Спосіб і проміжні сполуки для одержання інгібіторів інтегрази

Реферат: Винахід стосується способів синтезу та синтезованих проміжних сполук, які можуть застосовувати для одержання сполук 4-оксихінолону, що мають корисні властивості інгібування інтегрази. UA 101956 C2 (12) UA 101956 C2 UA 101956 C2 Пріоритет винаходу Дана заявка просить пріоритет згідно 35 Кодексу Законів США 119 (e) на підставі попередньої заявки на патент США № 60/971,395, поданої 11 вересня 2007 р., зміст якої повністю включено в дану заявку. 5 10 15 Рівень техніки У публікації міжнародної заявки на патент № WO 2004/046115 представлені деякі сполуки 4оксохінолону, що застосовуються як інгібітори інтегрази ВІЛ. Зазначено, що дані сполуки можуть бути використані як агенти проти ВІЛ. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2005/113508 представлені деякі специфічні кристалічні форми одного з таких сполук 4-оксохінолону, 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(S)-1гідроксиметил-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон-3-карбонової кислоти. Зазначено, що дані специфічні кристалічні форми мають підвищену фізичну і хімічну стійкість у порівнянні з іншими фізичними формами зазначеної сполуки. У цей час існує потреба в удосконаленні способів одержання сполук 4-оксихінолону, представлених у публікаціях міжнародної заявки на патент WO 2004/046115 і міжнародної заявки на патент WO 2005/113508. Зокрема, існує необхідність у створенні нових способів синтезу, ще простіших і менш дорогих у реалізації, які забезпечують більший вихід або які виключають застосування токсичних або дорогих реагентів. 20 25 Короткий опис винаходу У даному винаході запропоновані нові способи синтезу і синтезовані проміжні сполуки, придатні для одержання сполук 4-оксихінолону, представлених у публікаціях міжнародної заявки на патент WO 2004/046115 і міжнародної заявки на патент WO 2005/113508. Так, відповідно до одного з варіантів реалізації даного винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули 10 HO H O N OH F O O Cl 10 або фармацевтично прийнятної солі зазначеної сполуки, у якій сполука формули 4 30 або сіль зазначеної сполуки одержують і перетворюють у сполуку формули 10, причому сполуку формули 4 одержують зі сполуки формули 15 MeO OMe HO Br F Cl 15 1 UA 101956 C2 або солі зазначеної сполуки шляхом проведення стадії заміщення атома брому карбоксильною групою і стадії заміщення гідроксильної групи атомом водню. В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука формули 15: MeO OMe HO Br F 5 15 Cl або сіль зазначеної сполуки. Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу запропонований спосіб метод одержання сполуки формули 15: MeO OMe HO Br F 15 Cl 10 або солі зазначеної сполуки, що включає перетворення відповідної сполуки формули 14: MeO OMe Br Br 14 15 у сполуку формули 15 або сіль зазначеної сполуки. Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу запропонована сполука формули 15а: MeO OMe ClMgO Br F Cl 15a 20 яке може бути використана як проміжна сполука для одержання сполук 4-оксихінолону. Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу запропонована сполука формули 16: 25 яка може бути використана як проміжна сполука для одержання сполук 4-оксихінолону. Винахід також охоплює інші способи синтезу і синтезовані проміжні сполуки, описані в MeO OMe даній заявці, які можуть бути використані для одержання сполук 4-оксихінолону. Br F 2 Cl 16 UA 101956 C2 5 10 15 20 25 Докладний опис винаходу У даному описі використовуються наступні визначення (якщо не зазначено інше): галоген позначає фтор, хлор, бром або йод. "Алкіл" позначає як лінійні групи, так і групи з розгалуженим ланцюгом, але посилання на індивідуальний радикал типу пропілу відноситься тільки до радикала з лінійною будовою, у той час як ізомер з розгалуженим ланцюгом, такий як ізопропіл, згадується окремо. Фахівцям очевидно, що сполука, що має хіральний центр, може існувати і може бути виділена в оптично активній і рацемічній формах. Деякі сполуки можуть проявляти поліморфізм. Варто розуміти, що даний винахід містить у собі способи одержання будь-яких рацемічних, оптично активних, поліморфних, таутомерних або стереоізомерних форм або суміші зазначених форм сполуки, описаної в даній заявці, тому що в даній галузі техніки добре відомі способи одержання оптично активних форм (наприклад, шляхом поділу рацемічної форми з використанням методик рекристалізації, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин, шляхом хірального синтезу або шляхом хроматографічного поділу з використанням хіральної нерухливої фази). Перераховані нижче конкретні та кращі значення для радикалів, замісників, і діапазони приводяться тільки для пояснень і не виключають інших визначених значень або інших значень у межах зазначених діапазонів для радикалів і замісників. Зокрема, C1-C6 алкіл може являти собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил або гексил. Конкретним значенням для Ra є метил. Конкретним значенням для Rb є метил. Конкретним значенням для Rc є 1-імідазоліл. Конкретним значенням для R є етил. Відповідно до одного з варіантів реалізації, сполуку формули 4 або сіль зазначеної сполуки одержують шляхом металювання сполуки формули 15 або її солі і обробки її діоксидом вуглецю з одержанням сполуки формули 3: 30 або солі зазначеної сполуки, після чого сполуку формули 3 перетворюють у сполуку формули 4. Сполука формули 15 або сіль зазначеної сполуки можуть являти собою, наприклад, сіль формули 15а: 35 MeO OMe ClMgO Br F Cl 15a Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу сполуку формули 15 перетворюють у сполуку формули 16 MeO OMe 40 HO OH F Cl 3 O 3 UA 101956 C2 , 5 10 яка згодом піддається металюванню і обробці діоксидом вуглецю з одержанням сполуки формули 4. MeO OMe Варто розуміти, що стадія заміщення атома брому карбоксильною групою являє собою реакцію карбоксилювання. Дану стадію можна здійснити придатним способом за допомогою металювання, наприклад, шляхом обробки хлоридомBrізопропілмагнію або комплексом із F хлориду ізопропілмагнію і хлориду літію, з наступною обробкою діоксидом вуглецю. Також варто розуміти, що стадія заміщення гідроксильної групи атомом водню являє собою реакцію дегідроксилювання. Дану стадію можна здійснити шляхом обробки Cl триалкілсиланом, таким як триетилсилан, особливо легко в присутності трифтороцтової 16 кислоти. В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполуку формули 15 або сіль зазначеної сполуки перетворюють у сполуку формули 3: 15 20 або сіль зазначеної сполуки. Наприклад, сполука формули 15 або її сіль можуть бути перетворені в сполуку формули 3 або її сіль шляхом металювання сполуки формули 15 або її солі (наприклад, шляхом обробки хлоридом ізопропілмагнію) і обробки діоксидом вуглецю, одержуючи сполуку формули 3 або її сіль. В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполуку формули 3 або її сіль перетворюють у сполуку формули 4: 25 MeO OMe або сіль зазначеної сполуки. HO OH В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполуку формули 4 перетворюють у сполуку формули 5": F O Cl 4 3 UA 101956 C2 O O Rc F O Cl 5 10 5' або сіль зазначеної сполуки, де Rc являє собою групу, що йде (таку як галоген або 1імідазоліл). Функціональна група карбонової кислоти сполуки 4 може бути перетворена в активні форми, наприклад у хлорангідрид або імідазолід карбонової кислоти (сполука 5") шляхом обробки придатним реагентом, таким як, наприклад, тіонілхлорид, оксалілхлорид, ціанурхлорид або 1,1'-карбонілдиімідазол у придатному розчиннику (наприклад, у толуолі або тетрагідрофурані). У молекулу може бути включена будь-яка придатна група Rc, що йде, за умови що сполука формули 5' може бути згодом перетворена в сполуку формули 6. Реакцію прийнятно проводити при використанні приблизно 1 еквівалента 1,1'-карбонілдиімідазола в тетрагідрофурані. В одному з варіантів реалізації винаходу сполука формули 5 являє собою сполука формули 5а. O O N N F O Cl 15 5a Сполука формули 4 може бути перетворена в сполуку формули 5а шляхом обробки 1,1'карбонілдиімідазолом. В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука формули 5" або сіль зазначеної сполуки можуть бути перетворені в сполуку формули 6: O O OR F O O Cl 20 25 30 6 або сіль зазначеної сполуки, де R являє собою C 1-C6алкіл. В одному з варіантів реалізації винаходу сполуку формули 5" перетворюють у сполуку формули 6 шляхом обробки відповідною сіллю моноалкілмалонової кислоти. Прикладом солі моноалкілмалонової кислоти є моноетилмалонат калію. Наприклад, сполука формули 5" може бути сполучена із приблизно 1-5 еквівалентами солі моноалкілмалонової кислоти і приблизно 1-5 еквівалентами солі магнію в придатному розчиннику. Також прийнятно змішувати сполуку формули 5" із приблизно 1,7 еквівалентами моноетилмалонату калію і приблизно 1,5 еквівалентами хлориду магнію. Для протікання даної реакції також може бути додана придатна основа, наприклад, триетиламін або імідазол. Реакцію прийнятно проводити при підвищеній температурі (наприклад, близько 100±50 ºC) і контролювати її завершення за допомогою будь-якої придатної технології (наприклад, високоефективної рідинної хроматографії). Після завершення реакції сполуку 6 можна виділити за допомогою будь-якої придатної методики (наприклад, хроматографії або кристалізації). В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука формули 6 або її сіль можуть бути перетворені у відповідну сполуку формули 7: 5 UA 101956 C2 O O R a Rb N OR F O O Cl 7 5 10 15 де Ra і Rb кожний являють собою C1-C6алкіл; R являє собою C1-C6алкіл. Сполука 6 може бути перетворена в активований аналог алкілідену, такий як сполука 7, шляхом обробки групоюдонором форміату, такою як диметилформамід-диалкілацеталь (наприклад, диметилформаміддиметилацеталь) або триалкіл-орто-форміат. Можливе проведення реакції при підвищеній температурі (наприклад, близько 100±50 ºC). Дана реакція може бути прискорена за рахунок додавання кислотного каталізатора, такого як, наприклад, карбонова кислота із граничним вуглеводневим ланцюгом, бензойна кислота, сульфонова кислота або мінеральна кислота. Прийнятно використовувати від 500 мкг/г до 1 % оцтової кислоти. Хід реакції можна спостерігати за допомогою будь-якого придатного методу (наприклад, високоефективної рідинної хроматографії). Сполука 7 може бути виділена або використана безпосередньо для одержання сполуки формули 8 шляхом, опис якого представлено нижче. В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполука формули 7 може бути перетворена у відповідну сполуку формули 8: OH O O NH OR F O O Cl 8 20 25 де R являє собою C1-C6алкіл. Сполука 7 може бути об'єднана з (S)-2-аміно-3-метил-1бутанолом (S-валінол, приблизно 1.1 еквівалента) для одержання сполуки 8. Хід реакції можна спостерігати за допомогою будь-якого придатного методу (наприклад, високоефективної рідинної хроматографії). Сполука формули 8 може бути виділена або використана безпосередньо для одержання сполуки формули 9 способом, опис якого представлено нижче. Відповідно до іншого варіанту реалізації даного винаходу запропонований спосіб одержання сполуки формули 9: HO O H N OR F Cl 30 O O 9 де R являє собою C1-C6алкіл; що включає циклізацію відповідної сполуки формули 8: 6 UA 101956 C2 OH O O NH OR F O O Cl 5 10 15 20 8 Сполука 8 може бути циклізована (замкнута в кільце) з метою одержання сполуки 9 шляхом обробки силілувальним реагентом (наприклад, N, O-біс(триметилсиліл)ацетамідом, N, Oбіс(триметилсиліл)трифторацетамідом або гексаметилдисілазаном). Дана реакція може бути проведена в полярному апротонному розчиннику (наприклад, у диметилформаміді, диметилацетаміді, N-метилпіролідиноні або ацетонітрилі). Для прискорення реакції може бути додана сіль (наприклад, хлорид калію, хлорид літію, хлорид натрію або хлорид магнію). Як правило, додають приблизно 0.5 еквівалента солі, такої як хлорид калію. Можливе проведення реакції при підвищеній температурі (наприклад, при температурі приблизно 100±20 °C), якщо є необхідність ще швидшого проведення. За ходом реакції можна спостерігати за допомогою будь-якого придатного методу (наприклад, високоефективної рідинної хроматографії). Під час відпрацьовування для гідролізу будь-яких силілових ефірів, що утворюються в ході реакції силілувального реагенту зі спиртовим залишком сполуки 8, може бути використана кислота. Звичайно використовуються мінеральні кислоти, сульфонові кислоти або карбонові кислоти з граничним вуглеводневим ланцюгом. Зокрема, може бути використана соляна кислота. Після завершення гідролізу сполука 9 може бути виділена будь-яким придатним способом (наприклад, за допомогою хроматографії або кристалізації). У розглянутій вище реакції перегрупування, силілувальний реагент тимчасово захищає спирт, після чого його видаляють із реакції. У такий спосіб усувається необхідність проведення окремих стадій установки і зняття захисту, що підвищує ефективність конверсії. В іншому варіанті реалізації даного винаходу сполуку формули 9 перетворюють у сполуку формули 10: HO O H N OH F O O Cl 10 25 30 35 40 Сполука 9 може бути перетворена в сполуку 10 шляхом обробки її відповідною основою (наприклад, гідроксидом калію, гідроксидом натрію або гідроксидом літію). Так, наприклад, потрібно приблизно 1,3 еквіваленти гідроксиду калію для проведення реакції прийнятним чином. Дану реакцію можна проводити в будь-якому придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, метанол, етанол, ізопропанол або в суміші зазначених розчинників. Також розчинник може включати у свій склад воду. Прийнятно використовувати суміш ізопропанолу і води. Хід реакції можна контролювати за допомогою будь-якого придатного методу (наприклад, високоефективної рідинної хроматографії). Карбоксилатну сіль, що утворюється на ранній стадії, можна нейтралізувати шляхом обробки кислотою (наприклад, соляною або оцтовою кислотою). Так, прийнятно використовувати приблизно 1,5 еквівалента оцтової кислоти. Після нейтралізації сполука 10 може бути виділена при використанні будь-якої придатної (наприклад, хроматографії або кристалізації). В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку формули 10 можна кристалізувати шляхом додавання в розчин, що містить сполуку формули 10, засівного кристала. У публікації міжнародної заявки на патент WO 2005/113508 представлені деякі кристалічні форми 6-(3-хлор 7 UA 101956 C2 5 10 15 20 25 30 35 2-фторбензил)-1-[(S)-1-гідроксиметил-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон-3карбонової кислоти. Повний зміст публікації міжнародної заявки на патент WO 2005/113508 включено в дану заявку за допомогою посилання (зокрема, див. сторінки 12-62 вищезгаданої публікації). У Публікації певні кристалічні форми звуться Кристалічна Форма II і Кристалічна Форма III. На порошковій рентгенограмі Кристалічної форми II є характеристичні дифракційні піки при наступних кутах дифракції: 2θ(º) 6,56; 13,20; 19,86; 20,84; 21,22 і 25,22 (вимірювання проводили за допомогою порошкового рентгенівського дифрактометра). Порошкова рентгенограма Кристалічної Форми III містить характеристичні дифракційні піки при наступних кутах дифракції: 2θ(º) 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16 і 25.74 (вимірювання проводили за допомогою порошкового рентгенівського дифрактометра). Публікація міжнародної заявки на патент WO 2005/113508 також описує спосіб одержання кристалічної форми 6-(3-хлор-2фторбензил)-1-[(S)-1-гідроксиметал-2-метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон--3карбонової кислоти, котра має екстрапольовану температуру початку розкладання в районі приблизно 162,1 ºC, а також спосіб виготовлення засівного кристала із прозорістю не менше приблизно 70 %. Відповідно, засівні кристали 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(S)-1-гідроксиметал-2метилпропіл]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигідрохінолон--3-карбонової кислоти можуть бути отримані відповідно до опису Публікації міжнародної заявки на патент WO 2005/113508. Переважно, процес, представлений на нижче схемі 1, дозволяє одержати неочищену суміш сполуки 10, яку можна безпосередньо кристалізувати для одержання Кристалічної форми III без додаткового очищення (наприклад, без попереднього утворення іншого поліморфа, такого як Кристалічна Форма II, або без якого-небудь іншого виду первинного очищення), див. Приклад 6, наведений нижче. У випадках, якщо сполуки, зазначені в даній заявці, мають досить виражені основні або кислотні властивості для того, щоб утворювати стабільні кислі або основні солі, даний винахід також передбачає й солі зазначених сполук. Такі солі застосовуютьс як проміжні сполуки, наприклад, при очищенні такого роду сполук. Приклади придатних солей включають солі, утворені кислотами, наприклад тозилат, метансульфонат, ацетат, цитрат, малонат, тартарат, сукцинат, бензоат, аскорбат, α-кетоглютарат і α-гліцерофосфат. Також можуть утворюватися прийнятні неорганічні солі, у тому числі гідрохлориди, сульфати, нітрати, бікарбонати і карбонати. Солі можуть бути отримані за допомогою стандартних технологій, відомих у даній галузі виробництва, наприклад шляхом проведення реакції між сполукою з досить вираженими основними властивостями, таким як амін, і придатною кислотою, що надає аніон. Також можуть бути, наприклад, отримані солі лужних металів (наприклад, натрію, калію або літію) або лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію) і карбонових кислот. Далі приводяться пояснення до винаходу у вигляді наступних необмежуючих Прикладів. Інгібітор інтегрази формули 10 може бути отриманий шляхом, зображеним на Схемі 1. СХЕМА 1 40 8 UA 101956 C2 MeO MeO OMe OMe MeO HO HO Br Br OMe OH F Br F 14 15 Cl O Cl 3 O O O F O OEt F O O 6a 5a 4 OH O O NMe2 O O HO O O NH OEt F O Cl Cl Cl O N N OH F O O H N OEt OEt O F Cl O 8a HO O H N OH F O F O Cl Cl 7a O O Cl 10 Приклад 1: Одержання сполуки 3 9 9a O UA 101956 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Сполуку 14 (10 г) змішали з 28 мл тетрагідрофурану (ТГФ) і 9 мл бісдиметиламіноетилового ефіру, а потім остудили до 0 °C. Після цього додали хлорид ізопропілмагнію (22,9 мл 2,07М розчини в ТГФ), і залишили суміш на ніч для нагрівання до кімнатної температури. Для поліпшення процесів перетворення додавали додатковий хлорид ізопропілмагнію, після чого додавали 3-хлор-2-фторбензальдегід (ХФБА) (4,4 мл). Після помішування при кімнатній температурі протягом 2 годин до суміші додавали 38,6 г 14 %го (мас.) розчину комплексу хлорид ізпропілмагнію із хлоридом літію в ТГФ. Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі в реакційну суміш додавали CO2 у вигляді пухирців газу. Коли перетворення було завершено, рН реакції змінили в кислий бік (