Кристалічна форма азитроміцину

1. Кристалічна форма азитроміцину, що вибирають з групи, яка містить форми D, Е, по суті, чисту F, по суті, чисту G, Н, J, М, по суті, вільну від дигідрату азитроміцину, N, О, Р, Q i R. 2. Кристалічна форма азитроміцину згідно з пунктом 1, де згадана форма є формою D і, крім того, характеризується твердотільним 13С ЯМР спектром, що має піки з хімічними зсувами приблизно при 178,1м.ч., 103,9м.ч., 95,1м.ч., 84,2м.ч., 10,6м.ч., 9,0м.ч. і 8,6м.ч.. 3. Кристалічна форма азитроміцину згідно з пунктом 1, де згадана форма є формою Е. 4. Кристалічна форма азитроміцину згідно з пунктом 1, де згадана форма є, по суті, чистою формою F і яка, крім того, характеризується твердотільним 13С ЯМР спектром, що має піки з хімічними зсувами приблизно при 179,5м.ч., 178,6м.ч., 58,0м.ч., 10,1м.ч. 9,8м.ч., 9,3м.ч., 7,9м.ч. і 6,6м.ч.. 5. Кристалічна форма азитроміцину згідно з пунктом 4, де згаданий азитроміцин містить 90 або 2 (19) 1 3 Цей винахід стосується кристалічних форм азитроміцину. Азитроміцин є комерційно доступним і ефективним антибіотиком для лікування широкого переліку бактеріальних інфекцій. Кристалічна форма цього винаходу також є корисними як антибіотики для ссавців, включаючи людей, також як і для риб і птахів. Азитроміцин має наступну структурну формулу: Азитроміцин описаний і заявлений [в патентах US 4,517,359 і 4,474,768]. Він також відомий як 9деоксо-9а-аза-9а-метил-9а-гомоеритроміцин А. Іншими патентами або заявками на патенти, які безпосередньо або небезпосередньо стосуються азитроміцину є: [ЕР 298,650], який стосується дигідрату азитроміцину; [патент US 4,963,531], який стосується способу лікування видів штаму Toxoplasma gondii; [патент US 5,633,006], який стосується жувальних таблеток або рідких суспензій, що мають зменшену гіркоту; [патент US 5,686,587], який стосується проміжної сполуки корисної у одержанні азитроміцину; [патент US 5,605,889], який стосується оральної дозованої форми із зменшеним "харчовий ефект" обумовленим введенням азитроміцину; [патент US 6,068,859], який стосується дозованої форми з контрольованим вивільненням, що містить азитроміцин; [патент US 5,498,699], який стосується композиції, що містить азитроміцин в комбінації з бівалентними або тривалентними металами; [ЕР 925,789], який стосується способу лікування інфекцій очей; заявка [на китайський патент CN 1123279A], яка стосується водорозчинних солей азитроміцину; заявка на [китайський патент CN 1046945C, яка стосується подвійної дигідрофосфатно натрової солі азитроміцину; заявка [на китайський патент CN 1114960A], яка стосується кристалів азитроміцину, заявка [на китайський патент CN 1161971А], яка стосується кристалів азитроміцину; заявка [на китайський патент CN 1205338A], яка стосується способу одержання водорозчинних солей азитроміцину; [міжнародна заявка WO 00/32203], яка стосується етанолату азитроміцину; і [Європейська заявка на патент ЕР 984,020], яка стосується моногідрату клатратізопропанолу азитроміцину. Представлений винахід стосується кристалічних форм азитроміцину. Як тут використовується, термін "кристалічна форма(и)" або форма(и)", якщо не вказано інше, означає одну або більшу кількість кристалічних форм азитроміцину. Зокрема, представлений винахід стосується кристалічної форми азитроміцину. В де згадану кристалічну форму вибирають з форм С, D, Е, F, G, Н, J, М, N, О, Р, Q і R, де згадані форми є такими як визначено тут. Форми F, G, Н, J, Μ, Ν, О і Ρ належать до родини l азитроміцину і належать до моноклінної просторової групи Р21 з розмірами 74887 4 комірки а=16,3±0,3 Å, b=16,2+0,3 Å, с=18,4±0,3 Å і бета=109±2°. Форми С, D, Ε і R належать до родини ll азитроміцину і належать до орторомбічної просторової групи Р212121 з розмірами комірки а=8,9+0,4 Å, b=12,3±0,5 Å і с=45,8±0,5 Å. Форма Q відрізняється від форм родин l і ll. Форма F азитроміцину має формулу С38H72N2О12·H2О·0,5C2Н5ОН в монокристалічній структурі і є моногідратом гемі-етанолового сольвату азитроміцину. Крім того, Форма F характеризується вмістом 2-5ваг.% води і 1-4ваг.% етанолу в порошкових зразках і має 2 піки в порошковій дифрактограмі як визначено в Таблиці 9. Спектр 13 С ттЯМР (твердотільний ядерний магнітний резонанс) форми F має два піки з хімічним зсувом приблизно при 179+1м.ч., є при 179,5±0,2м.ч. і 178,6+0,2м.ч., групу з п'яти піків між 6,4-11,0м.ч., піки етанолу при 58,0+0,5м.ч. і 17,2±0,5м.ч.. Піки розчинника можуть бути широкими і мати відносне слабку інтенсивність. Винахід також стосується, по суті, чистої форми F азитроміцину, форми F азитроміцину, по суті, вільної від форми G азитроміцину і форми F азитроміцину, по суті, вільної від дигідрату азитроміцину. Винахід, крім того, стосується способів одержання форми F азитроміцину шляхом обробки азитроміцину етанолом до повного розчинення при 40-70°С і охолодження із зменшенням вмісту етанолу або додавання води для викликання кристалізації. Також включає способи виготовлення, по суті, чистої форми F азитроміцину, форми F азитроміцину, по суті, вільної від форми G азитроміцину і форми F азитроміцину, по суті, і вільної від дигідрату азитроміцину. Форма G азитроміцин має формулу С38Н72N2О12 1,5Н2О в монокристалічній структурі і є сесквігідратом азитроміцину. Крім того, форма G характеризується вмістом 2,5-6ваг.% води і