Хромонові похідні, спосіб їх одержання та їх терапевтичні застосування

Реферат: UA 109260 C2 (12) UA 109260 C2 Даний винахід стосується хромонових похідних, їх одержання, їх фармацевтичних композицій та їх застосування як допамінергічних лігандів D3 як лікарського засобу для розладів центральної нервової системи. UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб стосується хромонових похідних, способів їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх терапевтичних застосувань як агоністів, часткових агоністів або антагоністів допамінового рецептору D3 (DRD3) для лікування різноманітних нейрологічних та психіатричних станів. Шизофренія є терміном, застосованим для визначення патологій невідомого походження, що вражає приблизно 1 % загальної популяції. Ця патологія відрізняється розмаїттям симптомів, класифікованих як позитивні синдроми (галюцинації, делірії, дезорганізоване мислення) та негативні симптоми (соціальна самоізоляція та афективна (емоційна) тупість), у віці, що починається в юності або початку зрілості, та може тривати в хронічній формі з епізодами загострення протягом багатьох років. Пацієнтів, що страждають на шизофренію, можуть лікувати лікарськими засобами, називаними нейролептики, також відомими як антипсихотичні засоби. Терапевтичний ефект антипсихотичних засобів переважно підтверджується як такий, що є результатом блокади рецепторів нейромедіаторного допаміну в мозку. Є п'ять відомих підтипів допамінових рецепторів, називаних D1, D2, D3, D4 та D5 (Sokoloff, P. et al., Novel dopamine receptor subtypes as targets for antipsychotic drugs. Annals New-York Academy of Sciences 1995, 757, 278) та звичайними антипсихотичними засобами є антагоністи рецептору D2 та D3. Проте антипсихотичні засоби часто відповідальні за небажані екстрапірамідальні побічні ефекти (EPS) та аномальні рухи, називані пізніми дискінезіями, пов'язаними з блокадою рецепторів D2 у стріарній ділянці мозку. Було припущено, що блокада рецептору D3 (DRD3) відповідальна за терапевтичні ефекти антипсихотичних засобів (Schwartz J.C. et al., Eur. Neuropsychopharmacol. 2003, 13(suppl. 4): S 166). Відтак, фармакологічні агенти, що вибірково модулюють функцію DRD3, вважаються ефективними антипсихотичними засобами, що не мають побічних ефектів (див. міжнародну заявку WO 91/15513). Вибіркової модуляції рецепторів DRD3 можуть досягнути з молекулами, що селективно прив'язуються до DRD3 та що діють як агоністи, як антагоністи або часткові агоністи. Антипсихотична активність, що є результатом модуляції функції DRD3, може бути передбачена у тваринах при використанні шизофреничних моделей мишей (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Більше того, було продемонстровано, що вибіркова блокада DRD3, але не супутня блокада DRD2 та DRD3, підвищує зовнішньо клітинні рівні допаміну та ацетилхоліну, іншого нейронмедіатора, в передфронтальній корі (Lacroix L.P. et al., Neuropsychophamacol. 2003, 28, 839). Допамін та ацетилхолін у цій ділянці мозку важливі для когнітивної функції. Відповідно, вважається, що селективні антагоністи DRD3 можуть покращити когнітивну здатність, яка змінюється в шизофренії, а також у нейродегенеративних патологіях, як-от хвороба Альцгеймера. Антипсихотичні засоби загалом, та арипіразол, кветіапін, зокрема, застосовуються в лікуванні гострої маніакальної фази біполярного розладу. Антагоністи або часткові агоністи DRD3, відтак, також розглядаються як лікарські засоби для лікування біполярного розладу. Генетично модифіковані миші, що несуть мутацію, яка блокує DRD3 (DRD3 "виштовхування") менш стривожені в поведінкових тестах щодо анксіогенної або анксіолітичної активності (Steiner H. et al., 1: Physiol Behav. 1997, 63,137-41). Відповідно, фармакологічне блокування DRD3, як-от отримане із застосуванням антагоніста DRD3, описане в даному винаході, є також лікуванням для стану тривоги. Депресія є звичайною патологією настрою, що характеризується почуттями інтенсивного смутку, песимістичних думок та недооцінки себе, що часто супроводжується втратою енергії, ентузіазму та лібідо. Нездатність отримати задоволення від нормальних приємних моментів, також відома під назвою ангедонія, також розглядається як звичайний синдром у депресії. Значна роль у задоволенні та мотивації пов'язується з допамінергічними нейтронами в ділянці мозку, називаній прилегле ядро (nucleus accumbens) (Koob G.F. et al., Sem. Neurosci. 1992, 4, 139; Salamone J.D. et al., Behav. Brain Res. 1994, 61, 117). Відповідно, ці нейрони мають бути запропоновані як залучені в нейробіологію депресії, особливо ангедонії, та в терапевтичні ефекти певних антидепресантних лікарських засобів (Kapur S. та Mann J. Biol. Psychiatry 1992, 32, 1-17; Willner P., Int. Clin. Psychopharmacol. 1997, 12, S7-S14). Було продемонстровано, що різноманітні антидепресантні лікування вибірково підвищують експресію DRD3 у прилеглому ядрі (nucleus accumbens) (Laммers C.H. et al., Mol. Psychiatry 2000, 5, 378), припускаючи, що підвищення функції DRD3 могло бути новим способом антидепресантного лікування. Підвищення функції рецептору D3 DRD3 може досягатися із застосуванням агоністів або часткових агоністів DRD3, що могло б, відтак, бути ефективним лікуванням депресії. Залежність від ліків або викликаючих звичку речовин, також відома як наркозалежність, є хронічною та рецидивною патологією, при якій триває поведінка, пов'язана з прийняттям 1 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ризикованих кількостей та пошук викликаючих звичку речовин, та імпульсивна поведінка вживання лікарських засобів, попри негативні наслідки, усвідомлювані пацієнтом (DerocheGamonet V. et al., Science 2004, 305, 1014; Vanderschuren L.J. et al., Science 2004, 305, 1017). Синдром відміни, що виникає під час утримання від викликаючих звичку речовин, може стимулюватися або загострюватися середовищними стимулами, які набули мотиваційної сили в результаті постійної асоціації з ефектами ліків, як у людей (Childress A.R. et al., Am. J. Psychiatry 1999, 156, 11; Robinson T.E. et al., Brain Research Reviews 1993, 18, 247), так і у тварин (Goldberg S.R. et al., NIDA Res. Monogr. 1981, 37, 241; Arroyo M. Psychopharmacology 1999, 140, 331). У тварин, високоселективні агоністи DRD3 або часткові антагоністи особливо пригнічують відповіді на стимули, пов'язані з кокаїном (Pilla M. Nature, 1999, 400, 371; Le Foll, B. Eur. J. Neurosci. 2002, 15, 2016; Vorel S.R. J. Neurosci. 2002, 22, 9595), з опіатом (Frances H. et al., Neuroreport 2004, 15, 2245) або з нікотином (Le Foll B. et al., Mol. Psychiatry 2003, 8, 225), не маючи жодного впливу на первинні ефекти ліків. Щільність DRD3 аномально висока в мозку кокаїнозалежних (Staley J.K. et al., J. Neurosci. 1996, 16, 6106). Часткові агоністи або антагоністи DRD3, відтак, вважають ефективними лікарськими засобами для полегшення синдрому відміни та зниження ризику рецидиву. Хвороба Паркінсона є патологією, що відрізняється тремтінням у спокої, жорсткістю кінцівок та акінезією (важкістю рухів). Захворювання спричиняється дегенерацією допамінергічних нейронів. Лікування хвороби Паркінсона основане на заміні допаміну шляхом введення Lдигідроксифеніламіну (L-DOPA) або безпосередніх допамінових агоністів. Проте довготривале застосування L-DOPA пов'язане з дуже великою кількістю випадків з появою аномальних рухів, називаних дискінезіями. На нелюдській моделі примату з хворобою Паркінсона було продемонстровано, що модулювання DRD3 високо селективним частковим агоністом пом'якшує дискінезії (Bezard E. et al., Nat. Med. 2003, 6, 762). Сполуки, описані в даному документі, відповідно, розглядаються як додаткові лікування при хворобі Паркінсона. Більш того, було продемонстровано, що агоніст DRD3 підвищує нейрогенез у миші, так що агоністи DRD3 також можуть бути медикаментами, що затримують прогресування захворювання. Мутація в гені DRD3 пов'язана та співсегрегована з основним тремором, загальним та спадковим нейрологічним розладом, що характеризується тремором руху всього або частини тіла за відсутності будь-якої іншої нейрологічної патології (Jeanneteau et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 10753). Мутація підвищує функцію DRD3. Нормалізація функції DRD3 шляхом застосування часткових агоністів або антагоністів DRD3 може, відтак, бути ефективним лікуванням для основного тремору. Допамін контролює еректильну функцію та допамінергічні агенти було запропоновано як лікування для еректильної дисфункції (Guiliano F., Ramplin O. Physiol Behav. 2004, 83, 189-201). Детальніше, проеректильні ефекти допамінергічних агоністів опосередковуються рецептором D3 у гризунів (Collins G.T. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 210-217) та селективний антагоніст рецептору D3 затримує еяколяцію під час коїтусу в щура (Clément P. et al., J. Sex. Med., 2009, 6, 980-988). Агоністи, часткові агоністи та антагоністи DRD3, як-от такі, що описані в даному винаході, можуть, таким чином, бути лікуванням для багатьох дисфункції еректильної функції. В літературі зазначені фенілпіперазинові хромони для застосування в боротьбі з малярією в Biochemical та Biophysical Research Coммunications 2007, 358(3), 686. В Indian J. Chem., section B, 2002, 41B(4), 817 описані фенілпіперазинометилхромонові сполуки. Основи Mannich із застосуванням метоксихромонів відомі з Farmaco Edizione Scientifica 1977, 32,(9), 635. В описі патенту US 3410851 подані флавони, що мають протиспазмові, анальгетичні або бронхорозширювальні властивості. Сполуки за даним винаходом відрізняються тим фактом, що вони мають вуглецевий ланцюг з 4 метиленів між хромоновим компонентом та фенілпіперазином, що дає їм можливість бути лігандами допамінергічного рецептору D3. В патентних заявках WO2003028728, WO2004004729 та WO2006077487 та заявці EP1841752 описано гетероарилфенілпіперазинбутин карбоксаміди як ліганди DRD3. В патентній заявці WO2008009741 описані хроменові та тіохроменові карбоксаміди, що демонструють афінність для допамінергічного рецептору D3 для застосування як антипсихотичні засоби. В патентній заявці WO2006072608 описані арилпіперазини, що мають властивості моделювання допамінергічного та серотонергічного рецептору для застосування в нейропсихіатричних розладах, як-от шизофренія. В публікації J. Med. Chem. 2009, 52, 151 також зазначені ті самі похідні. Всі продукти, описані у вищезгаданих описах, мають карбоксамідний ланцюг у своїй структурі. Продукти за даним винаходом відрізняються в описаних сполук тим фактом, що вони не мають карбоксамідного ланцюга, але, несподіваним чином, є могутніми лігандами допамінергічного рецептору D3. 2 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як застосовано вище, термін „домаміновий рецептор D3", „рецептор D3" або „DRD3" означає підтип допамінового рецептору, коротко виражений у лімбічній системі (Sokoloff P et al., Nature, 1990, 347, 146-151). DRD3 описаний у міжнародній патентній заявці WO91/15513. Як застосовано вище, термін „частковий агоніст рецептору D3" означає сполуку, що утворює комплекс з DRD3 та діє як поєднаний агоніст-антагоніст, тобто викликає фізіологічну відповідь інтенсивності, що є нижчою за таку природного медіатора, допаміну. In vitro, у клітині, що експресує DRD3, частковий агоніст DRD3 продукує активну відповідь, максимальна інтенсивність якої нижча за таку, що виробляється допаміном або повним агоністом, наприклад хінпіролом (транс(-)-4aR-4,4a, 5,6,7,8,8a, 9-октагідро-5-пропіл-1H(чи 2H)піразоло[3,4g]хінолін). Частковий агоніст DRD3 може також частково попереджати відповідь, продуковану допаміном або його повними агоністами. In vivo, частковий агоніст DRD3 продукує допамінергічні відповіді, особливо коли рівні допаміну зменшені, як у разі мишей, що мають ушкодження, спричинені 6гідроксидопаміном або у мавп, інтоксикованих 1 метил-4-феніл-1,2,3,6-тетрагідропіридином (MPTP). Додатково, in vivo частковий агоніст DRD3 може діяти як антагоніст, особливо коли DRD3 підданий подовженому стимулюванню допаміном. „Антагоніст DRD3" означає молекулу, що утворює комплекс з DRD3 та може попереджати відповідь, триговану допаміном або його агоністом у клітині, що експресує DRD3. Як застосовано тут, термін „солі" означає солі приєднання неорганічної кислоти та основи сполук за даним винаходом. Переважним чином, солі фармацевтично прийнятні, тобто вони не токсичні для пацієнта, якому вони вводяться. Вираз „фармацевтично прийнятні" стосується молекулярних компонентів та композицій, що не дають будь-якого побічного алергічного ефекту або іншої небажаної реакції при введенні тварині або людині. При застосуванні тут, вираз „фармацевтично прийнятний ексципієнт" включає будь-який розріджувач, ад'ювант або ексципієнт, як-от консервант, наповнювач дезінтегратор, змочувач, емульгатор, диспергатор, антибактеріальний або протигрибковий агент, або також агенти, що дозволили б відкладену кишкову та травну абсорбцію та ресорбцію. Застосування цих середовищ або векторів добре відоме в галузі. Крім тих випадків, де агент є хімічно не сумісним з хромоновою похідною, передбачене його застосування у фармацевтичних композиціях, що містять сполуки за винаходом. У контексті винаходу, застосований термін „лікування" означає попередження або інгібування появи або прогресу стану, до якого застосовано термін, або одного або більше симптомів цього стану. „Теоретично активна кількість" означає кількість хромонової похідної, яка ефективна в одержанні бажаного терапевтичного ефекту за винаходом. Відповідно до винаходу, термін „пацієнт" стосується людини або іншого ссавця, ураженого або дуже схильного до ураження патологією. Переважним чином пацієнт є людиною. В контексті даного винаходу, С1-4алкільну групу розуміють як лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить 1-4 атоми вуглецю, наприклад метильна група, етильна група, пропільна група або бутильна група. В контексті даного винаходу С1-4алкокси групу розуміють як лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить 1-4 атоми вуглецю та атом кисню, наприклад метокси група, етокси група, пропокси група або бутокси група. В контексті данного винаходу С1-4 тіоалкокси групу розуміють як лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить 1-4 атоми вуглецю, атом кисню або атом сірки, наприклад тіометокси група, тіоетокси група, тіопропокси група або тіобутокси група. В контексті даного винаходу С1-4 діалкіламіно групу розуміють як амін, дизаміщений лінійними або розгалуженими С1-4 алкільними групами, наприклад диметиламіно група, діетиламіно група, дипропіламіно група або дибутиламіно група. В контексті даного винаходу галоген розуміють як фтор, хлор або бром. У контексті даного винаходу, C1-4галогеналкільну групу розуміють як C1-4алкільну групу, монозаміщену, дизаміщену або тризаміщену галогеном, наприклад CF 3 група, CHF2 група, CH2F група, CCl3 група, CHCl2 група, CH2Cl група, CBr3 група, CHBr2 група або CH2Br група. В контексті даного винаходу, C1-4діалкіламіноалкільну групу розуміють як C 1-4ді-алкіламіно групу, як визначено вище, зв'язану з C1-4aлкільною групою атомом вуглецю, наприклад диметиламінометильна група, диметиламіноетильна група, діетиламінометильна група або діетиламіноетильна група. В контексті даного винаходу, С1-4алкоксіалкільну групу розуміють як С1-4алкільну групу, як визначено вище, зв'язану з С1-4алкокси групою атомом вуглецю, наприклад метоксиметильна група, етоксиметильна група, метоксіетильна група або етоксіетильна група. 3 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В контексті даного винаходу, С1-4 гідроксіалкільну групу розуміють як алкільну групу, як зазначено вище, де атом водню заміщений гідроксильною групою, наприклад CH2OH група, C2H4OH група, C3H6OH група або C4H8OH група. В контексті даного винаходу С1-4 алкілкарбонільну групу розуміють як алкільну групу, як визначено вище, зв'язану з карбонільною групою атомом вуглецю, наприклад COCH 3 група, COC2H5 група, COC3H7 група або COC4H9 група. В контексті даного винаходу С1-4 алкоксикарбонільну групу розуміють як алкоксигрупу, як визначено вище, пов'язану з карбонільною групою атомом вуглецю, наприклад COOCH 3 група, COOC2H5 група, COOC3H7 група або COOC4H9 група. В контексті даного винаходу C1-4фенілалкільну групу розуміють як фенільну групу, зв'язану атомом вуглецю із алкільною групою, як викладено вище. Винахід стосується хромонових похідних, способів їх одержання та їх застосування як лікарських засобів, як лігандів рецептору DRD3, для лікування нейрологічних або психіатричних захворювань, станів або розладів. Ці сполуки відповідають загальній формулі 1. загальна формула 1 де: R1 означає один або більше ідентичних або різних замісників на бензольному кільці, кожен з яких незалежно означає атом водню або атом галогену, або C 14алкокси групу або OH групу або C1-4алкільну групу або -O(CH2)nO- групу, де n=1 чи 2, - R2 означає атом водню або C1-4алкільну групу, - A та B незалежно означають або атом азоту, або атом вуглецю, - R3 означає атом водню або один або більше ідентичних або різних замісників, вибраних з групи, що складається з таких: атом галогену, C1-4алкільна група, C1-4алкокси або C1-4тіоалкокси група, -O(CH2)nO- група, де n=1 або 2, NO2 група, NHSO2R4 група, NHR5 група, OH група, C14галоалкільна група, CN група, C 1-4алкоксикарбонільна група, C1-4алкілкарбонільна група, C14гідроксіалкільна група та бензильний або фенільний замісник, за необхідністю заміщений C 14алкокси чи C1-4алкільною групою або атомом галогену, - чи R3 утворює кільце, злите з бензольним кільцем, що його несе, що вибране з групи, яка складається з таких: нафталін, індол, бензимідазол, карбостирил, бензоксазолон та бензимідазолон, - R4 означає C1-4алкільну групу або C1-4діалкіламіно групу або C1-4алкоксіалкільну групу або C1-4діалкіламіноалкільну групу або фенільну або феніл -C1-4алкільну групу, - R5 означає атом водню або C1-4алкілкарбонільну групу або C1-4алкоксикарбонільну групу, та їхні фармацевтично прийнятні солі. Відповідно до винаходу, сполуками загальної формули (I) є такі, де: - R1 означає один або більше однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає C1-4алкокси групу, OH групу та -O(CH2)nO- групу, де n=1 чи 2. Згідно з винаходом, сполуками загальної формули (I) є такі, де: - R2 означає атом водню. Відповідно до іншого прикладу здійснення винаходу сполуками загальної формули (I) є такі, де R3 означає атом водню, коли A та/або B означає атом азоту. Згідно з винаходом сполуками загальної формули (I) є такі, де: - A та B одночасно являють собою атом вуглецю. Згідно з винаходом сполуками загальної формули (I) є такі, де: - R3 означає один або більше однакових або різних замісників, вибраних з групи, що включає: атом галогену, C1-4алкокси групу, -O(CH2)nO- групу, де n=1 чи 2, NHSO2R4 групу, OH групу та CN групу. Згідно з іншим прикладом здійснення винаходу, сполуками загальної формули (I) є такі, де: - R3, разом з бензольним кільцем, що його несе, означає індольну групу або бензимідазольну групу або карбостирильну групу. Згідно з іншим прикладом здійснення винаходу, сполуками загальної формули (I) є такі, де: - R1 означає один або два однакові або різні замісники, кожен з яких незалежно означає метокси групу, або -O(CH2)nO- групу, де n=1 чи OH групу, - R2 означає атом водню, - A означає атом вуглецю та B означає атом азоту або атом вуглецю, 4 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - де A та B означає атом вуглецю: - R3 означає один або два однакові або різні замісники, вибрані з групи, що включає: атом водню, CN групу, атом хлору, атом фтору, OH групу, NO 2 групу, NHSO2R4 групу, NHR5 групу, CF3 групу, метокси групу, - чи R3 утворює кільце, злите з бензольним кільцем, що його несе, що вибране з групи, яка включає: бензимідазол, бензоксазолон, індол, бензимідазолон та карбостирил. - Коли A означає атом вуглецю та B означає атом азоту: - R3 означає атом водню - R4 означає метильну групу, етильну групу або диметиламіноетильну групу або етоксиметильну групу. - R5 означає атом водню, COCH3 групу або COOCH3 групу Наступні сполуки являють собою приклади сполук за винаходом: - 6,7-диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он - 3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-бензонітрил - 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 3-{4-[4-(3-гідроксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 6,7-диметокси-3-[4-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он - 6,7-диметокси-3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он - 3-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 3-{4-[4-(1H-бензимідазол-4-іл-)піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 3-{4-[4-(1H-індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 5-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1H-хінолін-2-он - 6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он - 3-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)метансульфонамід - N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-ацетамід метил (3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)карбамат - 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - 7-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - 7-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл-ацетамід N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)метансульфонамід N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)етансульфонамід - (3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-амід 2диметиламіноетансульфокислоти - (3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-амід 2метоксіетансульфокислоти - 7-{4-[4-(1H-індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - 3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он - 6-метокси-3-[4-(4-феніл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он - 6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он - 6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он - 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-]-бутил}-6-метил-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он - 6,7-метокси-7,6-гідрокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он - 7-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-3H-бензоксазол-2-он 4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1,3дигідробензимідазол-2-он Також винахід стосується їхніх фармацевтично прийнятних солей, а також фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх застосування як лікарських засобів, призначених для лікування розладів центральної нервової системи. Даний винахід також відноситься до способу одержання цих сполук. Сполуки загальної формули 1 одержують відповідно до схеми 1. 5 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Схема 1 Реакція Фріделя-Крафтса, або реакція Фріса із заміщеною ароматичною метокси-сполукою 2 (Y=Me), або заміщеною фенольною сполукою 3 (Y=H) дає ароматичний кетон 3 (Y=Me, H). В цій реакції використовують омега-галогенований галід капроєвої кислоти, як-от 6-бромгексаноїл хлорид. Конденсацію здійснюють з або без розчинника за наявності кислоти Льюїса, як-от AlCl3, відповідно до способу, аналогічного описаному в Chem. Ber. 1939, 72, 1414, чи J. Org. Chem. 1955, 20, 38, з хлор- або бром ацетилхлоридом або бромідом. Тут, у реакції використовують бромгексаноїлхлорид, конденсований в орто-положенні фенольної функціональної групи для утворення похідної 3. Там, де застосовують розчинник, можуть використовувати хлорований розчинник, як-от метиленхлорид, для реакції за температури навколишнього середовища або низької температури, або, для реакції за вищої температури, наприклад, можуть використовувати дихлоретан або 1,1-2,2-тетрахлоретан. Фeноли, застосовані з відповідними замісниками, є або комерційно доступними або відомими з літератури та одержуються шляхом деметилування за наявності агентів, зазвичай використовуваних для деметилування ароматичних метоксисполук, як-от HBr та кислоти Льюїса (AlCl3, BBr3). Також реакцію ФріделяКрафтса можуть здійснювати на метоксилованому ароматичному кільці, багатому на електрони. Стадія деметилування, що дає проміжну сполуку 3, може мати місце після стадії ацилування. Таким чином ацилований фенол 3 (Y=H) може циклізуватися з ацеталем диметилформаміду (= DMF) або диметиламіну (= DMA), з підігріванням, для одержання галогенованого хромону 4. Цю циклізацію для утворення хромону можуть також здійснювати в DMF за наявності PCl 5 та ефірату BF3, а також з етилформатом за наявності натрію відповідно до Bull. Soc. Chim. Fr. 1944, 5, 302. Похідну галобутилхромону 4 тоді беруть разом із заміщеними арилпіперазинами або гетероарилпіперазинами формули 5 у стандартний спосіб за наявності основи, як-от K2CO3 або карбонат цезію в ацетонітрилі або метилетилкетоні для одержання похідних формули 1. Цю процедуру застосовують з піперазинами формули 5, де A, B та R3 такі, як описано вище. Можуть використовувати варіант способу, який включає введення піперазинового компоненту до утворення хромонового кільця: відтак, конденсація піперазину формули 5 з галогенованим фенолом формули 3 за тих самих звичайних умов алкілування в основному середовищі (K 2CO3 / CH3CN або метилетилкетон) для одержання сполуки формули 6. Утворення хромонового кільця тоді можуть здійснювати шляхом циклізації з DMF або ацеталем DMF або DMA. Застосування цього методу, введення піперазину до циклізації до хромону, дозволяє одержувати чистішу циклізовану сполуку, ніж таку за способом утворення хромону, починаючи з похідної 3 (Y=H). Фактичною, умови підігрівання для циклізації з DMF при підвищеній температурі генерують диметиламін, який може реагувати з галогенованою похідною 3, даючи вторинний продукт (формула 4, X=NMe2), та вимагає додаткового очищення. Фахівець зможе вибрати придатний метод відповідно до замісників, що несе фенілпіперазин 5. Модифікації піперазинових замісників можуть також здійснювати на останніх стадіях, як-от, наприклад, застосування піперазину формули 5 (A=B = C, R3=3-NO2). Відновлення нітрогрупи в продукті формули 1 (A=B = C, R3=3-NO2) зазвичай здійснюють каталітичним відновленням з воднем, застосовуючи паладій-на-вугіллі або нікель Ренею, або шляхом обробки металом, як-от залізо, в кислому середовищі, для одержання відповідного аніліну (формула 1, A=B = C, R3=3-NH2). Відтак, анілінова група може ацилуватися за наявності піридину або іншої основи з ацетилхлоридом, отримуючи ацетамідну похідну, з метилхлорформатом, одержуючи метилкарбамат, чи з метансульфонілхлоридом, одержуючи метилсульфонамід. Реакцію хлоретилсульфонілхлориду можуть здійснювати тим самим чином, та потім одержану вінілову проміжну сполуку беруть разом з диметиламіном або з метилатом натрію для одержання, відповідно, диметиламіноетилсульфонамідного чи метоксіeтилсульфонамідного замісника. В 6 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 літературі згадані гетероциклічні арилпіперазини, як-от 4-піперазин-1-іл-1H-індол, 4-піперазин-1іл-1H-бензимідазол, 7-піперазин-1-іл-3-H-бензоксазол-2-он, 4-піперазин-1-іл-1,3дигідробензимідазол-2-он, 5-піперазин-1-іл-1H-хінолін-2-он. Гетероциклічні піперазини можуть одержуватися реакцією відповідних анілінів з азотистими іпритами (бісхлоретиламіни). Ці азотисті іприти можуть бути N-заміщені бензильною захисною групою, яку можна видалити простим гідрогенолізом з Pd/C під воднем, коли здійснили конденсацію з піперазином (Fr2504532; Fr2524884; Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2675; Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, J. Med. Chem. 2002, 45, 4128; J. Med. Chem. 2004, 47, 871; Synth. Coммun. 2006, 36, 1983; Synthesis 1977, 33; Tet. Let. 1970, 5265; Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651 чи 1979, 27, 2627; Tet. 2000, 56, 3245). Відтак, винахід також відноситься до наступних способів одержання: Спосіб одержання сполук загальної формули 1, який відрізняється тим, що одержують за необхідністю заміщений хромон формули 4 (X=Cl, Br, I), який уводять у реакцію з піперазином формули 5. Формула 4 Формула 5 Радикали R1, R2, R3, A та B мають значення, подані вище. Спосіб одержання сполук загальної формули 1, який відрізняється тим, що одержують за необхідністю заміщену фенольну похідну формули 6, виходячи зі сполуки формули 3 (X=Cl, Br), та вводять у реакцію з DMF (= диметилформамід) або диметилацеталем DMF або DMA (= диметиламін). Формула 6 Формула 3 Радикали R1, R3, A та B мають значення, подані вище, за умов алкілування за наявності основи, як-от K2CO3, Cs2CO3 чи NEt3, у розчиннику, як-от ацетонітрил або метилетилкетон. Винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить принаймні одну сполуку загальної формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт. Беручи до уваги вибіркову модуляцію трансмісій допаміну, здійснювану рецептором DRD3 у лімбічних ділянках, які залучені до емоційних та когнітивних процесів, сполуки за винаходом придатні для різноманітних терапевтичних застосувань та не впливають на допамінергічні трансмісії екстрапірамідальних, антегіпофізичних або вегетативних систем (наприклад, заднє поле). Сполуки за винаходом, відтак, можуть застосовуватися для одержання фармацевтичних композицій та лікарських засобів для лікування нейрологічних або психіатричних хвороб, станів або розладів, що залучають рецептор DRD3, як-от психотичні стани. Крім того, оскільки ефект антидепресантних лікарських засобів полягає у збільшенні експресії рецептору DRD3 у ділянках мозку, залучених у мотивацію, сполуки за винаходом можуть імітувати дію антидепресантних лікарських засобів. Отже, сполуки можуть залучатися до одержання фармацевтичних композицій та лікарських засобів для лікування депресії. Беручи до уваги роль рецептору DRD3 у залежних від ліків станах, фармацевтичні композиції або лікарські засоби, базовані на сполуках, описаних у даному винаході, можуть корисним чином уводитися при станах, пов'язаних з абстиненцією та/або для полегшення детоксифікації осіб, залежних від кокаїну, героїну, алкоголю, тютюну та інших викликаючих звичку речовин. Сполуки за винаходом, як-от часткові агоністи рецептору DRD3 взагалі, можуть також застосовуватися як додаткове лікування хвороби Паркінсона за допомогою L-DOPA. Сполуки за винаходом, як-от часткові агоністи та антагоністи рецептору DRD3 взагалі, можуть також застосовуватися для лікування основного тремору. Відповідно, сполуки формули 1, основи або солі, можуть застосовуватися для лікування нейрологічних або психіатричних станів, особливо станів, що можуть лікуватися агоністами рецептору DRD3, частковими агоністами або антагоністами. 7 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід також відноситься до способу лікування нейрологічних або психіатричних станів, захворювань або розладів, що включає введення сполуки формули 1 у терапевтично ефективній кількості пацієнтові, що потребує лікування. Винахід, до того ж, відноситься до сполук формули 1 для їх застосування як лікарських засобів. Винахід також стосується сполук формули 1 для приготування лікарського засобу для лікування нейрологічного або психіатричного захворювання або розладу або еректильної дисфункції або залежності від ліків або речовин, що викликають звичку. Винахід стосується сполук загальної формули (I) для приготування лікарського засобу для лікування хвороби Паркінсона, психозу, шизофренії, дискінезій, пов'язаних із хворобою Паркінсона, когнітивного дефіциту, необов'язково пов'язаної з віком хвороби Альцгеймера, розладу настрою, основного тремору, тривоги, депресії, біполярного розладу, сексуальної імпотенції, передчасної еяколяції, алкоголізму та нікотинової залежності. Сполуки формули 1 за винаходом можуть уводитися оральним, системним, парентеральним, назальним або ректальним шляхом. Сполука може особливо вводитися оральним шляхом у відповідному складі. Дозування сполуки формули 1 у композиціях за винаходом може пристосовуватися для одержання кількості активної речовини, що ефективна в одержанні бажаної терапевтичної відповіді для композиції, властивої для способу введення. Вибраний рівень дозування залежить, отже, від бажаного терапевтичного ефекту, шляху введення, бажаної тривалості лікування та інших факторів. Сполуки формули 1 оцінювали in vitro як ліганди DRD3 та модулятори діяльності цього рецептору відповідно до винаходу в клітинах, що експресують людський рекомбінантний рецептор DRD3. Константи інгібування (Ki) вимірювали шляхом інгібування зв'язування 3 [ H]спіперону, як описано Cussac et al., у Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, 361, 569. Винахідники продемонстрували, що сполуки формули 1 поводять себе як сильні ліганди, зі -1 значеннями Ki від 0.1 до 30 наномоль.літр . Ті самі сполуки виявляють значну афінність для рецептору D2 допаміну, що від 10 до 200 разів слабше. Сполуки формули 1 оцінювали щодо їх активності агоніста, часткового агоніста або антагоніста шляхом застосування тесту активності MAP-кінази на людських рекомбінантних рецепторах, описаних у Cussac D. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 56, 1025-1030. Властиві активності сполук формули 1 складають між 0 (антагоніст) та 0.80 (агоніст). Сполуки формули 1 оцінювали in vivo у тесті гіперактивності, викликаної MK-801 у миші (Leriche L. et al., Neuropharmacology 2003, 45, 174). Значення ED50 сполук формули 1 становлять між 0.01 та 6 мг/кг. Повна денна доза сполук для застосування відповідно до цього винаходу, введена в одиничних або розділених дозах, може бути в кількостях, наприклад, від 0.001 до приблизно 100 мг/кг маси тіла щоденно. Конкретний рівень дози для кожного конкретного пацієнта залежатиме від розмаїття факторів, включаючи масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієту, тривалість та маршрут уведення, рівні внутрішньої абсорбції та ресорбції та екскреції, поєднання з іншими лікарськими засобами та важкість конкретного стану, що лікується. Як приклад, але необмежуючим чином, одержання сполук за винаходом ілюструються в наступних прикладах: Приклад 1:6,7-Диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он O MeO MeO 45 N O N MeO Стадія 1: 6-бромо-1-(2,4,5-триметоксифеніл)-гексан-1-он O MeO MeO 50 55 Br OMe 6 мл (40 ммоль) 1,2,4-триметоксибензолу вводять у 80 мл сухого CH2Cl2 та суміш охолоджують до -10 °C з перемішуванням. Тоді по краплях додають 6-бромгексаноїл хлорид (6.2 мл, 40 ммоль), розчинений у 20 мл CH2Cl2. Поступово додають невеликими порціями AlCl3 (5.6 г, 42 ммоль) до реакційного середовища. Реакцію підтримують з перемішуванням протягом 8 год. з поверненням до температури навколишнього середовища. Тоді реакційне середовище виливають на лід (200 мл) та окислюють до pH 1 із застосуванням HCl. Суміш перемішують доти, поки вона повернеться до температури навколишнього середовища, 1год. Після випаровування CH2Cl2, суміш екстрагують AcOEt, та органічні фази відділяють, висушують над MgSO4, фільтрують та випаровують. Залишок піддають флеш-хроматографії над SiO2 з градієнтом чистого гептану до гептан-AcOEt 50-50. Чисті фракції випаровують для одержання 8 UA 109260 C2 1 13.6 г (вихід = 99 %) кристалів. TLC SiO2 (гептан-ACOEt 70-30) Rf=0.5; H ЯМР (CDCl3): 7.41(s, 1H), 6.50(s, 1H), 3.95(s, 3H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.43(t, 2H, J=6.76 Hz), 2.98(t, 2H, J=6.32 Hz), 1.91(m, 2H), 1.71(m, 2H), 1.51(m, 2H). Стадія 2: 6-бромо-1-(2-гідрокси-4,5-диметоксифеніл)-гексан-1-он. O MeO 5 10 15 MeO Br OH 13.6 г продукту, одержаного на вищеподаній стадії, розчиняють у 80 мл 48 % HBr. Суміш підігрівають при 90 °C протягом 5 год. Тоді реакційне середовище виливають на лід (300 мл) та екстрагують AcOEt. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO 4, фільтрують та випаровують для одержання зеленої олії, яку піддають флеш-хроматографії над SiO2 з градієнтом чистого гептану до гептан-AcOEt 85-15. Одержують 7.33 (вихід = 56 %) 6-бромо-1-(21 гідрокси-4,5-диметоксифеніл)-гексан-1-ону. H ЯМР (CDCl3): 12.7(s, 1H), 7.08(s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.87(s, 3H), 3.44(t, 2H, J=8 Hz), 2.92(t, 2H, J=7.2 Hz), 1.93(m, 2H), 1.78(m, 2H), 1.55(m, 2H); а також 1.4 г ди-деметилованої сполуки, 6-бромо-1-(2,4/5-дигідро-5/4-метоксифеніл)гексан1 1-он, H ЯМР (CDCl3): 12.5(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.20(s, 1H), 3.93(s, 3H), 3.42(t, 2H, J=6.68 Hz), 2.89(t, 2H, J=7.32 Hz), 1.91(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.53(m, 2H). Стадія 3: 3-(4-Бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-он O MeO MeO 20 25 30 35 Br O 1ий спосіб: Розчин A готують з 500 мг сполуки попередньої стадії, 6-бромо-1-(2-гідрокси-4,5диметоксифеніл)-гексан-1-ону (1.5 ммоль), розчиненого в 0.60 мл (4.5 ммоль) Et2O-BF3, та розчин охолоджують до 10 °C. Тоді додають 2.3 мл DMF. Додатково готують розчин B 4 мл DMF та додають туди невеликими порціями при 10 °C 470 мг (2.25 ммоль) PCl5. Розчин B підігрівають при 55 °C протягом 20 хвил, а потім по краплях уводять до розчину A, згаданого на початку, з поверненням до температури навколишнього середовища. Суміш стає помаранчево-жовтою та осаджується. Вводять 50 мл 0.1N HCl та суміш екстрагують AcOEt, органічні фази промивають насиченим розчином NaCl, відділяють, висушують над MgSO4, фільтрують та випаровують. Залишок піддають флеш-хроматографії над SiO2 з градієнтом чистого гептану до гептан-AcOEt 70-30. Очищені фракції кристалізуються після випаровування. 300 мг 3-(4-бромбутил)-6,7диметоксихромен-4-ону одержують у вигляді кристалів (вихід = 59 %); TLC SiO2 гепт-AcOEt 5050 Rf=0.4. 2ий спосіб: Розчин 500 мг (1.5 ммоль) сполуки попередньої стадії, 6-бромо-1-(2-гідрокси-4,5диметоксифеніл)-гексан-1-ону, в 30 мл сухого толуолу рефлюксують, з перемішуванням, з 0.6 мл (4.5 ммоль) диметилацеталю DMF. Кип'ятіння з обернутим холодильником продовжують протягом 5 годин. Після концентрації та очищення флеш-хроматографією з градієнтом чистого гептану до гептан-ACOEt 80-20, одержують 270 мг (вихід = 53 %) 3-(4-бромбутил)-6,7диметоксихромен-4-ону, після випаровування, у вигляді білих кристалів, ідентичних до 1 отриманих 1им способом. TLC SiO2 гепт-AcOEt 70-30 Rf=0.3. H ЯМР (DMSO): 8.19(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.65(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.38(t, 2H, J=7.3 Hz), 1.72(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.55(m, 2H). Стадія 4: 6,7-Диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он. O MeO 40 45 50 MeO N O N MeO Бромовану похідну, одержану на попередній Стадії 3 (150 мг, 0.44 ммоль), суспендують у 10 мл метилетилкетону, та додають 120 мг (0.62 ммоль) 2-метоксифенілпіперазину та 121 мг (0.87 ммоль) K2CO3, а також 10 мг тетрабутиламоній броміду. Суміш рефлюксують протягом 20 год., а потім концентрують. Залишок збирають у воді та екстрагують етилацетатом. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO4, фільтрують та випаровують до виходу безбарвної олії. Флеш-хроматографія над SiO2, елюйованим з градієнтом CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10, дозволяє одержати олію, яка кристалізується в iPr 2O. Одержують 128 мг (вихід = 60 %) білих 1 кристалів. Т.пл.°C=124-130; MS (ESI) m/z=453 (MH+); H ЯМР (CDCl3): 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 6.92(m, 5H), 3.97(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.12(m, 4H), 2.69(m, 4H), 2.49(m, 4H), 1.64(m, 4H). Продукти наступних Прикладів одержані тією самою послідовністю реакцій: Приклад 2: 3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-бензонітрил 9 UA 109260 C2 O MeO MeO 5 N N O CN Шляхом конденсації бромованої похідної, 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-ону, одержаного на Стадії 3 Прикладу 1, з 3-ціанофенілпіперазином, одержують 3-{4-[4-(6,7диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-бензонітрил з виходом 40 %. Т.пл.°C=154-155; аналітична ВЕРХ Sym C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 301 70-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.72 хвил; MS ESI, m/z=448 (MH+); H ЯМР (DMSO): 8.17(s, 1H), 7.137.39(m, 6H), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.19(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.38(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.32(t, 2H, J=6.8 Hz), 1.50(m, 4H). Приклад 3: 3-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он. O MeO 10 15 20 MeO N N O Cl Cl У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 2,3-дихлорфенілпіперазин, одержують 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он з виходом 62 %. Т.пл.°C=160-162; аналітична ВЕРХ Sym C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 401 60-6.8 г/л, pH4, r.t. = 8.80 хвил; MS ESI, m/z=491; H ЯМР (CDCl3): 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.14(m, 2H), 6.95(m, 1H), 6.83(s, 1H), 3.97(s, 6H, OCH3), 3.07(m, 4H), 2.64(m, 4H), 2.48(m, 4H), 1.64(m, 4H). Одержання гідрохлориду: 2.64 г основи, одержаної вище, розчиняють у суміші 100мл ацетон-MeOH (50-50). Додають розчин ізопропанолу 2N HCl. Осаджену сіль відфільтровують для одержання, після висушування in vacuo, 2.02 г гідрохлориду (вихід = 72 %). Т.пл.°C=252-254. Приклад 4: 3-{4-[4-(3-Гідроксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он. O MeO MeO 25 30 N N OH O Застосовуючи той самий вихідний матеріал, 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-он, одержаний на Стадії 3 Прикладу 1, але з 3-гідроксифенілпіперазином, та застосовуючи мікрохвильову реакційну ємність (15 хвил, 160 °C, 150 в), одержують 3-{4-[4-(3-гідроксифеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он у спосіб, подібний до Прикладу 1, з виходом 17 %. Т.пл.°C=177-180; аналітична ВЕРХ Sym C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH 3CN-H2O, KH2PO4 1 25-75-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.99 хвил; MS ESI, m/z=439 (MH+); H ЯМР (CDCl3): 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.09(t, 1H, J=8 Hz), 6.83(s, 1H), 6.49(d, 1H, J=8.28 Hz), 6.39(s, 1H), 6.31(d, 1H, J=7.84 Hz), 3.97(s, 6H, OCH3), 3.18(m, 4H), 2.58(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.43(m, 2H), 1.62(m, 4H). Приклад 5: 6,7-Диметокси-3-[4-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он. O N MeO N N N MeO 35 O У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 2-піримідинілпіперазин, одержують 6,7диметокси-3-[4-(4-піримідин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он з виходом 77 %. Т.пл.°C=123-124; аналітична ВЕРХ Sym C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 201 80-6.8 г/л, pH4, r.t. = 14.31 хвил; MS ESI, m/z=425 (MH+); H ЯМР (CDCl3): 8.34(d, 2H, J=4.64 Hz), 8.17(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.60(t, 1H, J=4.6 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.69(m, 4H), 2.38(m, 6H), 2.31(m, 2H), 1.51(m, 4H). Приклад 6: 6,7-Диметокси-3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он. O MeO N N N 40 45 MeO O У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 2-піридинілпіперазин, одержували 6,7диметокси-3-[4-(4-піридин-2-іл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он з виходом 50 %. Т.пл.°C=41143; аналітична ВЕРХ XBridge, 4.6 × 250мм, 8.5µ, елюант: CH 3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6.8 г/л, 1 pH4, r.t. = 14.21 хвил; MS ESI, m/z=424 (MH+); H ЯМР (DMSO): 8.17(s, 1H), 8.09(d, 1H, J=4.28 Hz), 7.5(t, 1H, J=7.6 Hz), 7.36(s, 1H), 7.15(s, 1H), 6.79(d, 1H, J=8.6 Hz), 6.61(t, 1H, J=5.8 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.43(m, 4H), 2.39(m, 6H), 2.33(m, 2H), 1.51(m, 4H). Приклад 7: 3-{4-[4-(2,3-Дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, 10 UA 109260 C2 O MeO N MeO 5 N O F F У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 2,3-дифторофенілпіперазин, описаний у J. Med. Chem. 2006, 49, 3628, одержували 3-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}6,7-диметоксихромен-4-он з виходом 33 %. Т.пл.°C=148-151; Анал: C25H28N2O4F2=458.51, calc 1 C%65.49, H%6.16, N%6.11, знайдено C%65.44, H% 6.29, N% 6.26; MS ESI, m/z=459 (MH+); H ЯМР (DMSO): 8.18(s, 1H), 7.36(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.08(dd, 1H, J=14.4 Hz, J' = 6.8 Hz), 6.96(dd, 1H, J=17.2 Hz, J' = 8 Hz), 6.83(t, 1H, J=7.6 Hz), 3.89(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.32(m, 4H), 3.02(m, 4H), 2.36(m, 4H), 1.50(m, 4H). Приклад 8: 3-{4-[4-(1H-Бензимідазол-4-іл-)піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметокси-хромен-4-он. O MeO 10 15 N MeO N O N NH У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 4-бензимідазолілпіперазин, описаний у Tet. 2000, 56, 3245, одержують 3-{4-[4-(1H-бензимідазол-4-іл-)піперазин-1-іл]-бутил}-6,7диметоксихромен-4-он з виходом 66 %. Т.пл.°C=175-179; аналітична ВЕРХ XBridge, 4.6 × 250мм, 8.5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.41 хвил; MS ESI, m/z=463 1 (MH+); H ЯМР (DMSO): 12.3(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.04(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.16(s, 1H), 7.03(m, 2H), 6.48(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.45(m, 4H), 3.32(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.54(m, 4H). Приклад 9: 3-{4-[4-(1H-Індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он. O MeO N MeO 20 25 N O NH У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 4-індоліл-піперазин, описаний у J. Med. Chem. 2002, 45, 4128, одержують 3-{4-[4-(1H-індол-4-іл-)піперазин-1-іл]-бутил}-6,7диметоксихромен-4-он з виходом 69 %. Т.пл.°C=197-199; аналітична ВЕРХ XBridge, 4.6 × 250мм, 8.5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6.8 г/л, pH4, r.t. = 8.15 хвил; MS ESI, m/z=462 1 (MH+); H ЯМР (DMSO): 11.0(m, 1H), 8.19(s, 1H), 7.37(s, 1H), 7.22(m, 1H), 6.96(m, 2H), 6.43(m, 1H), 6.35(m, 1H), 3.89(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.40(m, 4H), 1.54(m, 4H). Гідрохлорид: Т.пл.°C=244; Анал. C27H31N3O4, HCl=510.43 (+ 5.88 % H20) вирах. C%63.26, H%6.37, N%8.20, знайдено C%62.95, H%6.15, N%7.98. Приклад 10: 5-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1H-хінолін2-он. O MeO N MeO 30 O N NH O Стадія 1: 5-Аміно-1H-хінолін-2-он NH 2 N H 35 40 O Розчин 2.1 г (11 ммоль) 5-нітро-1H-хінолін-2-ону (Chem. Pharm. Bull. 1981, 29, 651) у 40 мл AcOH гідрогенізують з 210 мг 10 % Pd/C за наявності водню протягом 24 год. з енергійним перемішуванням. Каталізатор відфільтровують та суміш випаровують. Залишок піддають флешхроматографії над SiO2 з градієнтом чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 99-1. Після випаровування 1 одержували 1.67 г (вихід 97 %) жовтих кристалів. H ЯМР (DMSO): 11.38(s, 1H), 8.08(d, 1H, J=8 Hz), 7.10(t, 1H, J=7.6 Hz), 6.44(d, 1H, J=8 Hz), 6.33(d, 1H, J=8 Hz), 6.26(d, 1H, J=10 Hz), 5.85(s, 2H). Стадія 2: 5-Піперазин-1-іл-1H-хінолін-2-он. H N N N H O 800 мг похідної попередньої Стадії (4.96 ммоль) уводять до мікрохвильової реакційної ємності з 890 мг (4.96 ммоль) біс-2-хлоретиламіну з 1.25 мл 2-(2-метоксіетокси)-етанолу та 11 UA 109260 C2 5 підігрівають при 150 °C протягом 20 год. Після додання 1N розчину гідроксиду натрію суміш екстрагують CH2Cl2. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO 4, фільтрують та випаровують. Флеш-хроматографія з градієнтом чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH-NH4OH 90-9-1 дозволяє, після випаровування та тритування в етиловому ефірі, виділення 260 мг (вихід = 1 23 %) жовтих кристалів. MS, ESI m/z=230 (MH+); H ЯМР (DMSO): 11.67(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=10 Hz), 7.39(t, 1H, J=8 Hz), 6.98(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.79(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.45(d, 1H, J=10 Hz), 2.90(m, 4H), 2.86(m, 4H); Стадія 3: 5-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1H-хінолін-2он. O MeO MeO 10 15 N N NH O O Піперазин, одержаний на попередній Стадії, потім конденсують тим самим чином, як і на Стадії 4 Прикладу 1, з бромованою похідною 3-(4-бромбутил)-6,7-диметоксихромен-4-оном, одержаним на Стадії 3 Прикладу 1, але застосовуючи ацетонітрил як розчинник. Одержують 300мг (вихід = 54 %) блідо-жовтих кристалів. Т.пл.°C=243-246; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6.8 г/л, pH4, r.t. = 12.69 хвил; MS ESI, m/z=490 (MH+). Приклад 11: 6,7-Диметокси-3-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он. O MeO MeO 20 25 N N NO2 O У спосіб, подібний до Прикладу 1, але застосовуючи 3-нітрофенілпіперазин, одержують 6,7диметокси-3-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он з виходом 16 %. Т.пл.°C=149-151; аналітична ВЕРХ Sym C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 301 70-6.8 г/л, pH4, r.t. = 12.11 хвил; MS APCI, m/z=468; H ЯМР (CDCl3): 7.72(s, 1H), 7.71(d, 1H, J=7.8 Hz), 7.64(d, 1H, J=8.04 Hz), 7.55(s, 1H), 7.36(t, 1H, J=8.2 Hz), 7.17(d, 1H, J=8.16 Hz), 6.83(s, 1H), 3.97(s, 6H), 3.29(m, 4H), 2.61(m, 4H), 2.47(m, 4H), 1.63(m, 4H). Приклад 12: 3-{4-[4-(3-Амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он. O MeO MeO 30 35 N N NH2 O Нітросполуку попереднього Прикладу 11 (910 мг, 1.95 ммоль) гідрогенують у суміші 50 мл CH2Cl2 та 50 мл EtOH з 91 мг 10 % Pd/C під водневою атмосферою протягом 24 год. з енергійним перемішуванням. Після видалення каталізатору шляхом фільтрування та після випаровування, виділяють 720 мг рожевих кристалів. Флеш-хроматографія над SiO2, елюйованим з градієнтом чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 95-5, дозволяє виділення 550мг (вихід = 64 %) бежевих кристалів шляхом тритування з iPr 2O. Т.пл.°C=175-176; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 20-80-6.8 г/л, pH4, r.t. = 11.46 хвил; MS ESI, m/z=438 (MH+). Приклад 13: N-(3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)метансульфонамід. O MeO MeO 40 45 N O N O N S O H 427 мг (0.98 ммоль) сполуки 3-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7диметоксихромен-4-ону, одержаного у вищеподаному Прикладі 12, суспендують у 10 мл CH 2Cl2, додають 0.16 мл (1.95 ммоль) піридину при 0 °C, та 75 мкл (0.98 ммоль) метилсульфоніл хлориду, розчиненого в 2 мл CH2Cl2, додають по краплях. Перемішування продовжують за температури навколишнього середовища протягом 8 годин. Суміш виливають у воду та екстрагують з CH2Cl2. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO 4, фільтрують та випаровують. Залишок піддають флеш-хроматографії над SiO2 та елююють з градієнтом CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10. Після випаровування одержану олію кристалізують у iPr2O для одержання 272 мг бежевих кристалів (вихід = 54 %). Т.пл.°C=186-189; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 30-70-6.8 г/л, pH4, r.t. = 6.91 хвил; MS ESI, 1 m/z=516 (MH+); H ЯМР (CDCl3): 7.72(s, 1H), 7.55(s, 1H), 7.19(t, 1H, J=8.2 Hz), 6.83(s, 1H), 6.78(s, 12 UA 109260 C2 1H), 6.73(d, 1H, J=8.52 Hz), 6.63(d, 1H, J=7.4 Hz), 6.29(m, 1H), 3.97(s, 6H), 3.19(m, 4H), 2.99(s, 3H), 2.59(m, 4H), 2.49(m, 2H), 2.44(m, 2H), 1.59(m, 4H). Приклад 14: N-(3-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)ацетамід. O MeO N N O MeO 5 10 N H O У спосіб, подібний до Прикладу 13, але застосовуючи ацетил хлорид та 3-{4-[4-(3амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, одержаний у Прикладі 12, одержують N-(3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)ацетамід. Приклад 15: Метил (3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл)-карбамат. O MeO N N O MeO 15 N H O O У спосіб, подібний до Прикладу 13, але застосовуючи метил хлорформат та 3-{4-[4-(3амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, одержаний у Прикладі 12, одержують метил (3-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)карбамат. Приклад 16: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. O O O N N O Cl Cl Стадія 1: Одержання 6-бромо-1-(6-гідроксибензо[1,3]діоксо-5-іл)-гексан-1-ону. O Br O 20 25 30 O OH Розчин 1 г (7.2 ммоль) сезамолу у 20 мл CH2Cl2 охолоджують до -10 °C з перемішуванням. Додають 1.1 мл (7.2 ммоль) 6-бромгексаноїл хлорид, а потім 1 г (7.6ммоль) AlCl 3 невеликими порціями. Температурі дають піднятися до температури навколишнього середовища та перемішування продовжують протягом 18 год. Гідроліз здійснюють шляхом додання льоду та окислення здійснюють з концентрованою HCl (2мл). Екстрагування здійснюють з CH2Cl2, та органічні фази, відділені, висушені над MgSO 4, фільтровані та випарувані, піддають флешхроматографії над SiO2 з градієнтом чистого гептану до гептан-AcOEt 80-20 для одержання 500 1 мг блідо-жовтих кристалів після випаровування (вихід = 22 %) MS, ESI, m/z=314-316. H ЯМР (CDCl3): 7.26(s, 1H), 7.07(s, 1H), 6.45(s, 1H), 5.98(s, 2H), 3.42(t, 2H, J=6.8 Hz), 2.87(t, 2H, J=7.6 Hz), 1.92(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.54(m, 2H). 6-бромо-1-(2-гідрокси-5-метоксифеніл)-гексан-1-он одержують ідентичним способом. Стадія 2: Одержання 6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-1-(6-гідрокси-бензо[1,3]діоксоl-5іл)-гексан-1-ону O O O 35 40 N OH N Cl Cl 950 мг (3 ммоль) бромованої похідної, одержаної на попередній Стадії, 690 мг (3ммоль) 2,3дихлорфенілпіперазину, 1.3 мл (9 ммоль) триетиламіну та 500 мг (3 ммоль) KI додають до 10 мл CH3CN. Суміш кип'ятять з обернутим холодильником, з перемішуванням, протягом 20 год. Додають насичений розчин NaHCO3 (50 мл), та екстрагування здійснюють з AcOEt. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO4, фільтрують та випаровують. Флеш-хроматографія над SiO2, елюйованим з градієнтом чистого CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10, дозволяє, після 1 випаровування та кристалізації в iPr2O, 960 мг (вихід = 69 %), одержання бежевих кристалів. H ЯМР (DMSO): 7.45(s, 1H), 7.30(m, 2H), 7.13(m, 1H), 6.57(s, 1H), 6.08(s, 2H), 2.96(m, 6H), 2.50(m, 4H), 2.33(m, 2H), 1.63(m, 2H), 1.48(m, 2H), 1.36(m, 2H) Стадія 3: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он 13 UA 109260 C2 O O O 5 10 N N O Cl Cl Розчин 600 мг (1.30 ммоль) сполуки, одержаної на попередній Стадії в 5 мл диметилформаміду диметилацеталю підігрівають при 90 °C протягом 5 год. з перемішуванням. Додають 50 мл води та здійснюють екстрагування з CH2Cl2. Органічні фази відділяють, висушують над MgSO4, фільтрують та випаровують. Флеш-хроматографія над SiO2, елюйованим з градієнтом CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10, дозволяє, після концентрації та кристалізації в iPr2O, одержання 250 мг (вихід = 40 %) бежевих кристалів. Т.пл.°C=140-142; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH 3CN-H2O, KH2PO4 40-60-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.51 хвил; MS ESI, m/z=475-477; Anal C24H24N2O4Cl2=475.38+0.21 H2O, вирах. C%60.64, 1 H%5.09, N%5.89, знайдено C%60.61, H%5.07, N%6.45; H ЯМР (DMSO): 8.17(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.13(m, 1H), 6.02(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2.50(m, 6H), 2.35(m, 2H), 1.51(m, 4H). Приклад 17: 7-{4-[4-(2,3-Дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8он. O O 15 20 O N N O F F У спосіб, ідентичний до вищеподаного Прикладу 16, але застосовуючи дифторофенілпіперазин, одержували 7-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. Т.пл.°C=140-142; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 35-65-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.59 хвил; MS ESI, m/z=443 (MH+); Anal C24H24N2O4F2=442.46+0.78 H2O, вирах. C%65.15, H%5.47, N%6.33, знайдено C%65.41, H%5.71, 1 N%6.77; H ЯМР (DMSO): 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.08(m, 1H), 6.96(m, 1H), 6.83(t, 1H, J=8 Hz), 6.20(s, 2H), 3.02(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.34(m, 4H), 1.51(m, 4H). Приклад 18: 7-{4-[4-(3-Нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. O O O 25 30 N N O NO2 У спосіб, ідентичний до вищеподаного Прикладу 16, але застосовуючи 3-нітрофенілпіперазин, одержують 7-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,51 g]хромен-8-он. MS ESI, m/z=452 (MH+); H ЯМР (DMSO): 8.17(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.57(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.46(t, 1H, J=8.4 Hz), 7.39(d, 1H, J=8.4 Hz), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3.24(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.35(m, 4H), 1.50(m, 4H). Приклад 19: 7-{4-[4-(3-Амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. O O O 35 N N O NH2 У спосіб, ідентичний до Прикладу 12, але застосовуючи сполуку, одержану в Прикладі 18, одержують анілін 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. 1 MS ESI, m/z=422 (MH+); H ЯМР (CDCl3): 7.68(s, 1H), 7.52(s, 1H), 7.03(t, 1H, J=8 Hz), 6.81(s, 1H), 6.36(d, 1H, J=8 Hz), 6.25(d, 1H, J=2 Hz), 6.21(d, 1H, J=7.6 Hz), 6.08(s, 2H), 3.16(m, 4H), 2.57(m, 2H), 2.47(t, 2H, J=6.4 Hz), 2.41(t, 2H, J=7.6 Hz), 1.59(m, 4H). Приклад 20: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл-ацетамід. O O O N N O O N H 40 45 У спосіб, ідентичний до Прикладу 14, але застосовуючи 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он замість 3-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}6,7-диметоксихромен-4-ону, одержують N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-ацетамід. Приклад 21: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл)-метансульфонамід. 14 UA 109260 C2 O O O N N O N S O O H 5 10 У спосіб, аналогічний до Прикладу 13, але застосовуючи 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, одержаний у Прикладі 19 замість 3-{4-[4-(3амінофеніл)-піперазин-1-іл-]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-ону, одержують N-(3-{4-[4-(8-оксо8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-метансульфонамід. Т.пл.°C=174; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75+ ; 1 6.8 г/л, pH4, r.t. = 13.23 хвил; MS, ESI, m/z=499 (MH ) H ЯМР (DMSO): 9.51(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.13(t, 1H, J=8.4 Hz), 6.73(s, 1H), 6.67(d, 1H, J=8.4 Hz), 6.63(d, 1H), 6.20(s, 2H), 3.07(m, 4H), 2.94(s, 3H), 2.47(m, 4H), 2.36(t, 2H, J=6.4 Hz та 6.8 Hz), 1.49(m, 4H). Гідрохлорид: Т.пл.°C=260, Анал. C25H30ClN3O6S=499.59+0.34 % H2O, вирах. C%56.02, H%5.64, N%7.84, S%5.98, знайдено C%56.37, H%5.69, N%7.65, S%6.89. Приклад 22: N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл)-етансульфонамід. O O O N N O N S O O H 15 20 У спосіб, ідентичний до Прикладу 13, але застосовуючи відповідні реагенти, одержують N(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)+ ; 1 етансульфонамід. MS, ESI, m/z=514 (MH ) H ЯМР гідрохлориду (DMSO): 9.69(s, 1H), 8.22(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.25(s, 1H), 7.19(t, 1H, J=8.4 Hz), 6.80(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.21(s, 2H), 3.71(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.08(m, 6H), 2.40(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.55(m, 2H). Приклад 23: (3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл)-амід 2-диметиламіноетансульфокислоти O O O N N O N S O O N H 25 30 35 Стадія 1: У спосіб, подібний до Прикладу 21, 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он конденсують з 2-хлоретилсульфоніл хлоридом. Одержують (3{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-етенсульфонамід. 1 H ЯМР (DMSO): 9.79(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.22(s, 1H), 7.09(t, 1H, J=8 Hz), 6.75(dd, 1H, J=16.4 Hz та 10 Hz), 6.67(d, 1H), 6.63(dd, 1H, J=10 Hz та 2 Hz), 6.57(dd, 1H, J=8 Hz та 1.2 Hz), 6.20(s, 2H), 6.09(d, 1H, J=16.4 Hz), 6.01(d, 1H, J=9.6 Hz), 3.05(m, 4H), 2.47(m, 4H), 2.34(m, 4H), 1.51(m, 4H). Стадія 2: Сполуку вищеподаної Стадії 1 (100 мг, 0.2 ммоль) уводять в ущільнену трубку з 2 мл 2M диметиламінового розчину в MeOH за температури навколишнього середовища протягом 3 год. Партію випаровують досуха, та залишок тритують ізопропанолом HCl, 1 гідрохлорид уводять у iPr2O та фільтрують. MS, ESI, m/z=557 (MH+); H ЯМР (DMSO) гідрохлориду: 10.10(s, 1H), 8.23(s, 1H), 7.22(m, 2H), 6.78(m, 3H), 6.21(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.13(m, 6H), 2.76(s, 6H), 2.40(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.55(m, 2H). Приклад 24: (3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}феніл)-амід 2-метоксіетансульфокислоти O O O N N O N S O O H 40 OMe У спосіб, подібний до Прикладу 23, розчин метилату натрію можуть використовувати з проміжною сполукою Стадії 1 Прикладу 23 для одержання 2-метоксіетансульфокислоти (3-{4-[4(8-оксо-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-амід. Приклад 25: 7-{4-[4-(1H-Індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он. O O O N O N NH 15 UA 109260 C2 5 10 За допомогою тієї самої послідовності реакцій, як показано в Прикладі 16, але застосовуючи 4-індолілпіперазин, одержують 7-{4-[4-(1H-індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5g]хромен-8-он, Т.пл.°C=177-179; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN+ ;1 H2O, KH2PO4 30-70-6.8 г/л, pH4, r.t. = 9.69 хвил; MS, ESI, m/z=446 (MH ) H ЯМР (DMSO): 11.0(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.23(m, 2H), 7.00(d, 1H, J=8 Hz), 6.94(t, 1H, J=7.2 Hz), 6.42(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.34(s, 1H), 6.20(s, 2H), 3.09(m, 4H), 2.57(m, 4H), 2.37(m, 4H), 1.51(m, 4H). Гідрохлорид: Анал. C26H27N3O4, HCl=481.98+0.54 % H2O, вирах. C%64.79, H%5.86, N%8.72, знайдено C%63.78, H%5.70, N%8.46. Приклад 26: 3-{4-[4-(3-Трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4он. O MeO MeO 15 N N O CF3 За допомогою тієї самої послідовності реакцій, як на Стадіях 2 та 3 Прикладу 16, але застосовуючи 6-бромо-1-(2-гідрокси-4,5-диметоксифеніл)-гексан-1-он, приготований на Стадії 2 Прикладу 1, готують 3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7диметоксихромен-4-он у формі солі з 1.5 еквіваленту фумарової кислоти. Т.пл.°C=220; TLC: SiO2 елюювання CHCl3-MeOH 90-10, Rf=0.56; Анал. C26H29F3N2O4, C6H6O6=664.63, вирах. C%57.82, H%5.30, N%4.21, F%8.57, знайдено C%57.71, H%5.24, N%4.30, F%8.80 %. Приклад 27: 6-Метокси-3-[4-(4-феніл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он. O MeO N N O 20 25 За допомогою тієї самої послідовності реакцій, як на Стадіях 2 та 3 Прикладу 16, але застосовуючи 6-бромо-1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-гексан-1-он, одержаний відповідно до Стадій 1 та Прикладу 1, та застосовуючи 1,4-диметоксибензол замість 1,2,4-триметоксибензолу, або застосовуючи 4-метоксифенол як вихідний матеріал відповідно до тієї самої процедури, як така на Стадії 1 Прикладу 16, одержують 6-метокси-3-[4-(4-феніл-піперазин-1-іл)-бутил]-хромен4-он, приготований у вигляді білих кристалів гідрохлориду. Т.пл.°C=198; TLC: SiO 2 елюювання CHCl3-MeOH-NH4OH 95-4.5-0.5, Rf=0.45; Анал. C24H29ClN2O3=428.94, вирах. C%67.20, H%6.81, N%6.53, Cl%8.26, знайдено C%66.78, H%6.82, N%6.47, Cl%7.95 %. Приклад 28: 6-Метокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он. O MeO N O 30 35 N MeO У спосіб, ідентичний до вищеподаного Прикладу, але застосовуючи відповідні вихідні матеріали, одержують 6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он у вигляді білих кристалів гідрохлориду. Т.пл.°C=191; TLC: SiO2 елюювання CHCl 3-MeOH-NH4OH 95-4.5-0.5, Rf=0.67; Анал. C25H31ClN2O4=458.97, вирах. C%65.42, H%6.81, N%6.10, Cl%7.72, знайдено C%66.28, H%6.88, N%6.08, Cl%7.64 %. Приклад 29: 6-Метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он. O MeO N N O 40 CF3 У спосіб, ідентичний до вищеподаного Прикладу, але застосовуючи відповідні вихідні матеріали, одержують 6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен4-он у вигляді білих кристалів гідрохлориду. Т.пл.°C=180; TLC: SiO 2 елюювання CHCl3-MeOHNH4OH 95-4.5-0.5, Rf=0.56; Анал. C25H28ClF3N2O3=496.45, вирах. C%60.42, H%5.68, N%5.64, Cl%7.13, F%11.48, знайдено C%60.23, H%5.63, N%5.63, Cl%6.97 %, F%11.28. Приклад 30: 7-{4-[4-(2,3-Дихлорфеніл)піперазин-1-іл-]-бутил}-6-метил-[1,3]діоксоло[4,5g]хромен-8-он. O O O 45 N O N Cl Cl 6-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-1-(6-гідроксибензо[1,3]діоксоl-5-іл)-гексан-1-он (200 мг, 0.43 ммоль), одержаний на Стадії 2 Прикладу 16, уводять у мікрохвильову реакційну ємність з 1 мл диметилацетаміду диметилацеталю та підігрівають при 160 °C протягом 5 хвил. Суміш виливають у воду та потім екстрагують з AcOEt. Органічні фази відділяють, висушують над 16 UA 109260 C2 5 MgSO4, фільтрують та випаровують. Флеш-хроматографія над SiO2 з елююванням градієнту CH2Cl2 до CH2Cl2-MeOH 90-10 дозволяє, після випаровування та тритування в iPr2O, одержання 30 мг (вихід 14 %) бежевих кристалів. Т.пл.°C=153-155; аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 40-60-6.8 г/л, pH4, r.t. = 11.09 хвил; MS, ESI, m/z=489+ ;1 491 (MH ) H ЯМР (DMSO): 7.29(m, 3H), 7.16(m, 2H), 6.18(s, 2H), 2.96(m, 4H), 2.45(m, 6H), 2.40(s, 3H), 2.35(m, 2H), 1.46(m, 4H). Приклад 31: 6/7-Метокси-7/6-гідрокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}хромен-4-он O (OH) MeO N (OMe) HO 10 15 N O MeO Цю сполуку одержують тією самою послідовністю реакцій, як для Прикладу 1 на Стадіях 3 та 4, але застосовуючи як вихідний матеріал 6-бромо-1-(2,4-дигідро-5-метоксифеніл)гексан-1-он, одержаний як вторинний продукт на Стадії 2 деметилування Прикладу 1. Аналітична ВЕРХ Xbridge C8, 4.6 × 250мм, 5µ, елюант: CH3CN-H2O, KH2PO4 25-75-6.8 г/л, pH4, r.t. = 11.27 хвил; + MS, ESI, m/z=439 (MH ) Приклад 32: 7-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-3Hбензоксазол-2-он. O MeO MeO N N O O N O 20 У спосіб, подібний до Прикладу 1, Стадія 4, але застосовуючи 7-піперазин-1-іл-3Hбензоксазол-2-он, описаний у Bioorg. Med. Chem. Let. 2001, 11, 2345, одержують 7-{4-[4-(6,7диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-3H-бензоксазол-2-он. Приклад 33: 4-{4-[4-(6,7-Диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1,3дигідробензимідазол-2-он. O MeO MeO N O N HN NH O 25 У спосіб, подібний до Прикладу 1, Стадія 4, але застосовуючи похідну гідрогенолізу 4-(4бензилпіперазин-1-іл)-1,3-дигідробензимідазол-2-ону, описаного в Bioorg. Med. Chem. Let. 1998, 8, 2675, одержують 4-{4-[4-(6,7-диметокси-4-оксо-4H-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1,3дигідробензимідазол-2-он. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Сполука загальної формули 1 O A R1 N R3 N B O R2 загальна формула 1 35 40 , де: R1 означає один або більше ідентичних або різних замісників на бензольному кільці, кожен з яких незалежно означає атом водню або атом галогену, або С1-4алкоксигрупу, або ОН-групу, або С1-4алкільну групу, або -О(СН2)nО-групу, де n=1 чи 2, R2 означає атом водню або С1-4алкільну групу, А та В незалежно означають або атом азоту, або атом вуглецю, R3 означає атом водню або один або більше ідентичних або різних замісників, вибраних з групи, що складається з таких: атом галогену, С 1-4алкільна група, С1-4алкокси або С14тіоалкоксигрупа, -О(СН2)nО-група, де n=1 або 2, NO2-група, NHSO2R4-група, NHR5-група, ОНгрупа, С1-4галогеналкільна група, CN-група, С1-4алкоксикарбонільна група, С1-4алкілкарбонільна 17 UA 109260 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 група, С1-4гідроксіалкільна група та бензильний або фенільний замісник, за необхідності заміщений С1-4алкокси або С1-4алкільною групою або атомом галогену, чи R3 утворює кільце, злите з бензольним кільцем, що його несе, що вибране з групи, яка складається з таких: нафталін, індол, бензимідазол, карбостирил, бензоксазолон та бензимідазолон, R4 означає С1-4алкільну групу або С1-4діалкіламіногрупу, або С1-4алкоксіалкільну групу, або С14діалкіламіноалкільну групу, або фенільну або феніл-С1-4алкільну групу, R5 означає атом водню або С1-4алкілкарбонільну групу, або С1-4алкоксикарбонільну групу, або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, де R1 означає один або більше однакових або різних замісників, вибраних з групи, яка включає С1-4алкоксигрупу, ОН-групу та -О(СН2)nО-групу, де n=1 чи 2. 3. Сполука за п. 1 чи 2, де R2 означає атом водню. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R3 означає атом водню, коли А та/або В означає атом азоту. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де А та В одночасно означають атом вуглецю. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R3 означає один або більше однакових або різних замісників, вибраних з групи, яка включає: атом галогену, С 1-4алкоксигрупу, -О(СН2)nО-групу, де n=1 чи 2, NHSO2R4-групу, ОН-групу та CN-групу. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де R3, разом з бензольним кільцем, що його несе, утворює індольну групу або бензимідазольну групу, або карбостирильну групу. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, що вибрана з наступної групи сполук: - 6,7-диметокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он, - 3-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-бензонітрил, - 3-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 3-{4-[4-(3-гідроксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 6,7-диметокси-3-[4-(4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он, - 6,7-диметокси-3-[4-(4-піридин-2-ілпіперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он, - 3-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 3-{4-[4-(1Н-бензимідазол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 3-{4-[4-(1Н-індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 5-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1Н-хінолін-2-он, - 6,7-диметокси-3-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он, - 3-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, -N-(3-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)метансульфонамід, - N-(3-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-ацетамід, - метил(3-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-карбамат, - 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - 7-{4-[4-(2,3-дифторофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - 7-{4-[4-(3-нітрофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - 7-{4-[4-(3-амінофеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - N-(3-{4-[4-(8-oкco-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-фенілацетамід, -N-(3-{4-[4-(8-oкco-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)метансульфонамід, -N-(3-{4-[4-(8-oкco-8H-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)етансульфонамід, -(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-амід 2диметиламіноетансульфокислоти, -(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-7-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-феніл)-амід 2метоксіетансульфокислоти, - 7-{4-[4-(1Н-індол-4-іл)-піперазин-1-іл]-бутил}-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - 3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-6,7-диметоксихромен-4-он, - 6-метокси-3-[4-(4-фенілпіперазин-1-іл)-бутил]-хромен-4-он, - 6-метокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он, - 6-метокси-3-{4-[4-(3-трифторметилфеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он, - 7-{4-[4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл]-бутил}-6-метил-[1,3]діоксоло[4,5-g]хромен-8-он, - 6,7-метокси-7,6-гідрокси-3-{4-[4-(2-метоксифеніл)-піперазин-1-іл]-бутил}-хромен-4-он, - 7-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-3Н-бензоксазол-2-он, - 4-{4-[4-(6,7-диметоксі-4-оксо-4Н-хромен-3-іл)-бутил]-піперазин-1-іл}-1,3-дигідробензимідазол-2он. 18 UA 109260 C2 9. Спосіб одержання сполуки загальної формули 1 відповідно до будь-якого з пп. 1-8, який відрізняється тим, що одержують за необхідності заміщений хромон формули 4 (X=Сl, Вr, І), який уводять у реакцію з піперазином формули 5 O R1 X A H O N N B R2 Формула 5 Формула 4 5 R3 , , де радикали R1, R2, R3, А та В мають значення, зазначені в п. 1. 10. Спосіб одержання сполуки загальної формули 1 відповідно до будь-якого з пп. 1-8, який відрізняється тим, що за необхідності заміщену фенольну похідну формули 6 одержують, виходячи зі сполуки формули 3 (X=Сl, Вr), та вводять у реакцію з DMF або диметилацеталем DMF або DMA O A R1 N O R3 R1 N X B OH OH 10 15 20 Формула 6 Формула 3 , , де радикали R1, R3, А та В мають значення, зазначені в п. 1, за умов алкілування за наявності основи, як-от K2СО3, Cs2CO3 чи NEt3, у розчиннику, як-от ацетонітрил чи метилетилкетон. 11. Фармацевтична композиція, що містить принаймні одну сполуку за будь-яким з пп. 1-8 або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний ексципієнт. 12. Сполука за будь-яким з пп. 1-8 для застосування як лікарського засобу. 13. Сполука за п. 12 для приготування лікарського засобу для лікування нейрологічного або психіатричного захворювання або розладу або еректильної дисфункції, або залежностей від ліків та викликаючих звикання речовин. 14. Сполука за п. 13, де нейрологічне або психіатричне захворювання або розлад або еректильну дисфункцію, або залежність від ліків та викликаючих звикання речовин вибирають з групи, яка включає: хворобу Паркінсона, психоз, шизофренію, дискінезії, пов'язані з хворобою Паркінсона, когнітивний дефіцит, необов'язково пов'язану з віком хворобу Альцгеймера, розлад настрою, основний тремор, тривогу, депресію, біполярний розлад, сексуальну імпотенцію, передчасну еякуляцію, алкоголізм та нікотинову залежність. 25 Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 19