Пристрої трансдермальної доставки, що забезпечують поліпшене вивільнення активної речовини через біологічну поверхню розділу
Номер патенту: 99457
Опубліковано: 27.08.2012
Автори: Сайто Акійосі, Номото Йоугей, Ісіда Маюко, Канамура Кійосі, Ісікава Ідзумі, Ісікава Тідзуко
Формула / Реферат
1. Пристрій пасивної трансдермальної доставки, що містить:
опорну підкладку; та
шар активного агента, де шар активного агента є по суті безводним та безолійним золем та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агента та дисоціює на іонізований активний агент, контактуючи з водним середовищем, де іонізовуваним активним агентом є сіль аміновмісного активного агента.
2. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, що містить крім того зволожувач.
3. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 2, де загусником є ГПЦ, іонізовуваним активним агентом є прокатерол·НСl, а зволожувачем є сечовина.
4. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де іонізовуваним активним агентом є β-адренергічний агоніст.
5. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 4, де β-адренергічним агоністом є прокатерол·НСl.
6. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де іонізовуваним активним агентом є центбукридин, тетракаїн, Новокаїн® (прокаїн), амбукаїн, амоланон, амілкаїн, беноксинат, бетоксикаїн, картикаїн, хлорпрокаїн, кокаетилен, циклометикаїн, бутетамін, бутоксикаїн, дибукаїн, диметизохін, диметокаїн, диперодон, диклонін, екогонідин, екогнін, евпроцин, феналкомін, формокаїн, гексилкаїн, гідрокситетеракаїн, лейцинокаїн, левоксадрол, метабутоксикаїн, міртекаїн, бутамбен, бупівікаїн, мепівакаїн, антагоністи бета-адренорецептора, опіоїдні аналгетики, бутанілікаїн, етил амінобензоат, фомоцин, гідроксипрокаїн, ізобутил п-амінобензоат, наєпаїн, октакаїн, ортокаїн, оксетазаїн, парентоксикаїн, фенацин, піперокаїн, полідоканол, прамоксин, прилокаїн, пропанакаїн, пропаракаїн, пропіпокаїн, псевдококаїн, пірокаїн, саліциловий спирт, паретіоксикаїн, піридокаїн, ризокаїн, толікаїн, тримекаїн, антиконвульсанти, антигістаміни, артикаїн, кокаїн, аметокаїн, маркаїн, хлорпрокаїн, етидокаїн, лігнокаїн, бензокаїн, золамін, ропівакаїн, як їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміші.
7. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 6, де іонізовуваним активним агентом є лідокаїн·НСl.
8. Пристрій пасивної трансдермальної доставки, що містить:
опорну підкладку; та
шар активного агента, де шар активного агента є по суті безводним та безолійним золем та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агента та дисоціює на іонізований активний агент, контактуючи з водним середовищем, де іонізовуваним активним агентом є сіль активного агента, що має у своєму складі карбонову кислоту, та де шар активного агента додатково містить іонізовувану добавку.
9. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 8, де іонізовуваним активним агентом є лужний диклофенак.
10. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 8, де іонізовуваним активним агентом є L-аскорбінова кислота або її похідне.
11. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 10, де іонізовуваним активним агентом є аскорбінової кислоти 2-глюкозид.
12. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де загусником є похідне целюлози.
13. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 12, де загусником є гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або їх комбінація.
14. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 13, що містить крім того один або більше зволожувачів, вибраних з групи: сечовина, гліцерин, пропіленгліколь, гліцерилтриацетат та поліоли.
15. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де принаймні 50 % початкової кількості іонізовуваного активного агента є такими, що проникають через шкіру.
16. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 15, де іонізовуваним активним агентом є прокатерол·НСl.
17. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 8, де іонізовуваним активним агентом є лужний диклофенак, а іонізовуваною добавкою є калій хлорид.
18. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, що має крім того підживлювальний шар, що містить додатковий іонізовуваний активний агент та іонообмінний матеріал.
19. Спосіб лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою у суб'єкта, за яким:
накладають на шкіру суб'єкта пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1 або п. 8; та здійснюють можливість іонізовуваному активному агенту дисоціювати з утворенням іонізованого активного агента.
20. Спосіб за п. 19, що полягає у контактуванні іонізовуваного активного агента з потом шкіри суб'єкта для створення іонізованого активного агента.
21. Спосіб за п. 20, де іонізовуваним активним агентом є прокатерол·НСl.
22. Спосіб за п. 20, де шар активного агента крім того містить зволожувач.
23. Спосіб за п. 19, де шар активного агента містить ГПЦ, прокатерол·НСl та сечовину.
24. Спосіб за п. 19, де принаймні 50 % прокатеролу НСl доставляються через шкіру суб'єкта у межах періоду 24 години.
Текст
Реферат: Винахід стосується пристрою пасивної трансдермальної доставки, що містить опорну підкладку та шар активного агента, де шар активного агенту є по суті безводним та безолійним золем та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агента та дисоціює на іонізований активний агент, контактуючи з водним середовищем, де іонізовуваним активним агентом є сіль аміновмісного активного агента. UA 99457 C2 (12) UA 99457 C2 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ця заявка претендує на пріоритет відносно попередньої заявки США на патент № 60/938,961 від 18,05,2007; відносно попередньої заявки США на патент № 60/955,850 від 14,08,2007; відносно попередньої заявки США на патент № 60/956,895 від 20,08,2007; та відносно попередньої заявки США на патент № 60/957,126 від 21,08,2007. Це розкриття загалом стосується місцевого та трансдермального застосування активних агентів та, більш особливо, систем, пристроїв та способів трансдермальної доставки активних агентів до біологічної поверхні розділу шляхом пасивної дифузії. Звичайно застосовувані активні агенти у формі, наприклад, капсули, упорскного засобу, мазі, та пілюль звичайно уводять у тіло як імпульси, що звичайно створюють великі флуктуації концентрацій активного агенту у кровообігу та тканинах та тому дають несприятливі картини ефективності та токсичності. Наприклад, звичайно застосовувані активні агенти для лікування обструктивних респіраторних хвороб загалом охоплюють інгаляційні аерозолі та інгаляційні розчини, звичайно застосовувані, застосовуючи інгаляційні пристрої (наприклад, інгалятори). Звичайно, інгаляційні пристрої мають активний агент або ліки у розчині, у герметичному балоні, котрий є приєднаним до приводжуваного у дію вручну насоса. Для застосування стандартного інгаляційного пристрою, користувач повинен спершу видихнути, тоді вставити кінець мундштука інгаляційного пристрою у рот, тоді вручну приводять у дію насос інгаляційного пристрою, залишаючи кінець мундштука у роті, та тоді користувач може вдихнути і затримати дихання так, щоб активний агент або ліки поглинулися в організмі. Деякі користувачі можуть знайти інгаляційні пристрої важкими для застосування. Наприклад, користувач інгаляційного пристрою має потребу фізично маніпулювати та приводити у дію інгаляційний пристрій. Юні користувачі або слабкі користувачі можуть мати труднощі з координацією, необхідною для належного застосування інгаляційного пристрою. На додаток, користувачі, що втратили здатність затримати дихання протягом потрібного часу, можуть бути нездатними для застосування інгаляційного пристрою. Відповідно, існує необхідність альтернативних способів застосування активних агентів, наприклад, застосовуючи пристрої трансдермальної доставки, для лікування обструктивних респіраторних хвороб. Шкіра, найбільший орган тіла людини, пропонує безболісну та податливу поверхню розділу для системного застосування ліків. Порівняно з ін'єкціями та пероральною доставкою, трансдермальна доставка ліків збільшує комплаєнс пацієнта, уникає метаболізму печінкою, та забезпечує тривалу та контрольовану доставку протягом довгого часу. Трансдермальна доставка може у деяких випадках збільшувати терапевтичну цінність уникненням конкретних проблем, асоційованих з активним агентом, як-то, наприклад, шлунково-кишкове подразнення, недостатнє поглинання, розкладання внаслідок впливу першого перебігу (або першого перебігу метаболізму або дії печінки), утворення метаболітів, що викликають побічну дію, та короткий період напіввиведення, змушуючи часто повторювати дозування. Хоча шкіра є одним з найбільш обширних та легко доступних органів, вона є відносно товстою та структурно складною. Таким чином, через неї важко доставляти певні активні агенти трансдермально. Для переносу через непошкоджену шкіру у потік крові або лімфатичні канали, активний агент повинен проникати через чисельні та складні шари тканин, у тому числі рогівковий шар (тобто, найвіддаленіший від епідермісу шар), життєздатний епідерміс, папілярний коріум, та капілярні оболонки. Загалом вважають, що рогівковий шар, котрий складається з плескатих клітин, вставлених у матрикс з ліпідів, представляє первинний бар'єр для поглинання місцевих композицій або трансдермально застосовуваних ліків. Внаслідок ліпофільності шкіри, водорозчинні або гідрофільні ліки, як очікують, дифундують більш повільно, ніж ліпофільні ліки. Тоді як підсилювачі проникності наоснові ліпідів (як-то гідрофобні органічні речовини, що містять рослинні олії) можуть іноді поліпшувати дифузію, такі підсилювачі проникності не змішуються добре з гідрофільними ліками. Наприклад, розробка трансдермального носія для доставки прокатеролу, бронходилататору, стикнулася з рядом труднощів. Прокатерол є високо гідрофільним, та доставка через шкіру не є можливою при комбінуванні з гідрофобними органічними речовинами. Комерційне схвалення пристроїв трансдермальної доставки або фармацевтично прийнятних носіїв є залежним від різних факторів, у тому числі вартості виробництва, строку збереження, стабільності при збереженні, ефективності та/або своєчасності доставки активного агенту, біологічної здатності, та/або здатності до емісії. Комерційне схвалення пристроїв трансдермальної доставки або фармацевтично прийнятних носіїв є також залежним від їх мінливості та легкості застосування. Це розкриття спрямоване на подолання одного або більше вищенаведених недоліків, та/або забезпечення наступних переваг. 1 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Пристрої трансдермальної доставки та місцеві композиції є описаними. У різних втіленнях іонізовувані та іонізовані активні агенти можуть пасивно проникати через шкіру до потоку крові та зрештою бути доставленими системно. Одне втілення описує пристрій пасивної трансдермальної доставки, що містить: опорну підкладку; та шар активного агенту, де шар активного агенту є по суті безводним та безолійним та містить загусник та іонізовуваний активний агент, та де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агенту та дисоціює на іонізований активний агент при контактуванні з водним середовищем. Наступне втілення описує місцеву композицію, що містить: загусник, іонізований активний агент; та водне середовище, де місцева композиція є по суті безолійною. Ще одне втілення описує спосіб лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою у суб'єкта, що полягає у нижченаведеному: нанесення на шкіру суб'єкта пасивного пристрою трансдермальної доставки, що містить: опорну підкладку; та шар активного агенту, де шар активного агенту є по суті безводним та безолійним та містить загусник та іонізовуваний активний агент, та де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агенту та дисоціює на іонізований активний агент при контактуванні з водним середовищем; та надання можливості іонізовуваному активному агенту дисоціювати на іонізований активний агент. У кресленнях ідентичні довідкові номери ідентифікують подібні елементи або дії. Розміри та відносні положення елементів у кресленнях не є неодмінно в одному масштабі. Наприклад, форми різних елементів та кути не є у масштабі, та деякі з цих елементів є довільно збільшеними та розташованими для поліпшення розбірливості креслення. Крім того, конкретні форми елементів не несуть інформації стосовно дійсної форми конкретних елементів, та вибрані виключно для легкості розпізнавання у кресленнях. Фіг. 1 є ізометричною проекцією активної сторони пристрою трансдермальної доставки ліків згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 2А є горизонтальною проекцією активної сторони пристрою трансдермальної доставки з Фіг. 1 згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 2В є покомпонентним відображенням пристрою трансдермальної доставки з Фіг. 1 згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 3 є ізометричною проекцією донної частини активної сторони пристрою трансдермальної доставки згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 4А є горизонтальною проекцією активної сторони пристрою трансдермальної доставки згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 4В є покомпонентним відображенням пристрою трансдермальної доставки згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 5 схематично ілюструє індуковане іонним потоком електричне поле. Фіг. 6 показує рух іонів протягом часу (t). Фіг. 7 схематично показує Н-подібну комірку Франца для тестування іонної проникності. Фіг. фіг. 8А-8С ілюструють, як різниці електричного потенціалу впливають на рух іонів. Фіг. 9 показує співвідношення між рівнем проникності катіонів прокатеролу у шкірі та концентрацією прокатеролу•НСl. Фіг. 10 показує фактичну кількість водного прокатеролу, доставленого до шкіри безволосих мишей протягом часу, виміряну, застосовуючи комірку Франца з Фіг. 7 при відмінних концентраціях. Фіг. 11 показує розраховані значення порівняно з фактичними виміряними значеннями у Фіг. 10. Фіг. 12 показує співвідношення між концентраціями натрій диклофенаку та рівнем доставки аніонів диклофенаку до шкір. Фіг. 13 показує різницю електричного потенціалу, створеного у шкірі в результаті дифузії іонів. Фіг. 14 порівнює виміряні результати з розрахованими (передбаченими) результатами з Фіг. 13. Фіг. 15 показує співвідношення між концентраціями іонів АА2G та АА2G у шкірі. Фіг. 16 показує різницю електричного потенціалу у шкірі. Фіг. 17 показує порівняння між розрахованими результатами та експериментальними результатами. Фіг. 18 показує співвідношення між концентраціями лідокаїну·НСl та катіонами лідокаїну, доставленими у шкіру. Фіг. 19 показує різницю електричного потенціалу, створеного при доставці лідокаїну•НСl у шкіру. Фіг. 20 показує порівняння розрахованих та фактичних експериментальних значень проникності лідокаїну•НСl. 2 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 21 є діаграмою способу виробництва пристрою трансдермальної доставки ліків згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. фіг. 22А-22С показують спосіб покриття центрифугуванням згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 23А є графіком динамічного розсіювання світла частота проти розміру частинок згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 23В є відображенням поперечного перерізу шару активного агенту, ілюструючим взаємодії ГПЦ та прокатеролу•НСl згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 24 є діаграмою способу попередження або лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою, згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 25А є покомпонентним відображенням комірки тесту дифузії для оцінювання іn vіtrо трансдермальної проникності згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. фіг. 25В та 25С показують відкинуте та непокомпонентне відображення комірки Франца тесту дифузії для оцінювання іn vіtrо трансдермальної проникності згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 26 є графіком доставленого прокатеролу•НСl проти часу згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 27 є зразковим графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу згідно з одним ілюстрованим втіленням. Фіг. 28 є графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу для зразкового втілення пристрою доставки. Фіг. 29 є графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу для зразкового втілення пристрою доставки. Фіг. 30 є графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу для зразкового втілення пристрою доставки. Фіг. 31 є графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу для зразкового втілення пристрою доставки. Фіг. 32 є графіком профілю проникності прокатеролу до буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS) проти часу для зразкового втілення пристрою доставки. У нижченаведеному описі певні конкретні деталі є охопленими для забезпечення розуміння різних розкритих втілень. Спеціаліст у рівні техніки, однак, зрозуміє, що втілення можна здійснити без одної або більше цих конкретних деталей, або з іншими способами, компонентами, матеріалами, тощо. В інших випадках добре відомі структури асоційовані з пристроями доставки, що охоплюють, але без обмеження, захисні покриття та/або прокладки для захисту пристроїв доставки при транспортуванні та збереженні не показані або описані детально для уникнення нерозуміння описів втілень. Звичайно вважають, що іонні ліки погано проникають через шкіру та є загалом непридатними для місцевих композицій (як-то, креми та лосьйони) або трансдермальних пластирів. Однак, згідно з різними втіленнями, описаними тут, певні іонізовувані активні агенти є здатними проникати через шкіру у потік крові або лімфатичні канали. На основі теоретичної моделі та емпіричних результати проникності іонів у шкірі тут описано логічний підхід до створення пристроїв трансдермальної доставки (наприклад, пластирів) та місцевих композицій для пасивної доставки іонізованого активного агенту. Також описаними є способи їх створення та застосування. Пристрій трансдермальної доставки Одне втілення стосується пристрою пасивної трансдермальної доставки, як-то трансдермальний пластир, що містить опорну підкладку та шар активного агенту, де шар активного агенту є по суті безводним та безолійним та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агенту та дисоціює на іонізований активний агент при контактуванні з водним середовищем. Як застосовувано тут, "трансдермальна доставка" стосується пасивної дифузії іонних активних агентів у відсутності застосованого електричного струму. Однак, в результаті дифузії через шкіру іонні речовини створюють градієнт концентрації, котрий може призводити до різниці електричного потенціалу на будь-якій стороні шкіри. Різниця електричного потенціалу прискорювати або затримувати дифузію іонів залежить від взаємозв'язаних факторів, що охоплюють швидкість, потік та розмір різних іонів. Тут обговорено, що іонна пасивна дифузія у контрольованих умовах може давати користь від подвійної дії електричного потенціалу, а також градієнту концентрації. Фіг. фіг. 1, 2А, та 2В показують перше зразкове втілення пристрою доставки 10а. У деяких втіленнях, пристрій доставки 10а компонують для трансдермальної доставки одного або більше 3 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапевтично активних агентів до біологічної поверхні розділу суб'єкта шляхом пасивної дифузії. Як застосовувано тут, "біологічна поверхня розділу" стосується шкіри та слизової мембрани (як-то назальна мембрана). Якщо не визначено інше, усі описи стосовно проникності шкіри також стосуються слизової мембрани. Пристрій доставки 10а містить опорну підкладку 12а що має протилежні сторони 13а та 15а. Необов'язковий шар основи 14а є розташованим та/або утвореним на стороні 13а опорної підкладки 12а. Шар активного агенту 16а є розташованим та/або утвореним на шарі основи 14а. Опорна підкладка 12а, необов'язковий шар основи 14а, підібрані за розміром до шару активного агенту 16а так, щоб розміри опорної підкладки 12а та шару основи 14а були мінімальними стосовно розміру шару активного агенту 16а. Фіг. 3 показує друге втілення пристрою доставки 10b. У цьому втіленні елементи з номером та літерою "b" відповідають компонентам, що є подібними принаймні у деяких відношеннях компонентам з Фіг. фіг. 1, 2А, та 2В з тим же номером та літерою "а". Це втілення може бути ефективним у підсиленні доставки активного агенту у випадках, що охоплюють, але без обмеження ті, де активний агент має несприятливу кінетику розчинення та може також бути застосовуваним у випадках, де кінетика розчинення активного агенту не є несприятливою. Пристрій доставки 10b містить опорну підкладку 12b, шар основи 14b, та шар активного агенту 16b, що зберігає один або більше іонізовуваних активних агентів. Виявлено, що підживлювальний іонізовуваний активний агент в активному шарі 16b може грати важливу роль для належної доставки активного агенту. Зокрема, за допомогою підживлювального іонізовуваного активного агенту у шарі активного агенту 16b (або 16а), можливо підтримувати концентрацію іонізовуваного активного агенту у шарі активного агенту 16b (або 16а), що є фактично або по суті постійною протягом часу. Відповідно, у втіленні, ілюстрованому у Фіг. 3, пристрій доставки 10b може містити внутрішній підживлювальний шар активного агенту 18b' та зовнішній підживлювальний шар активного агенту 18b". Підживлювальні шари активних агентів 18b', 18b" можна створювати з матеріалу (наприклад, загуснику), як-то, але без обмеження, гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ). Підживлювальні шари активних агентів 18b', 18b" містять додаткові іонізовувані активні агенти, що дифундують у шар активного агенту 16b. Фіг. фіг. 4А та 4В показують третє втілення пристрою доставки 10с. У цьому втіленні елементи з номером та літерою "с" відповідають компонентам, що є подібними принаймні у деяких відношеннях компонентам з Фіг. фіг. 3А та 3В з тим же номером та літерою "b". Пристрій доставки 10с та шар активного агенту 16а можна створювати з податливих матеріалів так, щоб пристрій доставки 10а був пристосованим до контурів суб'єкта. Фіг. 1 показує ізометричну проекцію пристрою доставки 10а. Коли пристрій доставки 10а розміщають на суб'єкті (не показано), шар активного агенту 16а є ближчим до суб'єкта, а опорна підкладка 12а дальше. Опорна підкладка 12а може містити адгезив так, щоб пристрій доставки 10а міг бути прикладеним до суб'єкта та прилипнути до нього. У деяких втіленнях, підкладка 12а закриває пристрій доставки 10а. Необмежувальні приклади опорної підкладки охоплюють 3М™ СоТrаn™ Васkіngs, 3М™ СоТrаn™ Nоnwоvеn Васkіngs, та 3М™ Sсоtсhраk™ Васkіngs. Необов'язковий шар основи 14а можна створювати з будь-як придатного матеріалу, що охоплює, наприклад, полімери, термопластичні полімерні смоли (наприклад, полі(етилен терефталат)), тощо. У деяких втіленнях, необов'язковий шар основи 14а та шар активного агенту 16а може покривати істотну частину опорної підкладки 12а. Наприклад, у деяких втіленнях, опорна підкладка 12а, необов'язковий шар основи 14а, та шар активного агенту 16а можуть мати форму диска, а опорна підкладка 12а може мати діаметр приблизно 15 мм та необов'язковий шар основи 14а та шар активного агенту 16а можуть мати відповідні діаметри приблизно 12 мм. У деяких втіленнях, розміри опорної підкладки 12а, шару основи 14а, та шару активного агенту 16а можуть бути більшими або меншими, а у деяких втіленнях, відносні відмінності розміру між опорною підкладкою 12а, шаром основи 14а, та шаром активного агенту 16а можуть бути відмінними від показаних у Фіг. фіг. 1, 2А, та 2В. У деяких втіленнях, розмір шару активного агенту 16а може залежати серед іншого від активного агенту, що доставляє пристрій доставки 10а та/або швидкості, при котрій активний агент доставляється пристроєм доставки 10а. Звичайно, опорна підкладка 12а та шар основи 14а містять зовнішній підживлювальний шар активного агенту 18с між шаром активного агенту 16с та шаром основи 14с. У деяких втіленнях, підживлювальний шар активного агенту 18с може бути розташованим на шарі активного агенту 16с, дальньому від шару основи 14с так, щоб шар активного агенту 16с був між підживлювальним шаром агенту 18с та шаром основи 14с. У різних втіленнях шар активного агенту 16а містить загусник та терапевтично ефективну кількість іонізовуваного активного агенту. А. Загусник: 4 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 "Загусник" стосується інертного та в'язкого матеріалу, що забезпечує масу шару активного агенту. Наприклад, загусник забезпечує золь, у котрій активний агент є диспергованим. Регулюванням відносної кількості загуснику та активного агенту можна отримувати шари активних агентів вибраної концентрації та в'язкості. Звичайно, загусником є похідне целюлози. Зразкові загусники містять, але без обмеження, полісахариди (як-то гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза тощо) білки, підсилювачі в'язкості, тощо. В. Іонізовуваний активний агент: "Активний агент" стосується сполук або молекул, що викликають біологічну реакцію від будьякого хазяїна, тварини, хребетного, або безхребетного, що охоплюють, але без обмеження, риб, ссавців, амфібій, рептилій, птахів та людей. Необмежувальні приклади активного агенту охоплюють терапевтичний агент, фармацевтичний агент, як-то ліки, терапевтичну сполуку, фармацевтичну сіль, тощо, нефармацевтичний агент, як-то косметичну речовину, тощо, вакцину, імунологічний агент, місцевий або загальний анестетик або болезаспокійливий засіб, антиген або білок чи пептид, як-то інсулін, засіб хіміотерапії та протипухлинний засіб. Іонізовуваний активний агент стосується активного агенту, що визначено тут, який є електрично нейтральним (тобто, неіонізованим) перед контактуванням з водним середовищем. При контактуванні з водним середовищем іонізовуваний активний агент дисоціює на "іонізований активний агент" та протийон. Залежно від хімічної структури іонізовуваного активного агенту, іонізований активний агент може бути катіонним або аніонним. Як застосовувано тут, водне середовище є водовмісним і охоплює вологу, водний розчин (наприклад, фізіологічний розчин) та присутній на шкірі піт. Звичайно, іонізовуваним активним агентом є сіль. У певних втіленнях активний агент, що містить один або більше амінів (у тому числі первинний, вторинний та третинний амін) або імінів можна перетворити в іонізовувану сіль у присутності кислоти. Переважно, активний агент має третинний амін або вторинний амін, а кислота є сильною кислотою, як-то хлоридною кислотою (НСl). Сіль дисоціює на катіонний активний агент (у тому числі позитивно заряджений іон амонію) та протийон (наприклад, хлорид). Таким чином, кислота (органічна або неорганічна) є вибраною так, щоб протийон був фізіологічно сумісним. Зразкові кислоти охоплюють, наприклад, фосфатну кислоту (фосфатний протийон), лимонну кислот (цитратний протийон), оцтову кислоту (ацетатний протийон), молочну кислот (лактатний протийон) тощо. Таким чином, у певних втіленнях іонізовуваний активний агент, що створює катіонний активний агент є аміновмісними ліками. В одному втіленні шар активного агенту містить прокатерол як фармацевтично прийнятну сіль, тобто, 8-гідрокси-5-[1-гідрокси-2-[(1-метилетил)аміно]бутил]2(1Н)-хінолінон, [(R*,S*Н+-)-8-гідрокси-5-(1-гідрокси-2-((1-метилетил)аміно)бутил)-2(1Н)хінолінон] як фармацевтично прийнятну сіль. Дивись, наприклад, Патент США № 4,026,897, котрий наведено як посилання. Придатні солі прокатеролу охоплюють прокатерол•НСl та його гідрати, що охоплюють гемігідрат, гідрат прокатеролу•НСl, та його відповідних ізомерів: Прокатерол є одним прикладом класу аміновмісних -адренергічних агоністів. Інші приклади аміновмісних -адренергічних агоністів охоплюють арформотерол, бамбутерол, бітолтерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, Ізоетарин, левосалбутамол, 5 UA 99457 C2 5 10 15 орципреналін, пірбутерол, прокатерол, репротерол, римітерол, салбутамол, салметерол, тербуталін, третохінол, тулобутерол, тощо. У наступних втіленнях аміновмісним іонізовуваним активним агентом є аналгетик або анестетик типу "каїн". Зокрема, іонізовуваним активним агентом є сіль лідокаїну, наприклад, лідокаїн•НСl. Інші аміновмісні ліки типу "каїн" охоплюють, наприклад, центбукридин, тетракаїн, Новокаїн® (прокаїн), амбукаїн, амоланон, амілкаїн, беноксинат, бетоксикаїн, картикаїн, хлорпрокаїн, кокаетилен, циклометикаїн, бутетамін, бутоксикаїн, картикаїн, дибукаїн, диметизоквін, диметокаїн, диперодон, диклонін, екогонідин, екогнін, евпроцин, феналкомін, формокаїн, гексилкаїн, гідрокситетеракаїн, лейцинокаїн, левоксадрол, метабутоксикаїн, міртекаїн, бутамбен, бупівікаїн, мепівакаїн, антагоністи бета-адренорецептору, опіоїдні аналгетики, бутанілікаїн, етил амінобензоат, фомоцин, гідроксипрокаїн, ізобутил п-амінобензоат, наєпаїн, октакаїн, ортокаїн, оксетазаїн, парентоксикаїн, фенацин, піперокаїн, полідоканол, прамоксин, прилокаїн, пропанакаїн, пропаракаїн, пропіпокаїн, псевдококаїн, пірокаїн, саліциловий спирт, паретіоксикаїн, піридокаїн, ризокаїн, толікаїн, тримекаїн, тетракаїн, антиконвульсанти, антигістаміни, артикаїн, кокаїн, прокаїн, аметокаїн, хлорпрокаїн, маркаїн, хлорпрокаїн, етидокаїн, прилокаїн, лігнокаїн, бензокаїн, золамін, ропівакаїн, дибукаїн, як його фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміші. 20 25 Інші придатні фізіологічно сумісні протийони охоплюють, наприклад, амоній, калій тощо. В інших втіленнях іонізовуваний активний агент містить одну або більше карбонових кислот (СООН), котрі можуть бути у формі солі. Цей тип іонізовуваного активного агенту дисоціює на аніонний активний агент та фізіологічно сумісний протийон. Наприклад, у певних втіленнях іонізовуваним активним агентом є лужна сіль диклофенаку. Диклофенак є нестероїдними антизапальними ліками (NSАІD). Натрій диклофенак (тобто, мононатрій 2-(2-(2,6дихлорфеніламіно)феніл)ацетат) має нижченаведену загальну формулу: 30 35 В інших втіленнях іонізовуваним активним агентом є сіль аскорбінової кислоти або її похідного. Аскорбінова кислота є антіоксидантом та інгібує меланогенез. Її сіль може дисоціювати на аскорбат-аніон та позитивно заряджений протийон. Наприклад, натрій аскорбат у L або D формі є показаним нижче: У певних втіленнях іонізовуваним активним агентом є стабільне похідне аскорбінової кислоти: 2-глюкозид L-аскорбінової кислоти (АА2G) дисоціює на АА2G (-) та протон. 6 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У деяких випадках, після проникнення у шкіру, іонізовані активні агенти можуть швидко виходити з ліпофільних бішари у шкірі та проникати глибше у тканину, та зрештою проникати до потоку крові та доставлятися системно. Поляризовувані активні агенти є також серед придатних активних агентів. "Поляризовуваний активний агент" є також електрично нейтральним але виявляє більшу полярність одної частини відносно іншої частин у присутності полярного розчиннику (як-то водного середовища, що визначено тут). С. Необов'язкові компоненти На додаток до загуснику та іонізовуваного активного агенту, шар активного агенту 16а може крім того містити один або більше необов'язкових компонентів, як-то іонізовувана добавка, зволожувач, пластифікатор та підсилювач проникності. "Іонізовувана добавка" стосується інертного золю, що створює контакт іонів з водним середовищем. Як обговорено більш детально тут, іонізовувана добавка дисоціює на іони, що створює градієнт концентрації та впливає на електричний потенціал, індукований потоком іонів протягом процесу іонної проникності. Переважно, на основі характеристик їх проникності, придатна іонізовувана добавка може бути вибраною для сприяння процесу проникності іонізованого активного агенту. Зразкові іонізовувані добавки охоплюють калій хлорид (КСІ), натрій хлорид (NаСІ), тощо. У деяких втіленнях, шар активного агенту 16а може містити зволожувач. Зразкові зволожувачі охоплюють, але без обмеження, гігроскопічні речовини, молекули яких мають кілька гідрофільних груп (наприклад, гідроксигруп, аміногруп, карбоксигруп, естрифікованих карбоксигруп, тощо), сполуки що мають властивість утворювати водневі зв'язки з молекулами води, тощо. Наступні приклади зволожувачів охоплюють, але без обмеження, сечовину, гліцерин, пропіленгліколь (Е 1520) та гліцерил триацетат (Е1518), поліоли (наприклад, сорбітол (Е420), ксилітол та мальтитол (Е965), полімерні поліоли (наприклад, полідекстроза (Е1200), природні екстракти (наприклад, кілайї (Е999), тощо. У деяких втіленнях, шар активного агенту 16а може містити пластифікатор. Термін "пластифікатор" звичайно стосується речовини, сполуки, або суміші, що додають для збільшення гнучкості загуснику. Придатні пластифікатори охоплюють полігліколі полігліцерини, поліоли, поліетиленгліколі (РЕG, поліетиленгліколі (наприклад, РЕG-200, РЕG-300, РЕG-400, РЕG-4000, РЕG-6000), ді(2-етилгексил)фталат (DЕНР), триетиленгліколь, тощо. У деяких втіленнях, комбінуючи один або більше органічних компонентів з активним агентом можна сприяти або підсилювати поглинання активного агенту у шкіру. Наприклад, сурфактанти можуть змінювати структуру білку або флюїдизувати шкіру та збільшувати проникність. У деяких втіленнях, поглинання іонних або полярних активних агентів можна підсилювати сурфактантами з гідрофільними групами. Ліпофільна частина сурфактанту може сприяти проникності через шкіру. Як варіант, шар активного агенту може містити додаткові агенти, як-то аналгетики, анестетики, вакцини, антибіотики, ад'юванти, імунологічні ад'юванти, імуногени, толерогени, алергени, агоністи толл-подібних рецепторів, антагоністи толл-подібних рецепторів, імуноад'юванти, імуномодулятори, імунореактивні агенти, імуностимулятори, специфічні імуностимулятори, неспецифічні імуностимулятори, та імуносупресори, або їх комбінації. D. Дозування та склад шару активного агенту У певних втіленнях шар активного агенту є по суті безводним та безолійним. Вважають "по суті безводним", коли шар активного агенту містить не більше, ніж 5 % за масою води, та більш звичайно, не більше, ніж 3 %, 2 %, 1 % або 0,5 % води. У по суті безводному стані іонізовуваний активний агент залишається електронейтральним, що є загалом більш стабільним, ніж його іонізована форма. Таким чином, можна очікувати довший строк придатності активного агенту. Вважають "по суті безолійним", коли шар активного агенту містить не більше, ніж 5 % за масою ліпофільного компоненту, як-то жирної кислоти, рослинної або мінеральної олії, що охоплюють коротколанцюгові (наприклад, менше, ніж 14 карбонів) насичені вуглеводні, силіконові олії тощо. Ці звичайні підсилювачі проникності не є необхідними для забезпечення сприяння іонній проникності. З іншого боку, внаслідок тенденції олії дестабілізувати іонізовуваний або іонізований активний агент при збереженні або доставці, безолійний шар активного агенту, як очікують, дає забезпечення довготермінової стабільність активному агенту. У різних втіленнях кількість іонізовуваного активного агенту у шарі активного агенту залежить від ступеню його проникності та режиму дозування. На додаток, концентрація іонізовуваного активного агенту у шарі активного агенту 16а є вибраною залежно від факторів, як-то, але без 7 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 обмеження, розчинність іонізованого активного агенту, процент іонізовуваного активного агенту у розчині, тощо. Початкове завантаження іонізовуваного активного агенту також впливає на проникність іонізованого активного агенту. Вища концентрація іонізовуваного активного агенту може призводити до вищого ступеню проникності. Таким чином, бажано завантажувати максимальну кількість активного агенту при мінімальній кількості загуснику (тобто, утворюючи найвищу концентрацію активного агенту у найтоншому шарі активного агенту). З іншого боку, оскільки активний агент не є звичайно повністю поглинутим шкірою, слід бути обережним стосовно обмеження початкового рівня завантаження для гарантії, що навіть при повній дозі, пластир не є летальним, при ковтанні. Наприклад, пластир з прокатеролом•НСl звичайно містить приблизно 25 мкг - максимально 100 мкг прокатеролу•НСl. Звичайно, шар активного агенту може містити приблизно від 0,001 мас. % до приблизно 10 мас. % іонізовуваного активного агенту, більш звичайно, шар активного агенту може містити приблизно від 0,01 мас. % до 5 мас. %, або приблизно від 0,01 мас. % до 0,1 мас. %, 0,1 мас. % до 1 мас. %, 0,1 мас. % до 5 мас. % іонізовуваного активного агенту. У певних втіленнях шар активного агенту містить ГПЦ та прокатерол•НСl. У більш конкретному втіленні шар активного агенту містить ГПЦ, прокатерол•НСl та сечовину. В іншихвтіленнях шар активного агенту містить ГПЦ, прокатерол•НСl, та гліцерин. В інших втіленнях шар активного агенту містить ГПЦ, лідокаїн•НСl, та гліцерин. В інших втіленнях шар активного агенту містить ГПЦ та натрій диклофен. В інших втіленнях шар активного агенту містить ГПЦ та АА2-G. В інших втіленнях шар активного агенту складається по суті з загуснику, іонізовуваним активного агенту та зволожувачу. В особливому втіленні шар активного агенту складається по суті з ГПЦ, прокатеролу•НСl та сечовини. Е. Теоретична модель та емпіричні результати проникності іонів Як обговорено, багато іонізовуваних активних агентів є здатними дисоціювати на іони, що переносяться через шкіру. При аналізі трансдермальної доставки іонної речовини у шкіру, проста дифузія на основі градієнту концентрації не може забезпечити повної картини випадків, що мають місце. Без зв'язку з нижченаведеними теоріями тут є передбаченим аналіз для пояснення іонного трансдермального механізм на основі електричного потенціалу на додаток до градієнтів концентрацій. Вважають, що привідна сила для переносу іона через мембрану (наприклад, шкіру) стосується градієнтів концентрацій та градієнтів електричного потенціалу індукованого іонним потоком. Як застосовувано тут, "потік" або "іонний потік" стосується іонної речовини (тобто, іонізованого активного агент), що рухається крізь одиницю площі. Звичайно, іонний потік є представленим, наприклад, як мкг/см2·год. або моль/см2·год. Рівняння 1 описує основний потік іонів J: Перший термін у рівнянні 1, часто застосовуваний в аналізі електрохімічних систем, стосується дифузії іонів, тоді як другий термін стосується руху іонів внаслідок електричного поля. Фіг. 5 схематично ілюструє індуковане іонним потоком електричне поле. Як показано, високу концентрацію розчину іонних ліків розміщають з лівої сторони камери 20. Пористу мембрану 22, відповідну поверхні шкіри приєднують до камер 20, та розчин іонних ліків контактує з пористою мембраною у положенні х=0. Початкова концентрація розчину ліків є С0. Товщина пористої мембрани є d, а концентрація іонних ліків у камері 24 до правої пористої мембрани є Сd. Дифузія спрямована від лівої сторони камер 20 до правої сторони системи у Фіг. 5, та запроваджує градієнт концентрації, що індукує різницю електричного потенціалу. Коли катіони та аніони рухаються через шкіру, їх швидкості є визначеними у рівнянні 2. 50 8 UA 99457 C2 5 10 15 У рівнянні 2, w+ та w- представляють молярну рухомість катіонів та аніонів у розчині. Катіони та аніони рухаються незалежно у розчині та у мембрані, але обидва рухаються згідно з тим же градієнтом концентрації. Відносні швидкості аніонів та катіонів таким чином залежать тільки від рівняння 2. Хімічні сполуки, застосовувані як ліки або косметичні засоби, є часто хлоридами або солями лужних металів органічних речовин, дисоційованими на іони, один іон (загалом іон активного агенту) є набагато більше, ніж інший. Тому загальний розмір іона ліків значно не змінюється після дисоціації, та очікують, що трансдермальна доставка іонних ліків внаслідок дифузії (на основі градієнту концентрації) не повинна значно відрізнятися від доставки нейтральних молекул. Фіг. 6 показує рух іонів протягом часу (t), коли катіон швидкість припускають половин оf, що аніонів. Катіони (27а) рухаються для v+Δt (26а) тоді як аніони (27b) рухаються v-Δt (26b). Таким чином у мембрані створюється розподіл зарядів, що призводить до різниці електричного потенціалу на дуже короткій відстані. Ця різниця електричного потенціалу допомагатиме прискоренню катіонів, уповільнюючи аніони. Рівняння 3 описує цю дію, котра не впливає на рух нейтральних молекул. У рівнянні 3, Аніони та катіони рухаються у протилежних напрямах як показано у рівнянні 3. Катіони є представленими, застосовуючи +, тоді як аніони є представленими, застосовуючи –. Протягом часу аніони та катіони рухаються з одної сторони мембрани до іншої, підтримуючи електронейтральність. 20 Рівняння 4 показує співвідношення між швидкістю (v) та потоком (J) іонів. Концентрації іонів (с+ та с-) є ідентичними, якщо досліджені ліки складаються з моновалентних катіони та аніони, а швидкість катіону повинна бути такою ж як аніону. 25 Відповідно, повинне бути виконаним рівняння 5: 30 35 Співвідношення між градієнтом концентрацій та градієнтом електричного потенціалу є отриманим таким чином. Інтегрування рівняння 5 від 0 до d та від С0 до Сd призводить до різниці електричного потенціалу (=d/dх) на мембрані. Таким чином, заміщення рівняння 6 у рівнянні 3 дає рівняння 7:9 UA 99457 C2 5 10 У стаціонарному стані вважають, що потік іонів надано одним рівнянням для аніонів та катіонів. Дифузія обох іонів відбувається залежно від градієнту концентрації, коли ліки проникають як дисоційовані іони, представленого як dс/dх, та коефіцієнту дифузії з рівняння 8. Крім того, необхідно лінійно апроксимувати градієнт концентрації або градієнт електричного потенціалу для розв'язання рівняння 9. Це призводить до рівняння 10. Інтегрують рівняння 10 від С0 до Сd і отримують значення для х, 0 – d, та с. Це дає потік J, як показано у рівнянні 11, котре є рівнянням Голдмана. 15 Різницю потенціалу крізь шкіру розглянуто для однокомпонентної системи. На практиці може бути багато іонних сполук (у тому числі, наприклад, іонізований активний агент та іонізована добавка). Рівняння 12 показує співвідношення, застосовуване для багатокомпонентної системи. 20 25 Таким чином, мембранний потенціал можна розрахувати за умови, що рухомість іонів (омега) та концентрація (с) у шкірі є відомими. Швидкість переносу іона можна тоді знайти від розрахованого мембранного потенціалу. 10 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як показано вище, рух іонів крізь шкіру або у шкірі не можна розглядати як просту дифузію внаслідок створення мембранного потенціалу, що крім того впливає на проникність градієнта концентрації. Тому необхідно експериментально оцінювати цей феномен та ефективно застосовувати результати у розробці ліків. Також бажано оцінювати потенціал добавки на основі цієї теорії. Н-подібну комірку Франца (Фіг. 7) застосовували для оцінювання описаної тут теорії. Як показано, комірка Франца 28 містить донорну камеру 30а та приймальну камеру 30b. Донорна камера 30а містить іонний активний агент, що проникає через мембрану 32 до приймальної камери 30b. Робочий електрод 34а вставляли у донорну камеру 30а, тоді як електрод порівняння 34b вставляли у рецепторну камеру 30b. Можливо вимірювати різницю електричного потенціалу, індукованого дифузією іонів/проникністю та градієнту концентрації. Фіг. фіг. 8А-8С ілюструють, як різниці електричного потенціалу впливають на рух іонів. Як показано, залежно від зарядів іонного активного агенту (катіонного або аніонного), на їх рух може впливати потенціал у шкірі. Фіг. фіг. 8А-8С крім того ілюструють, що вибором певної іонізовуваної добавки з відомими характеристиками проникності можливе прискорення іонної проникності або принаймні полегшення несприятливого стану відміною електричного потенціалу, що затримує рух іонних ліків. Фіг. 8А показує, що різниця електричного потенціалу створюється на будь-якій стороні шкіри 36. Коли електричний потенціал є нижчим з внутрішньої сторони шкіри (контактування з тіл 38), катіони прискорюються різницею потенціалу, тоді як аніони стримуються. Таким чином, для катіонного активного агенту бажано, щоб великий мембранний потенціал створювався іонізованою добавкою. Наприклад, добавка, що дисоціює на легко проникні аніони та важкі стосовно проникнення катіони є кращою. Фіг. 8В показує, що створюється різниця електричного потенціалу, що сприяє аніонам, стримуючи катіони. Таким чином, якщо доставляється катіонний активний агент, краще, щоб іонізована добавка була присутньою для балансування різниці потенціалу, що уповільнює катіони. Фіг. 8С показує, що не створюється різниця електричного потенціалу. Таким чином, кращою є іонізована добавка, що дисоціює на легко проникні катіони та важкі для проникнення аніони, якто для створення різниці електричного потенціалу, що сприяє катіонам. Для аніонного активного агенту вплив різниці електричного потенціалу повинен бути зворотним. Таким чином, у стані, описаному у Фіг. 8А, добавка, що дисоціює на легко проникні катіони та важкі для проникнення аніони є кращою. У Фіг. 8В, краще, щоб іонізована добавка збалансовувала створену різницю потенціалу. Наприклад, ефективна добавка повинна мати подібну проникність швидкості у шкірі між її дисоційованими катіонами та аніонами. Для Фіг. 8С, добавка, що дисоціює на легко проникні аніони та важкі для проникнення аніони є кращою. Як показано, рухомість іонів у шкірі може залежати від компонентів (як-то іонізовувана добавка) у ліках, якщо ці компоненти також проникають у шкіру. Підсилювачі, застосовувані у звичайних пластирах, можна застосовувати для поліпшення швидкості іонів ліків, коли підсилювачі не є несприятливо залежними від різниці електричного потенціалу. Тому, підсилювачі можуть бути ефективними, коли є застосовуваними з продуктами, описаними тут. Крім того, можна також оцінювати зміни потоку внаслідок концентрації ліків. Коефіцієнт активності та зміни осмотичного тиску залежать від концентрації ліків, та це сильно впливає на швидкість руху іонних ліків. На додаток до створення іонів у водному середовищі, також можлива іонна дисоціація у полярних матриксах та розчинниках. Наприклад, емульсійні матрикси, де воду та олію змішують, застосовуючи сурфактант, можуть також бути застосовуваними, а також багато полімерів, що мають етерні або естернв зв'язки, та органічні розчинники і змішані органічні та водні розчинники що мають діелектричн сталу 20 або більше. Конкретні іонізовувані активні агенти є описаними більш детально нижче. Як показано, ці іонізовувані активні агенти можуть бути доставленими трансдермально у іонізованій формі (при дисоціації у водному середовищі). У певних втіленнях трансдермальній доставці можна сприяти іонізовуваною добавкою. 1. Прокатерол·НСl Потенціально несприятлива побічна дія може відбуватися, якщо більше, ніж 100 мкг прокатеролу розміщають у трансдермальному пластирі, та пластир помилково ковтає користувач. Також, медична ефективність та безпечність роблять бажаним, щоб прокатерол доставлявся по суті при постійній швидкості. Розробка пластирів трансдермальної доставки, застосовуючи прокатерол•НСl, здійснена в минулому, але пластир ще не є здатним оптимізувати обидва фактори, що охоплюють кількість ліків у пластирі та швидкість доставки. Таким чином, у різних втіленнях пристрій трансдермальної доставки містить прокатерол•НСl у 11 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 шарі активного агенту, де принаймні 50 %, або принаймні 60 %, або принаймні 75 % або принаймні 90 % початкової кількості (завантаження) прокатеролу•НСl є доставленою протягом 24 годин. Звичайно, для безпечності залишковий прокатерол·НСl після доставки повинен не перевищувати 50 % початкового завантаження прокатеролу•НСl. Для завантаження прокатеролу•НСl на пристрій трансдермальної доставки (наприклад, пластир), водний розчин прокатеролу, або більше переважно, в'язкий золь, застосовуючи гідроксипропілцелюлозу (ГПЦ), можна наносити на плівку поліетилентерефталату (РЕТ). Звичайно, можна завантажувати не більше, ніж 100 мкг прокатеролу. Пластир можна сушити для видалення води з процесу завантаження. Фіг. 9 показує співвідношення між рівнем проникності катіонів прокатеролу у шкіру та концентрацією прокатеролу•НСl. Фіг. 9 також показує різницю електричного потенціалу, що відбувається у шкірі (виміряно, застосовуючи комірку, показану у Фіг. 7). Різниця електричного потенціалу, показана тут, є між зовнішньою стороною та внутрішньою сторонами шкіри. "+/-" є протилежними показаним у рівнянні 12. Фіг. 9 показує результати вимірів, застосовуючи водний розчин прокатеролу•НСl. Вважають, що мембранний потенціал може створюватися внаслідок залежності від зміни рН у розчині. При 0,12 М, різниця електричного потенціалу має тенденцію сприяти міграції катіонів у напрямі від зовнішньої сторони шкіри до внутрішньої сторони внаслідок електричного поля у шкірі. При інших концентраціях, однак, відбувається протилежно позначений градієнт електричного потенціалу, котрий може мати тенденцію затримувати рух катіонів прокатеролу у шкіру. Вважають, що різниці електричного потенціалу розвиваються внаслідок впливу протонів, катіонів прокатеролу, та хлорид-іонів. Рухомість катіонів прокатеролу відносно рухомості хлоридних іонів може бути отриманою на основі результатів виміру мембранного електричного потенціалу. Слід зауважити, що рухомості Nа+ та Сl- є приблизно такими, як від результатів вимірювання мембранного потенціалу, застосовуючи натрій хлорид. Також, рухомість Н+ є у 1500 разів вища, ніж рухомість Сl- на основі результатів вимірювання мембранного потенціалу, застосовуючи НСl. Ці значення застосовувані для розрахунків. Таблиця 1 показує результати при застосуванні 0,12 М прокатеролу•НСl. Застосовуючи значення з таблиці 1, що є такими, як виміряні, рухомість іонів прокатеролу стає 0,13 відносно хлоридних іонів. Можна бачити, що швидкість міграції іонів прокатеролу є повільною порівняно з хлоридними іонами. Таблиця 1 Концентрація прокатеролу: 0,12 М Донорна концентрація/моль/л Катіон 1 Катіон 2 Аніон 1 Рrо+ Н+ Сl0,12 5,01І87Е-05 0,12005 Рухомість іона Катіон 1 Катіон 2 Аніон 1 0,13 1500 1 (розраховано) / V -0,00299 Приймальна концентрація/ моль/л Катіон 1 Аніон 1 Nа+ Сl0,15 0,15 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 1 1 (виміряно) / V -0,003 V На додаток, потік катіонів прокатеролу можна розраховувати, застосовуючи ці результати. Результати розрахунків, застосовуючи рівняння 11 є показаними у таблиці 2. 35 Таблиця 2 Концентрація прокатеролу: 0,12 М Мембранний потенціал lV -0,003 0,0025 0,0054 0,0064 Потік (моль) J/ моль·год.·см2 6,21629Е-13 2,7966 6Е-13 1,32062Е-13 6,4726Е-14 12 Співвідношення рухомості w/0,13 0,13 0,13 0,13 Заряд 2 1 1 1 1 UA 99457 C2 Товщина шкіри d 0,01 0,01 0,01 0,01 Концентрація / моль/мл с 0,00012 0,00006 0,00003 0,000015 Рухомість Сlw(Сl-) 1,5Е-13 1,5Е-13 1,5Е-13 1,5Е-13 Потік J/ г·год.·см2 0,69821339 0,314120865 0,148331544 0,072700284 Таблиця 3 Концентрація 0,015 (М) 0,03 (М) 0,06 (М) 0,12 (М) 5 10 15 20 25 0 0 0 0 0 Час (год.) 2 3 0 0 0 0 0,13 0,22 1,53 2,47 Потік/ мг/год.·см2 5 0 0,12 0,41 4,20 0 0,024 0,082 0,84 Таблиця 3 показує фактичну кількість водного прокатеролу, доставленого до шкіри безволосих мишей протягом часу, виміряну, застосовуючи комірку Франца з Фіг. фіг. 7 при відмінних концентраціях (Фіг. 10), як виміряні швидкості доставки. Розраховані значення є порівняними з фактичними виміряними значеннями у Фіг. 11. Спрямованість між двома має гарну узгодженість, та ясно, що значення потоку можна достовірно передбачити, застосовуючи рівняння 11 незалежно від будь-яких фактичних експериментальних вимірів. 2. Натрій диклофенак Крім того, таблиця 3 показує експериментальні результати вимірів, застосовуючи комірку Франца. Товщина шкіри та рухомість хлоридних іонів є необхідними для рівняння 11, а рухомість хлоридних іонів, як припускали, була 1,5×10-13, та товщина шкіри, як припускали, була 0,01 см. Рухомість хлоридного іону є порядку 1/10000 від виявленої у водному розчині. Однак, це припущення, як вважають, є прийнятним, зважаючи на результати для твердих полімерних електролітів. Натрій диклофенак погано розчиняється у воді, та є таким чином звичайним для застосування гідрофобного розчиннику. Однак, багато гідрофобних розчинників є подразнювальними для шкіри, та тому не можна легко застосовувати для пластирного лікувального засобу. У певних втіленнях пристрій трансдермальної доставки, що містить натрій диклофенак та іонізовувану добавку, є здатним до доставки терапевтично ефективної кількості диклофенаку у водних умовах (наприклад, при контактуванні зі шкірою та потом на шкірі). Натрій диклофенак дисоціює на аніони диклофенаку та катіони натрію. Рухомість аніонів диклофенаку виявляли вимірами мембранного потенціалу шкіри. Фіг. 12 показує співвідношення між концентраціями натрій диклофенаку та рівнем доставки аніонів диклофенаку (dіС-) до шкіри. Фіг. 13 показує різницю електричного потенціалу, створеного у шкірі. Результати, показані у таблиці 4, отримують на основі даних рухомості, показаних у Фіг. фіг. 12 та 13. Таблиця 4 Донорна концентрація/ моль/л Катіон 1 Аніон 1 Na+ diC0,032 0,032 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 1 4,6 Розраховано -0,012778645 30 Приймальна концентрація / моль/л Катіон 1 Аніон 1 Na+ Сl0,15 0,15 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 1 1 Виміряно -0,0127 V Рухомість аніонів диклофенаку, як виявлено, є 4,6 (порівняно з хлоридними іонами). Це означає, що аніони диклофенаку можуть бути більш легко доставленими до шкір, ніж хлоридні іони. Крім того, розраховані результати, показані у таблиці 5 можуть бути отриманими для потоку диклофенаку. 13 UA 99457 C2 Таблиця 5 Мембранний потенціал /V Дж/моль·год.·см2 w z d с wCI -0,01268323 4,2980 8Е-12 4,6 -1 0,01 0,00003 2 1.5Е-13 -0,018592338 1,8966 Е-12 4,6 -1 0,01 0,00001 6 1.5Е-13 -0,025603065 3,2528 2Е-13 4,6 -1 0,01 0,00000 32 1.5Е-13 -0,025079581 1,6455 1Е-13 4,6 -1 0,01 0,00000 16 1.5Є-13 -0,021835361 5 Потік 3,5354 6Е-14 4,6 -1 0,01 0,00000 32 1.5Е-13 Рухомість Заряд Товщина Концентрація Рухомість шкіри / моль/мл Сl Потік J/ мкг/год.·см2 4,9382315 41 2,1790798 37 037372945 0,1890595 35 0,0406203 34 Таблиця 6 показує виміряні результати. Фіг. 14 порівнює виміряні результати із розрахованими (можна достовірно передбачити) результатами. Можна бачити кореляцію між розрахованими результатами та фактично виміряними значеннями. Таким чином можливо передбачити рівень доставки іонів диклофенаку, застосовуючи рухомість, отриману від виміру мембранного потенціалу. Таблиця 6 Концентрація / М 0,003 0,016 0,031 10 15 0 0,0 0,0 0,0 1 0,0 0,0 0,3 час (год.) 3 2,0 3,6 5,4 5 5,6 9,8 12,1 24 31,1 53,1 110,9 Потік / мкг/год.·см2 1,30 2,21 4,62 Мембранний потенціал показує негативні значення. Аніони таким чином проходять у шкіру, зазнаючи гальмування. Звідси, зменшення різниці потенціалу, що відбувається у шкірі, до нуля, або створення його позитивним можливе для поліпшення рівня доставки. Одним можливим способом є застосування КСl, як добавки. КСl дисоціює іони на К+ та Сl–. За вимірами мембранного потенціалу рухомість К+ у шкірі виявлена як велика порівняно з Сl–. Таким чином вважають, що КСl слід застосовувати для зниження негативного градієнту електричного потенціалу, що відбувається у шкірі. 0,1 % та 0,5 % КСl додавали до розчину диклофенаку та проводили виміри мембранного потенціалу, результати котрих є показаними у таблиці 7. Таблиця 7 1,0 % диклофенаку КСІ (%) '0 0,1 0,5 20 25 V -0,013 -0,0075 0,002 експериментальний потік J / мкг/год.·см2 4,3 6,2 7,0 Розрахований потік J / мкг/год.·см2 4,8 5,4 6,5 Різниця мембранного потенціалу дійсно стає меншою при додаванні КСl, що зменшує градієнт електричного потенціалу, що має спрямованість до гіршої доставки диклофенаку у шкіру. Можна бачити, що градієнт електричного потенціалу зменшується залежно від кількості доданого КСl. На додаток, можна також бачити, що набагато більший потік було отримано з розчином натрій диклофенаку, що містить КСl порівняно з розчином без КСl. Рівень доставки диклофенаку можна таким чином контролювати вибором прийнятної добавки для зменшення різниці електричного потенціалу, що відбувається у шкірі. Диклофенак та 0,1 % КСl можна застосовувати для виробництва трансдермального пластиру, застосовуючи золь, подібний застосовуваному для прокатеролу. Таблиця 8 показує порівняння з трьома продуктами диклофенаку, наявними у продажу. Наш пластир показує вищу доставку. 14 UA 99457 C2 5 Таким чином, конкретне втілення стосується пристрою трансдермальної доставки, що містить у шарі активного агенту, диклофенак та 0,1 % КСl, застосуванням золю, подібного застосовуваного для прокатеролу. Таблиця 8 показує порівняння з трьома продуктами диклофенаку, наявними у продажу. Пластир (F26), що містить іонізовувану добавку КСl показує вищу доставку. Таблиця 8 V-стрічка з Японії Завантаження (мкг см2) год. 1 2 3 4 5 6 8 24 мкг/год.·см2 % Проникності 10 15 20 25 R-стрічка з Кореї Місцевий пластир з панадолом з Тайваню Пластир F26 214 2449 429 260 Ave. 0,0 2,8 9,1 14,1 21,0 24,9 36,8 107,2 4,5 50,1 S.D. 0,0 1,8 2,3 2,9 4,5 5,1 6,1 10,2 Ave. 0,0 0,0 0,0 2,0 3,7 4,7 7,5 79,1 3,3 3,2 S.D. 0,0 0,0 0,0 0,8 1,2 1,4 2,0 14,2 Ave. 0,0 1,7 3,5 5,0 6,7 8,5 12,0 49,5 2,1 11,5 SXM 0,0 0,3 0,7 0,9 1,4 1,6 2,2 6,0 Ave. 0,0 1,4 2,9 4,5 7,7 10,1 14,1 154,8 6,4 59,5 S.D. 0,0 0,4 1,3 0,9 0,5 0,7 1,0 18,3 3. Аскорбінова кислота та її похідні Аскорбінова кислота є дво-глюкозидним провідником з високою водорозчинністю. Гідрофобні похідні аскорбінової кислоти розроблені для збільшення проникності шкіри для аскорбінової кислоти. Однак, гідрофобні похідні аскорбінової кислоти можна комбінувати з гідрофобною основою, у котрій можна застосовувати багато добавок. Це може призводити до подразнення шкіри, та пластири з такими композиціями можуть не бути добре визнаними публікою. Тому тут описано місцеву композицію (наприклад, гідрофільний лосьйон) що має чудову практичність, без подразнення, без застосування добавок, застосовуючи 2-глюкозид аскорбінової кислоти. 2-глюкозид аскорбінової кислоти (АА2G) дисоціює на АА2G- та іони Н+. Фіг. 15 показує співвідношення між концентраціями іонів АА2G та АА2G у шкірі. Фіг. 16 показує різницю електричного потенціалу, що відбувається у шкірі. Різниця електричного потенціалу, що рухає аніони від зовнішньої сторони шкіри до внутрішньої сторони шкіри відбувається при концентраціях 0,06 М, 0,15 М, та 0,3 М. Градієнт електричного потенціалу слабшає, як концентрація стає вищою, однак, таким чином стає більш важко прискорювати дифузію аніонів АА2G–, застосовуючи цю різницю потенціалу. Те, що різниця потенціалу є високою при недостатній концентрації, як вважають, є наслідком залежності відмінності концентрації іонів між фізіологічним розчином та АА2G у шкірі. Крім того, відмінні концентрації АА2G призводять до відмінності у русі Н+ та АА2G– у шкірі. Різниця електричного потенціалу, виявлена експериментально, як вважають, відбувається внаслідок залежності від АА2G- та Н+. Можливо знайти рухомість АА2G- (порівняно з хлоридними іонами) за мембранним потенціалом, та таблиця 9 показує результати для АА2G при 0,3 М. З цієї таблиці, відношення між рухомістю АА2G- та хлоридними іонами є 0,83. 30 Таблиця 9 Концентрація AA2G: 300 мМ Донорна концентрація(моль/л) Катіон 1 Аніон 1 Н+ AA2G0,296 0,296 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 10 0,83 Приймальна концентрація (моль/л) Катіон 1 Аніон 1 Na+ Сl0,15 0,15 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 1 1 15 UA 99457 C2 Потік АА2G- можна тоді розрахувати, застосовуючи ці результати. Таблиця 10 показує результати, коли застосовують рівняння 11. Таблиця 10 Мембранний потенціал 0,0537 0,0753 0,0772 Потік (моль) Концентрація Відношення Заряд Товщина Рухомість Потік J/ J/ / моль cм3 рухомості w/z шкіри Сl-wCI мкг/год.·см2 моль/год.·см2 с 2,18692 Е-11 0,83 -1 0,01 0,000296 1,5Е-13 26,610 497 6,82986 Е-12 0,4 -1 0,01 0,000148 1,5Е-13 8,3105 69 6,9499 Е-13 0,1 -1 0,01 0,000059 1,5Е-13 0,8456 64 5 Таблиця 11 показує експериментальні результати для виміру потоку. Порівняння між розрахованими результатами та експериментальними результатами показано у Фіг. 17. Обидва показують подібну тенденцію, та потік можна таким чином передбачити без будь-яких експериментів, застосовуючи рівняння 11. 10 Таблиця 11 Концентрація / М 0,296 0,148 0,059 15 20 25 0 000 1 25,7 5,1 2, 3 час (год.) 3 121,5 7,2 5 29,2 211,0 40,0 12,2 Потік мкг/год.·см2 21,1 4,0 1,2 4. Лідокаїн·НСl Внаслідок недостатнього ступеню проникності лідокаїну, є необхідним застосовувати високі концентрації] лідокаїну•НСl для досягнення анестезії. Високі концентрації лідокаїну•НСl, однак, є подразнювальними для шкіри. Таким чином бажано розробляти пластир, здатний виявляти достатню анестезувальну дію ефективною доставкою лідокаїну у шкіру. Більш конкретно, концентрації лідокаїну•НСl, що є сприятливими для проникності можуть бути запровадженими за відповідною теоретичною моделлю, описаною тут. Лідокаїн НСl дисоціює на катіони лідокаїну (протонований лідокаїн) та іони Сl– у воді. Співвідношення між концентраціями лідокаїну•НСl та катіонами лідокаїну доставленими у шкіру показано у Фіг. 18. Фіг. 19 показує різницю електричного потенціалу, створеного у шкірі. Різниця електричного потенціалу, що не має тенденції рухати іони лідокаїну у шкіру виявляється при недостатній концентрації (1 %), але різниці потенціалу, що мають спрямованість рухати іони лідокаїну у шкіру відбуваються при вищих концентраціях (наприклад, 5 % та 10 %). Рухомість лідокаїну катіони відносно хлоридних іонів можна знайти за мембранним потенціалом. Результати для 5 % лідокаїну (185 мМ) є показаними у таблиці 12, застосовуючи значення з таблиці, де мембранний потенціал є таким, як фактичні виміри, рухомість катіонів лідокаїну є 0,67 від хлоридних іонів. Катіони лідокаїну рухаються відносно повільніше, ніж хлоридні іони. 30 Таблиця 12 Концентрація Lid-HCI:185 мМ Донорна концентрація(моль/л) Катіон 1 Аніон 1 Lid+ Сl0,185 0,185 Рухомість ioна Катіон 1 Аніон 1 0,67 1 DE -0,005237319 Приймальна концентрація (моль/л) Катіон 1 Аніон 1 Na+ Сl0,15 0,15 Рухомість іона Катіон 1 Аніон 1 1 1 виміряний мембранний потенціал (V) 0,00523047 Результати обчисленого потоку катіонів лідокаїну є показаними у таблиці 13, тоді, як експериментальні результати є показаними у таблиці 14. 16 UA 99457 C2 Таблиця 13 Мембранний Потік (моль) Відношення Концентрація Товщина Рухомість СІ Потік J/ Потенціал J/ рухомості Заряд z Моль/см3 Шкіри d wCI мкг/год.·см2 моль/год.·см2 w/с /V 0,00533455 2,6919 0,00029 1,5Е2,15 1 0,01 2,624328 8 5Е-12 6 13 -0,0052373 5,1403 0,00014 1,5Е0,67 1 0,01 5,011253 19 8Е-12 8 13 -0,0129283 7,9371 0,00005 1,5Е0,45 1 0,01 7,737789 12 7Е-12 9 13 Таблиця 14 Концентрація / М 0,296 0,148 0,059 5 10 15 20 25 30 35 40 0 000 час (год.) 1 3 23,9 71,8 57,4 172,2 122,5 367,5 5 119,6 287,0 612,4 Потік мкг/год.·см2 0,7 1,8 3,8 Розрахунки робили, припускаючи товщину шкіри 0,01 см та рухомість хлоридних іонів 1,5×10-13. Фіг. 18 показує виміри фактичної кількості лідокаїну, доставленої до шкіри безволосих мишей протягом часу при різних концентраціях. Фіг. 20 показує порівняння розрахованих та фактичних експериментальних значень. Обидва показують подібну тенденцію, вказуючи, що рівняння 11 можна застосовувати для передбачення кількість потоку незалежно від експериментів. Місцеві композиції У певних втіленнях шар активного агенту, описаний для пристрою трансдермальної доставки, може бути гідратованим для утворення місцевої композиції. Місцеву композицію можна наносити прямо на шкіру суб'єкта. Таким чином, певні втілення забезпечують місцеві композиції, що містять загусник та іонізований активний агент, що описано тут, у комбінації з водним середовищем, де місцева композиція є по суті безолійною. Місцеву композиції звичайно формують як пластири та пасту відомими способами у рівні техніки. Різні добавки, що охоплюють підсилювачі проникності, антіоксиданти, можна крім того комбінувати з місцевою композицією. У певних втіленнях іонізований активний агент може бути на основі будь-якого з іонізовуваних активних агентів, описаних тут. Одне конкретне втілення стосується місцевої композиції, що містить катіони прокатеролу (наприклад, прокатерол•НСl). Наприклад, місцева композиція містить ГПЦ, прокатерол, сечовину, та воду для забезпечення композиції на основі води. Інше конкретне втілення стосується місцевої композиції, що містить катіон лідокаїну (наприклад, лідокаїн•НСl). Наступне конкретне втілення стосується місцевої композиції, що містить аніон АА2G. Наступне конкретне втілення стосується місцевої композиції, що містить аніон диклофенаку (наприклад, натрій диклофенак). Як у пластирі, іонізовані добавки можна додавати для регулювання різниці електричного потенціалу. Переважно, відсутність олії у місцевій композиції сприяє довготерміновій стабільності іонізованого активного агенту у місцевій композиції. Місцеву композицію можна формувати та застосовувати відомими способами у рівні техніки. Способи застосування та створення Пристрій трансдермальної доставки та місцеві композиції, описані тут, можна створювати відомими способами у рівні техніки. Звичайно, шар активного агенту можна отримувати диспергуванням іонізовуваний активний агент у в'язкому загуснику на основі золю (наприклад, ГПЦ). Це можна наносити зверху опорної підкладки, наприклад, плівки поліетилентерефталату (РЕТ). Опорна підкладка може бути у форм пластиру, стрічки, диску, тощо. Фіг. 21 показує зразковий спосіб 400 для виробництва пристроїв доставки 10а, 10b, та 10с, котрі позначено як пристрій доставки 10. Різні компоненти, особливості, шари, тощо. пристрою доставки 10 позначені тут нижче номерами, котрі загалом відповідають різним компонентам, особливостям, шарам пристроїв доставки 10а, 10b, та 10с що мають той же номер та літеру при ньому. 17 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На 402, опорна підкладка 12 є передбаченою. Опорна підкладка 12 має першу поверхню 13 та протилежну другу поверхню 125. На 404, шар основи 14 що має термопластичну смолу, є утвореним на першій поверхні 13 опорної підкладки 12. У деяких втіленнях, шар основи 16 містить полі(етилентерефталат). На 406, шар активного агенту 16 є утвореним на шарі основи 14 на першій поверхні 13 опорної підкладки 12. Шар активного агенту 16 може містити загусник, зволожувач, та терапевтично ефективну кількість агоністу 2-адренорецептору (або стимулятору 2-адренорецептору) або їх похідного або фармацевтично прийнятної солі. У деяких втіленнях, утворення шару активного агенту 16 на шарі основи 14 на першій поверхні опорної підкладки 12 полягає у покритті композицією центрифугуванням. Композиції, що можна наносити центрифугуванням охоплюють, але без обмеження: композицію, що має загусник, зволожувач, та терапевтично ефективну кількість іонізовуваного активного агенту. Наприклад, шар активного агенту може містити гідроксипропілцелюлозу, гліцерин або сечовину, та прокатерол•НСl або інший агоніст 2-адренорецептору у різних кількостях, як-то приблизно від 0,1 мас. % до приблизно 5 мас. % загальної композиції. На 408, що у деяких втіленнях є необов'язковим, підживлювальний шар активного агенту 18 суміжним з шаром активного агенту 16. Підживлювальний шар активного агенту 18 можна наносити центрифугуванням на шар активного агенту та він може містити іонообмінний матеріал та достатню кількість іонізовуваного активного агенту (наприклад, агоністу 2адренорецептору) для підтримування проценту композиції приблизно 0,1 мас. % – 5 мас. % у шарі активного агенту 16. Фіг. фіг. 22А-22С показують спосіб покриття центрифугуванням шару матеріалу 600 згідно з одним ілюстрованим втіленням. У Фіг. 22А, шар матеріалу є розташованим на обертовому диску 602, що обертається пристроєм 604. Обертовий пристрій 604 може обертати диск 602 (та шар матеріалу 600 на ньому) навкруги осі 606. У деяких втіленнях, обертовий пристрій 602 є контрольованим так, щоб швидкість, при котрій обертання диску 600 є контрольованим. У Фіг. 22В, кількість активного агенту 608 є розташованою проксимально осі 606, на шарі матеріалу 600. У деяких втіленнях, активний агент 608 може бути розташованим на шарі матеріалу 600 тоді, як диск 602 обертається. В інших втіленнях активний агент 608 може бути розташованим на диску 602 тоді, як диск 602 не обертається, та тоді обертовий пристрій 604 може бути приводжуваним у дію для обертання диску. У Фіг. 22С, активний агент 608 показано розпиленим на шар матеріалу 600 як результат обертання диску 602. Покриття активним агентом центрифугуванням 608 шару матеріалу 600 забезпечує навіть покриття активним агентом 608 шару матеріалу 600. У деяких втіленнях, шар матеріалу 600 може бути шаром основи 14 без опорної підкладки 12, тобто, перед нанесенням шару основи 14 на опорну підкладку 12. В інших втіленнях шар матеріалу 600 може бути шаром основи 14 та опорної підкладки 12. Структури золю можна досліджувати динамічним розсіюванням світла (DLS). Розсіяне світло лазера можна застосовувати для ідентифікації стану ГПЦ у золі. Фіг. 23А показує графіки виміру спектрів DLS. Можна бачити, що відмінні спектри отримують для розчинів, що містять тільки ГПЦ (b), проти розчинів, що містять ГПЦ, прокатерол, та гліцерин (а). ГПЦ взаємодіє з прокатеролом та/або гліцерином, утворюючи агрегати. Хоча важливо для золю містити агрегати для підтримування певного рівня в'язкості, агрегати стають перепоною для іонного розкладання прокатеролу та/або вивільнення прокатеролу від пластиру. Фіг. 23В показує відображення поперечного перерізу шару активного агенту, ілюструючи взаємодії ГПЦ та прокатеролу•НСl згідно з одним ілюстрованим втілення. Агрегатний стан між ГПЦ та прокатеролом стає важливим фактор у регулюванні золю активного агенту у пластирі. Прокатерол НСl катіонним, а ГПЦ є високо гідрофільною. ГПЦ, можна також вважати, має аніонні властивості, коли її рН є кислотним, таким чином призводячи до розвитку агрегатів. Для місцевої композиції, іонізовуваний активний агент (наприклад, АА2G) можна формувати у лосьйони, креми, емульсії відомими способами у рівні техніки. Іонізовуваний активний агент може таким чином бути доставленим трансдермально у терапевтично ефективній кількості для лікування різних станів. Певні втілення описують спосіб лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою нанесенням пристрою трансдермальної доставки до шкіри суб'єкта, пристрій трансдермальної доставки містить шар активного агенту, що містить стимулятор -адренорецептору, як-то Прокатерол НСl. Обструктивні респіраторні хвороби, що охоплюють, наприклад, астму (наприклад, алергічну астму, бронхіальну астму, та вроджену астму), бронхозвужувальні розлади, хронічну обструктивну хворобу легень, тощо, вражають мільйони дітей та дорослих в усьому світі. Ці 18 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хвороби звичайно характеризуються бронхіальною гіперреактивністю, запаленням (наприклад, запаленням дихальних шляхів), збільшеним продукуванням слизу, та/або періодичною обструкцією дихальних шляхів, часто у реакції на один або більше ініціаторів або стресів. Наприклад, обструктивні респіраторні хвороби можуть бути результатом піддавання дії стимулятору або алергену, забруднювачів повітря, холодного повітря, фізичних вправ чи напруги, емоційного стресу, тощо. У дітей, найбільш звичайними ініціаторами є вірусні хвороби, як-то ті, що викликають звичайну застуду. Ознаки астматичних епізодів охоплюють хрипкість, задишку дихання, стиснення у грудях, кашель, частіше дихання (тахіпное), тривале видихання, швидке серцебиття (тахікардія), хрип у легенях, надздутість грудей, тощо. Іонізовувані активні агенти, що належать до класу аміновмісних стимуляторів βадренорецепторів, можна формувати у шар активного агенту та доставляти трансдермально згідно з різними втіленнями. 2-рецептори є загалом розташованими на тканинах, що охоплюють кров'яні судини, бронхи, шлунково-кишковий тракт, скелетні м'язи, печінку та мастоцити. Звичайно агоніст 2-адренорецептору діє на 2-адренергічний рецептор, що викликає релаксацію гладеньких м'язів, призводячи до розширення бронхіальних каналів (бронходилатації), релаксацію шлунково-кишкового тракту, вазодилатацію у м'язах та печінці, релаксацію м'язів матки та вивільнення інсуліну, глікогенозу у печінці, тремтіння скелетних м'язів, інгібування вивільнення гістаміну з мастоцитів, тощо. Агоністи 2-адренорецептору є корисними для лікування астми та інших бронхоспастичних станів, тощо. Антагоністи рецепторів є також корисними, як анти-гіпертензивні агенти. Таким чином, одне втілення стосується способу лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою у суб'єкта, що полягає у нижченаведеному: нанесення на шкіру суб'єкта пристрою пасивної трансдермальної доставки, що складається з нижченаведеного: опорна підкладка; та шар активного агенту, де шар активного агенту є по суті безводним та безолійним та містить загусник та іонізовуваний активний агент, та де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агенту та дисоціює на іонізований активний агент при контактуванні з водним середовищем; та надання можливості іонізовуваному активному агенту дисоціювати на іонізований активний агент. У певних втіленнях спосіб полягає у контактуванні іонізовуваного активного агенту з потом шкіри суб'єкта для утворення іонізованого активного агенту. В інших втіленнях іонізовуваним активним агентом є антагоніст -рецептору. У конкретному втіленні іонізовуваним активним агентом є прокатерол•НСl. У деяких втіленнях, принаймні 50 % прокатеролу•НСl є доставленими через шкіру суб'єкта протягом 24 годин. Фіг. 24 показує зразковий спосіб 650 лікування стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою. На 660, пристрій трансдермальної доставки, що містить приблизно від 25 мкг до 100 мкг активного агенту що має активність стимуляторів -адренорецепторів є нанесеним на біологічну поверхню розділу суб'єкта. Спеціаліст може вибрати прийнятну кількість активного агенту на основі лікованого стану або фармакокінетики, або інших критеріїв або властивостей активного агенту для досягнення бажаної дії (наприклад, кількість, достатню для полегшення стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою). На 670, активний агент що має активність стимуляторів -адренорецепторів є доставленим на біологічну поверхню розділу у кількості, достатній для полегшення стану, асоційованого з обструктивною респіраторною хворобою. У деяких втіленнях, трансдермальна доставка активного агенту що має активність стимулятору 2-адренорецептору, на біологічну поверхню розділу полягає у переносі терапевтично ефективної кількості агоністу 2-адренорецептору на біологічну поверхню розділу шляхом дифузії. У деяких втіленнях, трансдермальна доставка активного агенту що має активність стимулятору 2-адренорецептору на біологічну поверхню розділу полягає у переносі терапевтично ефективної кількості агоністу 2-адренорецептору, вибраного з прокатеролу•НСl, прокатерол•НСl гемігідрату або його похідного або фармацевтично прийнятної солі на біологічну поверхню розділу. В описі вище, активні агенти, як-то іонообмінні матеріали були описаними, як розташовані на пластирі для нанесення на шкіру суб'єкта. В альтернативних втіленнях активні агенти, що охоплюють, але без обмеження, іонообмінні матеріали можуть бути у формі порошку або крему, що можна наносити на шкіру суб'єкта. Різні описані тут втілення є крім того ілюстрованими нижченаведеними необмежувальними прикладами. Приклади 19 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Іn vіtrо тестування проникності Пристрої доставки 10а, 10b, та 10с, котрі далі позначені, як пристрій доставки 10, можна тестувати іn vіtrо та іn vіvо. Іn vіtrо тестування можна проводити, застосовуючи пристрій тестування пасивної дифузії, як-то комірка Келдера або Франца, серед інших типів пристроїв тестування. Фіг. 25А, 25В, та 25С показують чисельні зразкові пристрої вимірювання пасивної дифузії 750, застосовувані для тестування пристрою доставки 10. Пристрій вимірювання пасивної дифузії 750 містить першу кінцеву пластину 752 та другу кінцеву пластину 754. Ряд деталей сполучення, як-то отвори 756 є утвореними на першій кінцевій пластині 752. Друга кінцева пластина 754 містить ряд деталей сполучення, як-то кронштейни 758, котрі є комплементарно орієнтованими з отворами 756. Отвори 756 є підібраними за розміром та формою для отримання принаймні частини кронштейнів 758. У робочому положенні частина кронштейнів 758 продовжується через отвори 756, та кронштейни 758 отримують затискачі 760, котрі тримають кронштейни. Вставленими між першою кінцевою пластиною 752 та другою кінцевою пластиною 754 є перша кришка 762, пристрій доставки 10, проникна мембрана 764, резервуар 766, та друга кришка 768. Перша кришка 762 межує з першою кінцевою пластиною 752, та друга кришка 768 межує з другою кінцевою пластиною 754. Перша кришка 762 та друга кришка 768 можуть бути непроникними та зробленими силіконового каучуку. Пристрій доставки 10 є між першою кришкою 762 та проникною мембраною 764. В описаних нижче експериментах, проникною мембраною 764 є шматок шкіри людини або шкіри тварини (наприклад, шкіри безволосих мишей отриманої від самців мишей "НОS hr-1"). Між проникною мембраною 764 та другою кришкою 768 є резервуар 766. Резервуар 766 є зробленим з непроникного матеріалу, як-то каучук, силіконовий каучук, скло, тощо. Резервуар 766 може бути загалом циліндричним з відкритим кінцем 770, що є у рідинному сполученні із загалом пустою внутрішньою частиною 772. Відкритий кінець 770 межує з проникною мембраною 764. Рідина 774, як-то буферований фосфатом фізіологічний розчин (РВS) є розташованою у пустій внутрішній частині 772. На відкритому кінці 770, рідина 774 контактує з проникною мембраною 764. Активний агент у пристрої доставки дифундує через проникну мембрану 764 у рідину 774. В описаних нижче експериментах, резервуар 766 може утримувати приблизно 4 мл рідини 774. 2. Іn vіtrо умови та виміри тестування Звичайно, 17 мл буферованого фосфатом фізіологічного розчину (РВS, від Wаkо Рurе Сhеmісаl Іndustrіеs) уводили у рецепторну комірку та перемішували розчин протягом тесту. Комірка Франца була розміщена в інкубаторі (зроблено ЕSРЕС, модель LН-113) з температурою до 32 °C та вологістю до 70 %. Зразки звичайно видаляли з комірки у попередньо визначений час, застосовуючи 200 мкл Gіlsоn Ріреtmаn. 200 мкл РВS тоді додавали до комірки після кожного відбору зразків. Для вимірювання проникності активного агенту (наприклад, катіону прокатеролу), можна отримувати стандартний розчин з відомими концентраціями та порівнювати із виміряними концентраціями. Застосовуючи прокатерол•НСl, як приклад, 50 мг прокатеролу•НСl (97,25 % безводного) точно вимірювали,та тоді додавали до води для утворення 50 мл розчину ("Збагачена прокатеролом рідина"). Стандартний концентрат тоді розбавляли ("стандартний розчин прокатеролу") та застосовували, як рухому фазу для високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Збагачену прокатеролом рідину герметизували у світлих екранованих пляшках та зберігали у холодильнику. 10 мкл кожного тест-зразку та 10 мкл стандартного розчину вимірювали, застосовуючи ВЕРХ, та площі піків прокатеролу АТ (тест-зразки) та АС (стандартний розчин) були визначеними для кожного зразку. Маси прокатеролу•НСl тоді виявляли для кожного тест-зразку, застосовуючи нижченаведене рівняння: Кількість прокатеролу•НСl у тест-розчині (г/мкл) = кількість безводного прокатеролу у стандартній збагаченій рідині х АТ/АС × 1,0276, де 1,0276 – відношення між молекулярною масою напівгідратованого прокатеролу•НСl / молекулярна маса безводного прокатеролу•НСl=335,83/326,82 Нижче наведені зразкові умови та прилад для вимірювання концентрації проникних катіонів прокатеролу: Модель: Shіmаzu ВЕРХ LС-2010А НТ Колонка: Shіnwа Сhеmісаl Іndustrіеs, Ltd. модель SТRUСТURЕ ОDS-ІІ 150 мм довжини × 4,6 мм внутрішнього діаметру Температура; 40 °C 20 UA 99457 C2 5 10 15 20 25 30 35 Рухома фаза: 5 ммоль/л суміші пентансульфонової кислоти / метанолу / оцтової кислоти (76: 23: 1) Швидкість потоку: 1 мл/хвил Уведена кількість: 10 мкл Якщо не визначено інше, шкіру безволосих мишей отримано від самців мишей "НОS: hr-1", віком 5 тижнів: Встановлюють скляні камери при 32,5 °C Приблизно 3,4 мл DРВS у камері Камери 1,2,3,4,5 ТТ покриті центрифугуванням Камери 6, 7 РР-ГПЦ Камери 8, 9 РЕТ-ГПЦ 3. Отримання зразкових пластирів Отримання 1: пластир з 23,5 мкг прокатеролу (1,13 см2) робили покриттям шаром активного агенту центрифугуванням 16 композицією, що містить 2,5 мас. % прокатерол-гідрохлориду (НСl), 0,5 мас. % ГПЦ у 10 мас. % розчину гліцерину на шарі основи 16 РЕТ діаметром 12 мм на опорному листі (3М). Отримання 2: 2,5 мг Пластири з прокатеролом робили додаванням 100 мкл 25 мг/мл прокатеролу/10 мас. % розчину гліцерину/ на шар діаметром 10 мм на диску з РЕТ-Кluсеl. Отримання 3: 0,75 мг Пластири з прокатеролом робили додаванням 30 мкл 25 мг/мл прокатеролу/10 мас. % розчину гліцерину/ на шар діаметром 12 мм на двох дисках з РР-Кluсеl. Приклад 1: У прикладі 1, перед тестування пристрою доставки 10, 16 тестів проводили при 4-х концентраціях різних агентів (4 тести (#1, #2, #3, та #4) для кожної концентрації активного агенту), застосовуючи прокатерол•НСl для дослідження переносу катіону прокатеролу у шкіру та через шкіру вздовж градієнту концентрації. Комірку Франца застосовували при 32 °C, застосовуючи шкіру безволосих мишей, як проникну мембрану. 720 відповідає середня доставка 5 мас. % концентрація прокатеролу-НСl, 722 відповідає середня доставка 2,5 мас. % концентрація прокатеролу-НСl, 724 відповідає середня доставка 1 мас. % концентрація прокатеролу-НСl, та 726 відповідає середня доставка 0,5 мас. % концентрація прокатеролу-НСl. Фіг. 26 показує середню кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 74, проти часу для 4 концентрацій агенту 720, 722, 724, та 726. Можна бачити, що кількість прокатеролу, доставленого через шкіру збільшується протягом часу. Крім того, можна також бачити, що кількість прокатеролу, доставленого збільшується зі збільшенням концентрації прокатеролу. Для доставки медично ефективної кількості прокатеролу через шкіру, концентрація розчину прокатеролу повинна бути рівною або більше, ніж певна порогова концентрація. Достатню кількість прокатеролу, розчиненого у воді застосовували у цьому експерименті, таким чином призводячи до дещо більшої швидкості доставки прокатеролу. Тому можливо доставляти прокатерол через шкіру, за умови, що розчин існує поруч з поверхнею шкіри. Таблиця 16 показує деталі тесту пристроїв доставки 720-726. 40 21 UA 99457 C2 Таблиця 15: Загальна кількість переносу Тест ID (концентрація) 720 (5,0 %) 722 (2,5 %) 724(1,0 %) 726 (0,5 %) 5 10 15 20 25 Зразок ID 0 год. 1 год. 3 год. 5 год. 8 год. #1 #2 #3 #4 Сер. SD #1 #2 #3 #4 Сер. SD #1 #2 #3 #4 Сер. SD #1 #2 #3 #4 Сер. SD 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,3 0,0 1,6 0,7 0,9 0,8 0,8 0,0 0,0 0,4 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 2,7 8,9 1,1 8,3 5,3 3,9 3,2 3,2 0,0 0,4 1,7 1,7 0,3 0,0 0,1 0,3 0,2 0,1 0,3 0,1 0,1 0,2 0,2 0,1 6,1 17,4 2,6 15,4 10,4 7,2 5,5 5,0 0,0 0,7 2,8 2,9 0,6 0,1 0,2 0,5 0,4 0,3 0,8 0,4 0,3 0,4 0,5 0,2 10,1 27,9 4,4 22,7 16,3 10,9 7,8 7,4 0,2 0,9 4,1 4,1 1,2 0,2 0,5 0,9 0,7 0,5 1,3 0,8 0,5 0,6 0,8 0,3 Загалом можливо для виробництва пластиру трансдермальної доставки, застосовуючи матрикс з гелю гідрофільного полімеру, як-то полівінілпіролідон або полівініловий спирт. Прокатерол є, однак, гідрофільним активним агентом та таким чином рівномірне вивільнення з полімерного матриксу не завжди може бути можливим. Фіг. фіг. 27-32 показують результати тесту іn vіtrо для різних втілень пристрою доставки 10 у різних тест-умовах та для різних концентрацій агентів. Приклади 2-7, описані нижче загалом застосовували золь високої в'язкості розчину, щоб тримати прокатерол. Кілька мас. % гідроксипропілцелюлози (ГПЦ) розчиняли у воді для утворення золю, що містить активний агент. Прокатерол НСl тоді розчиняли у золі. Золь наносили на лист РЕТ, утворюючи пластир. Гліцерин (загалом 10 мас. %), доданий серед іншого, сприяє доставці. Кількість розчину активного агенту нанесеного на РЕТ містила приблизно 20 мкг/см2 прокатеролу. У деяких тестах робили композицію ГПЦ та гліцерину та надавали спокою протягом певного часу, як-то доби або двох. У деяких випадках період спокою може бути коротшим або довшим. Пластири були нанесеними на шкіру (заморожену або необроблену) безволосих мишей, та кількість доставленого прокатеролу, вимірювали, застосовуючи раніше описану комірку Франца, з розчином, що заміняє пластир. Експерименти 2-7 показують, що кількість прокатеролу на донорній стороні збільшується протягом часу, та проходить через шкіру. Хоча Приклади 2-7 можуть вимірювати кількість прокатеролу, доставленого через шкіру, фактичний механізм доставки прокатеролу може бути складним. Приклад 2: Один набір з 6 пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг. 4А-4В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. У прикладі 2, три з пристроїв доставки тестували у вимірювальному пристрої пасивної дифузії 750 (Фіг. 25А), та заморожену шкіру застосовували для проникної мембрани 764. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив ГПЦ (приблизно 1 мас. %) та прокатерол·НСl (приблизно 1 мас. %); кожний відповідний підживлювальний шар 18 містив ГПЦ (приблизно 1 22 UA 99457 C2 5 мас. %). Фіг. 27 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для трьох пристроїв доставки, індивідуально позначених, як тестпристрої 101, 102, та 103. Таблиця 16А показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 101, 102, та 103, розраховану, застосовуючи дані, отримані протягом 11,5 годин. Три наступні тест-пристрої з одного набору, індивідуально позначені, як тест-пристрої 104, 105, та 106, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 16В показує кількість активного агенту та концентрацію для пристроїв доставки 104, 105, та 106. Таблиця 16А: Швидкість потоку при 11,5 год. (мкг/год.·см2) 0,23 0,82 0,38 0,48 0,31 Пристрій доставки 101 Пристрій доставки 102 Пристрій доставки 103 Сер. S.D. 10 Таблиця 16В: Тест-пристрій 104 Тєст-пристрій 105 Тест-пристрій 106 Сер. S.D. 15 20 25 Кількість активного агенту (мкг) Густина активного агенту (мкг/год.·см2) 21,05 18,63 23,88 21,12 23,33 20,65 22,75 20,14 1,50 1,33 Приклад 3: У прикладі 3, один набір з 8 пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг. фіг. 1-2В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. У прикладі 3, пристрої доставки тестували у вимірювальному пристрої пасивної дифузії 750 (Фіг. 25А), та необроблену шкіру застосовували для проникної мембрани 764. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив ГПЦ (приблизно 1 мас. %) та прокатеролНСl (приблизно 1 мас. %). Фіг. 28 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для 5 пристроїв доставки, індивідуально позначених, як тест-пристрої доставки 201, 202, 203, 204, та 205. Таблиця 17А показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 201, 202, 203, 204, та 205, розраховану, застосовуючи дані, отримані протягом 12,0 годин. Три наступні тест-пристрої з одного набору, індивідуально позначені, як тест-пристрої 206, 207, та 208, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 17В показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 206, 207, та 208. Таблиця 17А: Швидкість потоку при 12,0 год. (мкг/год.·см2) 0,01 0,05 0,04 0,02 0,04 0,03 0,02 Пристрій доставки 201 Пристрій доставки 202 Пристрій доставки 203 Пристрій доставки 204 Пристрій доставки 205 Сер. S.D. 23 UA 99457 C2 Таблиця 17В: Пристрій доставки 206 Пристрій доставки 207 Пристрій доставки 208 Сер. S.D. 5 10 15 Кількість активного агенту 11,14 10,96 10,40 10,84 0,39 Густина активного агенту 9,87 9,7 9,2 9,59 0,35 Приклад 4: У прикладі 4, один набір з 10 пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг. фіг. 1-2В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. У прикладі 4, пристрої доставки тестували у вимірювальному пристрої пасивної дифузії 750 (Фіг. 25А), та необроблену шкіру застосовували для проникної мембрани 764. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив гліцерин (приблизно 10 мас. %), ГПЦ (приблизно 0,5 мас. %) та прокатерол-НСl (приблизно 2,5 мас. %). Фіг. 29 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для 5 пристроїв доставки, індивідуально позначених, як пристрої 301, 302, 303, 304, та 305. Таблиця 18А показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 301-305, розраховану, застосовуючи дані, отримані протягом 12,0 годин. П'ять наступних тест-пристроїв з одного набору, індивідуально позначених, як тест-пристрої 306-310, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 18В показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 306-310. Таблиця 18А: Швидкість потоку при 12,0 год. (мкг/год.·см2) 0,19 0,08 0,54 0,54 0,08 0,29 0,24 Пристрій доставки 301 Пристрій доставки 302 Пристрій доставки 303 Пристрій доставки 304 Пристрій доставки 305 Сер. S.D. Таблиця 18В: Пристрій доставки 306 Пристрій доставки 307 Пристрій доставки 308 Пристрій доставки 309 Пристрій доставки 310 Сер. S.D. 20 25 Кількість активного агенту (мкг) 35,29 26,09 19,98 18,57 35,46 27,08 8,08 Густина активного агенту (мкг/см2} 31,23 23,09 17,68 16,43 31,38 23,96 7,15 Приклад 5: У прикладі 5, 18 пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг.фіг. 1-2В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. У прикладі 5, пристрої доставки тестували у вимірювальному пристрої пасивної дифузії 750 (Фіг. 25А), та заморожену шкіру застосовували для проникної мембрани 764. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив гліцерин (приблизно 10 мас. %), ГПЦ (приблизно 0,5 мас. %) Прокатерол-НСl (приблизно 2,5 мас. %), та буферований розчин. Три буферовані розчини з відмінними значеннями рН застосовували. Фіг. 30 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для 9 пристроїв доставки, індивідуально позначених, як пристрої 401-409. Таблиця 19А показує швидкість 24 UA 99457 C2 5 10 потоку, виміряну для тест-пристроїв 401, 402, та 403, де застосовували буферований розчин з рН 4,0. Швидкості потоку були розрахованими, застосовуючи дані, отримані протягом 8,0 годин. Таблиця 19В показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 404, 405, та 406, де застосовували буферний розчин з рН 5,0. Швидкості потоку були розрахованими, застосовуючи дані, отримані протягом 8,0 годин. Таблиця 19С показує швидкість потоку, виміряну для тестпристроїв 407, 408, та 409, де застосовували буферний розчин з рН 6,0. Швидкості потоку були розрахованими, застосовуючи дані, отримані протягом 8,0 годин. 9 наступних тест-пристроїв з одного набору, індивідуально позначених, як тест-пристрої 410-418, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 19D показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 410, 411, та 412, де застосовували буферний розчин з рН 4,0. Таблиця 19Е показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 413, 414, та 415, де застосовували буферний розчин з рН 5,0. Таблиця 19F показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 416, 417, та 418, де застосовували буферний розчин з рН 6,0. 15 Таблиця 19А: Пристрій доставки 401 Пристрій доставки 402 Пристрій доставки 403 Сер. S.D. рН буферованого розчину Швидкість потоку при 8,0 год. (мкг/год./см2) 4,0 0,13 4,0 0,03 4,0 0,11 0,09 0,05 Таблиця 19В: Пристрій доставки 404 Пристрій доставки 405 Пристрій доставки 406 Сер. S.D. рН буферованого розчину Швидкість потоку при 8,0 год. (мкг/год./см2) 5,0 0,04 5,0 0,10 5,0 0,13 0,09 0,04 Таблиця 19С: Пристрій доставки 407 Пристрій доставки 408 Пристрій доставки 409 Сер. S.D. рН буферованого розчину Швидкість потоку при 8,0 год. (мкг/год./см2) 6,0 0,07 6,0 0,02 6,0 0,09 0,06 0,04 Таблиця 19D: рН буферованого розчину Пристрій доставки 410 Пристрій доставки 411 Пристрій доставки 411 Сер. S.D. Кількість Активного агенту (мкг) Густина активного агенту (мкг/см2) 4,0 18,69 16-54 4,0 18,52 16,39 4,0 18,52 16,39 18,52 0,17 16,39 0,15 20 25 UA 99457 C2 Таблиця 19Е: Пристрій доставки 413 Пристрій доставки 414 Пристрій доставки 411 Сер. S.D. рН буферованого розчину 5,0 5,0 5,0 Кількість Активного агенту (мкг) 20,08 20,08 18,52 20,41 0,57 Густина активного агенту (мкг/см2) 17,77 17,77 16,39 18,06 0,51 Таблиця 19F: Пристрій доставки 416 Пристрій доставки 417 Пристрій доставки 411 Сер. S.D. 5 10 15 20 рН буферованого розчину 6,0 6,0 6,0 Кількість Активного агенту (мкг) 25,06 25,06 18,52 24,72 0,59 Густина активного агенту (мкг/см2) 22,18 22,18 16,39 21,88 0,52 Приклад 6: У прикладі 6, 14 пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг.фіг. 1-2В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. В експерименті 6, пристрої доставки тестували у вимірювальному пристрої пасивної дифузії 750 (Фіг. 25А), та необроблену шкіру застосовували для проникної мембрани 764. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив гліцерин (приблизно 10 мас. %), ГПЦ (приблизно 0,5 мас. %) Прокатерол-НСl (приблизно 2,5 мас. %), та буферований розчин. Два буферовані розчини з відмінним рН застосовували. Фіг. 31 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для 6 пристроїв доставки, індивідуально позначених, як пристрої 501-506. Таблиця 20А показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 501, 502, та 503, де застосовували буферний розчин з рН 4,0. Швидкості потоку були розрахованими, застосовуючи дані, отримані протягом 8,0 годин. Таблиця 20В показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 504, 505, та 506, де застосовували буферний розчин з рН 5,0. Швидкості потоку були розрахованими, застосовуючи дані, отримані протягом 8,0 годин. Вісім наступних тест-пристроїв з одного набору, індивідуально позначених, як тест-пристрої 507-514, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 20С показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 507-510, де застосовували буферний розчин з рН 4,0. Таблиця 20D показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 511-514, де застосовували буферний розчин з рН 5,0. Таблиця 2QA: Пристрій доставки 501 Пристрій доставки 502 Пристрій доставки 503 Сер. S.D. рН буферованого розчину 4,0 4,0 4,0 25 26 Швидкість потоку при 8,0 год. (мкг/год.·см2) 0,20 0,17 0,13 0,17 0,03 UA 99457 C2 Таблиця 20В: рН буферованого розчину Пристрій доставки 504 Пристрій доставки 505 Пристрій доставки 506 Сер. S.D. 5,0 5,0 5,0 Швидкість потоку при 8,0 год. (мкг/год./см2) 0,18 0,59 0,54 0,44 0,22 Таблиця 2QC: Пристрій доставки 507 Пристрій доставки 508 Пристрій доставки 509 Пристрій доставки 510 Сер. S.D. рН буферованого розчину 4,0 4,0 4,0 4,0 Кількість активного Густина ну активного агенту агенту (мкг) (мкг/см2) 20,17 17,85 19,80 17,52 19,22 17,01 21,33 18,88 20,13 17,81 0,89 0,79 Таблиця 20D: Пристрій доставки 511 Пристрій доставки 512 Пристрій доставки 513 Пристрій доставки 514 Сер S.D. 5 10 15 рН буферованого розчину 5,0 5,0 5,0 5,0 Кількість Активного агенту (мкг/см2) 20,65 22,93 21,58 21,81 21,74 0,94 Густина активного агенту (мкг/см2/см2) 18,27 20,29 19,10 19,30 19,24 0,83 Приклад 7: У прикладі 7, вісім пристроїв доставки отримували згідно з втіленням, показаним у Фіг.фіг. 1-2В. Площа поверхні для кожного відповідного шару активного агенту 16 була приблизно 1,12 см2. У прикладі 7, пристрої доставки тестували у комірці Франца, та необроблену шкіру застосовували для проникної мембрани. Кожний відповідний шар активного агенту 16 містив гліцерин (приблизно 10 мас. %), ГПЦ (приблизно 0,5 мас. %), та прокатерол-НСl (приблизно 2,5 мас. %). Фіг. 32 показує кількість активного агенту, доставленого до резервуару 772, котрий має рідину РВS 774, проти часу для 4 пристроїв доставки, індивідуально позначених, як пристрої 601-604. Таблиця 21А показує швидкість потоку, виміряну для тест-пристроїв 601-604, розраховану, застосовуючи дані, отримані протягом 12,0 годин. Чотири наступні тест-пристрої з одного набору, індивідуально позначені, як тест-пристрої 605-608, аналізували для визначення кількості активного агенту, присутнього у кожному пристрої. Таблиця 21В показує кількість активного агенту та концентраційні деталі для пристроїв доставки 605-608. Таблиця 21 А: Швидкість потоку при 12,0 год. (мкг/год.·см2) Пристрій доставки 601 Пристрій доставки 602 Пристрій доставки 603 Пристрій доставки 604 Сер. S.D. 0,50 0,45 0,31 0,32 0,39 0,09 27 UA 99457 C2 Таблиця 21В: Кількість активного агенту (МО) Пристрій доставки 605 Пристрій доставки 606 Пристрій доставки 607 Пристрій доставки 608 Сер. S.D. 24,82 22,11 24,03 22,11 23,50 1,18 Густина активного агенту (мкг/см2) 21,96 19,56 21,26 19,56 20,79 1,04 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1. Пристрій пасивної трансдермальної доставки, що містить: опорну підкладку; та шар активного агента, де шар активного агента є по суті безводним та безолійним золем та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агента та дисоціює на іонізований активний агент, контактуючи з водним середовищем, де іонізовуваним активним агентом є сіль аміновмісного активного агента. 2. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, що містить крім того зволожувач. 3. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 2, де загусником є ГПЦ, іонізовуваним активним агентом є прокатерол·НСl, а зволожувачем є сечовина. 4. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де іонізовуваним активним агентом є βадренергічний агоніст. 5. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 4, де β-адренергічним агоністом є прокатерол·НСl. 6. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де іонізовуваним активним агентом є центбукридин, тетракаїн, Новокаїн® (прокаїн), амбукаїн, амоланон, амілкаїн, беноксинат, бетоксикаїн, картикаїн, хлорпрокаїн, кокаетилен, циклометикаїн, бутетамін, бутоксикаїн, дибукаїн, диметизохін, диметокаїн, диперодон, диклонін, екогонідин, екогнін, евпроцин, феналкомін, формокаїн, гексилкаїн, гідрокситетеракаїн, лейцинокаїн, левоксадрол, метабутоксикаїн, міртекаїн, бутамбен, бупівікаїн, мепівакаїн, антагоністи бета-адренорецептора, опіоїдні аналгетики, бутанілікаїн, етил амінобензоат, фомоцин, гідроксипрокаїн, ізобутил памінобензоат, наєпаїн, октакаїн, ортокаїн, оксетазаїн, парентоксикаїн, фенацин, піперокаїн, полідоканол, прамоксин, прилокаїн, пропанакаїн, пропаракаїн, пропіпокаїн, псевдококаїн, пірокаїн, саліциловий спирт, паретіоксикаїн, піридокаїн, ризокаїн, толікаїн, тримекаїн, антиконвульсанти, антигістаміни, артикаїн, кокаїн, аметокаїн, маркаїн, хлорпрокаїн, етидокаїн, лігнокаїн, бензокаїн, золамін, ропівакаїн, як їх фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміші. 7. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 6, де іонізовуваним активним агентом є лідокаїн·НСl. 8. Пристрій пасивної трансдермальної доставки, що містить: опорну підкладку; та шар активного агента, де шар активного агента є по суті безводним та безолійним золем та містить загусник та іонізовуваний активний агент, де іонізовуваний активний агент є електрично нейтральним у шарі активного агента та дисоціює на іонізований активний агент, контактуючи з водним середовищем, де іонізовуваним активним агентом є сіль активного агента, що має у своєму складі карбонову кислоту, та де шар активного агента додатково містить іонізовувану добавку. 9. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 8, де іонізовуваним активним агентом є лужний диклофенак. 10. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 8, де іонізовуваним активним агентом є Lаскорбінова кислота або її похідне. 11. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 10, де іонізовуваним активним агентом є аскорбінової кислоти 2-глюкозид. 12. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 1, де загусником є похідне целюлози. 13. Пристрій пасивної трансдермальної доставки за п. 12, де загусником є гідроксипропілцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза або їх комбінація. 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюTransdermal delivery devices assuring an improved release of an active principle through a biological interface
Автори англійськоюIshikawa, Chizuko, Ishikawa, Izumi, Isida, Mayuko, Nomoto, Youhei, Saito, Akiyoshi, Kanamura, Kiyoshi
Назва патенту російськоюУстройства трансдермальной доставки, которые обеспечивают улучшенное высвобождение активного вещества через биологическую поверхность раздела
Автори російськоюИсикава Тидзуко, Исикава Идзуми, Исида Маюко, Номото Йоугей, Сайто Акийоси, Канамура Кийоси
МПК / Мітки
МПК: A61K 9/70, A61K 47/36, A61K 9/06
Мітки: доставки, трансдермальної, активної, біологічну, вивільнення, поліпшене, речовини, розділу, поверхню, забезпечують, пристрої
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/51-99457-pristro-transdermalno-dostavki-shho-zabezpechuyut-polipshene-vivilnennya-aktivno-rechovini-cherez-biologichnu-poverkhnyu-rozdilu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Пристрої трансдермальної доставки, що забезпечують поліпшене вивільнення активної речовини через біологічну поверхню розділу</a>
Система для трансдермальної доставки лікарського засобу
Номер патенту: 84303
Опубліковано: 10.10.2008
Автори: Кейньос Дейвід П., Хартвіг Род, Ментелль Джуан А., Хауз Дейвід У.
МПК: A61F 13/02, A61K 9/70
Мітки: засобу, лікарського, система, трансдермальної, доставки
Формула / Реферат:
1. Система для трансдермальної доставки лікарського засобу, яка включає шар несучої основи;щонайменше один шар клейового покриття, що має першу і другу поверхні, при цьому першу поверхню прикріплено до поверхні згаданого шару несучої основи;щонайменше один шар композиції носія, що має першу і другу поверхні, при цьому першу поверхню згаданого щонайменше одного шару композиції носія прикріплюють до згаданої другої поверхні...
Стійка до маніпуляцій трансдермальна дозована форма, яка містить компонент активної речовини та компонент протидіючої речовини на дистальній ділянці шару активної речовини
Номер патенту: 82880
Опубліковано: 26.05.2008
Автори: Ховард Стівен А., Райденберг Брюс
МПК: A61P 25/36, A61K 9/70, A61K 45/06
Мітки: стійка, ділянці, компонент, протидіючої, яка, містить, речовини, дистальній, форма, маніпуляцій, активної, дозована, трансдермальна, шару
Формула / Реферат:
1. Дозована форма для трансдермального введення, що включає компонент активної речовини, що містить активну речовину і має проксимальну поверхню і дистальну поверхню; і компонент протидіючої речовини, що містить протидіючу речовину і розташований дистально від компонента активної речовини; і бар'єр розташований між компонентом активного агента і компонентом протидіючої речовини; в якій компонент активної речовини має принаймні один канал, що...
Засоби для трансмукозальної доставки ліків, які забезпечують їх посилене засвоєння
Номер патенту: 96455
Опубліковано: 10.11.2011
Автори: Фінн Ендрю, Васішт Нірадж
МПК: A61K 31/485, A61P 25/04, A61K 9/22, A61K 31/4468
Мітки: засвоєння, доставки, посилене, забезпечують, трансмукозальної, засоби, ліків
Формула / Реферат:
1. Спосіб забезпечення швидкого зняття приступу гострого болю у суб'єкта, який того потребує, шляхом прямої трансмукозальної доставки фентанілу, який включає:введення фентанілу суб'єкту шляхом накладання на поверхню оральної слизової оболонки суб'єкта мукоадгезивного засобу для доставки лікувальної речовини, що здатний біологічно розкладатись, який містить:ефективну кількість фентанілу, що розподілений в мукоадгезивному...
Спосіб одержання біологічно активної речовини для профілактики і лікування патологічних станів, спосіб одержання фармакологічної композиції на основі біологічно активної речовини та спосіб лікування злоякісних
Номер патенту: 22549
Опубліковано: 17.03.1998
Автори: Новик Анатолій Матвійович, Атаманюк Віктор Петрович
МПК: A61K 36/899
Мітки: активної, спосіб, композиції, речовини, одержання, біологічно, патологічних, фармакологічно, лікування, станів, основі, профілактики, злоякісних
Формула / Реферат:
1. Способ получения биологически активного вещества для профилактики и лечения патологических состояний, в котором в качестве растительного сырья используют зеленые части злаковых растений семейства Gramineae, включающий выделение водорастворимых фракций и фильтрацию, отличающийся тем, что в качестве сырья используют зеленые части растений семейства Gramineae в виде смеси растений рода Calamfgrostis Adans и рода Deschamsla Beauv, собранных...
Тверда лікарська форма для орального застосування з сповільненим вивільненням активної речовини і спосіб її виготовлення (варіанти)
Номер патенту: 26449
Опубліковано: 30.08.1999
Автори: Мюнх Ульріх, Емшерманн Бернхард, Шепанник Бернхард, Міка Ханс-Юрген, Шмідт Райнер
Мітки: виготовлення, варіанти, лікарська, сповільненим, застосування, форма, спосіб, орального, речовини, вивільненням, тверда, активної
Формула / Реферат:
1. Твердая лекарственная форма для орального применения с замедленным высвобождением активного вещества, выполненная из охлажденного гранулированного расплава, содержащего по меньшей мере одно активное вещество и целевые добавки, отличающаяся тем, что целевые добавки представляют собой по меньшей мере один структурообразующий агент и по меньшей мере один полимерный термопласт, растворимый в расплавленном активном веществе при температуре от...
Попередній патент: Спосіб виготовлення тканини і одержувана при цьому тканина
Наступний патент: Циклопептидні антагоністи cxcr4
Випадковий патент: Спосіб виготовлення електрокерованого рідкокристалічного поляризатора