страждають одержано у розчині, її можна виділити, спочатку серцевою недостатністю, для поліпшення шлунковідігнавши наявну воду азеотропною дистиляцією, во-кишкового кровотоку, лікування гіпертензії, ліа потім змішавши з осаджуючою речовиною. Осакування та профілактики серцевих розладів, сприджуючою речовиною є друга рідина, що її додають чинених адріаміцином та подібними до розчину задля зменшення розчинності розчипротираковими препаратами. 3 цією метою сполуненої сполуки, що сприяє її осадженнюки за винаходом можуть використовуватися у фокристалізації з якнаймога більшим виходом. Необрмах, що вводяться парентерально, особливо хідно, щоб обидві рідини (вихідний розчинник та внутрішньовенно, орально або супозиторно. Дози додана осаджуюча речовина) повністю змішувалиможна змінювати індивідуально у залежності від ся між собою у будь-яких пропорціях. (Цей прийом стану конкретного хворого, застосованої речовини також використовується для зменшення розчиннота виду введення. Для введення вищим ссавцям, сті неорганічних солей у водному розчині шляхом особливо людям, придатні дози ліків з вмістом додання змішуваного з водою органічного розчиндіючої речовини від 1 до 800мг. ника [Alfassi Ζ. В. et al., AIChE J. 1984, 30, 874-876, Наступні приклади призначені лише для доMydlarz J. et al., J. Chem. Eng. Data 1989, 34, 124кладнішої ілюстрації винаходу і жодним чином не 126, Mullin J. W. et al., Chem. Eng. Process., 1989, обмежують обсяг винаходу. 26, 93-99] Прикладом осаджуючої речовини у цьоПриклад 1 му винаході є лінійні вуглеводні. Переважно у якоЗагальна процедура одержання солей металів сті осаджуючої речовини застосовують лінійні С 4сполук формули (І). Біля 15ммолів діючої речовиС10 вуглеводні Оптимальним є n-гексан. ни у кислій формі розчиняють або суспендують у Так як в усіх випадках сіль виділяють у вигляді 40мл слабополярного апротонного розчинника. некристалічного осаду, який завжди однорідний, Додають розчин близько 1,2 грам-еквіваленту меіноді виникає потреба провести справжню кристаталевого реагенту у воді або у тому самому розлізацію, аби поліпшити якість діючої речовини, чиннику, що й діюча речовина. Воду видаляють вимоги до якої дуже жорсткі. Несподівано виявиазеотропною дистиляцією. Якщо металевий реагент вжито не у вигляді гідроксиду або етоксиду, лося, що сіль S-a-метилбензиламіну сполуки форозчинник повністю видаляють, після чого знов рмули (І) ідеально підходить для очищення цих розчиняють у 40-160мл первинного слабополярносполук, оскільки зазначена соль є кристалічною і го апротонного розчинника, фільтрують для видалегко перекристалізується з високим виходом з лення металевого реагенту, що не прореагував, та органічних сполук, переважно спиртів, як етанол або ізопропиловий спирт. Отже, цей винахід стоінших солей, що могли утворитися. Відфільтрований розчин дозують до гексану, а твердий продукт, сується також S-a-метилбензиламінових солей що утворився, збирають на фільтрі. Коли утвосполук формули (І). Зазначені солі є також придариться смола або олія, більшу частину розчинника тні як проміжні речовини на етапі очищення, бо декантують, а решту розчинника випарюють, одеметилбензиламін надто токсичний для застосуржуючи тверду піну. вання. Солі S-a-метилбензиламіну сполук формули (І) можна одержувати доданням S-aметилбензиламіну до розчину сполуки формули (І) в етанолі або ізопропанолі чи іншому придатному спирті. Сіль кристалізується з такого розчину після витримки та охолодження (залежно від концентрації). Сполука І - 1Н-1-бензазаепін-1-оцтова кислоФармаційно прийнятні солі за цим винаходом можна вводити до лікарських композицій відомими та, 3-[[[1-(2R)-2-(етоксікарбоніл)-4способами. Можна застосовувати відомі випускні фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5форми, наприклад, таблетки, капсули або супозитетрагідро-2-оксо-, (3S)Сполука II – 1H-1-бензазепін-1-оцтова кислота, торії. Ці лікарняні випускні форми можна одержу3-[[[1-[2-(етоксікарбоніл)-4-(1вати відомими способами, як прямим пресуванням, гранулюванням, екструзією, литтям під нафталеніл)бутил]циклопентил]карбоніл]амінтиском, із застосуванням таких допоміжних речо2,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]-. вин, як наповнювачі (целюлози, лактозі та крохмаВластивості солей наведено у табл.2. Вміст сполук визначався методом високоефективної лі), зв'язки (целюлози та полівінилпіролідон рідинної хроматографії (колонка з Нуклеосіл 100-5 ПВП), дезінтегранти (крохмалі та зшитий ПВП), речовини, що сприяють проковзуванню (колоїдний С18-Н фірми Машере-Нагель, система градієнтів кремнезем), мастильні речовини (стеарат магнію) починається з 5%. В й закінчується 100% В, елюабо звичайні рідкі або напівтверді добавки, як от ент А - фосфорнокислий буфер з рН=5,1, елюент В - суміш ацетонітрилу з 10% елюенту А). Вміст поліетиленгліколі, похідні касторової олії, тригліметалу визначався комплексометричним титруцериди та парафіни. Можна також додавати запобіжні речовини, як парабени, та емульгатори (поліванням розчином дінатрієвої солі етилендіамінсорбати). тетраоцтової кислоти для кальцію та методом Фармаційно придатні солі за винаходом моатомної емісійної спектроскопії (АЕС) для решти металів). жуть використовуватися для лікування вищих ссавців, особливо людей, наприклад, для лікування 7 78013 8 холодильником. Якщо обсяг суспензії протягом 30 хвилин суттєво не змінюється, додають 0,5мл води. Суміш нагрівають зі зворотнім холодильником через водовіддільник (апарат Діна-Старка) протягом 2 годин. Після 2 годин дистилят стає повністю чистим, а реакційна суміш трохи мутнішає. Суміш охолоджують до 30-35°С та дозують протягом 30 хвилин крізь встроєний фільтр до 240мл гексану. Сполука І - 1Н-1-бензазаепін-1-оцтова кислоТвердий продукт відфільтровують і промивають та, 3-[[[1-(2R)-2-(етоксікарбоніл)-450мл гексану. Сушкою одержують 25,6г білястого фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5сипкого порошку. тетрагідро-2-оксо-, (3S)1 Сполука II - 1Н-1-бензазепін-1-оцтова кислота, H-ЯМР: d=7,29 (1Н, dd, J=2,2 та 8,1), 7,28 (1Н, ddd, j=2,0, 6,6, 8,1), 7,25 (1H, dd, J=2,0 та 7,6), 7,19 3-[[[1-[2-(етоксікарбоніл)-4-(1(1Н, ddd, J=2,2, 6,6, 7,6), 7,19 (2H, dddd, J=0,6, 1,7, нафталеніл)бутил]циклопентил]карбоніл]амін7,5, 7,8), 7,13 (1H, dd, J=1,3 та 7,5), 7,10 (2H, ddd, 2,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]-. J=1,3, 2,1, 7,8), 4,39 (1H, d, J=16,9), 4,28 (1H, dd, З табл.2 видно, що солі літію, кальцію, магнію та цинку, які виділені у вигляді твердих порошків, J=8,1 та 11,7), 4,28 (1H, d, J=16,9), 4,07 (1H, dd, J=7,2 та 10,8), 4,01 (1H, dd, J=7,1 та 10,8), 3,33 (1H, розчиняються у слабополярному апротонному ddd, J=8,0, 13,2, 13,7), 2,57 (1H, ddd, J=1,2, 7,1, розчиннику. Прикладами таких розчинників є ети13,7), 2,52 (1H, dd, J=5,9 та 9,6), 2,49 (1H, dd, J=6,7 лацетат, толуол, циклогексан та метил-третта 9,4), 2,31 (1H, dddd, J=3,3, 5,1, 9,2, 9,3), 2,29 бутилетер. Ці сполуки розчиняються у полярних апротонних розчинниках, як ТГФ, ацетон, ацетоні(1H, dddd, J=7,1, 8,1, 13,1, 13,2), 2,03 (1H, dddd, J=1,2, 8,0, 11,7, 13,1), 2,0 (1H, dd, J=9,3 та 14,2), трил, ДМФ та ДМСО. Вміст металів у сполуках 1,82 (1H, dd, J=3,3 та 14,2), 1,82 (1H, ddd, J=5,9, трохи перевищує теоретичний, але при подібних 9,4, 13,6), 1,70 (1H, ddd, J=6,7, 9,6, 13,6), 2,02-1,42 методах одержання і аналізу це нормально. Під (8H, m), 1,21 (3H, dd, J=7,1 та 7,2). час утворення солі з сильноосновним одновалентним гідроксидом має місце розклад діючої речовиПриклад 4 Одержання S-&-метилбензиламінової солі ни, що веде до зниженого вмісту сполуки у кінцевій сполуки II – 1H-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3солі. [[[1-[2-(етоксікарбоніл)-4-(1Приклад 2 нафталеніл)бутил]циклопентил]карбоніл] амінОдержання S-&-метилбензиламінової солі 1Н1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-(2R)-22,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]-. 21г сполуки II - 1Η-1-бензазепін-1-оцтової кис(етоксікарбоніл)-4лоти, 3-[[[1-[2-(етоксікарбоніл)-4-(1фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5нафталеніл)бутил] циклопентил] карбоніл] амінтетрагідро-2-оксо-, (3S)2,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]- -розчиняють у 18г 1Η-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1(2R)-2-(етоксікарбоніл)-4-фенілбутил] циклопен190мл МТБЕ. Додають 45мл етанолу та 4,5г S-&метилбензиламіну. Після 4 діб витримки при 4°С з тил]карбоніл]амін-2,3,4,5-тетрагідро-2-оксо-, (3S)перемішуванням раз на добу кристали збирають розчиняють у 90мл абсолютного етанолу. Додають фільтрацією, промивають 80мл МТБЕ та сушать 4,1г S-метилбензиламіну при 20-25°С. Утворену при 45°С у вакуумній пічці. Першим збором одеркристалічну суспензію нагрівають до 40°С і перемішують 1 годину. Після охолодження до 0-5°С та жують 19г S-&-метилбензиламінової солі сполуки II - 1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-[2додаткового перемішування протягом 4 годин кри(етоксікарбоніл)-4-(1-нафталеніл)бутил] циклопенстали збирають фільтрацією, промивають 40мл тил] карбоніл] амін-2,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [Sзахолодженого абсолютного етанолу та сушать (R*,S*)]-. при 45°С у вакуумній пічці. Першим збором одержують 19г S-метилбензиламінової солі 1Н-1Приклад 5 Одержання кальцієвої солі 1Η-1-бензазепін-1бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-(2R)-2оцтової кислоти, 3-[[[1-[2-(етоксікарбоніл)-4-(1(етоксікарбоніл)-4нафталеніл)бутил]циклопентил]карбоніл] амінфенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,52,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]тетрагідро-2-оксо-, (3S)-. Приклад 3 До гетерогенної суміші 10г S-&метилбензиламінової солі сполуки II - 1Н-1Одержання кальцієвої солі 1H-1-бензазепін-1бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-[2оцтової кислоти, 3-[[[l-(2R)-2-(етоксікарбоніл)-4(етоксікарбоніл)-4-(1фенілбутил]циклопентил]карбоніл]амін-2,3,4,5нафталеніл)бутил]циклопентил]карбоніл]амінтетрагідро-2-оксо-, (3S)До розчину 30г S-&-метилбензиламінової солі 2,3,4,5-тетрагідро-оксо-, [S-(R*,S*)]- з 80мл метилтрет-бутилетеру (МТБЕ) та 60мл води додають 1Н-1-бензазепін-1-оцтової кислоти, 3-[[[1-(2R)-2протягом 15 хвилин з перемішуванням 4,4мл 36% (етоксікарбоніл)-4-фенілбутил] циклопентил] карводного розчину соляної кислоти і одержану суміш боніл] амін-2,3,4,5 -тетрагідро-2-оксо-, (3S)- у перемішують 1,5 години при кімнатній температурі. 120мл метил-трет-бутилетеру (МТБЕ) додають 100мл водного розчину 1Μ соляної кислоти й пеФази розділяють, органічну фазу двічі промивають 50мл води. Органічну фазу концентрують до олії, ремішують одержану суміш 10 хвилин. Фази роздідодають 15мл етилацетату та знов концентрують ляють, органічну фазу промивають принаймні триодержаний розчин до олії. Олію знову розчиняють чі 15мл води до рН вище 5. Додають 2г 95% у 80мл етилацетату, додають 2мл води. Додають Са(ОН)2 й нагрівають суміш до 55°С зі зворотнім 9 78013 10 0,56г 95% Са(ОН)2 й нагрівають суміш 4 години зі 7,88 (1Н, dd, j=1,5 та 8), 7,73 (1Н, широкий дублет, зворотнім холодильником через водовіддільник J=8), 7,56-7,44 (2Н, m), 7,37 (1Н, t, J=8), 7,36 (NH, (апарат Діна-Старка). Розчин фільтрують і зменd, J=8), 7,31 (1H, dd, J=1,5 та 8), 7,29 (1H, d, J=8), шують його обсяг до 40мл. Розчин охолоджують 7,24 (1H, потрійний дублет, J=1,5, 8, 8), 7,21 (1H, до 30-35°С, дозують 30 хвилин до 250мл холодноdd, J=1,5 та 8), 7,13 (1H, потрійний дублет, J=1,5, го (10°С) гексану й перемішують ще 30 хвилин при 8, 8), 4,48 (1H, d, J=16), 4,23 (1H, подвійний три30°С. Твердий продукт відфільтровують та двічі плет, J=8, 8, 13), 4,14-3,99 (3H, m), 3,56 (1H, попромивають 10мл гексану. С ушінням у вакуумі (18 трійний дублет, J=8, 13, 13), 3,02-2,96 (2H, m), 2,5годин, 50°С, 120мбар) одержують 7,4г сипкого по2,34 (2H, m), 2,2-1,74 (8H, m), 1,6-1,24 (6H, m), 1,20 рошку. (3H, t, J=6). 1 Н-ЯМР: d=7,99 (1Н, широкий дублет, J=8), Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601