Розкладаний видалюваний імплантат для безперервного вивільнення активної сполуки

Реферат: Винахід стосується фармацевтичного підшкірного імплантата, що розкладається та видаляється, для безперервного вивільнення одного або декількох лікарських засобів у суб′єкта, що містить трубку, яка має зовнішню стінку, виконану з полімеру, що розкладається, та яка повністю обіймає порожнину, причому зовнішня стінка має множину отворів, а порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, які містять активний агент або комбінацію двох або більше активних агентів, причому мікрочастинки вироблені з біологічно сумісного полімеру, що здатний біологічно розкладатися, вибраного з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліімінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, при тому, що полімер трубки, що розкладається, вибраний з аліфатичних складних поліефірів, поліамінокислот, співполімерів простих і складних ефірів, поліалкіленоксалатів, поліамідів, поліімінокарбонатів, складних поліортоефірів, складних поліоксаефірів, складних поліамідоефірів, складних поліоксаефірів, що містять аміногрупи, поліангідридів, поліфосфазенів і їх сумішей, а розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість із них не можуть пройти через отвори. UA 112155 C2 (12) UA 112155 C2 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід стосується депонуючого імплантованого полімерного пристрою, який легко вводиться в підшкірну область, витягується, якщо виникає необхідність, і розкладається, коли функція доставки лікарського засобу завершена. До пристрою може бути включено один або множину лікарських засобів. Пристрій надає таку міру гнучкості, при якій завантаження лікарського засобу і полімерні властивості, вибрані для матриксу, можна підібрати індивідуально, щоб лікарський засіб відповідав специфічним потребам пацієнта. Рівень техніки Пристрої, що імплантуються, для доставки лікарських засобів, відомі в даній галузі. Пристрій імплантують в організм людини або тварини хірургічним шляхом, і далі лікарський засіб вивільняється найбільш ефективним чином. Такі системи доставки лікарських засобів, що імплантуються, особливо придатні для доставки лікарських засобів з постійною швидкістю протягом тривалих періодів часу. Приклади імплантатів для доставки лікарських засобів такого типу включають Norplant®, Lupron Depot® і Gliadel Wafer®. У відомій галузі систем доставки лікарських засобів, що імплантуються, активний інгредієнт поміщений у матеріал матриксу, який має циліндричну форму досить малого розміру для підшкірної імплантації за допомогою порожнистої голки. Недолік таких систем доставки полягає в тому, що існує період затримки між імплантацією і доставкою лікарського засобу внаслідок того, що рідинам організму доводиться проникати в імплантат і розкладати полімерний матрикс. Це також часто призводить до порушень у профілі вивільнення. Крім того, жодна з таких систем не була розрахована на те, щоб доставляти два або більше лікарських засобів одночасно. Застосування системи доставки лікарських засобів, що імплантується, кардинально зросло б, якби це стало доступним. Часто лікування хворобливого стану стає ефективнішим, коли терапія включає два або більше активних засобів, які можуть діяти спільно більш всебічним, синергічним або більш доповнюючим один одного чином. Прикладом цього могло б бути лікування або профілактика інфекції, коли представники двох різних класів антибіотиків вивільняються з єдиної депонуючої системи. Активність кожного антибіотика націлена на різні бактеріальні штами і, таким чином, забезпечує терапію ширшої дії. Іншим прикладом застосування була б доставка знеболюючих лікарських засобів. Безперервне вивільнення знеболюючих засобів може забезпечити довгі безболісні періоди часу для пацієнта, що є значним досягненням у порівнянні з підвищеннями і зменшеннями концентрації лікарського засобу в плазмі, що властиві пероральній терапії. Крім того, результатом безперервного вивільнення багаточисельних знеболюючих лікарських засобів, що мають різні механізми дії, може стати значно ефективніше усунення болю. Ще переконливіший приклад мультилікарського депо можна знайти при лікуванні інфекційних захворювань, наприклад ВІЛ (вірус імунодефіциту людини) і HBV (вірус гепатиту В). Для стандартної терапії при ВІЛ потрібний "коктейль" щонайменше з трьох лікарських засобів. Терапія з безперервним вивільненням при ВІЛ може значно сприяти дотриманню вказаного режиму терапії (зменшення застосування пігулок) і зменшенню ризику розвитку непереносимості до терапевтичних активних речовин. Цінність такої терапії додатково б зросла, якби лікарська форма, що імплантується, з безперервним вивільненням містила всі компоненти коктейлю з лікарських засобів, а не містила один засіб з безперервним вивільненням, з прийомом інших засобів перорально. Іншими інфекційними захворюваннями, переважними для такого типу терапії, є малярія, грип, туберкульоз і гепатит C. Мультилікарське депо також можна було б використовувати в профілактичній практиці для популяцій високого ризику, наприклад при профілактиці ВІЛ-інфекцій. Розділення лікарської форми двох активних речовин може істотно підсилити стабільність, збільшити завантаження кожного лікарського засобу і надати гнучкість складу, при якій один лікарський засіб може бути включений у рецептуру для швидшого або повільнішого вивільнення або дозування одного лікарського засобу збільшується або зменшується залежно від стану пацієнта. Здатність витягувати пристрій після імплантації є важливою внаслідок того, що багато лікарських засобів з безперервним вивільненням є сильнодіючими і можуть викликати важкі, навіть загрозливі для життя, реакції. Навіть спільне пресування мікрочастинок або пелет, як описано в US 2001/0026804, не гарантує, що пристрій є видалюваним внаслідок того, що, оскільки один пристрій знаходиться у контакті з фізіологічним середовищем, пелети або мікрочастинки незабаром відділяються одна від одної, роблячи неможливим повне витягання. В US 2004/0082937 описаний імплантований пристрій для контрольованого вивільнення гормону. Пристрій включає субстрат з множиною резервуарів, кожен з яких містить систему вивільнення, яка є електрично контрольованою. В US 2006/0269475 описана полімерна 1 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 багатошарова структура, що має заздалегідь заданий особливий профіль, що виготовлений за допомогою мікротехнології, який містить заздалегідь задані резервуари і канали, що містять лікарський засіб. Полімерна багатошарова структура є біорозкладаною, але має більший термін життя, ніж час терапії, що проводиться. Геометричний профіль полімерної структури контролює доставку терапевтичних засобів весь час, поки продовжується доставка терапевтичних засобів. Пристрій виробляють з шарів, які сплавляються разом при підвищеній температурі, що може викликати значну деформацію форми резервуара, що призводить до значних змін у сумарному завантаженні лікарського засобу в пристрій або в швидкості вивільнення лікарського засобу. Крім того, цей підхід до завантаження пристрою лікарським засобом з використанням порожнин або каналів має обмежену ємність для лікарського засобу. Короткий опис фігур Фіг. 1 Екструдована з полі(діоксанону) і оброблена лазером трубка. Діаметр отворів складає 50 мікрон, число рядів отворів складає 40, число отворів у ряду складає 60. Загальне число отворів складає 2400. Загальна довжина трубки складає 30 мм, і загальна довжина трубки, що містить отвори, складає 20 мм. Внутрішній діаметр трубки складає 3 мм. Фіг. 2 Поперечний переріз електрично спряденої полі(діоксанонової) трубки. Товщина стінки складає 500 мікрон. Внутрішній діаметр складає 2 мм. Фіг. 3 Поверхня електрично спряденої полі(діоксанонової) трубки. Волокна розташовані хаотично, і розмір отворів, утворених мережею волокон, знаходиться в діапазоні від 1 до 20 мікрон. Фіг. 4 Оптичні мікрофотографії мікрочастинок, що містять 70% мас/мас. ТМС278 і 30% мас/мас. PLGA 50/50 1A. Збільшення 100x. Фіг. 5 Оптична мікрофотографія мікрочастинок, що містять 70% мас/мас. TMC114 і 30% мас/мас. PLGA 50/50 2А. Збільшення 500х. Опис винаходу Даний винахід стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення одного або декількох лікарських засобів в індивідуумі, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що складається із зовнішньої стінки, що виготовлена з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, в яких мікрочастинки містять активну речовину або комбінацію двох або більше активних речовин, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. Трубка складається з розкладаного полімеру. Мікрочастинки містять активний інгредієнт або комбінацію двох або більше активних інгредієнтів і розроблені так, щоб вони вивільняли активний інгредієнт при контакті з рідинами організму. Розкладаний полімер, з якого виготовлена трубка, вибраний таким чином, що він по суті не розкладається до того часу, поки не відбулося по суті повне вивільнення активного інгредієнта або інгредієнтів з мікрочастинок. Вибір типу мікрочастинок і їх відносної кількості обумовлений специфічними потребами пацієнта. У цьому документі термін «розкладаний» або «біорозкладаний» означає розкладаний в суб'єкті, зокрема в тварині, конкретніше в людині, що використовує імплантат за даним винаходом. Процес розкладання в індивідуумі може бути, наприклад, ферментативним або гідролітичним процесом. У одному з варіантів здійснення трубка містить два або більше наборів мікрочастинок, кожен набір містить відмінний від інших активний інгредієнт. Це дозволяє створити мультидепонуючу систему, в яку необхідно ввести комбінацію лікарських засобів. У конкретному варіанті здійснення мультидепонуюча система містить щонайменше два, зокрема три, анти-ВІЛ препарати, і імплантат застосовують в анти-ВІЛ терапії, яка основана на введенні комбінації анти-ВІЛ препаратів. Таким чином, один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення одного лікарського засобу в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, в яких мікрочастинки містять вказаний лікарський засіб, і де розмір мікрочастинок вибраний таким 2 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. Зокрема, порожнина містить один набір мікрочастинок, які містять лікарський засіб. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення двох лікарських засобів в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить два набори мікрочастинок, кожен з яких містить різні лікарські засоби, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується розкладаного видалюваного фармацевтичного імплантата для безперервного вивільнення двох або більше лікарських засобів в індивідуума, де фармацевтичний імплантат складається з трубки, що містить зовнішню стінку з розкладаного полімеру, яка повністю оточує порожнину, де зовнішня стінка має множину отворів, і де порожнина містить один або декілька наборів мікрочастинок, які містять вказані лікарські засоби, де набір мікрочастинок містить усі лікарські засоби, містить комбінацію двох або більше лікарських засобів, але не всі лікарські засоби, або містить один лікарський засіб, і де розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що більшість мікрочастинок не може пройти через отвори. В одному з варіантів здійснення, коли набір мікрочастинок містить всі лікарські засоби, тоді переважно в імплантаті присутній лише один набір мікрочастинок. У одному з варіантів здійснення кожен набір мікрочастинок містить відмінний від інших лікарський засіб. Стінка трубки містить отвори, що дозволяють фізіологічній рідині проникнути у внутрішню порожнину, таким чином, дозволяючи фізіологічній рідині екстрагувати лікарський засіб або лікарські засоби з мікрочастинок, і додатково полегшують дифузію фізіологічної рідини, завантаженої лікарським засобом, з внутрішньої частини трубки в зовнішній простір. Отвори сформовані так, щоб дозволити проникнення фізіологічної рідини, але вони занадто малі для того, щоб мікрочастинки вийшли з внутрішньої частини трубки. Деякі мікрочастинки можуть вийти з імплантата, але розмір отворів і розмір мікрочастинок спроектовані таким чином, що більшість їх замкнена в порожнині імплантата. Те, що більшість мікрочастинок замкнена в порожнині імплантата, означає, що щонайменше 85% мас/мас, мікрочастинок замкнені в порожнині імплантата; переважно щонайменше 90% мас/мас; бажаніше щонайменше 95% мас/мас; навіть бажаніше щонайменше 98% мас/мас, або 99% мас/мас, мікрочастинок замкнені в порожнині імплантата. В одному з варіантів здійснення розмір мікрочастинок вибраний таким чином, що мікрочастинки не можуть пройти через отвори. Там, де присутньо більше одного набору мікрочастинок, кожен набір мікрочастинок може бути спроектований так, щоб розкладатись у діапазоні швидкостей за допомогою зміни властивостей полімеру, що застосовується у виробництві кожної з мікрочастинок у наборі. Це забезпечує доставку лікарського засобу впродовж тривалого періоду часу. Швидкість розкладання полімеру, з якого складається циліндрична трубка, менше, ніж швидкість розкладання мікрочастинок. Це забезпечує те, що імплантат з його вмістом можна видалити в разі виникнення небажаних явищ. Таким чином, імплантований розкладаний видалюваний імплантат, за даним винаходом функціонує як депонуюча система, яка може доставляти один або декілька активних інгредієнтів протягом тривалого періоду часу. Імплантат за винаходом є перфорованою трубкою, що містить один або декілька наборів мікрочастинок, кожен набір мікрочастинок містить один або декілька активних засобів. Вибір типів активних речовин для доставки, а також швидкість, з якою вони доставляються, можна підібрати, виходячи з потреб пацієнта. Трубка, що містить мікрочастинки, складається з біологічно сумісного біорозкладаного полімеру. Необхідно ретельно вибирати матеріал композиції трубки, так, щоб трубка розкладалась після розкладання мікрочастинок. Це дозволяє видалити систему доставки лікарського засобу в разі виникнення небажаного явища. Біорозкладані полімери легко розпадаються на маленькі сегменти під впливом вологої тканини організму. Ці сегменти потім або абсорбуються організмом, або виходять з організму. Конкретніше, піддані біорозкладанню сегменти не викликають постійну хронічну реакцію на чужорідне тіло внаслідок того, що вони абсорбуються організмом або виходять з організму, таким чином, що жодного постійного сліду або залишку сегмента не залишається в організмі. Біорозкладані полімери можна також позначити як полімери, що біорозсмоктуються, і обидва терміни можна використовувати взаємозамінно в контексті даного винаходу. Прийнятні біологічно сумісні біорозкладані полімери включають аліфатичні складні поліефіри, поліамінокислоти, співполімери простих і складних ефірів, поліалкіленоксалати, 3 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поліаміди, поліімінокарбонати, поліортоефіри, складні поліоксаефіри, складні поліамідоефіри, складні поліоксаефіри, що містять аміногрупи, поліангідриди, поліфосфазени і їх суміші. Для цілей даного винаходу аліфатичні складні поліефіри як необмежувальні приклади включають гомополімери і співполімери лактиду (включаючи d-, l- і мезомолочну кислоту, і d-, l- і мезолактид), гліколід (включаючи гліколеву кислоту), е-капролактон, п-діоксанон (1,4-діоксан-2он) і триметиленкарбонат. В одному з варіантів здійснення біологічно сумісні біорозкладані полімери є співполімерами лактиду (включаючи d-, I- і мезомолочну кислоту і d-, I- і мезолактид) і гліколід (включаючи гліколеву кислоту). В іншому варіанті здійснення біологічно сумісний біорозкладаний полімер є гомополімером полідіоксанону. В одному з варіантів здійснення трубка вироблена за допомогою електростатичного прядіння. При електростатичному прядінні електричну силу застосовують для трансформації розчинів полімерів у волокна. Спрядені волокна надзвичайно тонкі і безладно орієнтовані у всіх напрямках. Волокна можна спрясти на мандрелі так, щоб безперервно додавати волокна до того часу, поки не утворюється трубка. Діаметр мандрелі визначає внутрішній діаметр трубки з практичної точки зору для забезпечення здатності вміщати достатньо мікрочастинок і бути легко імплантованою із застосуванням троакара, діаметр мандрелі повинен знаходитись переважно в діапазоні від 1 до 5 мм. Товщину волокон можна контролювати за допомогою варіювання концентрації полімеру в розчині, який піддається електростатичному прядінню. Проте для отримання придатних волокон потрібна мінімальна концентрація полімеру, і за межами визначеної концентрації полімеру неможливо спрясти придатні волокна. Хоча діапазон може коливатись залежно від характеристичної в'язкості полімеру, стандартний діапазон складає 1-30% мас/об. Як вказано вище, дизайн трубки такий, що її можна витягувати повністю з її вмістом у разі небажаного явища. Витягання проводять за допомогою пальпування місця імплантації, знаходження трубки за допомогою дотику, здійснення невеликого надрізу шкіри, що прилягає до трубки, і видалення трубки через надріз. Передбачається, що трубка має механічні властивості, що дозволяють їй залишатись інтактною під час цього процесу. Характеристична в'язкість полімеру, що застосовується для виробництва трубки, є найважливішим чинником, що впливає на механічні властивості. Щоб досягти адекватних механічних властивостей, діапазон характеристичної в'язкості переважно складає 1,5-2,5 дл/г. Пористість електростатично спряденої трубки (наявність отворів в електростатично спряденій трубці) контролюється великою мірою товщиною стінок трубки і діаметром спряденого волокна. Ширші стінки отримують за допомогою більшої кількості волокон, накручених на мандрель, що створюють велику товщину. Завдяки безладній орієнтованості волокон у мережі, яка формується у міру додавання волокон, загальна пористість трубки зменшується. Присутність пор необхідна з огляду на те, що вона забезпечує можливість проникнення навколишньої фізіологічної рідини в трубку для полегшення дифузії активного засобу або засобів з мікрочастинок всередину. Пористість є мірою порожнистих просторів у матеріалі і визначається як частка або відсоток від загального об'єму, зайнятого найдрібнішими відкритими просторами. У формі рівняння пористість є об'ємом порожнеч, поділеним на загальний об'єм, виражений як дробове число від 0 до 1, або як відсоток від 0 до 100%. Пористість має бути обмежена з огляду на те, що всередині трубки повинні розташовуватись мікрочастинки. З іншого боку, пористість не може бути мінімізована до розміру, коли для фізіологічної рідини створюється перешкода проникненню всередину трубки. Оптимально пористість має бути в діапазоні від 60 до 90%, і це можна здійснити при виготовленні трубок з товщиною стінок у діапазоні від 50-500 мікрон. Наприклад, цим способом можна отримувати отвори в діапазоні від 1 до 20 мікрон. Крім того, товщина стінки не повинна бути настільки надлишковою, щоб знижувати гнучкість трубки. Альтернативно, трубку можна виготовити за допомогою процесу екструзії, з подальшим лазерним свердлінням отворів заздалегідь визначеного розміру в заздалегідь визначеному профілі. Як описано вище, полімер, який застосовують для виробництва трубки, є біорозкладаним. Переважним біорозкладаним полімером є той, який є м'яким і тому гнучким. Прикладами полімерів у цій переважній групі є полікапролактон і полідіоксанон. У цьому випадку найбільш важливим є вибір характеристичної в'язкості полімеру. Характеристична в'язкість має бути такою, яка дозволяє легко екструдувати полімер і легко протравлювати його лазером у заздалегідь визначеному профілі. У хімії полімерів внутрішня в'язкість пов'язана з молярною масою через рівняння Марка-Хаувінка. Практичним способом для визначення внутрішньої в'язкості є визначення за допомогою віскозиметра Уббелоде. Характеристична в'язкість і внутрішня в'язкість тісно пов'язані. Внутрішня в'язкість визначається як характеристична в'язкість у межах необмеженого розведення. На графіку характеристична 4 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 в'язкість проти концентрації розчину, відрізок у (при с=0) дорівнює внутрішній в'язкості. Як і у випадку електростатичного прядіння, трубка повинна мати певні механічні властивості, щоб її можна було витягнути через незначний розріз у випадку небажаного явища. Характеристична в'язкість полімеру безпосередньо впливає на механічні властивості трубки. Щоб відповідати всім цим критеріям, діапазон характеристичної в'язкості полімеру повинен переважно коливатись від 0,5 до 5 дл/г. Щоб досягти форми, подібній трубці, полімер екструдують з екструдера, обладнаного відповідним чином сконструйованою головкою. Для підтримки постійного внутрішнього діаметра через центр трубки можна продувати потік повітря. Альтернативно, трубку можна екструдувати вздовж по мандрелі потрібного розміру. Так само, як і у випадку з електростатично спряденою трубкою, внутрішній діаметр може коливатись від 1 до 5 мм. Мінімальна товщина стінки складає переважно щонайменше 25 мікрон; нижче цього значення стінка не матиме достатньої механічної цілісності, і використання трубки було б ускладненим. Максимальна товщина стінки переважно не повинна перевищувати 500 мікрон; вище цього значення простір усередині трубки буде обмежений з огляду на те, що загальний діаметр трубки обмежений для її зручного розташування в підшкірному просторі. Крім того, при великій товщині стінки гнучкість трубки знижується на шкоду зручності пацієнта, а збільшення шляху дифузії знижує швидкість дифузії активної(их) речовини (речовин) з внутрішньої частини трубки. Переважно діапазон товщини трубки складає 50-500 мікрон. Зовнішній діаметр трубки переважно не повинен перевищувати 5 мм; вище цього значення імплантат буде дуже великим для зручного розташування під шкірою. Пори (отвори) протравлюють у стінці трубки за допомогою травлення з використанням низькоенергетичного лазера. Заготівка трубки насаджується на установку для лазерної обробки і піддається дії енергії лазерних променів для формування пристрою, що імплантується, який має бажану геометричну форму, або профілю, що отримується з неї. Низька енергія важлива, щоб запобігти нагріванню полімеру, що могло б спричинити знижену відтворюваність форми і діаметра пор або навіть призвести до розкладання полімеру. На зовнішній поверхні трубки отвари або пори мають мінімальний діаметр 10 мікрон, пори з найменшим діаметром, які лазер здатний відтворювати при свердлінні. Верхню межу діаметра можна визначати за розміром частинок. Щоб запобігти втраті більшості мікрочастинок через отвори, необхідно, щоб діаметр пори на внутрішній поверхні трубки був менше порядку величини, більшого або такого ж, як порядок величини найменшого діаметра мікрочастинок у розподілі мікрочастинок, що застосовуються в складі для заповнення трубки. (Лазерне травлення може призвести до того, що діаметр отвору на зовнішній поверхні трубки буде більший, ніж діаметр отвору на внутрішній поверхні трубки.) Профіль отворів передається на пристрій за допомогою шаблону. Шаблон, що має бажану геометрію або профіль, вміщують зверху субстрату, і лазерний промінь передає бажаний профіль на субстрат. Установка для лазерної обробки містить координовану багатокоординатну установку, яка пересуває лазерний промінь в одному напрямі, а субстрат в іншому напрямі під час травлення. Лазерний промінь проектується через шаблон і видаляє біорозсмоктуваний матеріал, таким чином, передаючи пристрою геометричну форму або конфігурацію, яка відповідає шаблону. В умовах лазерного різання можна застосовувати інертний газ, що мінімізує або усуває ефекти, пов'язані з дією вологи і кисню під час лазерного різання матеріалу. Переважно, лазерний промінь додатково направлений через лінзу до досягнення ним матеріалу заготівки. Лінза підсилює промінь і точніше передає бажаний профіль або геометричну форму субстрату. Також можна використовувати променевий гомогенізатор для створення одноріднішої енергії лазерного променя і підтримки консистенції енергії лазерного променя, коли промінь потрапляє в субстрат. Енергію променя можна контролювати, зменшуючи час лазерного різання. Пори також можна утворити за допомогою включення до складу водорозчинного напівтвердого поверхнево-активного полімеру або водорозчинної твердої речовини в полімер стінки. Пори формуються, коли змішувана з водою або розчинна речовина вимивається назовні при контакті з водним середовищем. Процес вимивання для формування пор може передувати імплантації або, альтернативно, може відбуватися відразу після імплантації, коли фізіологічне середовище контактує з поверхнею трубки. Прийнятні водозмішувані або водорозчинні речовини включають фосфоліпіди, жирні кислоти, твіни, ПЕГ. Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, отримують для заповнення внутрішньої частини трубки. Під мікрочасткою, завантаженою лікарським засобом, розуміють частинку, що містить лікарський засіб, який фізично вміщений у полімер і має розмір частинок менше 1000 мікрон. Мікрочастинки можуть бути мікросферами, мікрокапсулами або мікрогранулами. Під мікросферою розуміють по суті сферичну мікрочастинку, в якій лікарський засіб рівномірно 5 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчиняється або поміщений у полімері. Під мікрокапсулою розуміють по суті сферичну частинку, де лікарський засіб покривають полімером. Під мікрогранулою розуміють мікрочастинку неправильної форми, де активна речовина рівномірно розчинена або поміщена в полімері. Розподіл розміру частинок серед мікрочастинок переважно коливається в діапазоні від приблизно 1 до 1000 мікрон, бажаніше від приблизно 10 до приблизно 500 мікрон, і навіть бажаніше від приблизно 25 до приблизно 250 мікрон. Розмір мікрочастинок або розподіл розміру частинок можна вимірювати або визначати технічними засобами, добре відомими фахівцеві, такими як, наприклад, лазерна дифракція або мікроскопія. Як вказано вище, розмір мікрочастинок переважно пов'язаний з розміром отворів трубки, так, щоб ці два розміри сприяли утриманню мікрочастинок усередині трубки. Щоб мінімізувати діапазон розподілу розміру частинок серед мікрочастинок, мікрочастинки можна просіювати перед тим, як їх вміщують в імплантати за даним винаходом. Просіювання мікрочастинок можна проводити за допомогою застосування, наприклад, звичайного сита, добре відомого фахівцеві. Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, можна отримувати, застосовуючи якийнебудь з великого числа відомих процесів. Одним переважним процесом, переважним тому, що в результаті його утворюються мікрочастинки з високим завантаженням лікарського засобу, є спосіб обертового диска, такий як процес, описаний в US 7261529. Щоб розмістити якомога більше лікарського засобу на можливо найменшому просторі, мінімізуючи кінцевий розмір імплантата, настійно рекомендується досягти щонайменше 10% мас/мас, завантаження. Завантаження лікарського засобу від 60 до 80% мас/мас, є бажаними. Для приготування мікрочастинок полімер, як правило, знаходиться в розчині у прийнятному розчиннику. Прийнятні розчинники включають ацетон, етилацетат, хлороформ, метиленхлорид. Лікарський засіб, як правило, знаходиться в розчині або суспензії, у прийнятному розчиннику. Іншим способом приготування мікрочастинок, завантажених лікарським засобом, є емульсійний спосіб. Для приготування мікрочастинок за допомогою емульсійного способу активний засіб додають до розчину органічного полімеру в твердому або розчиненому стані. Прискорене перемішування або дія ультразвуком рівномірно диспергує активний засіб в розчині полімеру. Органічний розчин потім вливається у водний розчин, що містить поверхнево-активну речовину, для формування дрібних крапельок полімеру у водній фазі, і за допомогою постійного помішування органічний розчинник випаровується. Потім суміш переміщується у великий бак з водою і перемішування продовжується для видалення розчинника, що залишився, і отвердження дрібних крапельок у мікрочастинки. Мікрочастинки, завантажені лікарським засобом, можна зібрати за допомогою фільтрації. Під терміном «лікарський засіб» розуміють включення всіх речовин, які впливають на якунебудь біологічну відповідь. Термін «лікарський засіб» охоплює лікарські засоби, придатні для будь-якого ссавця, включаючи як необмежувальний приклад людину. Термін «лікарський засіб» як необмежувальні приклади включає наступні класи лікарських засобів: терапевтичні лікарські засоби, профілактичні лікарські засоби і діагностичні лікарські засоби. Прикладами лікарських засобів, які можуть бути включені в полімерний матрикс, є наркотичні знеболюючі, солі золота, кортикостероїди, гормони, протималярійні препарати, похідні індолу, лікарські засоби для лікування артриту, антибіотики, сірковмісні лікарські засоби, протипухлинні лікарські засоби, лікарські засоби для лікування наркозалежності, лікарські засоби для контролю за вагою, лікарські засоби, регулюючі роботу щитовидної залози, анальгетики, антигіпертензивні лікарські засоби, протизапальні засоби, протикашлеві препарати, протиепілептичні препарати, антидепресанти, антиаритмічні засоби, судинорозширювальні засоби, антигіпертензивні діуретики, протидіабетичні засоби, антикоагулянти, протитуберкульозні засоби, засоби для лікування психічних розладів, засоби для лікування хвороби Альцгеймера, засоби для лікування порушень або синдромів центральної нервової системи, анти-ВІЛ лікарські засоби, протитуберкульозні лікарські засоби, засоби для лікування гепатиту. Вищезазначений перелік не є вичерпним, а є лише характерним показником широкої різноманітності лікарських засобів, які можуть бути включені в мікрочастинки. У цьому документі терміни «лікарський засіб», «активна речовина», «активний засіб», «активний інгредієнт», «сполука», «активна сполука» застосовують як взаємозамінні. Переважним класом лікарських засобів є ті засоби, які застосовують у лікуванні або профілактиці ВІЛ, зокрема в лікуванні ВІЛ. Вони включають інгібітори протеази (PI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI), нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI і NTRTI). Інші класи є інгібіторами проникнення в клітину, що включають інгібітори злиття і інгібітори інтегрази. Для лікування ВІЛ бажаною є так звана 6 UA 112155 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 комбінована високоактивна антиретровірусна терапія (HAART). Вона, як правило, включає каркас з двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у поєднанні з NNRTI або PI. PI часто поєднуються з так званим «активатором», таким як ритонавір. Один з варіантів здійснення стосується імплантата, що містить набір мікрочастинок, що містять NNRTI, рилпівірин (що також позначається як "ТМС278") або його фармацевтично прийнятну сіль, таку як сіль соляної кислоти. Переважним є рилпівірин (=вільна основа). Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де один набір мікрочастинок містить NRTI, а інший набір мікрочастинок містить NNRTI. Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де один набір мікрочастинок містить NNRTI, а інший набір мікрочастинок містить PI. Інший бажаний клас лікарських засобів складають засоби, які застосовують для лікування гепатиту C. Вони включають рибавірин, інтерферон, інгібітори протеази HCV (вірус гепатиту C), інгібітори полімерази HCV. Крім того, бажаними є комбінації. Один з варіантів здійснення стосується імплантата, де мікрочастинки містять щонайменше один лікарський засіб, вибраний з інгібітору ВІЛ або інгібітору HCV. Полімер, що застосовується для виробництва мікрочастинок, є біологічно сумісним біорозкладаним полімером. Прийнятні біологічно сумісні біорозкладані полімери містять аліфатичні складні поліефіри, поліамінокислоти, співполімери простих і складних ефірів, поліалкіленоксалати, поліаміди, поліімінокарбонати, поліортоефіри, складні поліоксаефіри, складні поліамідоефіри, складні поліоксаефіри, що містять аміногрупи, поліангідриди, поліфосфазени і їх суміші. Для цілей даного винаходу аліфатичні складні поліефіри як необмежувальні приклади включають гомополімери і співполімери лактиду (включаючи d-, l- і мезомолочну кислоту і d-, I- і мезолактид), гліколід (включаючи гліколеву кислоту), екапролактон, п-діоксанон (1,4-діоксан-2-он) і триметиленкарбонат (1,3-діоксан-2-он). У одному з варіантів здійснення біологічно сумісні біорозкладані полімери є співполімерами лактиду (включаючи d-, l- і мезомолочну кислоту, і d-, I- і мезолактид) і гліколід (включаючи гліколеву кислоту). В іншому варіанті здійснення біологічно сумісний біорозкладаний полімер є співполімером лактиду і гліколіду з молярним відсотком лактиду, який коливається в діапазоні від 85% до 50%. В одному з варіантів здійснення даного винаходу мікрочастинки на доповнення до полімеру і одного або декількох лікарських засобів містять поверхнево-активну речовину. Поверхневоактивні речовини застосовують для збільшення вологості гідрофобних компонентів, і вони, як правило, є амфіфільними молекулами, які містять як гідрофільні, так і ліпофільні групи. Число гідроліпідного балансу (HLB) застосовують як показник співвідношення цих груп. Це число знаходиться в діапазоні від 0 до 60, визначаючи афінність поверхнево-активної речовини для води або олії. Числа HLB підраховують для неіонних поверхнево-активних речовин з використанням молекулярних мас гідрофільних і гідрофобних частин молекули, і ці поверхневоактивні речовини мають числа в діапазоні від 0-20. Показники HLB, які пов'язані з іонними поверхнево-активними речовинами, не підраховуються, але їм надають значення, основане на відносній або порівняльній поведінці поверхнево-активної речовини. Поверхнево-активні речовини з числом HLB >10 мають афінність до води (гідрофільні), а поверхнево-активні речовини з числом HLB