Похідні 7-(2-аміноетил)бензотіазолону, що проявляють агоністичну активність по відношенню до бета2-адренорецепторів, фармацевтична композиція, спосіб їх отримання та проміжні сполуки

1.Производные 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (I) (I) где заместители X и Y независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-, п принимает значения 0, 1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, -OR1 , NO2 или NR2R3 или представляет собой 5- или 6членный гетероцикл, содержащий N, О или S, при этом R1, R и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или Сі-6-алкил, или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие агонистическую активность в отношении рг-адренорецепторов. 2. Производное общей формулы(1) по п. 1, где Z фенил. 3 Производное общей формулы(1) по п. 1 или 2, где г = 2. 4. Производное общей формулы (I) по любому из пп. 1-3, где p+q = 5. 5. Производное общей формульі(І) по любому из пп. 1-4, где Y означает О. 6 Производное общей формулы (I) по любому из пп. 1-5, где X означает -S- или -S02-. 7. Производное общей формулы (I) представляю щее собой 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси] пропокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этокси] пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэтокси]этокси] этиламин] этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7[2-[2-[3-[2-фенилэ-токси]пропилтио]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси ]этилтио] пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2[3-[2-[2-[2-аминофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин] этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он,4гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[4-нитрофенил] этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он,7-[2-[2-[3-[2-[4-фторфенил]этоксиЗпропилсуль фонил]этиламин] этил]-4-гидрокси1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2[2-тиенил] этокси] пропилтио]этиламин]зтил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он или 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2[2-пиридил] этокси] этилтио]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. 8. Производное общей формулы(|)по п. 1, пред ставляющее собой гидрохлорид 9. Производное общей формулы (1) по п. 8, пред ставляющее собой гидрохлорид 4-гидрокси-7-[2[2-[3-[2-фенилэтокси] пропилсульфонил] этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН )-она. 10. Фармацевтическая композиция, проявляющая агонистическую активность в отношении Рг-адренорецепторов, содержащая активный компонент и фармацевтически приемлемый носитель или раз бавитель, отличающаяся тем, что в качестве ак тивного компонента она содержит производное 7(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I) СМ О о о Csl о> 27901 CH2CHrNH-(CHa)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r-Z где заместители X и Y независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-, п принимает значения 0, 1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, -OR1, NO2 или NR2R3 , или представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S, при этом R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или Сі-6-алкил, или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве. 11. Фармацевтическая композиция по п. 10, отли чающаяся тем, что в качестве активного компо нента она содержит производное 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (I), где Z- фенил. 12. Фармацевтическая композиция по п. 10 или 11, отличающаяся тем, что в качестве активного ком понента она содержит производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где г=2. 13. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-12, отличающаяся тем, что в качестве ак тивного компонента она содержит производное 7(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где p+q = 5. 14. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-13, отличающаяся тем, что в качестве ак тивного компонента она содержит производное 7(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где Y означает О. 15. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 10-14, отличающаяся тем, что в качестве ак тивного компонента она содержит производное 7(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где X означает -S- или -SO2-. 16. Фармацевтическая композиция по п. 10, отли чающаяся тем, что производное общей фор мул ы(1) представляет собой 4-гидрокси-7-[2-[3-[2[2-фенилэтокси] этилсульфонил] пропиламин] этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2[3-[2-фенилэтокси] пропокси]этиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэтокси] этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилтио]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]этиламин!этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси] этилтио] пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4 гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-аминофенил] этокси] этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол~ 2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[4-нитрофенил1 зтокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 7-[2-[2-[3-[2-[4-фторфенил] этокси] пропилсульфонил]этиламин] этил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-[2-тиенил]этокси1 пропилтио]этиламин]этил!-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он или4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-пиридил] этокси] этилтио]пропиламин]этил1-1,3-бензотиазол-2(ЗН)он, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. 17.Способ получения производных 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (I) (I) где заместители X и Y независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-n принимает значения 0, 1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно заме щенный атомом галогена, -OR1 , NO2 или NR2R3, или представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S, при этом R1, R и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или Сі-6-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осу ществляют алкилирование соединения формулы(Н) Н или его производного соединением общей формулы (III) L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)rZ, (III) где р, q, г, X, Y и Z имеют указанные значения, a L означает временную группу, или соединением общей формульі(ІУ) O=CH-(CH2)p.i-X-(CH2)q-Y-(CH2)rZ, (IV) где р, q, г, X, Y и Z имеют указанные значения, в присутствии восстановителя и при необходимости с последующим удалением защитной группы у соответствующего защищенного соединения, у которого защищена одна или несколько функциональных групп, и, при желании или необходимости, преобразование соединения общей формулы (І) в одно из фармацевтически приемлемых производных или наоборот. 18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что по лучают производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(1),где Z - фенил. 19. Способ по п. 17 или 18, отличающийся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формульі(І), где г= 2. 20. Способ по любому из пп. 17-19, отличающий ся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (I), где p+q = 5. 21. Способ по любому из пп. 17 - 20, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил)бензотиазолона общей формульі(І), где Y означает О. 22. Способ по любому из пп. 17-21, отличающий ся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(1) где X оз начает -S- или -SO2-. 27901 23. Способ по п. 17, отличающийся тем, что полу чают производное общей формуль(І), которое пред ставляет собой 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси1этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропокси] этиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси] этокси]пропиламин] этил] -1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэтокси]этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он|4гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилтио]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4гидрокси7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]этиламин]зтил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилтио]пропиламин]этил]1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он> 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2аминофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7[2-[3-[2-[2-[4-нитрофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он) 7[2-[2-[3-[2-[4-фторнил]этокси]пропилсульфонил]этиламин]этил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)он,4-гидрокси-7-{2-[2-[3-[2-[2-тиенил]этокси]пропилтио]этиламин] этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он или 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-пиридил]этокси] этилтио]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. 24. Способ получения производных 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(1) (I) где заместители X и Y независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-, п принимает значения 0,1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, -OR1, NO2 или NR2R3 или представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S, при этом R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или Сі-6-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют избирательное восстановление соединения общей формулы (V) пользуют производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(1), где Zфенил. 26. Способ по п. 24 или 25, отличающийся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где г =2. 27. Способ по любому из пп. 24 - 26, отличающийся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона общей формулы(1), где p+q = 5. 28. Способ по любому из пп. 24 - 27, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где Y означает О. 29. Способ по любому из пп. 24 - 28, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил) бензотиазолона общей формулы(1), где X означает -S- или -SO2-. 30. Способ по п. 24, отличающийся тем, что по лучают производное общей формулы(1) которое представляет собой 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2фенилэтокси] пропокси]этиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2фенилэтокси] этокси]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[2-[2фенилэтокси] этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси] пропилтио]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилтио] пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-аминофенил]этокси] этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[4нитрнил]этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 7-[2-[2-[3-[2-[4фторнил]этокси]пропилсульфонил]этиламин]этил]4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси7-[2-[2-[3-[2-[2-тиенил]этокси] пропилтио]этиламин]этил]~1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он или 4гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-пиридил]этокси] этилтио]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, или фармацевтически приемлемую соль любого из них. 31. Способ получения производных 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(!) О CH2-C-NH-(CHJ)p-X-(CH2),-Y(CHa)f-Z (V) (I) где р, q, г, X, Y и Z имеют указанные значения, и при необходимости с последующим удалением защитной группы у соответствующего защищенного соединения, у которого защищена одна или несколько функциональных групп, и, при желании или необходимости, преобразование соединения общей формулы(1)в одно из фармацевтически приемлемых производных или наоборот. 25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что ис где заместители X и Y независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-, п принимает значения 0, 1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, -OR1, NO2 или NR2R3, или представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S,npn этом R1, R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород или Ci-eалкил, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что осуществляют изби 27901 рательное восстановление соединения общей формулы (Va) (Va) где p, q, г, X, Y и Z имеют указанные значения, и при необходимости с последующим удалением защитной группы у соответствующего защищенного соединения, у которого защищена одна или несколько функциональных групп, и, при желании или необходимости, преобразование соединения общей формулы (І) в одно из фармацевтически приемлемых производных или наоборот. 32. Способ по п. 31, отличающийся тем, что по лучают производное 7-(2аминоэтил)бензотиазолона общей формулы (I), где Z - фенил. 33. Способ по п. 31 или 32, отличающийся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил)бензотиазолона общей формулы(1),где г - 2. 34. Способ по любому из пп. 31 - 33, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (I), где p+q = 5. 35. Способ по любому из пп. 31 - 34, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона общей формулы (1), где Y означает О. 36. Способ по любому из пп. 31 - 35, отличаю щийся тем, что получают производное 7-(2аминоэтил) бензотиазолона общей формульі(І), где X означает -S- или -SO2-. 37. Способ по п. 31, отличающийся тем, что по лучают производное общей формульі(І), которое представляет собой 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-фенилэ Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения, фармацевтическим препаратам, в которые они входят, и способам лечения, основанным на их использовании. В международной патентной заявке № WO 92/08708 (опубликованной после даты приоритета этой заявки) описан ряд биологически активных аминов и их действие как агонистов р2-адренорецепторов и агонистов допамина DA2. Мы открыли группу производных от 7-(2аминоэтил)-бензотиазолонов, обладающих значительными преимуществами перед уже известными веществами. В соответствии с настоящим изобретением предлагаем соединения общей формулы I токси]этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропи лтио]этиламин]этил ]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]лропилсульфонил]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси -7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси]этилтио]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-аминофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН>-он, 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[4нитрофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин]этил]-1,3бензотиазол-2(ЗН)-он, 7-[2-[2-[3-[2-[4-фторфенил]этокси] пропилсульфонил]этиламин]этил]-4гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он, 4-гидрокси-7[2-[2-[3-[2-[2-тиенил]этокси] пропилтио]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-он или 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-[2-пиридил]этокси] этилтио]пропиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН) он,или фармацевтически приемлемую соль любого из них. 38. Производные N-[2-(4-rnflpoKcn-2-OKC0-3H-1,3бензотиазол-7-ил)этил]амида общей формулы (Va) (Va) где заместители X и У независимо друг от друга представляют собой -S(O)n- или -О-, л принимает значения 0,1 или 2, р, q и г независимо друг от друга принимают значения 2 или 3, заместитель Z представляет собой фенил, необязательно замещенный атомом галогена, -OR1, NO2 или NR2R3 или представляет собой 5или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S, при этом R1, R2 и R независимо друг от друга представляют собой водород или Сі-6-алкил, в качестве промежуточных соединений для получения производных 7-(2-аминоэтил) бензотиазолона. CH2CH2-NH-(CH2)fX-(CH2)irY-(CH1)rZ где X и Y независимо одна от другой означают -S(O)n- или -О-, п означает 0, 1 или 2, р, q и г независимо одна от других означают 2 или 3, Z означает фенил с возможным замещением галогенами, -OR1, -NO2 или NR2R3 или представляет собой 5- или 6-членный гетероцикл, содержащий N, О или S, причем R1, R2 и R3 независимо одна от других означают водород или алкил C-i-6, и их фармацевтически приемлемые произ водные. 27901 Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением мы предлагаем способ получения соединений общей формулы I, и их фармацевтически приемлемых производных предусматривающий: а) алкилирование соединения формулы II, или его производного CH2CH2-NH2 Ч ОН об Н при помощи алкилирующего соединения щей формулы III, III L-(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)rZ где р, q, г, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, a L означает временную группу, Ь) алкилирование соединения формулы II, указанной выше, при помощи соединения общей формулы IV О=СН-{СН2)р-1 -X-(CH2)q-Y-(CH2)r2 IV где р, q, г, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, в присутствии восстановителя, с) избирательное восстановление соединения общей формулы V О где р, q, г, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, d) избирательное восстановление соединения общей формулы Va, Va где р, q,r, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, е) удаление защитной группы у соответствующего защищенного соединения общей формулы І, у которого защищена одна или несколько функциональных групп, и, при желании или необходимости, преобразование соединения общей формулы I в фармацевтически приемлемое производное, или наоборот. При этом на шаге а) временная группа L представляет собой либо галогенид-группу, например, хлорид, бромид или иодид, либо алкил или арилсульфонилокси-группу, например, метансульфонилокси-группу или р-толуолсульфонилокси-группу. Реакция в предпочтительном случае проводится в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как натрия или калия карбонат, или органического основания, такого как триэтиламин, N.N-диизопропилэтиламин или пиридин. Реакцию удобнее проводить в растворителе, таком как эфир, например, в тетрагидрофуране или в диоксане; в кетоне, например, бутаноне или метил изобутил кетоне; в амиде с замещениями, например, в диметилформамиде, или в хлорированном углеводороде, например, хлороформе, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до температуры перегонки растворителя. Алкилирующее соединение общей формулы III можно получить из соответствующего спирта (то есть соединения, в котором L означает ОН) известными способами. Например, спирт можно подвергнуть реакции с галогенирующим средством, в результате чего получается соединение общей формулы III, где L означает атом галогена. К приемлемым галогенирующим средствам относятся, например, трифенилфосфин-тетрагалогенметановые добавки (удобно получать их на месте, например, путем реакции трифенилфосфина с тетрабромидом углерода). Реакцию можно проводить в присутствии растворителя, такого как ацетонитрил или хлорированный углеводород, например, дихлорметан, при температуре от от 0° до 30°С. На шаге Ь) восстановителем может служить водород в присутствии катализатора, например, платины, оксида платины, палладия, оксида палладия, никеля Ренея или родия, на основе из активированного угля. В качестве растворителя при этом используется спирт, например, этанол; сложный эфир, например, этилацетат; простой эфир, например, тетрагидрофуран; вода или смесь растворителей; температура и давление могут быть нормальными или повышенными. Кроме того, в качестве восстановителя может быть использован гидрид, такой как диборан, или гидрид металла, например, натрия борогидрид, натрия цианборогидрид или лития-алюминия гидрид. Подбор растворителя для такой реакции зависит от того, какой именно гидрид служит восстановителем; растворитель выбирают из числа спиртов (метанол или этанол) и эфиров (диэтиловый эфир, t-бутил-метиловый эфир или тетрагидрофуран). Алкилирование при помощи соединения общей формулы IV может привести к образованию промежуточного имина, восстановление которого при описанных условиях дает соединение общей формулы I. Соединения формулы II и общей формулы IV и спирты общей формулы III, либо известны, либо могут быть получены известными способами. На этапах с) и d) реакцию можно проводить с использованием традиционных приемов восстановления. Восстановитель может быть электрофильным (например, диборан) или нуклеофильным (например, комплексный металлогидрид, такой, как лития-алюминия гидрид или натрия бис(2-метоксиэтокси)алюминия гидрид. В предпочтительном случае используют растворитель, который в условиях реакции является инертным. Предпочтительными являются апротические растворители, например, тетрагидрофурам, диэтиловый эфир или 1,2-диметоксиэтан. Реакцию можно проводить при температуре от 0° до 100°С. 27901 Соединения общей формулы V и общей формулы Va можно получить путем соединения амина с кислотой или с кислым хлоридом по стандартной методике. Например, соединение проводят в присутствии дициклогексилкарбодиимида по способу Шигана и Гесса (Sheehan и Hess, J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 1067) или 1,1-дикарбонилдиимидазола, как описано у Штааба (Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1962, 1, 351). Амины, необходимые для проведения этой реакции, либо известны, либо могут быть получены известными способами, например, как описано в J. Med. Chem., 1987, 30, 1166. Промежуточные соединения общей формулы Va являются новыми, таким образом, согласно одному из аспектов настоящего изобретения, предлагаются соединения общей формулы Va Va где р, q, г, X, Y и Z имееют вышеуказанные значения. Остальные подробности получения соединений общей формулы I перечислены в примерах. При осуществлении упомянутых выше процессов может понадобиться защитить функциональные группы исходных материалов, например, гидрокси- или аминогруппы, поэтому на шаге е) может понадобиться удалить одну или несколько защитных групп. Приемлемые защитные группы и способы их удаления описаны, например, в "Protective Groups in Organic Synthesis," Т. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Гидроксильные группы можно защищать, например, арилметиловыми группами, такими как фенилметил, дифенилметил или трифенилметил или производные тетрагидропиранила. К приемлемым группам для защиты аминогрупп относятся арилметилы, такие как бензил, (Я,3)-а-фенилэтил, дифенилметил, трифенилметил, и ацилы: ацетил, трихлорацетил или трифторацетил. Можно использовать традиционные способы снятия защиты. Арилметиловые группы удаляют, например, посредством гидрогенолиза в присутствии металлического катализатора, например, палладия на активированном угле. Тетрагидропираниловые группы расщепляют посредством гидролиза в кислой среде. Ациловые группы снимают путем гидролиза с основанием, таким как натрия гидроксид или калия карбонат, а такие группы, как трихлорацетил, удаляют путем восстановления, например, с цинком или уксусной кислотой. К фармацевтически приемлемым производным соединений общей формулы I относятся их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и амиды. К подходящим фармацевтически приемлемым солям соединений общей формулы I относятся соли органических и неорганических кислот: гид рохлориды, гидробромиды, сульфаты, фосфаты, малеаты, тартраты, цитраты, бензоаты, 4метоксибензоаты, 2- или 4-гидроксибензоаты, 4хлорбензоаты, бензолсульфонаты, р-толуолсульфонаты, нафталинсульфонаты, метансульфонаты, сульфаматы, аскорбаты, салицилаты, ацетаты, дифенилацетаты, трифенилацетаты, адипаты, фумараты, сукцинаты, лактаты, глутараты, глюконаты, гидрокси-нафталинкарбоксилаты, например, 1-гидрокси или З-гидрокси-2-нафталинкарбоксилаты или олеаты. Упомянутые соединения могут также образовывать соли с некоторыми основаниями. К таким солям относятся соли щелочных металлов, например, натрия и калия, и щелочноземельных металлов, например, кальция и магния. Соединения общей формулы і могут быть получены в виде солей, в том числе в виде фармацевтически приемлемых солей. При необходимости такие соли можно преобразовать в свободные основания посредством традиционных процедур. Фармацевтически приемлемые соли получают в результате реакции соединений общей формулы I с соответствующей кислотой или основанием в присутствии соответствующего растворителя. К подходящим фармацевтически приемлемым сложным эфирам соединений общей формулы I относятся алкил d-6-эфиры, например, этиловый эфир. Эфиры можно получить традиционными способами, например, посредством эстерификации или транс-эстерификации. К подходящим амидам относятся незамещенные, а также одно- или двузамещенные алкил Сі-6- или фениламиды, которые можно получить традиционными способами, например, посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или соответствующим амином. Соединениям общей формулы I бывает свой ственна таутомерия, также они могут содержать один или более асимметричных атомов углерода, из-за чего возникает оптическая и/или диастереомерия. Диастереомеры разделяют традиционными способами, например, посредством, хроматографии или кристаллизации фракций. Различные оптические изомеры выделяют путем разделения рацемической или другой смеси соединений, с использованием традиционных приемов, например, кристаллизации фракций или жидкостной хроматографии высокого давления. С другой стороны, нужные оптические изомеры получают в результате реакции между исходными материалами с соответствующей оптической активностью при условиях, не приводящих к рацемизации. Под термином "алкил" мы подразумеваем прямые, разветвленные или циклические насыщенные и ненасыщенные алкиловые группы. Если Z означает фенил, содержащий в качестве заместителя галоген, -OR1, -NO2 или -NR2R3, то мы предпочитаем, чтобы такой заместитель был только один. Этот фенил может быть присоединен к группе -(CH2)p-X-(CH2)q-Y-(CH2)r в орто-, мета- или параположении, но предпочтительными являются орто- и пара- положения. К 5- или 6-членным гетероциклам, обозначаемым буквой Z, относятся фуранил, пиридинил и тиенил. Однако, мы предпочитаем соедине 27901 ния общей формулы І, в которых Y означает фенил. Галогены, которые могут в нем содержаться, это хлор, бром и фтор. Мы предпочитаем соединения общей формулы і, в которых Z означает фенил. Мы предпочитаем соединения общей формулы I, в которых хотя бы одна из букв X и Y означает-О-. Мы предпочитаем соединения общей формулы I, в которых г равно 2. Мы предпочитаем соединения общей формулы I, в которых p+q равно 5. К группам, обозначаемым -(СНг)р-Х{CH2)q-Y-(CH2)r , относятся следующие: -(CH2)3-S-(CH2)2-O-(CH2)2-(СН2)з-О-(СН2)2-О-(СН2)2-(СН2)2-О-(СН2)з-О-(СН2)2ЧСН2)2-О-(СН2)2-О-(СН2)2 Соединения общей формулы I полезны своим фармакологическим воздействием на животных. В частности эти соединения являются агонистами р2-адренорецепторов. Их действие можно продемонстрировать на изолированной трахее морской свинки, как описано у I. G. Dougall, D. Harper, D.M. Jackson, P. Leff, Br. J. Pharmacol, 1991, 104, 1057. Эти соединения также являются агонистами допамина DA2. Аффинность испытываемых соединений к площадкам связывания DA2 в мембранах коровьего гипофиза можно определить по вытеснению [3Н]-М-п-пропилнорапоморфина и [3Н]спиперона в присутствии или в отсутствие негидролизуемого аналога гуанозина-5-трифосфата, соответственно, как описано у D.R. Sibley, A. DeLean, I. Creese, Anterior Pituitary Dopamine Receptors, Demonstration of Interconvertible High and Low Affinity States of the D-2 Dopamine Receptor, J. Biol. Chem, 1982, 257(11), 6351-6361. Активность типа DA2 можно также продемонстрировать на функциональном экране, изолированной ушной артерии кролика, как описано у Brown и O'Connor, Br. J. Pharmacol., 1981, 73, 189P. Кроме того, упомянутые соединения дают хорошие соотношения активности DA2.P2. Соединения общей формулы I показаны к применению при лечении ряда состояний, известных как обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей. Специалистам выражение "обратимое обструктивное заболевание дыхательных путей" должно быть хорошо понятно. Под ним подразумевается астма, в том числе бронхиальная астма, аллергическая астма, наследственная, приобретенная, пылевая астма, особенно хроническая или застарелая астма (например, поздняя астма и повышенная чувствительность дыхательных путей), бронхит и т. п. (см., например патент Великобритании №2022078 и Br. J. Pharmacol, 1987, 24, 4983). Особый интерес представляет астма. Под термином "лечение" в настоящем документе подразумевается и профилактика, и облегчение симптомов заболевания. Итак, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предлагается способ лечения и профилактики обратимого обструктивного заболевания дыхательных путей, предусматривающий введение пациенту, страдающему упомянутым заболеванием или восприимчивому к нему, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемого производного. Соединения общей формулы I также показаны к применению для лечения различных других состояний, например, воспалительных и аллергических заболеваний кожи, застойной сердечной недостаточности и глаукомы. При использовании в упомянутых выше целях дозы упомянутых соединений зависят от состава используемого соединения, способа введения и ожидаемого результата. Однако, как правило, удовлетворительного результата можно добиться, применяя соединение общей формулы І, в суточной дозе от около 1 мкг до около 20 мг на 1 кг живого веса животного, предпочтительно в несколько приемов от 1 до 4 раз в сутки или в форме, обеспечивающей длительную подачу препарата в организм. Для человека суточная доза колеблется в пределах от 70 мкг до 1400 мг, а одноразовые формы, удобные для употребления, содержат от 20 мкг до 1400 мг соединения в смеси с жидким или твердым фармацевтическим разбавителем или носителем. Соединения общей формулы і можно применять в чистом виде или в составе соответствующих фармацевтических препаратов местно, внутрь или парентерально. К составам, удобным для местного применения на легких, относятся аэрозоли, например, порошкообразные составы в упаковке под давлением и без давления; к составам, удобным для применения внутрь, относятся таблетки, капсулы и драже; к составам, удобным для нанесения на кожу, относятся кремы, например, эмульсии типа маслов-воде или вода-в-масле, к составам, пригодным для внутривенного введения, относятся инъекции и инфузии; к составам, удобным для применения на глазах, относятся капли и мази. В соответствии с настоящим изобретением также предлагается фармацевтический препарат, содержащий, предпочтительно, не более 80%, а более предпочтительно, не более 50% по весу соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемого производного в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Примерами таких разбавителей и носителей являются: для таблеток и драже - лактоза, крахмал, тальк, стеариновая кислота; для капсул - винная кислота или лактоза; для растворов, применяемых парентерально, - вода, спирты, глицерин, растительные масла. Если соединение общей формулы I применяется на легких, его можно вдыхать в виде по 27901 рошка, подаваемого под давлением и без давления. Подача порошкообразного соединения общей формулы I под давлением осуществляется при помощи сжатого или сжиженного газа. Если порошок подается без давления, то тонко измельченный активный ингредиент можно смешать с более крупными частицами фармацевтически приемлемого носителя, имеющими диаметр, например, до 100 мкм. К подходящим инертным носителям относится, например, кристаллическая лактоза. Соединения общей формулы I имеют следующие преимущества по сравнению с известными веществами подобного состава: они менее токсичны, более эффективны, действуют более продолжительно, имеют более широкий спектр действия, являются более мощными, дают меньше побочных эффектов, легче всасываются и обладают другими полезными фармакологическими свойствами. Настоящее изобретение может быть проиллюстрированно, но отнюдь не ограничено, следующими примерами, в которых температура измеряется градусами шкалы Цельсия. Реакции проводятся в инертной азотной или аргоновой атмосфере. Выделение веществ проводится посредством жидкостной хроматографии высокого давления в обращенно-фазной колонне DYNAMAX™60AC-18. Пример 1 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси1этилсульфонил]пропиламин]этил]-1.3-бензотиазол-2(ЗНУ-она гидрохлорид a) 3-[2-[2-фенилэтокси|этилтио]пропановая ки слота Раствор 2-[2-фенилэтокси]этан тиола (2,13 г) в сухом диметилформамиде (10 мл) добавили по каплям к охлажденной (0°С) перемешиваемой суспензии натрия гидрида (0,60 г, 80% в масле) в диметилформамиде (ДМФ) (50 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 90 минут. Затем по каплям добавили раствор 3-бромпропановой кислоты (3,15 г) в сухом ДМФ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 16 часов. Добавили воду (250 мл) и подкислили смесь до рН 2/3 при помощи концентрированной соляной кислоты. Затем водный раствор несколько раз экстрагировали эфиром и соединили эфирные слои, которые промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO4) и испарили при пониженном давлении. Получили сырую кислоту, которую очистили посредством хроматографии на силикагеле с резким понижением давления с дихлорметаном:эфиром в соотношении 6:1 (1 капля уксусной кислоты/100 мл элюента). Получили указанное в подзаголовке соединение (2,15 г). 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 2,6-2,8 (m, 4Н), 2,81 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,6-3,76 (m, 4H), 7,2-7,4 (m, 5H). b) 3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил]пропановая кислота Раствор калия пероксимоносульфата (15,6 г, OXONE™) в воде (50 мл) добавили по каплям к охлажденному (0°С) раствору вещества, полученного на шаге а) (2,15 г), в метаноле (50 мл). Когда добавление было закончено, ледяную баню убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре 4 часа. Затем все вылили в воду и три раза экстрагировали хлороформом. Органические экстракты соединили, промыли водой, высушили (MgSCv) и испарили при пониженном давлении, получив указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,91 г, 79%). Масс-спектр: производное El TMS 343 [(М 15П; 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 2,76 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 3,19 (т, 4Н), 3,72 (t, 2Н), 3,86 (t, 2Н), 7,15-7,3 (т, 5Н). с) N-f2-f4-rnflpoKcn-2-OKCO-3H-1.3-бензотиазол7-ил]этил]-3-[2-[2-фенилэтокси]этилсульфонил]пропанамид. К перемешиваемому раствору 7-[2-аминоэтил]-4-гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-она гидробромида (1,62 г) и вещества, полученного на этапе Ь) (1,75 г), в ДМФ (25 мл) добавили тризтиламин (0,70 мл), 1-гидроксибензотриазола гидрат (0,98 г) и, наконец, дициклогексилкарбодиимид (1,49 г). Все это перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавили ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) и перемешивали еще 15 минут. Удалили ДМФ при пониженном давлении, а остаток развели этилацетатом (50 мл). Взвешенную дициклогексилмочевину удалили путем фильтрации. Фильтрат промыли насыщенным водным натрия бикарбонатом и высушили (MgSO4). Растворитель удалили при пониженном давлении, а полученный остаток очистили путем хроматографии в колонке на силикагеле с дихлорметаном:этанолом в соотношении 95:5. Получили вещество, указанное в подзаголовке (1,89 г, 71%). Точка плавления 142-144°С. Масс-спектр: FAB +ve 479 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-сІб)6:2,50 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,2-3,4 (brm, 6H+D2O), 3,64 (t,2H), 3,75 (t, 2Н), 6,70 (d, 1Н), 6,80 (d, 1Н), 7,15-7,30 (т, 5Н), 8,14 (t, 1H), 10,0 (brs, 1H), 11,5 (s,1H). Анализ; найдено, %: С 55,03; Н 5,55; N 5,90; S 13,07, C22H26N2O6S2 Вычислено,%: С 55,21; Н 5,48; N 5,85; S 13,39. токси]этилсульфонил]пропиламин]этил1-1.3-бензотиазол-2(ЗН)-она гидрохлорид Раствор борана в тетрагидрофуране (1,0 М в ТГФ, 15 мл) добавили по каплям к перемешиваемому раствору продукта этапа с) (2,06 г) в сухом тетрагидрофуране (100 мл). Реакционную смесь подвергли кипячению в инертной атмосфере в колбе с обратным холодильником пока тонкослойная хроматография не показала, что исходного материала больше не осталось. Реакционную смесь охладили и добавили метанол (3,5 мл, ОСТОРОЖНО!). Затем кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. Растворители удалили при пониженном давлении, а осадок растворили в метаноле (100 мл). Добавили концентрированную соляную кислоту (отн. пл. 1,18, 0,75 мл). Все это кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 30 минут. После охлаждения и удаления при пониженном давлении метанола получили маслянистый осадок, который после тритурирования эфиром дал сырое соединение, указанное в заголовке, в виде бледно-желтого твердого вещества. Порции указанного в заголовке соединения очищали путем подготовительной обращенно-фазной жидкостной хрома 27901 тографии с метанолом и 0,1% трифторуксусной кислотой в качестве элюента. И наконец, получение гидрохлорида - путем растворения в небольшом количестве этанола и обработки сухой эфирной соляной кислотой с последующим удалением растворителей - дало названное в заголовке соединение в виде белого порошка. Точка плавления 201-203°С. Масс-спектр: FAB +ve 465 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 2,01 (m, 2H), 2,80 (т, 4Н), 2,98 (brs, 2H), 3,10 (t, 4H), 3,36 (t, 2H), 3,66 (t, 2Н), 3,77 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,2-7,35 (т, 5Н), 8,98 (brs, 2H), 10,13 (brs, 1H), 11,77 (s, 1H). Анализ: найдено, %: С 52,31; Н 5,85; N 5,54; S 12,54; CI 7,48, C22H28N2O5S2HCI Вычислено, %: С 52,73; Н 5,83; N 5,90; S 12,79; CI 7,08. Пример 2 4-гидрокси-7-[2-Г2-ГЗ-Г2-фенилэтокси1пропокси1этиламин]этил]-1.3-бензотиазол2(ЗН)-она гидрохлорид a) 2-[3-[2-фенилэтокси]пропокси]уксусная ки слота Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 1а), с использованием 3-[2-фенилэтокси]пропанола (приготовленного из 2-фенилметил-1,3-диоксана по способу, описанному в Can. J. Спет., 1974, 52, 888). 1 Н-ЯМР (CDCb) 6: 1,89 (т, 2Н), 2,90 (q, 2H), 3,49-3,60 (т, 6Н), 4,05 (s, 2Н), 7,21-7,30 (т, 5Н). b) Ы-[2-[4-гидрокси-2-оксо-ЗН-1.3-бензотиазол7-ил|этил|-2-[3-12-Фенилэтокси]пропокси]аиетамид Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 1с). Точка плавления 150-151 °С. Масс-спектр: FAB +ve 431 £(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (flMCO-de)5: 1,73 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,2-3,4 (brm, 6H+D2O), 3,54 (t, 2H), 3,76 (brs, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,16-7,29 (т, 5Н), 8,12 (t, 1H), 9,92 (s, 1H), 11,61 (s, 1H). Анализ: найдено, %: С 60,90; Н 6,02; N 6,40; S 6,91, C22H26N2O5S Вычислено, %: С 61,37; Н 6,09; N 6,51; S 7,45. c) 4-гидрокси-7-Г2-Г2-[3-[2-фенилэтокси]пропокси1этиламин]этилИ.З-бензотиазол-2(ЗН)-она гидрохлорид Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 1d). Точка плавления 159-160°С. Масс-спектр: FAB +ve 417 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 1,75 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,45 (т, 4H+D2O), 3,58 (т, 4Н), 6,77 (d, 1Н), 6,85 (d, 1Н), 7,18-7,27 (т, 5Н), 8,99 (brs, 2H), 10,16 (s, 1H), 11,8 (brs, 1H). Анализ: найдено, %: С 58,33; Н 6,54; N 6,37; S 6,79; С\ 7,96, C22H28N2O4S.HCI Вычислено, %: С 58,33; Н 6,23; N 6.18; S 7,08; СІ 7,83. Пример 3 4-гидрокси-742-ГЗ-Г2-Г2-фенилэтокси1этокси1пропиламин1этилИ.З-бензотиазол-2(ЗН)она гидрохлорид а) 3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропаннитрил Смесь из 3-(2-фенилэтокси) этанола (8,0 г, приготовлен из 2-фенилметил 1,3-диоксолана по способу, описанному в Can. J. Спет., 1974, 52, 888), 3-бромпропаннитрила (5,6 мл), натрия гидроксида (50 г) и тетрабутиламмония хлорида (0,5 г) в дихлорметане (100 мл) и воде (100 мл) перемешивали при комнатной температуре на протяжении 72 часов. Смесь разбавили водой и отделили органический слой. Водный слой экстрагировали новой порцией дихлорметана. Соединенные органические экстракты промыли разбавленной водной соляной кислотой и водой, высушили (MgSCv) и испарили при пониженном давлении. Получили сырой продукт. Вещество очистили путем хроматографии на силикагеле с резким понижением давления с эфиром.петролейным эфиром (точка кипения 60-80°С) в соотношении 1:1 в качестве элюента. Получили указанное в подзаголовке соединение в виде масла (9,84 г, 90%). Масс спектр: EI 219 (М)+; ^-ЯМР (CDCl3) б: 2,55 (t, 2H), 2,90 (t, 2Н),3,613,74 (т, 8Н), 7,18-7,36 (т, 5Н). Ь)3-[2-[2-фенилэтокси]этокси1пропаналь Диизобутилалюминия гидрид (3,3 мл, 1,5 М в толуоле) добавили по каплям к охлажденному (0°С) перемешиваемому раствору 3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропаннитрила (1,0 г) (этап а)) в тетрагидрофуране. Через 30 минут смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали 2 часа. Осторожно добавили воду и 10% водную соляную кислоту и перемешивали еще 5 минут. Реакционную смесь экстрагировали несколько раз эфиром, эфирные экстракты соединили, промыли насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и солевым раствором, высушили (МдБОд), испарили при пониженном давлении и получили указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла, которое без очистки передали на следующий этап. с)______ 4-гидрокси-7-[2-[3-|2-[2-Фенилэтоксиу этокси]пропиламин]этил]-1.3-бензотиазол-2(ЗН)она гидрохлорид Натрия цианоборогидрид (0,333 г) добавили к перемешиваемому раствору 3-[2-[2-фенилэтокси]этокси]пропаналя (этап Ь)) (2,2 г), 6% водной уксусной кислоты (2 мл) и 7-[2-аминоэтил]-4гидрокси-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-она гидробромида (2,05 г) в метаноле (180 мл). Реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре, и к этому времени хроматографический анализ показал, что весь исходный материал израсходован. Реакционную смесь подщелочили при помощи концентрированного раствора гидроксида аммония в воде, удалили метанол при пониженном давлении и получили сырой продукт. Хроматографическая очистка силикагелем с метанолом в хлороформе в качестве элюента, обращеннофазная подготовительная жидкостная хроматография высокого давления с 0,1% водной трифторуксусной кислотой в метаноле в качестве элюента и приготовление соли-гидрохлорида дали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества. Точка плавления 186-190°С. Масс-спектр: FAB +ve 417 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 1,80-1,88 (m, 2H), 2,782,86 (т, 4Н), 2,97 (t, 2H), 3,09 (t, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,47-3,58 (т, 4Н), 3,60 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,88 (d, 27901 1Н), 7,16-7,29 (m, 5H), 8,70 (brs, 2H), 10,13 (s, 1H), 11,76 (brs, 1H). Анализ: найдено.%: С 55,24; Н 5,98; N 5,92; S 6,36; CI 7,35, C22H28N2O4S.HCI.1,42H2O Вычислено, %: С 55,20; Н 6,41; N 5,88; S 6,70; CI7.41. Пример 5 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-[2-фенилэтокси]пропилтио]этиламин]этил1-1.3-бензотиазол-2(ЗН)она гидрохлорид a) 3-меркаптопропанол Раствор тиомочевины (36 г) в воде (100 мл) смешали с 3-бромопропанолом (33 мл) и кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 4 часов. Затем смеси позволили немного остыть и добавили 10% водный раствор натрия гидроксида (190 мл). Смесь снова кипятили в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов, затем позволили ей остыть и держали 17 часов при комнатной температуре. Смесь подкислили до рН 4 при помощи концентрированной серной кислоты и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты соединили, высушили (МдЭОД сконцентрировали при пониженном давлении и получили сырой продукт в виде желтой жидкости. Дистиляция дала соединение, указанное в подзаголовке (14,67 г). Масс спектр: EI 92 (М)+; 1 Н-ЯМР (CDC13) 5: 1,40 (m, 1Н), 1,91 (m, ЗН), 2,63 (q, 2H), 3,75 (t, 2H). b) 2-фенилметил-1.3-оксатиан К раствору тиола (14,67 г) (этап а)) в толуоле (200 мл) добавили р-толуолсульфоновую кислоту (1 г) и фенилацетальдегид (18,3 мл). Реакционную смесь кипятили в колбе с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка. Когда собрали требуемое количество воды, смесь охладили, промыли насыщенным натрия бикарбонатом, насыщенным солевым раствором и высушили (К2СОз). Сырой продукт дистиллировали (точка кипения 100-110°С/0,3 мбар) и получили желтую жидкость (19,65 г). Масс спектр: EI 194 (М)*; 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 1,66 (d, 1H), 1,95 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,53 (t, 1H), 4,14 (d, 1H), 4,90 (t, 1H), 6,69-7,32 (m, 5H). c) 3-[2-фенилэтокси]пропантиол Кальциевые опилки (3,5 г) добавили в несколько приемов к жидкому аммиаку (500 мл) и все это интенсивно перемешивали в течение 10 минут. Добавили по каплям тиоацеталь (шаг Ь)) (10 г) в эфире (7 мл) к темно-синему раствору. Добавление продолжалось 7 минут. Реакционную смесь 2 часа перемешивали, затем гасили хлоридом аммония, пока не прекратилось бурление. Избыток аммония испаряли в азоте под вытяжкой в течение ночи. Оставшееся твердое вещество подкислили до рН 1-2 при помощи 10% водной соляной кислоты и экстрагировали продукт этилацетатом. Органические слои соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (МдЭОД сконцентрировали при пониженном давлении и получили соединение, указанное в подзаголовке (8,29 г). Масс спектр: Е! 196 (М)+; 1 Н-ЯМР (CDCI3) б: 1,29 (d, 1H), 1,86 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 6,97-7,31 (т, 5Н). d) 2-[3-Г2-фенилзтокси]пропилтио]уксусная ки слота Натрия гидрид (60%, 3,38 г) промыли петролейным эфиром и суспендировали в диметил Пример 4 4-гидрокси-7-Г2-[2-Г2-Г2-Фенилэтокси]этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-она гидрохлорид a) 2-[2-[2-фенилэтокси1этокси1уксусная ки слота Натрия гидрид (60% дисперсия в масле, 0,86 г) несколько раз промыли петролейным эфиром и суспендировали в тетрагидрофуране (5 мл). К суспензии по каплям добавили раствор 2-[2-фенилэтокси]этанола (1,5 г, приготовлен из 2-фенилметил-1,3-диоксолана по способу, описанному в Can. J. Спет., 1974, 52, 888) в тетрагидрофуране (10 мл) и нагревали смесь до 55 °С в течение 15 минут, а затем 2 часа перемешивали при комнатной температуре. Добавили хлоруксусную кислоту (0,85 г) в тетрагидрофуране (5 мл) и продолжали перемешивание в течение 17 часов при комнатной температуре. Тетрагидрофуран удалили при пониженном давлении, а осадок разделили между насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и диэтиловым эфиром (эфирный слой отставили). Выделенный водный слой подкислили разбавленной водной соляной кислотой и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические экстракты промыли насыщенным солевым раствором, высушили (MgSCu), испарили при пониженном давлении и получили светло-коричневое масло (1,48 г). Хроматография на силикагеле с эфиром: петролейным эфиром (точка кипения 60-80°С) 1:1 в качестве элюента дала указанное в подзаголовке соединение (1,07 г). 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 2,94 (t, 2H), 3,49-3,82 (m, 6H), 4,16 (s,2H), 7,18-7,34 (m,5H). b) Ы-[2-Г4-гидрокси-2-оксо-ЗН-1,3-бензотиазол7-ил]этил]-2-[2-[2-фенилэтокси1этил]ацетамид Указанное в подзаголовке соединение приготовили в соответствии с процедурой, описанной в Примере 1с). Масс-спектр: FAB +ve 417 [(М+Н)*]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 2,61 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 3,31 (m, 6H), 3,60 (t, 2H), 3,82 (s, 2H), 6,69 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,15-7,29 (m, 5H), 7,72 (t, 1H), 9,91 (brs, 1H), 11,61 (brs, 1H). с)______ 4-гидрокси-7-[2-[2-[2-[2-Фенилэтокси]этокси]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗН)-она" гидрохлорид Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 1d). Точка плавления 123°. Масс-спектр: FAB +ve 403 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 2,78 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,09 (т, 4Н), 3,56 (т, 6Н), 3,65 (t, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,83 (d, 1Н), 7,08-7,29 (т, 5Н), 9,00 (s, 2H), 10,15 (s, 1Н), 11,69 (s,1H). Анализ: найдено, %: С 56,62; Н 6,15; N 6,43; CI 9,40, C21H26N2O4S.HCI с избытком 0,18 моль HCI Вычислено, %: С 56,62; Н 6,14; N 6.29; CI 9,37. 10 27901 формамиде (5 мл) при 0°С. Добавили по каплям раствор тиола (шаг с)) в диметилформамиде (8,29 г в 10 мл). Перемешивание продолжали 2 часа при 08°С, затем добавили по каплям раствор бромуксусной кислоты (5,88 г) в диметилформамиде (15 мл). Затем, чтобы облегчить перемешивание, добавили еще диметилформамида (20 мл). Через 17 часов при комнатной температуре диметилформамид удалили при пониженном давлении. Остаток разделили между насыщенным водным раствором натрия бикарбоната и диэтиловым эфиром (эфирный слой отставили). Водный слой подкислили соляной кислотой до рН 1-2 и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSCv), и выпарили при пониженном давлении. Хроматография сырого продукта на силикагеле с петролейным эфиром (точка кипения 60-80°):эфиром в соотношении 1:1 в качестве элюента дала указанное в подзаголовке соединение (7,10 г). 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 1,86 (m, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,87 (t, 2H), 3,21 (s, 2H), 3,51 (t, 2H), 3,63 (t, 2H), 7,17-7,30 (т.бН), 9,74 (s, 1 Н). е) М-[2-[4-гидрокси-2-оксо-ЗН-1.3-бензотиазол7-ил|этил|-2-ГЗ-Г2-фенилэтокси|пропилтио]аиетамид Указанное в подзаголовке соединение приготовили по способу, описанному в примере 1с), с использованием 7-[2-аминоэтил]-4-гидрокси-1,3бензотиазол-2(ЗН)-она гидробромида. После хроматографии на силикагеле с дихлорметаном.этанолом в соотношении 9:1 в качестве элюента получили указанное в подзаголовке соединение (1,08 г). Масс-спектр: FAB +ve 447 [(М+Н)+; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 1,70 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,28 (q, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,71 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,15-7,43 (т, 5Н), 8,05 (s, 1H), 9,9 (s, 1H), 11,62(s, 1Н). Q _____ 4-гидрокси-7-Г2-Г2-ГЗ-[2-фенилэтокси]пропилтио]этиламин1этилИ.З-бензотиазол-2(ЗН)она гидрохлорид Указанное в заголовке вещество приготовили, как описано в Примере 1d). Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазной жидкостной хроматографии высокого давления с метанолом в 0,1% водной трифторуксусной кислоте в качестве элюента. Точка плавления 209-211 °С. Масс-спектр: FAB +ve 433 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5: 1,82 (m, 2H), 2,62 (т, 4Н), 2,87 (т, 4Н), 2,93 (т, 2Н), 3,16 (т, 2Н), 3,53 (t, 2Н), 3,65 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,26-7,37 (т, 5Н), 9,02 (s, 2H), 10,21 (s, 1H), 11,83 (s, 1H). Анализ: найдено, %: С 55,36; Н 6,35; N 6,12; S 13,30, С22П2вП2Оз52.нс1 с избытком 0,46 моль НгО Вычислено, %: С 55,36; Н 6,32; N 5.87; S 13,41. a) 2-[3-[2-фенилэтокси]пропилсульфонил]уксусная кислота Указанное в подзаголовке соединение приготовили из 2-[3-[2-фенилэтокси]пропантио]уксусной кислоты (Пример 5d)) по способу, описанному в Примере 1Ь) Масс-спектр: FAB +ve 287 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5: 2,12 (m, 2Н), 2,87 (t, 2H), 3,41 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,97 (s, 2H), 7,00-7,43 (m, 5H), 8,79 (s, 1H). b) N-f2-f4-rHflpoKCH-2-OKCO-3H-1.3-бензотиазол7-ил1этил1-2-ГЗ-Г2-фенилэтокси]пропилсульфонил]ацетамид Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 1с). Сырой продукт очистили посредством хроматографии на силикагеле с резким понижением давления с дихлорметаном: метанолом в соотношении 9:1 в качестве элюента. Масс-спектр: FAB +ve 479 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (flMCO-d6)5: 1,92 (q, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,27 (m, 4H), 3,49 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,04 (s, 2H), 6,70 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,17-7,29 (m, 5Н), 8,47 (t, 1Н), 9,96 (s, 1Н), 11,66 (d, 1Н). c) 4-гидрокси-7-[2-[2-[3-Г2-Фенилэтокси|пропилсульфонил]этиламин]этил]-1,3-бензотиазол-2(ЗЖ-она гидрохлорид Указанное в заголовке вещество приготовили, как описано в примере 1d). Сырой продукт очистили посредством обращенно-фазной жидкостной хроматографии высокого давления с метанолом в 0,1% водной трифторуксусной кислоте в качестве элюента. Точка плавления 217-220°С. Масс-спектр: FAB +ve 465 [(М+Н)+]; 1 Н-ЯМР (flMCO-d6)5: 1,91 (quin, 2H), 2,81 (t, 2Н), 2,87 (t, 2H), 3,20 (m, 4H), 3,34 (t, 2H), 3,51 (t, 2Н), 3,57 (q, 4H), 6,77 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,17-7,31 (m, 5H), 9,27 (s,2H), 10,15 (s, 1H), 11,77 (s, 1H). Анализ: найдено, %: С 52,57; Н 6,05; N 5,73; S 12,61, C22H28N2O5S2.HCI Вычислено, %: С 52,73; Н 5,83; N 5,59; S 12,79. Пример 7 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтокси|этилтио]пропиламинЬтил]-1.3-бензотиазол-2(ЗЖона гидрохлорид a) М-Г2-Г4-гидрокси-2-оксо-ЗН-1.3-бензотиазол7-ил]этил1-3-Г2-Г2-фенилэтокси]этилтио]пропанамид Указанное в подзаголовке вещество приготовили по способу, описанному в Примере 1с) с использованием вещества из примера 1а). Масс-спектр: FAB +ve 447 [(М+Н)+]; ^-ЯМР (ДМСО-de) 5: 2,26-2,33 (t, 2H), 2,542,72 (гл, 6Н), 2,75-2,83 (t, 2H), 3,19-3,28 (q, 2H), 3,50-3,63 (2xt, 4H), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,157,3 (m, 5H), 7,95 (t, 1H), 9,89 (s, 1Н), 11,60 (brs, 1H). b) 4-гидрокси-7-|"2-[3-[2-[2-фенилэтокси|этилтио|пропиламин1этил|-1.3-бензотиазол-2(ЗНУона гидрохлорид Указанное в подзаголовке соединение приготовили, как описано в Примере 1d). Точка плавления 211-213°С. Масс-спектр: FAB +ve 433 [(М+Н)+]; Пример 6 4-гидрокси-7-Г2-^2-[3-[2-Фенилзтокси|пропилсульфонил1этиламин|этил1-1.3-бензотиазол-2(ЗНУона гидрохлорид 11 27901 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 8- 1,85 (m, 2H), 2,59 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,81 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,61 (t, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,17-7,30 (m, 5H), 8,9 (brs, 2H), 10,14 (s,1H), 11,76 (s, 1H). Анализ: найдено, %: С 56,49; Н 6,40; N 6,12; S 13,78; CI 7,98, 2 2 2 8 2 Точка плавления 158-162°, (рекристаллизация из метанола/воды). Пример 12 4-гидрокси-7-[2-[3-[2-Г2-Фенилэтокси|этилсульфонил]пропиламин]этил]-1.3-бензотиазол-2(ЗН)-она 1-гидрокси-2-нафтоат (Xinafoate) Указанное в заголовке соединение приготовили по способу, описанному в Примере 8а) и Ь), с использованием 1-гидрокси-2-нафтовой кислоты. Точка плавления 176-177°, белые иголки (рекристаллизация из метанола/воды). 3 Вычислено, %: С 56,33; Н 6,23; N 5,97; S 13,67; CI 7,56. Пример 8 4-гидрокси-7-Г2-ГЗ-[2-[2-Фенилэтокси1этилсульфонил]пропиламин]этил]-1.3-бензотиазол-2(ЗН)-она4-метилбензолсульФонат aj______ 4-гидрокси-7-^2-[3-Г2-Г2-фенилэтокси]этилсульфонил1пропиламин1этил1-1.3-бензотиазол-2(ЗН)-она Водный раствор (500 мл) указанного в заголовке соединения из Примера 1 (4,9 г) смешали с избытком водного натрия гидрокарбоната. Свободное основание экстрагировали хлороформом, экстракты соединили, промыли водой, высушили (MgSCU), профильтровали и удалили хлороформ при пониженном давлении. Получили указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (4,22 г, 91%). Точка плавления 69-70°С. ЬН-гидрокси-7-[2-[3-[2-[2-фенилэтоксиУ этилсульфонил]пропиламин]этил]-1.3-бензотиазол-2(ЗН)-она4-метилбензолсульфонат. Часть свободного основания растворили в метаноле и добавили один молярный эквивалент 4метил бензол сул ьфоновой кислоты. Раствор выпарили при пониженном давлении и собранное твердое вещество рекристаллизовали (метанол/вода). Получили указанное в заголовке соединение в виде белых игольчатых кристаллов. Точка плавления 170-171°. Пример 13 4-гидрокси-7-Г2-[3-Г2-[2-[2-аминофенил]этокси]этилсульфонил]пропиламин1этил1-1,3бензотиазол-2 (3 Н)-она дигидрохлорид а) Метил 3-[2-[2-[2-нитрофенил]этокси|этилсульфонил]пропаноат Концентрированную азотную кислоту (3,25 мл) добавляли по каплям в течение получаса к пере мешиваемому охлажденному (лед/соль) раствору метил 3-[2-[2фенилэтокси]этилсульфонил]пропаноата (15,12г)(приготовленного из кислоты, приготовленной по процедуре из Примера 1Ь)) в трифторуксусной кислоте. Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, затем в течение ночи перемешивали, разбавили водой и несколько раз экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO4) и сконцентрировали при пониженном давлении. Получили сырую смесь изомерных метил 3-[2-[2-(2-нитрофенил]этокси]этилсульфонил]пропаноатов. Указанное в подзаголовке соединение отделили от других изомеров посредством жидкостной хроматографии высокого давления с нормальными фазами с гексаном:этилацетатом в соотношении 1:1 в качестве элюента. 1 Н-ЯМР (CDCI3) б: 2,80-2,84 (t, 2H), 3,17-3,24 (т, 4Н), 3,32-3,36 (т, 2Н), 3,71-3,78 (т, 2Н), 3,843,87 (t, 2Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 7,54 (t, 1H), 7,91 (d,1H). b) ____ 3-[2-[2-[2-нитрофенил]этокси1этилсульфонил]пропановая кислота Металлический литий (0,59 г) растворили в метаноле (200 мл). Добавили воду (100 мл), затем к охлажденному раствору (лед/соль) по каплям добавили соединение, полученное на этапе а) (6,05 г), в метаноле (50 мл). Реакционную смесь оставили нагреваться до комнатной температуры, затем перемешивали всю ночь. Удалили при пониженном давлении растворитель, а остаток разбавили водой. Основной водный раствор промыли этилацетатом (который отставили), подкислили до рН 2 (концентрированной соляной кислотой) и экстрагировали этилацетатом. Эти экстракты соединили, промыли водой и солевым раствором, высушили (MgSO