Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як ppar-активаторів

1. Сполука формули 2 (19) 1 3 76773 4 7. Фармацевтичний препарат, що містить одну або лікування остеопорозу. декілька сполук за пп.1-4 і одну або декілька ліпід17. Застосування сполук за одним або декількома або тригліцеридзнижувальних активних сполук. з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для 8. Застосування сполук за одним або декількома з лікування атеросклерозу. пп.1-4 для одержання лікарського засобу для ліку18. Застосування сполук за одним або декількома вання порушень ліпідного обміну. з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для 9. Застосування сполук за одним або декількома з лікування хвороби Альцгеймера. пп.1-4 для одержання лікарського засобу для ліку19. Застосування сполук за одним або декількома вання діабету типу II. з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для 10. Застосування сполук за одним або декількома лікування запалень. з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для 20. Застосування сполук за одним або декількома лікування синдрому X. з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатко11. Застосування сполук за одним або декількома вою активною сполукою для одержання лікарськоз пп.1-4 для одержання лікарського засобу для го засобу для лікування порушень ліпідного облікування порушеної толерантності до глюкози. міну. 12. Застосування сполук за одним або декількома 21. Застосування сполук за одним або декількома з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатколікування порушень, пов'язаних з прийняттям їжі. вою активною сполукою для одержання лікарсько13. Застосування сполук за одним або декількома го засобу для лікування діабету типу II. з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для 22. Застосування сполук за одним або декількома лікування ожиріння. з пп.1-4 в поєднанні з принаймні одною додатко14. Застосування сполук за одним або декількома вою активною сполукою для одержання лікарськоз пп.1-4 для одержання лікарського засобу для го засобу для лікування синдрому X. лікування кардіоміопатії. 23. Спосіб одержання фармацевтичного препара15. Застосування сполук за одним або декількома ту, що містить одну або декілька сполук за одним з пп.1-4 для одержання лікарського засобу для або декількома з пп.1-4, в якому змішують активну лікування серцевої недостатності. сполуку з фармацевтично прийнятним носієм і 16. Застосування сполук за одним або декількома придають цій суміші форму, придатну для ввез пп.1-4 для одержання лікарського засобу для дення. Діарилциклоалкільні похідні, спосіб їх одержання і їх застосування як фармацевтичних препаратів. Даний винахід відноситься до діарилциклоалкільних похідних і до їх фізіологічно прийнятних солей і фізіологічно функціональних похідних. Сполуки подібної структури вже були описані в попередньому рівні техніки для лікування гіперліпідемії і діабету [PCT/US/00/11490]. Мета даного винаходу полягає в розробці сполук, які можна використати в терапії як такі, що мають тригліцеридпонижувальну дію і що надають сприятливу дію на ліпідний і вуглеводний обмін, зокрема, для синдромів дисліпідемії, діабету типу II і метаболічного синдрому/синдрому X. Зокрема, метою винаходу є забезпечення сполук, що мають поліпшену дію в порівнянні із сполуками, [описаними в PCT/US14490]. Це може бути досягнуто, зокрема, шляхом активування рецептору PPAR . Відповідно до цього, винахід відноситься до сполук формули 1 в якій кільце А являє собою (С3-С8)-циклоалкіл або (С3-С8)-циклоалкеніл, і в цих циклоалкільних або циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; R1, R2, R4, R5, незалежно один від одного, являють собою Н, F, СІ, Вr, ОН, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)-алкіл або О-(С1-С6)-алкіл; R3 являє собою Η або (С1-С6)-алкіл; X являє собою (С1-С6)-алкіл, де в алкільній групі один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; Υ являє собою (С1-С6)-алкіл, де в алкільній групі один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; і їх фізіологічно прийнятним солям. Перевага віддається сполукам формули І, в якій кільце А являє собою (С3-С8)-циклоалкіл або (С3-С8)-циклоалкеніл, де в циклоалкільних або циклоалкенільних кільцях один або декілька атомів вуглецю можуть бути замінені атомами кисню; R1, R2, R4, незалежно один від одного, являють собою Н, F, СІ, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6) -алкіл або О-(С1-С6)-алкіл; R5 являє собою (С1-С6)-алкіл; R3 являє собою Η або (С1-С6)-алкіл; X являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атомами кисню; Υ являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декілька атомів вуглецю в алкільній групі можуть бути замінені атомами кисню; і їх фізіологічно прийнятним солям. Особлива перевага віддається сполукам формули І, в якій кільце А являє собою (С3-С8)-циклоалкіл або (С3-С8)-циклоалкеніл; R1, R2, незалежно один від одного, являють собою Н, F, СІ, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)алкіл або О-(С1-С6)-алкіл; R3 являє собою Η або (С1-С6)-алкіл; X являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декі 5 76773 6 лька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атоньо або непрямо) сполуку формули І або її активмами кисню; ний метаболіт. Υ являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декіФізіологічно функціональні похідні також охоплька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атолюють проліки сполук винаходу, [описані, напримами кисню; клад, Н. Okada et al., в Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, і їх фізіологічно прийнятним солям. 57-61]. Вищезазначені проліки можуть перетворюНайбільша перевага віддається сполукам фоватися in vivo в сполуки винаходу. Самі по собі рмули І, що мають структуру 1а вищезгадані проліки можуть мати активність або не мають її. Крім того, сполуки винаходу можуть існувати в різних поліморфних формах, наприклад, у вигляді аморфних і кристалічних поліморфних форм. Всі поліморфні форми сполук винаходу входять в де об'єм винаходу і являють собою додатковий аскільце А являє собою циклогексил; пект даного винаходу. R1, R2, незалежно один від одного, являють Всі посилання надалі на "сполуку(и) формули собою Н, F, СІ, Br, OH, NO2, CF3, OCF3, (С1-С6)І" відносяться до сполуки(сполук) формули І, опиалкіл або О-(С1-С66)-алкіл; саних вище, і до їх солей, сольватів і фізіологічно R3 являє собою Η або (С1-С6)-алкіл; функціональних похідних, представлених в даному X являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декіописі. лька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атоКількість сполуки формули І, яка необхідна мами кисню; для того, щоб досягнути бажаного біологічного Υ являє собою (С1-С6)-алкіл, де один або декіефекту, залежить від ряду факторів, наприклад, лька атомів вуглецю в алкільній групі замінені атовід конкретно вибраної сполуки, передбачуваного мами кисню; застосування, способу введення і клінічного стану і їх фізіологічно прийнятним солям. пацієнта. Добова доза звичайно знаходиться в Даний винахід охоплює сполуки формули І в межах від 0,3мг до 100мг (типово від 3мг до 50мг) формі їх рацематів, рацемічних сумішей і чистих на день і на кг маси тіла, наприклад, 3енантіомерів, і, крім того, їх діастереомери і суміші 10мг/кг/день. Внутрішньовенна доза може знахоїх. дитися, наприклад, в діапазоні від 0,3мг до Алкільні радикали в замісниках R1, R2, R3, R4 1,0мг/кг, яку можна відповідним чином вводити у і R5 можуть мати прямий або розгалужений ланвигляді вливання від 10нг до 100нг на кілограм цюг. маси тіла на хвилину. Відповідні розчини для інФармацевтично прийнятні солі є особливо відфузії для цих цілей можуть містити, наприклад, від повідними для використання в медичних цілях 0,1нг до 10мг, типово від 1нг до 10мг, на мілілітр. завдяки своїй більшій розчинності у воді в порівОднократні дози можуть містити, наприклад, від нянні з початковими або основними сполуками. 1мг до 10 г активної сполуки. Так, ампули для ін'єВищезгадані солі повинні мати фармацевтично кцій можуть містити, наприклад, від 1мг до 100мг, і прийнятний аніон або катіон. Відповідними фарсклади для однократної дози, які можна вводити мацевтично прийнятними адитивними солями кисорально, такі як, наприклад, капсули або таблетки, лоти даного винаходу є солі неорганічних кислот, можуть містити, наприклад, від 1,0 до 1000мг, титаких як хлористоводнева кислота, бромистоводпово від 10 до 600мг. У разі лікування вищезазнанева кислота, фосфорна, метафосфорна, азотна і чених станів, сполуки формули І можуть бути висірчана кислоти, і солі органічних кислот, таких як, користані як сполука сама по собі, але переважно наприклад, оцтова кислота, бензолсульфонова, їх використовують в формі фармацевтичної комбензойна, лимонна, етансульфонова, фумарова, позиції з прийнятним носієм. Носій повинен, звиглюконова, гліколева, 2-гідроксіетансульфонова, чайно, бути прийнятним в тому значенні, що він молочна, лактобіонова, малеїнова, яблучна, метаповинен бути сумісний з іншими інгредієнтами нсульфонова, янтарна, п-толуолсульфонова і винкомпозиції і не надавати шкідливого впливу на на кислоти. Відповідними фармацевтично прийняздоров'я пацієнта. Носій може бути твердою речотними солями основи є солі амонію, солі лужних виною або рідкою або і тією і іншою і його переваметалів (такі як солі натрію і калію) і солей лужножно формулюють із сполукою у вигляді однократземельних металів (такі як солі магнію і кальцію). ної дози, наприклад, у вигляді таблетки, яка може Солі з фармацевтично неприйнятним аніоном, містити від 0,05% до 95% мас. активної сполуки. таким як, наприклад, трифторацетат, також вхоКрім того, можуть бути присутніми інші фармацевдять в об'єм даного винаходу, як проміжні сполуки, тично активні речовини, включаючи інші сполуки що використовуються для одержання або очищенформули І. Фармацевтичні композиції винаходу ня фармацевтично прийнятних солей і/або для можуть бути одержані одним з відомих фармацеввикористання в нетерапевтичних цілях, наприклад, тичних способів, які, по суті, полягають в змішув in vitro застосуваннях. ванні активних інгредієнтів з фармакологічно приТермін "фізіологічно функціональне похідне", йнятними носіями і/або наповнювачами. що використовується тут, відноситься до будьФармацевтичні композиції винаходу являють якого фізіологічно переносимого похідного сполуки собою композиції, відповідні для орального, рекформули І даного винаходу, наприклад, складного тального, місцевого, перорального (наприклад, ефіру, який здатний, при введенні ссавцеві, такому під'язикового) і парентерального (наприклад, підшяк, наприклад, людина, утворювати (безпосередкірного, внутрішньом'язового, внутрішньошкірного 7 76773 8 або внутрішньовенного) введення, хоча вибір найним і ізотонічним відносно крові. Композиції винабільш відповідного способу введення залежить в ходу для ін'єкцій, звичайно містять від 0,1 до 5% кожному індивідуальному випадку від природи і мас. активної сполуки. тяжкості стану, що підлягає лікуванню, і від прироФармацевтичні композиції, відповідні для рекди сполуки формули І, що використовується в котального введення, знаходяться переважно в фожному випадку. Форми, покриті оболонкою, і форрмі супозиторіїв з однократною дозою. Супозиторії ми уповільненого вивільнення, покриті оболонкою, можна одержати шляхом змішування сполуки фотакож не вийдуть за рамки об'єму даного винахормули І з одним або декількома звичайними тверду. Перевага віддається формам, покритим ободими носіями, наприклад, масло какао, і придания лонкою, стійким до дії кислот і ферментів шлункоформи одержаній суміші. вого соку. Відповідні покриття, стійкі до Фармацевтичні композиції, відповідні для лошлункового соку, включають ацетатфталат целюкального нанесення на шкіру, знаходяться перелози, полівінілацетатфталат, фталат гідроксипроважно в формі мазі, крему, лосьйону, пасти, пілметилцелюлози і аніонні полімери метакрилоспрею, аерозолю або масла. Носіями, які можуть вої кислоти і метилметакрилату. бути використані, є вазелін, ланолін, поліетиленгВідповідні фармацевтичні сполуки для оральліколі, спирти і комбінації з двох або більшого чисного введення можуть бути в формі окремих (дола з перерахованих вище речовин. Активна сполузованих) одиниць, таких як, наприклад, капсули, ка звичайно присутня при концентрації від 0,1 до облатки, таблетки для розсмоктування або табле15% мас. від загальної композиції, наприклад, від тки, кожна з яких містить певну кількість сполуки 0,5 до 2%. формули І; у вигляді порошків або гранул, у вигляКрім того, можливе трансдермальне введення. ді розчину або суспензії у водному або неводному Фармацевтичні композиції, відповідні для трансдерідкому наповнювачі; або у вигляді емульсії "масрмальних використань, можуть бути в формі разоло у воді" або "вода в маслі". Вищезазначені комвих пластирів, які придатні для щільного контакту позиції можна, як вже було згадано, одержати протягом тривалого періоду часу з епідермисом будь-яким відповідним фармацевтичним спосопацієнта. Такі пластири належно містять активну бом, який включає стадію, в якій активну сполуку і сполуку у водному розчині, який забуферений, де носій (який може складатися з одного або декільце доцільно, розчинений і/або диспергований в кох інгредієнтів) приводять в контакт. Композиції адгезиві або диспергований в полімері. Відповідна звичайно одержують рівномірним і гомогенним концентрація активної сполуки складає від близько змішуванням активної сполуки з рідким і/або тон1% до 35%, переважно від близько 3% до 15%. коподрібненим твердим носієм, після чого одерОсобливий випадок полягає в можливості надання жаний продукт піддають формуванню, якщо потріактивній сполуці вивільнятися за допомогою елекбно. Так, наприклад, таблетку можна одержати тротранспорту або іонтофорезу, викладеним, напресуванням або формуванням порошку або граприклад, в Pharmaceutical Research, 2(6): 318 нул сполуки, де доцільно, разом з одним або декі(1986). лькома додатковими інгредієнтами. Пресовані Крім того, винахід забезпечує спосіб одержантаблетки можна одержати, таблетуючи сполуку у ня сполук формули І, який включає одержання формі, яка вільно тече, такій як порошок або грасполук формули І, діючи у відповідності до схеми нули, де доцільно, змішаною разом із зв'язуючим, реакцій, наведеної нижче: глідантом, інертним розріджувачем, і/або одним або декількома поверхневоактивним(ими)/диспергуючим(ими) засобом(ами) у відповідній машині. Формовані таблетки можна одержати формуванням сполуки, яка знаходиться в формі порошку, і яку зволожують інертним рідким розріджувачем у відповідній машині. Фармацевтичні композиції, які є відповідними для перорального (під'язичного) введення, включають таблетки для розсмоктування, які містять сполуку формули І з ароматизатором, звичайно сахарозою і аравійською камеддю або трагакантом, і пастилки, які включають сполуки в інертній основі, такій як желатин і гліцерин або сахарозу і аравійську камедь. Фармацевтичні композиції, відповідні для парентерального введення, включають переважно стерильні водні препарати сполуки формули І, які є переважно ізотонічними відносно крові передбачуваного реципієнта. Вищезазначені препарати переважно вводять внутрішньовенно, хоча можливе також введення за допомогою підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньошкірної ін'єкції. Вказані препарати переважно можна одержати шляхом змішування сполуки з водою і проведення операцій, що роблять одержаний розчин стериль 9 76773 10 З цією метою, сполуки формули А, де R1, R2, розкриті в USP Dictionary of US AN and International R4 і X мають значення, наведені вище, піддають Drag Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001. взаємодії з Nal в ацетоні при кип'ятінні із зворотПротидіабетичні засоби включають інсулін і похідні ним холодильником протягом 12-24 годин, одерінсуліну, такі як, наприклад, Lantus® (див. жуючи сполуку формули В. www.lantus.com) або HMR 1964, швидкодіючі інсуСполуку формули В піддають взаємодії із споліни [див. патент США 6221633], похідні GLP-1, лукою формули С, де n і m дорівнюють, кожний, 0такі як, наприклад, похідні, розкриті [в міжнародній 5, одержуючи сполуку формули Е, де R1, R2, R4, заявці WO 98/08871 Novo Nordisk A/S], і орально m, n і X мають значення, описані вище. При цьому, активні гіпоглікемічні активні сполуки. а) С депротонують при кімнатній температурі в Орально активні гіпоглікемічні сполуки вклюінертному розчиннику, такому як диметилформачають, переважно, сульфонілсечовини, бігуанідимід або тетрагідрофуран, використовуючи гідрид ни, меглітиніди, оксадіазолідиндіони, тіазолідиндінатрію, і потім піддають взаємодії при близько они, інгібітори глюкозидази, антагоністи глюкагону, 70°С з галогенідом, або b) компонент С спочатку агоністи GLP-1, відкривачі калієвого каналу, такі нагрівають з оксидом дибутилолова в толуолі з як, наприклад, відкривачі, розкриті [в міжнародних відгонкою води протягом декількох годин і потім, заявках WO 97/26265 і WO 99/03861 фірми Novo доданням диметилформаміду, фториду цезію і Nordisk A/S], сенсибілізатори інсуліну, інгібітори йодиду В, перетворюють в Ε при перемішуванні печінкових ферментів, що беруть участь в стимупри кімнатній температурі протягом декількох голяції глюконеогенезу і/або глікогенолізу, модулядин. тори поглинання глюкози, сполуки, які змінюють Сполуку формули Е, використовуючи сполуку ліпідний обмін, такі як протигіперліпідемічні активні формули D, в якій Υ такий, як описано вище, пересполуки і антиліпідемічні активні сполуки, сполуки, творюють в сполуку F, в якій R1, R2, R4, R5, X і Υ які знижують споживання їжі, агоністи PPAR і PXR і мають значення, описані вище. Для утворення активні сполуки, які діють на АТФ-залежний калієпростого ефірного зв'язку, Ε депротонують, напривий канал бета-клітин. клад, в суміші диметилформаміду і тетрагідрофуВ одному варіанті здійснення винаходу, сполурану, використовуючи сильну основу, таку як гідки формули І вводять в комбінації з інгібітором рид Na, при кімнатній температурі, і потім редуктази HMG-CoA, таким як симвастатин, флуалкілують компонентом D, переважно з доданням вастатин, правастатин, ловастатин, аторвастатин, йодиду Na. церивастатин, розувастатин. Сполуку формули F перетворюють в сполуки В одному варіанті здійснення винаходу, сполуформули І гідролізом складноефірної функціонаки формули І вводять в комбінації з інгібітором льної групи, наприклад, нагріваючи з гідроксидом абсорбції холестерину, таким як, наприклад, езекалію в спирті (етанол, трет-бутанол) і вивільняютимід, тиквезид, памаквезид. чи карбоксильну групу формули І підкисленням. В одному варіанті здійснення винаходу, сполуПо цій карбоксильній групі звичайними способами ки формули І вводять в комбінації з агоністом можуть бути одержані похідні формули -(C=O)PPAR-гамма, таким як, наприклад, росиглітазон, OR3, де R3 має значення, описане вище. піоглітазон, JTT-501, G1 262570. Сполуки формули І діють сприятливо на метаВ одному варіанті здійснення винаходу, сполуболічні порушення. Вони надають позитивну дію ки формули І вводять в комбінації з агоністом на метаболізм ліпідів і цукрів і, зокрема, зменшуPPAR-альфа, таким як, наприклад, GW 9578, GW ють концентрацію тригліцеридів, і вони є відповід7647. ними для запобігання і лікування діабету типу II і В одному варіанті здійснення винаходу, сполуартеріосклерозу. ки формули І вводять в комбінації зі змішаним агоСполуки можна вводити, як такі, або в комбіністом у відношенні PPAR-альфа/гамма, таким як, нації з одним або декількома додатковими фарманаприклад, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE кологічно активними речовинами, які, наприклад, 0847, або [описаними в PCT/US 11833,PCT/US діють сприятливо на метаболічні порушення, і їх 11490,DE 10142734.4]. вибирають, наприклад, з протидіабетичних засоВ одному варіанті здійснення винаходу, сполубів, засобів проти ожиріння, засобів проти гіпертеки формули І вводять в комбінації з фібратом, танзії і активних сполук для лікування і/або профілаким як, наприклад, фенофібрат, клофібрат, безактики ускладнень, зумовлених або асоційованих з фібрат. діабетом. В одному варіанті здійснення винаходу, сполуОсобливо придатними додатковими фармакоки формули І вводять в комбінації з інгібітором логічно активними речовинами є: МТР, таким як, наприклад, імплітапід, BMSвсі протидіабетичні засоби, згадані в розділі 12 201038, R-103757. Rote Liste 2001. Вищезгадані засоби можуть бути В одному варіанті здійснення винаходу, сполуоб'єднані із сполуками формули І згідно з винахоки формули І вводять в комбінації з інгібітором дом, зокрема, для підвищення терапевтичної дії абсорбції жовчних кислот [див., наприклад, патент останніх внаслідок вияву синергічного ефекту. США 6245744 або патент США 6221897], таким як, Введення комбінації активних сполук може бути наприклад, HMR 1741. здійснене або шляхом роздільного введення актиВ одному варіанті здійснення винаходу, сполувних сполук пацієнтам, або в формі комбінованих ки формули І вводять в комбінації з інгібітором продуктів, в яких множина активних сполук присуСЕТР, таким як, наприклад, JTT-705. тня в одному фармацевтичному препараті. Велика В одному варіанті здійснення винаходу, сполучастина активних сполук, перерахованих нижче, ки формули І вводять в комбінації з адсорбентом 11 76773 12 полімерних жовчних кислот, таким як, наприклад, В іншому варіанті здійснення, сполуки формухолестирамін, колесевелам. ли І вводять в комбінації з модуляторами CART В одному варіанті здійснення винаходу, сполу[див. "Cocaine-amphetamine-regulated transcript ки формули І вводять в комбінації з індуктором influences energy metabolism, anxiety and gastric рецептору ЛНЩ (LDL) [див. патент США 6342512], emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.:Hormone таким як, наприклад, HMR1171, HMR1586. and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558], анВ одному варіанті здійснення винаходу, сполутагоністами NPY (наприклад, гідрохлорид N-{4-[(4ки формули І вводять в комбінації з інгібітором AC амінохіназолін-2-іламіно)метил]циклогексилметил} AT, таким як, наприклад, авасиміб. нафталін-1-сульфонаміду (CGP71683A)), агонісВ одному варіанті здійснення винаходу, сполутами МС4 (наприклад, N-[2-(3а-бензил-2-метил-3ки формули І вводять в комбінації з антиоксиданоксо-2,3,3а,4,6,7-гексагідропіразоло[4,3-с]піридинтом, таким як, наприклад, ОРС-14117. 5-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-оксоетил]-1-аміно-1,2,3,4В одному варіанті здійснення винаходу, сполутетрагідронафталін-2-карбоксамід [WO 01/91752]), ки формули І вводять в комбінації з інгібітором антагоністами орексину (наприклад, гідрохлорид ліпопротеїнліпази, таким як, наприклад, NO-1886. 1-(2-метилбензоксазол-6-іл)-3-[1,5]нафтиридин-4В одному варіанті здійснення винаходу, сполуілсечовини [SB-334867-A]), агоністами Н3 (наприки формули І вводять, в комбінації з інгібітором клад, сіль щавлевої кислоти 3-циклогексил-1-(4,4АТР-цитратліази, таким як, наприклад, SB-204990. диметил-1,4,6,7-тетрагідроімідазо[4,5-с]піридин-5В одному варіанті здійснення винаходу, сполуіл)пропан-1-ону [WO 00/63208]); агоністами TNF, ки формули І вводять в комбінації з інгібітором антагоністами CRF (наприклад, [2-метил-9-(2,4,6сквален-синтетази, таким як, наприклад, BMSтриметилфеніл)-9Н-1,3,9-триазафлуорен-4188494. іл]дипропіламін [WO 00/66585]), антагоністами В одному варіанті здійснення винаходу, сполуCRF BP (наприклад, урокортин), агоністами урококи формули І вводять в комбінації з антагоністом ртину, агоністами β3 (наприклад, гідрохлорид 1-(4ліпопротеїну(а), таким як, наприклад, СІ-1027 або хлор-3-метансульфонілметилфеніл)-2-[2-(2,3нікотинова кислота. диметил-1Н-індол-6-ілокси)етиламіно]етанолу [WO В одному варіанті здійснення винаходу, сполу01/83451]), агоністами MSH (меланоцитки формули І вводять в комбінації з інгібітором стимулюючий гормон), агоністами ССК-А (наприліпази, таким як, наприклад, орлістат. клад, сіль трифтороцтової кислоти {2-[4-(4-хлорВ одному варіанті здійснення винаходу, сполу2,5-диметоксифеніл)-5-(2-циклогексилетил)тіазолки формули І вводять в комбінації з інсуліном. 2-ілкарбамоїл]-5,7-диметиліндол-1-іл}оцтової кисВ одному варіанті здійснення, сполуки формулоти [WO 99/15525]); інгібіторами повторного погли І вводять в комбінації з сульфонілсечовиною, линання серотоніну (наприклад, дексфенфлуратакою як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, мін), змішаними серотонінергічними і гліпізід, глімепірид. норадренергічними сполуками [наприклад, WO В одному варіанті здійснення, сполуки форму00/71549], агоністами 5НТ (наприклад, сіль щавли І вводять в комбінації з бігуанідом, таким як, левої кислоти 1-(3-етилбензофуран-7наприклад, метформін. іл)піперазину [WO 01/09111]), агоністами бомбезиВ іншому варіанті здійснення, сполуки формуну, антагоністами галаніну, гормоном росту (нали І вводять в комбінації з меглітинідом, таким як, приклад, людський гормон росту), сполуками, що наприклад, репаглінід. вивільняють гормон росту трет-бутил 6В одному варіанті здійснення, сполуки формубензилокси-1-(2-діізопропіламіноетилкарбамоїл)ли І вводять в комбінації з тіазолідиндіоном, таким 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбоксилат [WO як, наприклад, троглітазон, циглітазон, піоглітазон, 01/85695]), агоністами TRH [див., наприклад, євроросіглітазон або сполуками, розкритими [в міжнапейський патент 0462884], відщеплюючими модуродній заявці WO 97/41097 Dr. Reddy's Research ляторами протеїну 2 або 3, агоністами лептину Foundation], зокрема, 5-[[4-[(3,4-дигідро-3-метил-4[див., наприклад, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew оксо-2-хіназолінілметокси)феніл]метил]-2,4С; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. тіазолідиндіоном. Leptin agonists as a potential approach to the В одному варіанті здійснення, сполуки формуtreatment of obesity. Drugs of the Future (2001), ли І вводять в комбінації з інгібітором α26(9), 873-881], агоністами DA (бромокриптин, доглюкозидази, таким як, наприклад, міглітол або прексин), інгібіторами ліпази/амілази [наприклад, акарбоза. WO 00/40569], модуляторами PPAR [наприклад, В одному варіанті здійснення, сполуки формуWO 00/78312], модуляторами RXR або агонісли І вводять в комбінації з активною сполукою, яка тами TR β. діє на АТФ-залежний калієвий канал бета-клітин, В одному варіанті здійснення винаходу, іншою таким як, наприклад, толбутамід, глібенкламід, активною сполукою є лептин; [див., наприклад, гліпізид, глімепірид або репаглінід. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", В одному варіанті здійснення, сполуки формуSalvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Frahbeck, ли І вводять в комбінації з більше, ніж одною з Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), вищезазначених сполук, наприклад, в комбінації з 2(10), 1615-1622]. сульфонілсечовиною і метформіном, сульфонілВ одному варіанті здійснення, іншою активною сечовиною і акарбозою, репаглінідом і метформісполукою є дексамфетамін або амфетамін. ном, інсуліном і сульфонілсечовиною, інсуліном і В одному варіанті здійснення, іншою активною метформіном, інсуліном і троглітазоном, інсуліном сполукою є фенфлурамін або дексфенфлурамін. і ловастатином і т.д. В іншому варіанті здійснення, інша активна 13 76773 14 сполука являє собою сибутрамін. підтипи - PPAR , PPAR і PPAR . Вищезгадані В одному варіанті здійснення, інша активна підтипи кодуються різними генами (Motojima, Cell сполука являє собою орлістат. Structure and Function, 18:267-277, 1993). Крім тоВ одному варіанті здійснення, інша активна го, існує два ізотопи PPAR : PPAR 1 і 2. Ці два сполука являє собою мазіндол або фентермін. білки розрізнюються 30-ими амінокислотами з кінВ одному варіанті здійснення, сполуки формуцевою NH2-групою, і являють собою результат ли І вводять в комбінації з дієтичними волокнистиальтернативного використання промоторів і відми матеріалами, переважно нерозчинними дієтичмінності сплайсингу мРНК (Vidal-Puig, Jiminez, ними волокнистими матеріалами [див., наприклад, Linan, Lowell, Hamann, Hu, Spiegelman, Flier, Moller, carob/Caromax® (Zunft H. J.; et al., Carob pulp J. Clin. Invest., 97:2553-2561, 1996). preparation for treatment of hypercholesterolemia, Біологічні процеси, що PPAR-модулюються, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), являють собою процеси, які модулюються рецеп230-6]. Caromax являє собою каробвмісний проторами або комбінаціями рецепторів, які взаємодукт від Nutrinova, Nutrition Specialties & Food діють з лігандами рецептора PPAR, описаними в Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 даному патенті. Ці процеси включають, наприклад, Frankfurt/Main. Комбінація з Caromax® можлива в транспорт ліпідів в плазмі і катаболізм жирних киодному препараті або при роздільному введенні слот, регуляцію чутливості до інсуліну і рівнів глюсполук формули І і Caromax®. Крім того, кози в крові, у відповідь на гіпоглікеCaromax® може бути введений в формі харчових мію/гіперінсулінізм (викликані, наприклад, продуктів, таких як, наприклад, у вигляді хлібопефункціональними розладами бета-клітин підшлункарних виробів або концентратів мюслі. кової залози, інсулінсекретуючими пухлинами і/або Очевидно, що будь-яка відповідна комбінація аутоімунною гіпоглікемією внаслідок аутоантитіл сполук винаходу з однією або декількома з вищепроти інсуліну, рецептора інсуліну або аутоантитіл, зазначених сполук і необов'язково однією або дещо мають стимулюючу дію на бета-клітини підшкількома іншими фармакологічно активними речолункової залози), диференціювання макрофагів, винами розглядається як така, що підпадає під що приводить до утворення атеросклеротичних захист, який забезпечується даним винаходом. бляшок, до запальних реакцій, канцерогенезу, гіперплазії або диференціюванню адипоцитів. Ожиріння являє собою надмірне накопичення жирової тканини. Останні дослідження в цій області показали, що PPAR грає центральну роль в експресії генів і диференціюванні адипоцитів. Поява надмірної жирової тканини пов'язана з розвитком серйозних порушень, таких як, наприклад, інсуліннезалежний цукровий діабет (IHЦД), гіпертензія, порушення коронарних артерій, гіперліпідемія, ожиріння і деякі злоякісні синдроми. Адипоцити можуть, шляхом утворення фактора некрозу пухлин (TNF ) і інших молекул, також впливати на гомеостаз глюкози. Інсуліннезалежний цукровий діабет (IHЦД) або діабет типу II являє собою більш поширену форму діабету. Близько 90-95% пацієнтів з гіперглікемією страждають від цієї форми хвороби. Те, що відповідає IHЦД, то це безсумнівно - зменшення маси бета-клітин підшлункової залози, ряд різних порушень секреції інсуліну або зниження чутливості до інсуліну тканини. Симптоми цієї форми діабету включають слабкість, часте сечовипускання, спрагу, розпливчатий зір, часті інфекції і повільне загоєння ран, діабетичне ураження нервів і хвороби нирок. Резистентність по відношенню до метаболічних впливів інсуліну - одна з основних ознак інсуліннезалежного діабету (ІНЦД). Інсулінорезистентність характеризується пониженням поглинання глюкози і перетворенням глюкози в чутливих до інсуліну органах-мішенях, таких як, наприклад, Крім того, даний винахід відноситься до застоадипоцити і скелетні м'язи, і зниженням інгібування сування сполук формули І і їх фармацевтичних глюконеогенезу в печінці. Функціональна недостакомпозицій як лігандів для рецепторів PPAR. Лігатність інсуліну і відсутність придушення глюконеонди для рецептора проліфератора пероксисом генезу інсуліном в печінці веде до гіперглікемії в згідно з винаходом є відповідними для викорисстані голодування. Панкреатичні бета-клітини комтання як агоністи або антагоністи рецептора пенсують інсулінорезистентність підвищеною секPPAR. рецією інсуліну. Однак, бета-клітини виявляються Рецептори, що активуються проліфератором не здатними підтримувати цей високий рівень секпероксисом (PPAR), можуть бути поділені на три реції інсуліну, внаслідок чого глюкозоіндукована 15 76773 16 секреція інсуліну меншає, що приводить до погіррегулюють, зокрема, окислювально-відновний пошення гомеостазу глюкози і, зрештою, до розвитку тенціал і окислювальний стрес в клітинах і можуть явного діабету. Гіперінсулінемія також пов'язана з бути використані для лікування вищезгаданих поінсулінорезистентністю, гіпертригліцеридемією і рушень (Poynter et al., J. Biol. Chem. 273, 32833-41, підвищеними концентраціями ліпопротеїнів низької 1998). щільності в плазмі крові. Інсулінорезистентність і Крім того, було виявлено, що агоністи PPAR гіперінсулінемія в поєднанні з вищезгаданими меінгібують NFKB-опосередковану транскрипцію і, таболічними порушеннями називають "синдром X", тим самим, модулюють різні запальні реакції, такі і цей синдром X тісно пов'язаний із збільшенням як, наприклад, ферментативні шляхи індукованих ризику розвитку гіпертензії і порушень коронарних синтаз оксиду азоту (NOS) і циклооксигенази-2 артерій. (СОХ-2) (Pineda-Torra, I. et al., 1999, Curr. Opinion Метформін відомий фахівцеві в даній області in Lipidology, 10, 151-9) і, тому, можуть бути викояк засіб для лікування діабету у людей [патент ристані для терапевтичних втручань у велике чисСША №3174901]. Основна дія метформіну спряло різних запальних захворювань і інших патологімована на зниження утворення глюкози в печінці. чних станів (Colville-Nash et al., Journal of Як відомо, Троглітазон® діє, передусім, шляхом Immunology, 161, 978-84, 1998; Staels et al., Nature, поліпшення здатності тканини скелетних м'язів до 393, 790-3, 1998). Проліфератори пероксисом аквзаємодії з інсуліном і поглинання глюкози. Відотивують PPAR, які, в свою чергу, діють як фактори мо, що комбінована терапія з використанням меттранскрипції і викликають диференціювання, ріст форміну і Троглітазону може бути використана для клітин і проліферацію пероксисом. Також передбалікування порушень, що асоціюються з діабетом. чається, що активатори PPAR грають роль в гіпер(DDT 3:79-88, 1998). Було виявлено, що активатоплазії і карцерогенезі і змінюють ферментативні ри PPAR , зокрема, Троглітазон®, перетворюють характеристики клітин тварин, таких як, наприклад, злоякісну тканину в ліпосаркомі (жирові пухлини) в клітини гризунів; однак, вищезгадані активатори нормальні клітини (PNAS 96:3951-3956, 1999). PPAR, мабуть, надають тільки мінімальні негативні Крім того, було висловлене припущення, що активпливи на людські клітини (Green, Biochem. Pharm. 43(3):393, 1992). Активація PPAR веде до швидковатори PPAR можуть бути корисними для лікуго збільшення гамма-глутамілтранспептидази і вання пухлини молочної залози і раку кишечнику каталази. (PNAS 95:8806-8811, 1998, Nature Medicine 4:10461052, 1998). PPAR активується низкою середньоланцюгових жирних кислот і довголанцюгових жирних кисКрім того, активатори PPAR , такі як, наприлот і залучається до стимуляції β-окислення жирклад, Троглітазон®, також були використані для них кислот в тканинах, таких як тканини печінки, лікування синдрому полікістозу яєчників (РСО). серця, скелетних м'язів і бура жирова тканина. Цей синдром, який трапляється у жінок, характе[Issemann and Green, ibid.; Beck et al., Proc. R. Soc. ризується хронічним припиненням овуляції і гіпеLond. 247:83-87, 1992; Gottlicher et al., Proc. Natl. рандрогінією. Жінки з вищезгаданим синдромом Acad. Sci. USA 89:4653-4657, 1992]. Фармакологіччасто також страждають інсулінорезистентністю і мають підвищений ризик розвитку інсуліннезалежні активатори PPAR , такі як, наприклад, фенофіного цукрового діабету (Dunaif, Scott, Finegood, брат, клофібрат, генфіброзил і безафібрат, також Quintana, Whitcomb, J. Clin. Endocrinol. Metab., беруть участь в значному зниженні рівнів триглі81:3299, 1996). Крім того, недавно було виявлено, церидів в плазмі і помірному зниженні рівнів холестеринліпопротеїнів низької щільності, і їх викорищо активатори PPAR збільшують утворення простовують, зокрема, для лікування гестерону і інгібують стероідогенез в гранулярних гіпертригліцеридемії, гіперліпідемії і ожиріння. Віклітинних культурах і, тому, можуть бути застосовані для лікування клімаксу [патент США № домо, що PPAR також залучені до запальних ро5814647, Urban et al., 29 September 1998; В. Lorke зладів (Schoonjans, К., Current Opinion in Lipidology, et al., Journal of Endocrinology, 159, 429-39, 1998]. 8, 159-66, 1997). Клімакс визначають як синдром ендокринних, соЛюдський ядерний рецептор PPAR був кломатичних і фізіологічних змін, які відбуваються у нований з банку кДНК людських клітин остеосаржінок в кінці репродуктивної фази. коми і повністю [описаний в A. Schmidt et al., Пероксисоми являють собою клітинні органеMolecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992)]. Зміст ли, залучені до контролю окислювальноцієї статті входить складовою частиною в опис відновного потенціалу і окислювального стресу в даної патентної заявки як посилання. Можна укаклітинах, беручи участь в метаболізмі великого зати на те, що в літературі PPAR також називачисла субстратів, таких як, наприклад, пероксид ють PPAR і NUC1, проте, кожна з вищезгаданих водню. Ряд порушень пов'язаний з окислювальним назв відноситься до одного і того самого рецептостресом. Так, наприклад, запальні реакції на урару. Так, в A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, ження тканини, патогенез емфіземи, ураження 6:1634-1641, 1992, наприклад, рецептор називаоргану (удар), що асоціюється з ішемією, індукоють NUC1. PPAR виявлений як в ембріональній, ване доксорубіцином ураження серця, викликане так і в тканині дорослого індивідуума. Є повідомлікарським засобом гепатотоксичність, атеросклелення про те, що цей рецептор залучений до регуроз і ураження печінки, викликане гіпероксією; в ляції експресії деяких жир-специфічних генів і, кожному випадку пов'язані з утворенням реакційтому, грає роль в процесі адипогенезу (Amri, Ε. et ноздатного кисневого вільного радикала і змінами al., J. Biol. Chem. 270, 2367-71, 1995). відновної здатності клітини. У зв'язку з цим, було Відомо, що атеросклеротичні порушення вивисловлене припущення, що активатори PPAR 17 76773 18 кликаються рядом факторів, такими як, наприклад, мій сім'ї. гіпертензія, діабет, низькі концентрації ліпопротеїДаний винахід відноситься до сполук формули нів високої щільності (ЛВЩ) і високі концентрації І, відповідних для модуляції рецепторів PPAR, і ліпопротеїнів низької щільності (ЛНЩ). Крім знидля ряду інших подібних фармацевтичних застоження ризиків шляхом впливу на концентрацію сувань. плазменних ліпідів і інші фактори ризику, агоністи Сполуки формули І є відповідними, зокрема, для лікування дисліпідемії, інсулінорезистентності, PPAR володіють прямими атерозахисними діями діабету І типу і II типу, порушення толерантності (Frick, M.H. et аі., 1997, Circulation 96:2137-2143, de до глюкози, синдрому X, ожиріння, порушень, поFaire et al., 1997, Cardiovasc. Drugs Ther. 11 Suppl. в'язаних з підвищеним споживанням їжі, тромбозів, 1:257-63). запалень, кардіоміопатії і для захисту бета-клітин і Нещодавно було встановлено, що агоністи захисту проти окислення жирних кислот [див., наPPAR є корисними для збільшення рівня ЛВЩ приклад, Jean-Charles Fruchart, Bart Staels and (HDL) і, тому, можуть бути використані для лікуPatrick Duriez: PPARS, Metabolic Disease and вання атеросклеротичних порушень [Leibowitz et Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol.44, al., WO/9728149]. Атеросклеротичні порушення No.5, 2001; Sander Kersten, Beatrice Desvergne & включають судинні розлади, ішемічну хворобу сеWalter Wahli: Roles of PPARs in health and disease, рця, цереброваскулярні порушення і порушення NATURE, VOL 405, 25 MAY 2000; Ines Pineda периферичних судин. Ішемічна хвороба серця Torra, Giulia Chinetti, Caroline Duval, Jean-Charles включає смерть від ішемічної хвороби серця, інFruchart and Bart Staels: Peroxisome proliferatorфаркт міокарда і коронарну реваскуляризацію. activated receptors: from transcriptional control to Цереброваскулярні захворювання включають ішеclinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001,245-254]. мічний і геморагічний інфаркти і скороминущі поАктивність сполук випробовували таким чирушення мозкового кровообігу. ном: Підтипи PPAR залучені до активації дифереДля аналізу ефективності речовин, які зв'язунціювання адипоцитів і не грають ніякої ролі в ються з людським PPAR , активуючи його агонісстимуляції проліферації пероксисом в печінці. Актичним способом, використовують стабільну трантивація PPAR сприяє диференціюванню адипосфіковану клітинну лінію НЕК (НЕК= нирка цитів шляхом активування експресії адипоцитспелюдського ембріона), позначену тут як "чиста кліцифічного гена [Lehmann, Moore, Smith-Oliver, тинна лінія PPAR ". Wilkison, Willson, Kliewer, J. Biol. Chem., 270:12953Активність агоністів PPAR визначають у ви12956, 1995]. Послідовності ДНК підтипів PPAR пробуванні, яке триває протягом 3 днів: [описані в Elbrecht et al., BBRC 224; 431-437 Чисту клітинну лінію PPAR культивують аж (1996)]. Хоча проліфератори пероксисом, включадо 80% злиття в DMEM середовищі (модифіковане ючи фібрати і жирні кислоти, активують транскриза способом Дульбекко середовище Ігла) (#41965пційну активність PPAR, тільки похідні простаглан039, Life Technologies) з нижченаведеними добавдину J2, такі як метаболіт арахидонової кислоти ками: 10% cs-FCS (фетальна теляча сироватка, 15-дезокси-дельта12, 14-простагландин J2 (15d#SH-30068.03, Hyclone), антибіотики (0,5мг/мл цеPGJ2), були ідентифіковані як природні ліганди, озин [#R250-01, Invitrogen], 0,5мг/мл G418 [#10131специфічні для підтипу PPAR , який також зв'язу019, Life Technologies], 1% розчин пеніциліну, ється з тіазолідиндіонами. Цей простагландин акстрептоміцину [#15140-031, Life Technologies]) і тивує PPAR -залежний адипогенез, але активує 2мМ L-глутаміну (#25030-032, Life Technologies). PPAR тільки при високих концентраціях Культивування здійснюють в стандартних флако[Formann, Tontonoz, Chen, Brun, Spiegelman, нах для клітинних культур (#33111, Becton Evans, Cell, 83:803-812, 1995; Kliewer, Lenhard, Dickinson) в інкубаторі для клітинних культур при Wilson, Patel, Morris, Lehmann, Cell, 83:813-819, 37°С і 5% СО2. 80% конфлюентних клітин проми1995]. Це додатково вказує на те, що підтипи сівають один раз 30мл ЗФР (#14190-094, Life мейства PPAR розрізнюються по своїй фармакоTechnologies), обробляють 2мл розчину трипсину логічній реакції на ліганди. (#25300-054, Life Technologies) при 37°С протягом Виходячи з цього, можна зробити висновок, 2хв., поглинають в 5мл середовища, описаного що сполуки, які активують PPAR або обидва, вище, і підраховують в цитометрі. Після розбавPPAR і PPAR , повинні бути ефективними гіпотлення до концентрації 500000клітин/мл, у кожному ригліцеридемічними лікарськими засобами, які разі 100000 клітин висівають в кожну ямку 96можуть бути використані для лікування атеросклеямкового титраційного мікропланшету, що має роз-асоційованої дисліпідемії, інсуліннезалежного ямки з прозорим пластмасовим дном (#3610, цукрового діабету, синдрому X [Staels, В. et al., Corning Costar). Планшети інкубують в інкубаторі Curr. Pharm. Des., 3 (1), 1-4 (1997)] і сімейної комдля клітин при 37°С і 5% СО2 протягом 24 годин. бінованої гіперліпідемії (FCH). Синдром X являє Агоністи PPAR , що підлягають випробувансобою синдром, який характеризується початконю, розчиняють в ДМСО (DMSO) при концентрації вою інсулінрезистентною стадією, яка викликає 10мМ. Цей початковий розчин розбавляють в гіперінсулінемію, дисліпідемію і зниження толеранDMEM середовищі, вільному від Фенолового чертності до глюкози, і яка може прогресувати в інсувоного (#21063-029, Life Technologies), до якого ліннезалежний цукровий діабет (діабет типу II), що були додані 5% cs-ФТС (cs-FCS) (#SH-30068.03, характеризується гіперглікемією. FCH характериHyclone), 2мМ L-глутаміну (#25030-032, Life зується гіперхолестеринемією і гіпертригліцериTechnologies) і антибіотики, вже описані вище при демією в одного і того ж пацієнта і в одній і тій са"посіві клітин" (цеозин, G418, пеніцилін і стрепто 19 76773 20 XXIX 32 міцин). XXXII 0,97 Підлягаючі випробуванню речовини звичайно XXXIV 0,82 випробовують при 11 різних концентраціях XXXVI 0,62 (10мкМ; 3,3мкМ; 1мкМ; 0,33мкМ; 0,1мкМ, XXXVIII 0,57 0,033мкМ; 0,01мкМ; 0,0033мкМ; 0,001мкМ, XLI 0,6 XLIII 0,58 0,00033мкМ і 0,0001мкМ.). Більш сильнодіючі споXLIV 0,93 луки випробовують в діапазонах концентрацій від XLV 10 1мкМ до 10пМ або від 100нМ до 1пМ. З кожної XLVI 0,56 ямки аспірацією повністю видаляють середовище XLVII 1,1 чистої клітинної лінії PPAR , висіяної на день 1, і відразу, до клітин додають речовини, що випробоЗ таблиці 1 слідує, що сполуки формули І згідвуються, розбавлені в середовищі. Розбавлення і но з винаходом активують рецептор PPAR , тим додання речовин можна здійснювати, використосамим, здійснюючи, аналогічно клінічно викорисвуючи автоматичний пристрій (Beckman Biomek товуваним фібратам, зниження концентрації три2000). Кінцевий об'єм речовин, що випробовуютьгліцеридів в організмі [див., наприклад, J.-Ch. ся, розбавлених в середовищі, становить 100мкл Fruchard et al.: PPARS, Metabolic Disease and на ямку 96-ямкового планшету. Концентрація Atherosclerosis, Pharmacological Research, Vol.44, ДМСО (DMSO) в пробі завжди нижче за 0,1% No.5, 2001; S. Kersten et al.: Roles of PPARs in об./об. для того, щоб запобігти цитотоксичному health and disease, NATURE, VOL 405, 25 MAY впливу розчинника. 2000; I. Pineda et al.: Peroxisome proliferatorДля демонстрації того, що аналіз працює в коactivated receptors: from transcriptional control to жному окремому планшеті, в кожний планшет доclinical practice, Curr Opin Lipidol 12: 2001, 245-254]. дають стандартний агоніст PPAR , який також Приклади, приведені нижче, служать для ілюсрозчиняють до 11 різних концентрацій. Планшети, трації винаходу, але жодним чином не обмежують що випробовуються, інкубують в інкубаторі при його. Виміряні температури плавлення або темпе37°С і 5% СО2 протягом 24 годин. ратури розкладання (т.пл.) є нескоригованими і, Клітини рецептора PPAR , оброблені речовизагалом, залежать від швидкості нагрівання. нами, що випробовуються, видаляють з інкубатора Приклад І і заморожують при -20°С протягом 1 години, щоб поліпшити лізис клітин. Після завершення відтавання планшетів (відтавання при кімнатній температурі протягом принаймні 30хв.) в кожну ямку 3-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4вносять піпеткою 50мкл буфера 1 (Luc-Screen kit ілметокси]циклогексанол 3 #LS1000, PE Biosystems Тгоріх) і потім переносять в прилад для вимірювання люмінесценції, обладнаний пристроєм для внесення піпеткою (Luminoscan Ascent, LabSystems). Реакцію люцеферази в приладі для вимірювання починають, При охолоджуванні льодом спочатку 2,25г 80вносячи піпеткою 50мкл буфера 2 (Luc-Screen kit процентної суспензії гідриду натрію і потім 5,8г 1,3#LS1000, PE Biosystems Тгоріх) в кожну ямку 96циклогександіолу додають до суміші 50мл димеямкового планшета. Додання буфера в індивідуатилформаміду і 50мл тетрагідрофурану. Суміш льну ямку здійснюють через визначені і рівні інтеперемішують при близько 25°С протягом 3 годин. рвали часу, слідуючи інструкціям виробника Потім додають 10,5г 4-хлорметил-2-(4(LabSystems). Всі проби вимірюють точно через 16 фторфеніл)оксазолу (1), суміш нагрівають при хвилин після додання буфера 2. Час вимірювання 70°С і хід реакції контролюють тонкошаровою становить 10сек. на пробу. хроматографією. Після завершення реакції суміш Наближені дані, одержані на приладі для вивиливають в суміш води з льодом і екстрагують мірювання люмінесценції, експортують в файл етилацетатом. Органічну фазу відділяють, сушать Microsoft Excel. Криві залежності доза-активність і і концентрують і залишок очищають на силікагелі значення ЕС50 розраховують, використовуючи флеш-хроматографією (етилацетат/н-гептан=1:1). програму XL.Fit відповідно до інструкцій виробника Остання операція приводить до одержання спирту (IDBS). 3 у вигляді масла. C16H18FNO3 (291,33). МС (MS) (з Результати по активності сполук формули І електророзпилювальною іонізацією, ЕРІ (ESI)): згідно з винаходом приводяться в таблиці І, пред292 (М+Н+). ставленій нижче: Метил 2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилокси)-6-метилбензоат 5 Таблиця 1 Приклад № І II IV VII X XIX XXIV XXV XXVIII PPAR ЕС50 [нМ] 1 0,3 0,3 4 0,5 16 0,9 13 14 21 76773 22 При охолоджуванні льодом 0,3г суспензії (1:1) і фільтрують через 200мл силікагелю. Осад (80%) гідриду натрію вводять в суміш 10мл димепромивають 500мл суміші н-гептан/етилацетат тилформаміду і 20мл тетрагідрофурану. Потім (1:1) і органічну фазу концентрують. При концентдодають 1г спирту 3 в 5мл тетрагідрофурану і суруванні йодид 2 починає кристалізуватися у виміш перемішують при кімнатній температурі протягляді білих кристалів. ТШХ (н-гептан/етилацетат гом 1 години. Потім додають 0,8г броміду 4 і суміш (6:1) Rf=0,4 для 2 і Rf=0,35 для 1. C10H7FINO перемішують при кімнатній температурі і при конт(303.08) МС (ЕРІ): 304 (М+Н+). ролі ТШХ протягом 3-5 годин доти, поки перетворення, по суті, не завершиться. Суміш виливають в суміш води з льодом і неодноразово екстрагують етилацетатом, органічну фазу промивають неве10,8г (93,1ммоль) цис/транс-1,3ликою кількістю води, сушать над сульфатом нациклогександіолу і 15,4г (61,8ммоль) оксиду дибутрію і концентрують при зниженому тиску, і залитилолова нагрівають в 800мл толуолу з відгонкою шок очищають, хроматографією на силікагелі води протягом 5 годин. 400мл толуолу відганяють і (етилацетат:н-гептан=1:2). Одержують метиловий потім суміші дають можливість охолодитися до ефір 5 у вигляді масла. + кімнатної температури і потім, послідовно, додаC26H28FNO5 (453,52) МС (ЕРІ): 454 (М+Н ). ють 280мл безводного ДМФА, 15г (49,5ммоль) 2 і 2-{3-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-412,7 г (80,1ммоль) сухого CsF. Гетерогенну суміш ілметокси]циклогексилокси}-6-метилбензойна кисперемішують при кімнатній температурі протягом лота 6 20 годин (ТШХ контроль за початковою речовиною 2). Додають 200мл етилацетату і суміш промивають три рази насиченим розчином NaCl. Органічну фазу фільтрують через 150мл силікагелю і концентрують. Після додання суміші нгептан/етилацетат (6:1) залишок кристалізується. Додаткова перекристалізація з суміші нгептан/етилацетат дає продукт 3а (суміш цисенантіомерів). Суміш транс-енантіомерів 3b одержують з маточного розчину після концентрування і 2г складного ефіру 5 кип'ятять із зворотним хроматографії. ТШХ н-гептан/етилацетат (1:1). Rf холодильником в 150мл трет-бутанолу і 24мл 503а (цис)=0,2, Rf 3b (транс)=0,3. C16H18FNO3 процентного водного розчину гідроксиду калію (291,33) МС (ЕРІ): 292 (М+Н+). протягом 6 годин. 4/5 бутанолу видаляють при Пару енантіомерів 3а розділяють хіральною зниженому тиску і суміш розбавляють водою і підВЕРХ. Спочатку елююється правообертальний (+)кисляють при охолоджуванні льодом. Продукт ексенантіомер (+)3а, а потім лівообертальний (-)трагують дихлорметаном, сушать над сульфатом натрію і концентрують при зниженому тиску, одеренантіомер (-)3а (Chiralpak AD 250 4,6; ацетонітжуючи, фільтрацією залишку через силікагель рил/метанол (9:1)). (СН2СІ2/МеОН=20:1), кислоту 6. C25H26FNO5 Абсолютна стереохімія була встановлена рен(432.42) МС (ЕРІ): 433 (М+Н+). тгеноструктурним аналізом складного ефіру камПриклад II форної кислоти, окремих діастереомерів 3. Метил цис-2-(3-(2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 5b 2-(4-Фторфеніл)-4-йодметилоксазол 2 При 120°С 31г (123ммоль) п-фторбензаміду і 33г (123ммоль) 1,3-дихлорацетону перемішують за відсутності розчинника протягом 2-х годин. Після охолоджування до кімнатної температури продукт розчиняють в 250мл етилацетату. Одержаний розчин розбавляють 400мл н-гептану і промивають 3 рази насиченим розчином NaCl. Органічну фазу фільтрують через 250мл силікагелю і потім шар осаду на фільтрі промивають 200мл суміші нгептан/етилацетат (4:1). Розчинник відганяють, одержуючи 4-хлорметил-2-(4-фторфеніл)оксазол 1 у вигляді неочищеного продукту. Одержаний продукт розчиняють в 650мл ацетону і потім додають 90г Nal. Потім суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 16 годин, потім велику частину розчинника видаляють і твердий залишок суспендують в 200мл суміші н-гептан/етилацетат 1,05г (3,6ммоль) (-)3а, 1,3г (5,4ммоль) 4 і 130мг KІ розчиняють в 12мл безводного ДМФА. Додають 140мг (5,7ммоль) 95% NaH і потім суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Щоб досягнути більш високих виходів відносно початкової речовини (-)3а, ще 2 рази, додають таку ж кількість 4 і NaH і суміш, в кожному випадку, перемішують протягом 1 години. Потім суміш витримують протягом ночі. Реакційний розчин розбавляють 150мл етилацетату і виливають в 50мл води. Суміш промивають ще 2 рази розчином NaCl і потім органічну фазу фільтрують через силікагель і концентрують, і залишок очищають флеш-хроматографією (н-гептан/етилацетат, 1:1). Це дає 5b у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ н-гептан-етилацетат (1:1). Rf=0,5. C26H28FNO5 (453,52) МС (ЕРІ): 454 (М+H+). 23 (+)-цис-2-(3-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил)-6метилбензойна кислота 6b 76773 24 цис-3-(2-Фенілоксазол-4ілметокси)циклогексанол 12а,b 4,2г (9,2ммоль) 5b розчиняють в 120мл третBuOH. Додають 50мл 50% водного КОН і потім суміш кип'ятять при 100°С протягом 24 годин. Для обробки суміші дають можливість охолодитися і потім розбавляють 100мл етилацетату. Водну фазу злегка підкисляють доданням 2N водної НСl і екстрагують ще 2 рази 100мл етилацетату. Органічну фазу сушать над MgSO4, фільтрують і концентрують і залишок очищають флешхроматографією (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). Це дає 6Ь у вигляді білої аморфної твердої речовини. ТШХ (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). Rf=0,3. Перекристалізація з толуолу. C25H26FNO5 (432,42) МС (ЕРІ): 433 (М+Н+). Приклад III (-)-цис-2-{3-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 6а (+)3а і метил 2-бромметил-6-метилбензоат 4 дають, аналогічно прикладу 1, продукт 6а молекулярної маси 432,42 (C25H26FNO5); МС (ЕРІ): 433 (М+Н+). Приклад IV цис-2-(3-(2-(4-Метоксифеніл)оксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил)-6метилбензойна кислота 7b 170мг (0,39ммоль) 6b нагрівають в 4мл 5,6М розчину NaOMe/MeOH при температурі масляної бані 120°С протягом 20 годин. Додають етилацетат і 2N НСl і потім суміш піддають обробці, аналогічно синтезу 6b. Це дає 7b у вигляді безбарвної аморфної твердої речовини. ТШХ: (метиленхлорид/метанол/ концентрований аміак, 30/5/1). Rf~0,3. С26H29NО6 (451,52) МС (ЕРІ): 452 (М+Н+). Таким же чином, 6а дає стереоізомерний 7а: ТШХ: (метиленхлорид/метанол/концентрований аміак, 30/5/1). Rf~0,3. С26Н29NO6 (451,52) МС (ЕРІ): 452 (М+Н+). Приклад V (11а) і Приклад VI (11b) 1,3-Циклогександіол і 4-йодметил-2фенілоксазол дають рацемат 12 молекулярної маси 273,33 (C16H19NO3); МС (ЕРІ): 274 (М+Н+). Енантіомери розділяють методом ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку елююють. (+)енантіомер 12а, потім (-)-енантіомер 12b (Chiralpak OD 250 4,6; н-гептан:етанол:ацетонітрил =110:2:1+0,05% трифтороцтова кислота). Метил цис-2-метил-6-[3-(2-фенілоксазол-4ілметокси)циклогексилокси-метил]бензоат 13а 12а і метил 2-бромметил-6-метилбензоат дають 13а молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5); МС (ЕРІ): 436 (М+Н+). Метил цис-2-метил-6-[3-(2-фенілоксазол-4ілметокси)циклогексилокси-метил]бензоат 13b 12b і метил 2-бромметил-6-метилбензоат дають 13b молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5); МС (ЕРІ): 436 (М+Н+). цис-2-Метил-6-[3-(2-фенілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 11а Гідроліз 13а дає 11а молекулярної маси 421,50 (C25H27NO5); МС (ЕРІ): 422 (М+Н+). цис-2-Метил-6-[3-(2-фенілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 11b Аналогічно, 13b дає 11b молекулярної маси 421,50 (C25H27NO5); МС (ЕРІ): 422 (М+H+). Приклад VII (14а) і Приклад VIII (14b) цис-3-(2-п-Толілоксазол-4ілметокси)циклогексанол 15а, b Циклогександіол і 4-йодметил-2-птолілоксазол дають рацемат 15 молекулярної маси 287,36 (C17H21NO3); МС (ЕРІ): 288 (М+Н+). 25 76773 26 Розділення енантіомерів здійснюють, викорис18а і метил 2-бромметил-6-метилбензоат датовуючи ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку ють 19а молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); елююється (+)-енантіомер 15а, а потім (-)МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). Метил цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)-5енантіомер 15b (Chiralpak OD 250 4,6; н-гептан: метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоетанол :ацетонітрил=110:5:1+0,05% трифтороцтоксиметил}-6-метилбензоат 19b вої кислоти). Метил цис-2-метил-6-[3-(2-п-толілоксазол-4ілметокси)циклогексилокси-метил]бензоат 16а 15а і метил 2-бромметил-6-метилбензоат дають 16а молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5); МС (ЕРІ): 450 (М+Н+). Метил цис-2-метил-6-[3-(2-п-толілоксазол-4ілметокси)циклогексилокси-метил]бензоат 16b 15b і метил 2-бромметил-6-метилбензоат дають 16b молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5); МС (ЕРІ): 450 (М+Н+). цис-2-Метил-6-[3-(2-п-толілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 14а 16а дає 14а молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5); МС (ЕРІ): 436 (М+Н+). цис-2-Метил-6-[3-(2-п-толілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 14b 16b дає необхідний продукт молекулярної маси 435,52 (C26Η29ΝΟ5); МС (ЕРІ): 436 (М+H+). Приклад IX (17а) і Приклад X (17b) цис-3-[2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексанол 18а, b Циклогександіол і 2-(4-фторфеніл)-4йодметил-5-метилоксазол дають рацемат 18 молекулярної маси 305,35 (C17H20FNO3); МС(ЕРІ): 306 (М+Н+). Енантіомери розділяють ВЕРХ на хіральній колонці. Спочатку елююється (+)енантіомер 18а, а потім (-)-енантіомер 18b (Chiralpak OD 250 4,6; нгептан:етанол:ацетонітрил=110:2:1+0,05% трифтороцтової кислоти). Метил цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат 19а 18b і метил 2-бромметил-6-метилбензоат дають 19b молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). цис-2-(3-[2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота 17а Гідроліз 19а дає 17а молекулярної маси 453,52 (C26H28FNO5); МС(ЕРІ): 454 (М+Н+). цис-2-(3-[2-(4-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота 17b Аналогічно, 19b дає 17b молекулярної маси 453,52 (C26H28FNO5); MC(EPI): 454 (М+Н+). Приклад XI (20) і Приклад XII (21) Етил 5-бромметил-2-метилбензоат 22 і етил 2бромметил-5-метилбензоат 23 Розчин 3,5г етил 2,5-диметилбензоату, 3,15г N-бромсукциніміду і 100мл чотирихлористого вуглецю, протягом 3 годин, кип'ятять із зворотним холодильником і опромінюють фотолампою 300Вт. Одержаний осад відфільтровують і сконцентрований фільтрат хроматографують на силікагелі. Це дає приблизно суміш 2:3 (22:23) регіоізомерних бензилбромідів 22 і 23 молекулярної маси 257,13 (С11Н13ВrO2); МС(ЕРІ+): 257 (М+Н+). Етил рацемічний цис-5-{3-[2-(4фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензоат 24 і етил рацемічний цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-5метилбензоат 25 При 0°С розчин 150мг рацемічного цис-3-[2-(4фторфеніл) оксазол-4-ілметокси] циклогексанолу 3а в 0,5мл диметилформаміду додають по краплях до суспензії 40мг гідриду натрію (55-65% в 27 76773 28 парафіновому маслі) в 1мл диметилформаміді. Після закінчення виділення газу додають 198мг суміші (2:3) етил 5-бромметил-2-метилбензоату 22 і етил 2-бромметил-5-метилбензоату 23. Після закінчення 30 хвилин при 0°С суміш залишають реагувати протягом ще 1 години при кімнатній те1,0г (6,7 ммоль) 5-гідроксиметил-1,3-діоксан-5мпературі. Суміш виливають в розчин хлориду ілметанолу і 0,5г (16,5ммоль) сполуки 2 розчиняамонію і екстрагують двічі МТВЕ. Екстракти сують в 20мл безводного ДМФА. Додають 300мг 55% шать над сульфатом магнію, фільтрують і конценNaH в парафіновому маслі і потім суміш перемітрують, використовуючи роторний випарник, і пошують при кімнатній температурі протягом 1 годитім продукт очищають хроматографією на ни. Обробку здійснюють аналогічно синтезу сполусилікагелі (мобільна фаза: н-гептан/етилацетат ки 5b. Це дає 28 у вигляді білої аморфної твердої 3:1). Хроматографія дає більш швидко елюйоваречовини. ТШХ (н-гептан/етилацетат 1:2). Rf=0,4. ний продукт - етил рацемічний цис-2-{3-[2-(4C16H18FNO5 (323,33) МС: 324,2 (Μ+Н+). фторфеніл)оксазол-4Метил 2-{5-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-5-метилбензоат ілметоксиметил]-1,3-діоксан-5-ілметоксиметил}-625 молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); метилбензоат 29 МС(ЕРІ+): 468 (М+Н+). Крім того, виділяють продукт, що елююється пізніше, етил рацемічний цис-5-{3-[2-(4фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-2-метилбензоат 24 молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); Сполуку 29 одержують аналогічно синтезу МС(ЕРІ+): 468 (М+Н+). сполуки 5b з 28 і 4. Рацемічна цис-5-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-42-{5-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексило-ксиметил}-2ілметоксиметил]-1,3-діоксан-5-ілметокси-метил}-6метилбензойна кислота 20 метилбензойна кислота 27 Суспензію 47мг етил рацемічного цис-5-{3-[2Сполуку 27 одержують аналогічно синтезу 6b з (4-фторфеніл)оксазол-429 гідролізом. ілметокси]циклогексилоксиметил}-2Приклад XV метилбензоату 24, 2мл 1,1-диметилетанолу і 50% (мас./мас.) гідроксиду калію нагрівають при 85°С (масляна баня) протягом 2 годин. рН доводять до 3, використовуючи розбавлену хлористоводневу кислоту і суміш екстрагують двічі МТБЕ. Екстракти сушать над сульфатом магнію, фільтрують і кон2-{1-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4центрують на роторному випарнику і потім продукт ілметоксиметил]циклогекс-3-енілметокси-метил}-6очищають хроматографією. Хроматографія дає метилбензойна кислота 31 продукт 20 молекулярної маси 439,49 Виходячи з (1-гідроксиметилциклогекс-3(C25H26FNO5); МС(ЕРІ+): 440 (М+Н+). еніл)метанолу, йодиду 2 і броміду 4, методика, Аналогічно 20: описана для 27, приводить до одержання продукту Рацемічну цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-431 молекулярної маси 465,53 (C27H28FNO5); ілметокси]циклогексило-ксиметил}-5МС(ЕРІ): 466 (М+Н+). метилбензойну кислоту 21 одержують з етил раПриклад XVI цемічного цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-5метилбензоату 25. Приклад XIII Рацемічна транс-2-{3-[2-(4фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота 26 Рацемічний транс-3b і метил 2-бромметил-6метилбензоат дають продукт 26 молекулярної маси 439,49 (C25H26FNO5); МС(ЕРІ): 440 (М+Н+). Приклад XIV 5-(2-(4-Фторфеніл)оксазол-4-ілметоксиметил)1,3-діоксан-5-ілметанол 28 2-{1-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметоксиметил]циклогексилметоксиметил}-6метилбензойна кислота 32 Виходячи з (1гідроксиметилциклогексил)метанолу, йодиду 2 і броміду 4, методика, описана для 27, приводить до одержання продукту 32 молекулярної маси 467,53 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Η+). Приклад XVII Рацемічна транс-2-{2-[2-(4 29 76773 30 фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота 33 транс-1,2-Дигідроксициклогексанол, йодид 2 і бромід 4 дають, аналогічно 27, необхідний продукт молекулярної маси 439,49 (C25H26FNO5); МС(ЕРІ): 2-{2-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4+ 440 (М+Н ). ілметокси]метилциклогексилметоксиметил}-6Приклад XVIII метилбензойна кислота 39 (3-Гідроксиметилциклогексил)метанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 39 молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). Приклад XXIV 2-{4-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 34 1,4-Циклогександіол, йодид 2 і бромід 4 дають 34 молекулярної маси 439,49 (C25H26FNO5); МС(ЕРІ): 440 (М+Н+). Приклад XIX 2-{4-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклопент-2-енилоксиметил}-6метилбензойна кислота 35 Циклопент-2-ен-1,4-діол, йодид 2 і бромід 4 дають 35 молекулярної маси 423,45 (C24H22FNO5); МС(ЕРІ): 424 (М+Н+). Приклад XX 2-{5-[2-(4-Фторфеніл)оксазол-4іл]метокси}циклооктилоксиметил}-6метилбензойна кислота 36 1,5-Циклооктандіол, йодид 2 і бромід 4 дають 36 молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). Приклад XXI Рацемічна транс-2-{2-[2-(4фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклооктилоксиметил}-6-метилбензойна кислота 37 транс- 1,2-Циклооктандіол, йодид 2 і бромід 4 дають необхідний продукт молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). Приклад XXII Рацемічна цис-2-{2-[2-(4фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]метилциклогексилметоксиметил}-6-метилбензойна кислота 38 цис-(2-Гідроксиметилциклогексил)метанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 38 молекулярної маси 467,54 (C27H30FNO5); МС(ЕРІ): 468 (М+Н+). Приклад XXIII Рацемічна цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметоксиметил]цикло-гексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 40 цис-3-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і бромід 4 дають продукт 40 молекулярної маси 453,52 (C26H28FNO5); МС(ЕРІ): 454 (М+Н+). Приклад XXV Рацемічна цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексил-метоксиметил}-6метилбензойна кислота 41 цис-3-Пдроксиметилциклогексанол, бромід 4 і йодид 2 (послідовність зворотних реакцій) дають продукт 41 молекулярної маси 453,52 (C26H28FNO5); МС(ЕРІ):454(М+Н+). Приклад XXVI Рацемічна цис-2-{3-[2-(4-фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексил-метокси}-6-метилбензойна кислота 42 цис-3-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і етил 2-гідрокси-6-метилбензоат дають продукт 42 молекулярної маси 439,49 (C25H26FNO5); МС(ЕРІ): 440 (М+Н+). Приклад XXVII Рацемічна транс-2-{4-[2-(4фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексилметокси}-6-метилбензойна кислота 43 транс-4-Гідроксиметилциклогексанол, йодид 2 і етил 2-гідрокси-6-метилбензоат дають продукт 43 молекулярної маси 439,49 (C25H26FNO5); MC(EPI): 440 (М+Н+). Приклад XXVIII Рацемічна цис-2-(2-{3-[2-(4фторфеніл)оксазол-4ілметокси]циклогексил}етил)-6-метилбензойна кислота 44 31 76773 32 цис-3-Етинілциклогекс-2-енол, етил 2-метил-6натрію і метил 2-бромметил-6-метилбензоат. Пістрифторметансульфоніл-оксибензоат і йодид 2 ля аналогічної обробки і хроматографії, як описано дають продукт 44 молекулярної маси 437,52 для цис-рацемату, одержують транс-рацемат 48 (C26H28FNO4); С16Н22О4 (278,35), МС(ЕРІ): 279 (М+H+). + MC (EРl):438 (M+Н ). Рацемати 47 і 48 розділяють хроматографією Приклад XXIX на хіральній фазі (Chiralpak AD/2 250 4,6); нгептан:етанол:метанол =25:1:0,5+0,1% трифтороцтової кислоти, Rf (47a)=8,9хв.; час втримання енантіомеру: Rf (47b)=9,9хв. (абсолютні часи втримання змінюються в залежності від точності Рацемічна транс-2-(2-{3-[2-(4додержання умов хроматографії). фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексил} Реакції, описані нижче, можуть здійснюватися етил)-6-метилбензойна кислота 45 як з чистими стереоізомерами, так і зі сумішами транс-3-Етинілциклогекс-2-енол, етил 2-метилстереоізомерів. 6-трифторметансульфоніл-оксибензоат і йодид 2 Метил 2-{3-[2-(4-бромфеніл)-5-метилоксазолдають продукт 45 молекулярної маси 437,52 4-ілметокси]циклогексило-ксиметил}-6+ (C26H28FNO4); МС (ЕРІ):438 (М+Н ). метилбензоат 49 Приклад XXX Рацемічна транс-2-(2-(3-(2-(4фторфеніл)оксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил)-6-метилбензойна кислота 46 Рацемічна транс-енантіомерна суміш 3b (див. приклад І) і метил 2-бромметил-6-метилбензоат 4 дають необхідний продукт молекулярної маси 439,49 (С25Н26FNO5); МС(ЕРІ): 440 (М+Н+). Приклад XXXI Метил 2-(цис-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат 47 і метил 2-(транс-3-гідроксициклогексилоксиметил)6-метилбензоат 48 8,7г 1,3-циклогександіолу і 12г оксиду дибутилолова розчиняють в 600мл толуолу і, використовуючи водовіддільник, нагрівають реакційну суміш при температурі кипіння. Під час реакції, реакційний об'єм меншає до половини первинного. Через 4 години, реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, і додають 300мл ДМФА, 9,0г метил 2-бромметил-6-метилбензоату і 9,4г фториду цезію. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 12 годин. Реакційну суміш розбавляють, додаючи етилацетат, і промивають насиченим розчином NaCl. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинник видаляють при зниженому тиску і залишок очищають флешхроматографією на силікагелі (нгептан/етилацетат 50:1 1:2). Це дає близько 6г спирту 47 (цис-рацемат) у вигляді масла. С16Н22О4 (278,35), МС(ЕРІ): 279 (М+Н+). Транс- 1,3циклогександіол, що не прореагував, також елююють з хроматографічної колонки. Його алкілують аналогічно прикладу 1, використовуючи гідрид При кімнатній температурі 50мг 60% суспензії гідриду натрію і потім 408мг 2-(4-бромфеніл)-4йодметил-5-метилоксазолу додають до розчину 200мг метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)6-метилбензоату в 5мл диметилформаміду. Через 1 годину, додають метил трет-бутиловий ефір і суміш екстрагують водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ (RP-HPLC). Це дає 49 у вигляді ясно-жовтого масла. С27Н30ВrNO5 (528,45), МС(ЕРІ): 528,2 530,2 (М+Н+). 2-{3-[2-(4-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 50 117мг 49 перемішують в суміші 10мл третбутанолу і 1мл 10N водного розчину гідроксиду калію при 90°С. Через два дні, суміш підкисляють хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає 50 у вигляді аморфної твердої речовини. C26H28BrNO5 (514,52), МС(ЕРІ): 514,29, 516,29 (М+H+). Приклад XXXII 2-{3-[2-(3-Бромфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 51 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6 33 76773 34 метилбензоат і 2-(3-бромфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 57 молекулярної маси 469,97 продукт 51 молекулярної маси 514,42 (С26Н28СlNO5), МС(ЕРІ): 470,43 (М+Н+). (С26H28BrNO5), МС(ЕРІ): 514,30, 516,30 (М+Н+). Приклад XXXVII Приклад XXXIII 2-{3-[2-(3-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 52 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-фторфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 52 молекулярної маси 453,52 (С26Н28FNO5), МС(ЕРІ): 454,35 (М+Н+). Приклад XXXIV 2-{3-[2-(3-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси] циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 53 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-метоксифеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 53 молекулярної маси 465,55 (C27H31NO6), МС(ЕРІ): 466,37 (М+Н+). Приклад XXXV 2-{3-[2-(3-Трифторметилфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота 54 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-трифторметилфеніл)-4йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 54 молекулярної маси 503,52 (C27H28F3NO5), МС(ЕРІ): 504,37 (М+Н+). Приклад XXXVI 2-{3-[2-(3-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 57 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-хлорфеніл)-4-йодметил-5 2-{3-[2-(4-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 58 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(4-хлорфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 58 молекулярної маси 469,97 (C26H28ClNO5), МС(ЕРІ): 470,40 (М+Н+). Приклад XXXVIII 2-{3-[2-(3-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 59 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-метилфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 59 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), МС(ЕРІ): 450,53 (М+Н+). Приклад XXXIX 2-{3-[2-(3,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 61 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3,4-диметилфеніл)-4-йодметил5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 61 молекулярної маси 463,58 (С28Н33NO)5), МС (ЕРІ): 464,22 (М+Н+). Приклад XL 2-{3-[2-(2,4-Диметилфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота 62 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(2,4-диметилфеніл)-4-йодметил5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 62 молекулярної маси 463,58 (C28H33NO5), МС(ЕРІ): 464,22 (М+Н+). 35 76773 36 ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойної кислоти і 25мг ціаніду цинку розчиняють в 5мл диметилформаміду. Реакційну суміш дегазують і насичують аргоном, і додають 20мг тетракістрифенілфосфінпаладію. Суміш перемішують при 100°С протягом 12 годин. Після 2-{3-[2-(2-Метилфеніл)-5-метилоксазол-4охолоджування до кімнатної температури, додаілметокси]циклогексилокси-метил}-6ють воду до реакційної суміші, яку потім екстрагуметилбензойна кислота 63 ють етилацетатом. Об'єднані органічні фази суМетил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6шать над сульфатом магнію, розчинники метилбензоат і 2-(2-метилфеніл)-4-йодметил-5видаляють при зниженому тиску і залишок очищаметилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, ють ОФ-ВЕРХ. Це дає 68 у вигляді аморфної яснопродукт 63 молекулярної маси 449,55 (С27Н31NO5), жовтої твердої речовини. C27H28N2O5 (460,53), МС(ЕРІ): 450,20 (М+Н+). МС(ЕРІ): 461,20 (М+Н+). Приклад XLII Приклад XLV Приклад XLI 2-{3-[2-(3-Трифторметоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}6-метилбензойна кислота 64 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3-трифторметоксифеніл)-4йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 64 молекулярної маси 519,52 (C27H28F3NO6), МС(ЕРІ): 520,20 (М+Н+). Приклад XLIII 2-{3-[2-(3,4-Диметоксифеніл)-5-метилоксазол4-ілметокси]циклогексило-ксиметил}-6метилбензойна кислота 61 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(3,4-диметоксифеніл)-4йодметил-5-метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 67 молекулярної маси 495,58 (C28H33NO7), МС(ЕРІ): 496,20 (М+Н+). Приклад XLIV 2-{3-[2-(3-Ціанофеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогескилоксиметил}-6метилбензойна кислота 68 13мг 2-{3-[2-(3-бромфеніл)-5-метилоксазол-4 2-Метил-6-[3-(5-метил-2-фенілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 69 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-феніл-4-йодметил-5метшюксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 69 молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5), МС(ЕРІ): 436,32 (М+Н+). Приклад XLVI 2-Метил-6-[3-(5-метил-2-п-толілоксазол-4ілметокси)циклогексилоксиметил] бензойна кислота 70 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 70 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), МС(ЕРІ): 450,36 (М+Н+). Приклад XLVII 2-{3-[2-(4-Метоксифеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота 71 Метил 2-(3-гідроксициклогексилоксиметил)-6метилбензоат і 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають, аналогічно прикладу 50, продукт 71 молекулярної маси 465,55 (C27H31NO6), МС(ЕРІ): 466,37 (М+Н+). 37 ПРИКЛАД XLVIII Метил-2-{1R,3S-3-[2-(3-фторфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензоат (72) При кімнатній температурі 50мг 60% суспензії гідриду натрію і потім 1,08ммоль 2-(3-фторфеніл)4-йодметил-5-метилоксазолу додають до розчину 200мг метил-2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоату (47а) в 5мл диметилформаміду. Після завершення реакції, хід якої контролювався ТШХ (приблизно одна година), додають метил-трет-бутиловий ефір (~30мл) і суміш екстрагують водою. Органічну фазу сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає 72 у вигляді ясно-жовтого мас+ ла. C27H30FNO5 (467,54), МС(ЕРІ): 468 (М+Н ). 2-{1R,3S-3-[2-(3-Фторфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота (73) 100мг 72 перемішують в суміші 10мл третбутанолу і 1мл 10N водного розчину гідроксиду калію при 90°С. Після завершення реакції згідно ТШХ (аж до двох днів) суміш підкисляють хлористоводневою кислотою і екстрагують етилацетатом. Об'єднані органічні фази сушать над сульфатом магнію, розчинники видаляють при зниженому тиску і залишок очищають ОФ-ВЕРХ. Це дає аморфну тверду речовину, продукт 73, з молекулярною масою 453,52 (C26H28FNO5), МС(ЕРІ): 454,35 (М+Н+). ПРИКЛАД XLIX 2-{1R,3S-3-[2-(3-Метоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота (74) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають в аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 74 молекулярної маси 465,55 (С27Н31NO6), МС(ЕРІ): 466,37 (М+Н+). 76773 38 ПРИКЛАД L 2-{1R,3S-3-[2-(3-Трифторметилфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота (75) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-трифторметилфеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 75 молекулярної маси 503,52 (C27H28F3NO5), MC (ЕРІ): 504,37 (М+Н+). ПРИКЛАД LI 2-{1R,3S-3-[2-(3-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота (76) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-хлорфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 76 молекулярної маси 469,97 (С26Н28СlNO5), МС(ЕРІ): 470,43 (М+Н+). ПРИКЛАД LII 2-{1R,3S-3-[2-(4-Хлорфеніл)-5-метилоксазол-4ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота (77) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-хлорфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 77 молекулярної маси 469,97 (C26H28ClNO5), МС(ЕРІ): 470,40 (М+Н+). ПРИКЛАД LIII 2-{1R,3S-3-[2-(3-Метилфеніл)-5-метилоксазол4-ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота (78) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол да 39 76773 40 ють при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, 2-(3-трифторметоксифеніл)-4-йодметил-5продукт 78 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), метилоксазол дають при аналогічних умовах, опиМС (ЕРІ): 450,53 (М+Н+). саних для 72 і 73, продукт 82 молекулярної маси ПРИКЛАД LIV 519,52 (C27H28F3NO6), МС(ЕРІ): 520,20 (М+Н+). ПРИКЛАД LVIII 2-{1R,3S-3-[2-(3,4-Диметилфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота (79) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 79 молекулярної маси 463,58 (C28H33NO5), МС(ЕРІ): 464,22 (М+Н+). ПРИКЛАД LV 2-{1R,3S-3-[2-(3,4-Диметоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексиоксиметил}6-метилбензойна кислота (83) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3,4-диметоксифеніл)-4-йодметил-5метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 83 молекулярної маси 495,58 (C28H33NO7), МС(ЕРІ): 496,20 (М+Н+). ПРИКЛАД LIX 2-{1R,3S-3-[2-(2,4-Диметилфеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}6-метилбензойна кислота (80) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(2,4-диметилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 80 молекулярної маси 463,58 (C28H33NO5), МС(ЕРІ): 464,22 (М+Н+). 2-Метил-6-[1R,3S-3-(5-метил-2-фенілоксазол4-ілметокси)циклогексилокси-метил}бензойна кислота (84) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-феніл-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 84 молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5), МС(ЕРІ): 436,32 (М+Н+). ПРИКЛАД LX Приклад LVI 2-{1R,3S-3-[2-(2-Метилфеніл)-5-метилоксазол4-ілметокси]циклогексило-ксиметил}-6метилбензойна кислота (81) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(2-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 81 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), МС(ЕРІ): 450,20 (М+Н+). ПРИКЛАД LVII 2-Метил-6-[1S,3R-3-(5-метил-2-фенілоксазол4-ілметокси]циклогексилокси-метил}бензойна кислота (85) Метил 2-(1S,3R-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат (47b) і 2-феніл-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 85 молекулярної маси 435,52 (C26H29NO5), МС(ЕРІ): 436,32 (М+Н+). ПРИКЛАД LXI 2-{1R,3S-3-[2-(3-Трифторметоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}6-метилбензойна кислота (82) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-Метил-6-[1R,3S-3-(5-метил-2-п-толілоксазол4-ілметокси]циклогексилокси-метил} бензойна кислота (86) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол да 41 76773 42 ють при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, ють при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 86 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), продукт 90 молекулярної маси 514,42 МС(ЕРІ): 450,36 (М+Н+). (С26Н28ВrNO5), МС(ЕРІ): 514,30, 516,30 (М+Н+). ПРИКЛАД LXII ПРИКЛАД LXVI 2-Метил-6-[1S,3R-3-(5-метил-2-п-толілоксазол4-ілметокси]циклогексилокси-метил}бензойна кислота (87) Метил 2-(1S,3R-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метилфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 87 молекулярної маси 449,55 (C27H31NO5), МС(ЕРІ): 450,36 (М+Н+). ПРИКЛАД LXIII 2-{1R,3S-3-[2-(4-Бромфеніл)-5-метилоксазол4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6метилбензойна кислота (91) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-бромфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 91 молекулярної маси 514,42 (С26Н28ВrNO5), МС(ЕРІ): 514,29, 516,29 (М+Н+). ПРИКЛАД LXVII Спосіб: 2-{1R,3S-3-[2-(4-Метоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}-6-метилбензойна кислота (88) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 88 молекулярної маси 465,55 (C27H31NO6), МС(ЕРІ): 466,37 (М+Н+). ПРИКЛАД LXIV 2-{1S,3R-3-[2-(4-Метоксифеніл)-5метилоксазол-4-ілметокси]циклогексилоксиметил}6-метилбензойна кислота (89) Метил 2-(1S,3R-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(4-метоксифеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол дають при аналогічних умовах, описаних для 72 і 73, продукт 89 молекулярної маси 465,55 (C27H31NO6), MC (ЕРІ): 466,37 (М+Н+). ПРИКЛАД LXVI 2-{1R,3S-3-[2-(3-Бромфеніл)-5-метилоксазол4-ілметокси]циклогексилокси-метил}-6метилбензойна кислота (90) Метил 2-(1R,3S-3гідроксициклогексилоксиметил)-6-метилбензоат і 2-(3-бромфеніл)-4-йодметил-5-метилоксазол да Метил-[2-(1S,4R-4-третбутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енілоксиметил)-6-метил]бензоат 8,2г 1S,4R-4-третБутилдиметилсиланілоксициклопент-2-енол в 20мл безводного диметилформаміду (ДМФА) додають по краплях в атмосфері аргону при 0°С до суспензії 1,6г 60% NaH в 12мл безводного ДМФА. Потім додають при 0°С 20мл 60% (2-бромметил-6метил)метилбензоату. Після завершення додання баню з льодом видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 6 годин. Потім додають 200мл метил-трет-бутилового ефіру (МТБЕ) і органічну фазу промивають 200мл води і 200мл насиченого розчину NaCl. Органічний шар сушать над MgSO4 і розчинники видаляють. Осад, що залишився, очищають хроматографією (SiO2, н-гептан/МТБЕ 8:1=>3:1), одержуючи продукт, метил-[2-(1S,4R-4-третбутилдиметилсиланілоксициклопент-2 43 76773 44 енілоксиметил)-6-метил]бензоат, у вигляді жовтого [1S,4R-4-(5-метил-2-фенілоксазол-4масла. C21H32O4Si (376,57), РХМС (ЕРІ): 377 (МН+). ілметокси)циклопент-2-енілокси-метил]}бензоат, у Метил-[2-(1S,4R-4-гідроксициклопент-2вигляді жовтуватого масла. C25H25NO5 (419,48). енілоксиметил)-6-метил]бензоат РХМС (ЕРІ): 420 (МН+). До розчину 2,3г метил-[2-(1S,4R-4-трет2-Метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2-фенілоксазолбутилдиметилсиланілоксициклопент-24-ілметокси)циклопент-2-енілоксиметил]бензойна енілоксиметил)-6-метил] бензоату в 20мл ТГФ докислота дають 10мл 1М розчину тетрабутиламонійфториду 60мг Метил-{2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2в ТГФ і суміш перемішують протягом 20хв. при фенілоксазол-4-ілметокси) циклопент-2кімнатній температурі. Суміш розбавляють 100мл енілоксиметил]}бензоату в 1мл 10М водного КОН і МТБЕ і промивають 3 рази 100мл води, потім 50мл 1мл трет-бутанолу перемішують протягом 4 днів насиченого розчину NaCl. Органічний шар сушать при 100°С. Суміш розбавляють 10мл води і екстнад MgSO4 і розчинник видаляють. Осад, що зарагують 3 рази 10мл етилацетату. Об'єднані оргалишився, очищають хроматографією (SiO2, ннічні шари сушать над MgSO4 і розчинники видагептан/МТБЕ 1:1), одержуючи продукт, метил-[2ляють. Очищення залишку, що залишився, за (1S,4R-4-гідроксициклопент-2-енілоксиметил)-6допомогою ВЕРХ дає 2-метил-6-[1S,4R-4-(5метил] бензоат, у вигляді жовтуватого масла. метил-2-фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2C15H18O4 (262,31). РХМС (ЕРІ): 263 (МН+). енілоксиметил]бензойну кислоту у вигляді безбарМетил-{2-метил-6-[1S,4R-4-(5-метил-2вного масла. C24H23NO5 (405,45). РХМС (ЕРІ): 406 фенілоксазол-4-ілметокси)циклопент-2(МН+). енілоксиметил]} бензоат Таблиця 1а 300мг метил-[2-(1S,4R-4-гідроксициклопент-2енілоксиметил)-6-метил] бензоату в 2мл безводноПриклад № PPARa; EC50 [нМ] го ДМФА додають по краплях в атмосфері аргону XL VIII 0,25 до суспензії 55мг 60% NaH в 3мл безводного XLIX 0,52 L 0,19 ДМФА. Після перемішування протягом 20хв. при LI 0,31 кімнатній температурі додають розчин 320мг 5LII 0,10 метил-2-фенілоксазол-4-ілметилхлориду в 1мл LIU 0,40 ДМФА. Суміш перемішують протягом 90 хв. при LIV 0,08 кімнатній температурі, потім додають 0,5мл ізопLV 0,09 LVI 0,54 ропанолу з подальшим доданням 20мл МТБЕ. LVII 0,13 Розчин промивають 3 рази 20мл води, потім 20мл LVIII 0,46 насиченого розчину NaCl, органічний шар сушать LIX 0,20 над MgSO4 і розчинники видаляють. Осад, що заLX 10 LXI 0,08 лишився, очищають хроматографією (SiO2, нLXII 0,56 гептан/МТБЕ 5:1). Відбирають фракції, що містять LXIII 0,13 продукт, і після видалення розчинників ще раз LXIV 1,1 піддають хроматографії (SiO2, н-гептан/етилацетат LXV 0,48 10:1), одержуючи продукт, метил-{2-метил-6 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601