Триазолопіримідинові сполуки, спосіб їх одержання (варіанти) та проміжні сполуки (варіанти)

Даний винахід відноситься до піримідинової сполуки, придатної як фармацевтична проміжна сполука, способу одержання вказаної піримідинової сполуки, проміжних сполук, що використовується у вказаному способі, і застосуванню вказаної піримідинової сполуки при одержанні фармацевтичних препаратів. У даному винаході пропонується сполука формули (І): У даному винаході пропонується також спосіб одержання сполуки формули (І), що включає взаємодію сполуки формули (II): з сіллю сполуки формули (III): в присутності відповідної основи (такої, як гідроокис лужного металу (як, наприклад, гідроокис натрію або калію), третинного аміну (такого як три (С1-6алкіл) амін, наприклад, триетиламін)), відповідного розчинника (такого як спирт, як, наприклад, аліфатичний спирт, що містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, етанол), переважно при температурі в межах 100-150°С, і, де це необхідне (наприклад, коли температура перевищує точку кипіння розчинника), в герметичній системі під автогенним тиском. Відповідною сіллю сполуки формули (III) є сіль мінеральної або органічної кислоти. Відповідні мінеральні кислоти включають соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну або сірчану кислоту. Відповідною органічною кислотою є, наприклад, органічна ахиральна кислота, така як оцтова, трифтороцтова, щавлева або п-толуолсульфонова кислота, або органічна хиральна кислота, така як L-винна кислота, дибензоїл-Lвинна кислота або ди-п-толуоїл-L-винна кислота. В іншому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І), який включає гідрування сполуки формули (IV): в якій Аr представляє феніл, необов'язково заміщений галогеном, С1-4алкілом або С1-4алкокси, з одержанням сполуки формули (II), і взаємодія сполуки (II) із сполукою формули (III) (як описано вище) з одержанням сполуки формули (І). Переважно гідрування проводять з використанням каталізатора на основі важкого металу (такого як платина на вугіллі) у відповідному розчиннику (такому як С1-6аліфатичний спирт, наприклад, 2-пропанол (ізопропанол)) при відповідній температурі (такий, як 10-70°С наприклад, 20-50°С) і при відповідному тиску (такому як 1-5 бар, наприклад, приблизно 3 бар). Сполуку формули (IV) можна одержати хлоруванням сполуки формули (VIII): де Аr має значення, визначені вище, за допомогою відповідного реагенту, що хлорує, (такого як хлорокис фосфору) в присутності відповідної азотвмісної основи (такої як триетиламін, особливо піридин) і при відповідній температурі (такий як в межах від 50°С до точки кипіння хлорокису фосфору, наприклад, 70-90°С). Сполуку формули (VIII) можна одержати звичайним застосуванням способів, описаних в літературі. У додатковому аспекті даного винаходу пропонується спосіб, як описано вище, одержання сполуки формули (II). Сполуку формули (І) можна використати для одержання фармацевтичної сполуки формули (А) як описано нижче. Так, сполуку формули (А) можна одержати зняттям захисту із сполуки формули (V): наприклад, з використанням сильної мінеральної кислоти (такої як соляна кислота) у відповідному розчиннику (такому як метанол або етанол). Сполуку формули (V) можна одержати поєднанням сполуки формули (VI) (або її солі (такої як манделат), з якої сполуку формули (VI) одержують in situ) із сполукою формули (VII):) наприклад, в присутності відповідної основи (такої як третинний амін, такої як три(С1-6алкіл)амін, наприклад, триетиламін) і відповідного розчинника (наприклад, полярного розчинника, такого як спирт (такий як аліфатичний спирт, що містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, етанол) або нітрил (такий як ацетонітрил) і при відповідній температурі (такій як температура в межах 10-40 наприклад, кімнатній температурі). Сполуку формули (VII) можна одержати взаємодією сполуки формули (l) з нітритом лужного металу (такого як NaNO2) або органічним нітритом (наприклад, ізоамілнітритом) в присутності відповідної кислоти (такої як оцтова кислота) і відповідного розчинника (такого як вода або суміш води і оцтової кислоти) і при відповідній температурі (такій як температура в межах від -10 до 15°С, наприклад, від -10 до 10°С). Таким чином, в додатковому аспекті даного винаходу пропонується застосування сполуки формули (І) в способі одержання сполуки формули (А). Сіль сполуки формули (III) можна одержати взаємодією сполуки формули (ІІІ) з необхідною кислотою у відповідному розчиннику (такому як вода, аліфатичний спирт, що містить 1-4 атомів вуглецю (наприклад, етанол), або звичайне складному ефірі (такому як етилацетат) при відповідній температурі (такий як 10 до 60°С, наприклад, від 30 до 50°С).) Сполуку формули (III) можна одержати зняттям захисту із сполуки формули (IX): наприклад, гідруванням (як, наприклад, з каталізатором на основі важкого металу (такого як паладій на вугіллі) в присутності розчинника (такого як аліфатичний спирт, що містить 1-4 атомів вуглецю, наприклад, етанол) при кімнатній температурі при відповідному тиску (такому як 1-3 бар, наприклад, 1,0-1,5 бар)). Сполуку формули (IX) можна одержати відновленням сполуки формули (X): в якій R* представляє С1-4алкіл (переважно етил), відповідним боргідридом (наприклад, боргідридом лужного металу, таким як боргідрид літію), алюмогідридом літію або DIBAL-H у відповідному полярному розчиннику (такому як тетрагідрофуран). Сполуку формули (X) можна одержати взаємодією сполуки формули (XI): з відповідною сполукою L-CH2CO2R* {де R* представляє С1-4алкал (особливо етил); і L представляє йдучу групу, особливо галоген (наприклад, бром)} в присутності відповідного полярного розчинника (такого як тетрагідрофуран) і в присутності відповідної основи (такої як трет-бутилат калію, гідрид натрію або різновиди С1-6алкіллітію). Сполуку формули (XI) можна одержати взаємодією сполуки формули (XII): з бензилхлорформіатом в присутності відповідної основи (такої як карбонат калію) і відповідного розчинника (такого як кетон (наприклад, 4-метил-2-пентанон) або вуглеводню (наприклад, толуолу)). У ще одному додатковому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання солі сполуки формули (III), описаної раніше. У додаткових аспектах даного винаходу пропонується проміжна сполука формул (II), (IV), (VII), (VIII), (X) або (XI) або сіль сполуки формули (III). Подальші приклади ілюструють винахід. Приклад 1 Даний приклад показує одержання 2-{(3aR,4S,6R,6aS)-6-аміно-2,2-диметиптетрагідро-3аН-циклолента [d] [1,3]діоксол-4-іл]окси)-1-етанолу, сіль з L-винною кислотою (1:1). Стадія а: одержання фенілметилового ефіру [3аS-(3аa,4a,6a,6аa)]-[тетрагідро-6-гідрокси-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл]карбамінової кислоти. Карбонат калію (39,3г) додавали до суспензії [3аR-(3аa,4a,6a,6аa)]-6-аміно-тетрагідро-2,2-диметил-4Нциклопента-1,3-діоксол-4-олу гідро хлориду (одержаного, як описано в WO 9905142) (27,1г) в 4-метил-2пентаноні (500мл). Потім додавали воду (150мл) з подальшим доданням по краплях бензилхлорформіату (23,1г). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. перед відділенням органічної фази. Водну фазу екстрагували 4-метил-2-пентаноном (2x50мл). Об'єднані органічні фази концентрували і осадок очищали (SiO2, суміш дихлорметан:метанол, від 95:5 до 90:10 як елюент) з одержанням вказаної в підзаголовку сполуки (39,23г). 1 H ЯМР (CDCl3) d 7,32 (5Н, м), 5,65 (1H, шир. с), 5,10 (2Н, шир. с), 4,59 (1H, д), 4,48 (1Н, д), 4,27 (1H, м), 4,19 (1H, шир. м), 2,24 (1H, шир. с), 1,69 (1H, д), 1,41 (3Н, с), 1,26 (3Н, с). Стадія b: одержання фенілметилового ефіру [3аS-(3аa,4a,6a,6аa)]-[2,2-диметил-6-(2-гідроксіетокси)тетрагідро-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4іл]карбамінової кислоти. Трет-бутилат калію (3,6г) в тетрагідрофурані (20мл) додавали протягом 5хв. До розчину продукту зі стадії (а) (39,23г) в тетрагідрофурані (200мл). Через 15хв. додавали по краплях етилбромацетат (3,7мл) в тетрагідрофурані (10мл). Суміш перемішували при 0°С протягом 10хв., потім знову додавали етилбромацетат (3,7мл х 4). Реакційну суміш перемішували при 0°С протягом ще 2год. Потім до реакційної суміші додавали порціями боргідрид літію (2,79г), яку перемішували при 98% за даними ВЕРХ). Суспензія з н-бутилацетатом Сирий продукт суспендують в н-бутилацетаті з розрахунку 4мл/г і перемішують при кімнатній температурі протягом 10год. Суспензію охолоджують до 0°С протягом 3-4год. і витримують при 0°С протягом 1год. Продукт фільтрують і промивають холодним н-бутилацетатом з розрахунку 2мл/г (98% за даними ВЕРХ). Суспензія з ізопропанолом Сирий продукт суспендують в ізопропанолі з розрахунку 3мл/г і перемішують при 50°С протягом 72год. Потім суспензію охолоджують до 20°С протягом 3год. і температуру підтримують при 20°С протягом приблизно 30хв. Потім продукт фільтрують і промивають холодним ізопропанолом з розрахунку 1мл/г (98% за даними ВЕРХ).