Комбінаційна медикаментозна терапія в лікуванні ожиріння

1. Процес лікування ожиріння, який відрізняє ться тим, що він включає у себе введення пацієнту, що цього потребує, ефективної кількості комбінації одного чи більше інгібіторів холінестерази та одного чи більше антидепресантів, шляхом чого лікується зазначене ожиріння без введення анорексигенного засобу. 2. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що зазначені один чи більше інгібітори холінестерази вибирають із групи, що складається із оборотного інгібітора холінестерази, псевдо-необоротного інгібітора холінестерази, необоротного інгібітора холінестерази та їх сумішей. 3. Процес за п. 2, який відрізняється тим, що зазначені один чи більше оборотні інгібітори холінестерази вибирають із групи, що складається із такрину, донепезилу, едрофонію, галантаміну та їх сумішей. 4. Процес за п. 2, який відрізняється тим, що зазначені один чи більше псевдо-необоротні інгібітори холінестерази вибирають із групи, що складається із фізостигміну, ептастигміну, піридостигміну, неостигміну, ганстигміну, ривастигміну, демекарію, амбенонію та їх сумішей. 2 (19) 1 3 85069 4 (десвенлафаксину), DVS-233 SR, сибутраміну та їх 26. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що сумішей. зазначені інгібітор холінестерази й антидепресант 11. Процес за п. 7, який відрізняється тим, що вводять пацієнту з різницею в часі. зазначеними інгібіторами повторного поглинання 27. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що норепінефрину є селективні інгібітори повторного зазначений пацієнт втрачає принаймні приблизно поглинання норепінефрину, вибрані із групи, що 15 фунтів маси свого тіла приблизно через 70 днів складається із ребоксетину, атомоксетину та їх лікування. сумішей. 28. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що 12. Процес за п. 7, який відрізняється тим, що зазначений пацієнт втрачає принаймні приблизно зазначені інгібітори повторного поглинання норе20 фунтів маси свого тіла приблизно через 100 пінефрин-допаміну вибирають із групи, що склададнів лікування. ється із амінептину, бупропіону, GW353162 та їх 29. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що сумішей. зазначений анорексигенний засіб вибирають із 13. Процес за п. 7, який відрізняється тим, що групи, що складається із амфетаміну, метамфетазазначені інгібітори моноаміноксидази вибирають міну, декстроамфетаміну, фентерміну, бензфетаіз групи, що складається із бефлоксатону, брофаміну, фендиметразину, фенметразину, діетилпророміну, депренілу, ізокарбоксазиду, моклобеміду, піону, мазиндолу, фенфлураміну, паргіліну, фенелзину, селегіліну, транілципроміну фенілпропаноламіну та їх сумішей. та їх сумішей. 30. Процес для досягнення бажаного зменшення 14. Процес за п. 1, який включає у себе введення маси тіла, який включає у себе введення пацієнту, комбінації ефективних кількостей інгібітора холінещо цього потребує, ефективної кількості комбінації стерази і селективного інгібітора повторного поодного чи більше інгібіторів холінестерази і одного глинання серотоніну. чи більше антидепресантів, внаслідок чого зазна15. Процес за п. 14, який відрізняється тим, що чений пацієнт втрачає бажану кількість маси свого зазначена комбінація містить ефективні кількості тіла без введення анорексигенного засобу. галантаміну і циталопраму. 31. Процес за п. 30, який відрізняється тим, що 16. Процес за п. 15, який відрізняється тим, що зазначений пацієнт має надмірну масу тіла. зазначений галантамін вводять у кількості 4 32. Процес за п. 30, який відрізняється тим, що мг/дозу, а зазначений циталопрам вводять у кільзазначений пацієнт страждає на ожиріння. кості 20 мг/дозу. 33. Процес запобігання небажаному зростанню 17. Процес за п. 15, який відрізняється тим, що маси тіла, який включає у себе введення пацієнту, зазначені галантамін і циталопрам вводять пацієнщо цього потребує, ефективної кількості комбінації ту один раз на день. одного чи більше інгібіторів холінестерази і одного 18. Процес за п. 14, який відрізняється тим, що чи більше антидепресантів, шляхом чого здійснюзазначена комбінація містить ефективні кількості ється запобігання небажаному зростанню маси донепезилу і сертраліну. тіла зазначеного пацієнта без введення анорекси19. Процес за п. 1, який включає у себе введення генного засобу. комбінації ефективної кількості інгібітора холінес34. Процес за п. 33, який відрізняється тим, що терази та інгібітора повторного поглинання серозазначений пацієнт має надмірну масу тіла. тонін-норепінефрину. 35. Процес за п. 33, який відрізняється тим, що 20. Процес за п. 19, який відрізняється тим, що зазначений пацієнт страждає на ожиріння. зазначена комбінація містить ефективні кількості 36. Процес для полегшення зменшення маси тіла ривастигміну і венлафаксину. пацієнта, що не страждає на депресію, який відрі21. Процес за п. 20, який відрізняється тим, що зняється тим, що він включає у себе введення зазначений ривастигмін вводять пацієнту в кількозазначеному пацієнту комбінації одного чи більше сті 0,4-6,0 мг/дозу, а зазначений венлафаксин інгібіторів холінестерази і одного чи більше антивводять пацієнту в кількості 37,5-225 мг/дозу. депресантів у кількості, достатній для зменшення 22. Процес за п. 20, який відрізняється тим, що маси тіла без введення анорексигенного засобу. зазначені ривастигмін і венлафаксин вводять паці37. Процес для сприяння зменшенню маси тіла єнту двічі на день. пацієнта, що цього потребує, який включає у себе 23. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що введення зазначеному пацієнту протягом тривалозазначений інгібітор холінестерази вибирають із го часу комбінації одного чи більше інгібіторів хогрупи, що складається із ривастигміну, галантаміну лінестерази і одного чи більше антидепресантів у і донепезилу, а зазначений антидепресант вибикількості, достатній для сприяння зменшенню маси рають із групи, що складається із венлафаксину, його тіла без введення анорексигенного засобу. циталопраму, есциталопраму, флувоксаміну, па38. Процес для підтримування стабільної маси роксетину, дулоксетину, сертраліну, бупропіону, тіла пацієнта, який відрізняється тим, що він GW353162, S33005, DVS-233 (десвенлафаксину), включає у себе введення зазначеному пацієнту DVS-233 SR та їх сумішей. ефективної кількості комбінації одного чи більше 24. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що інгібіторів холінестерази і одного чи більше антизазначені інгібітор холінестерази й антидепресант депресантів, шляхом чого пацієнт підтримує стабівводять пацієнту одночасно. льну масу свого тіла без введення анорексигенно25. Процес за п. 1, який відрізняється тим, що го засобу. зазначену комбінацію вводять пацієнту у препараті 39. Процес за п. 38, який відрізняється тим, що регульованого вивільнення. зазначений пацієнт страждає на ожиріння. 5 85069 6 40. Процес для зменшення маси тіла пацієнта, що 49. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відріцього потребує, який відрізняється тим, що він зняється тим, що зазначені один чи більше інгібівключає у себе введення зазначеному пацієнту тори холінестерази містять ривастигмін, а зазнапротягом тривалого часу комбінації одного чи бічені один чи більше антидепресанти містять льше інгібіторів холінестерази і одного чи більше венлафаксин. антидепресантів у кількості, достатній для того, 50. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відріщоб викликати зменшення маси тіла пацієнта без зняється тим, що зазначені один чи більше інгібівведення анорексигенного засобу. тори холінестерази містять галантамін, а зазначені 41. Фармацевтична композиція, яка містить суміш один чи більше антидепресанти містять циталопефективної кількості одного чи більше інгібіторів рам. холінестерази і одного чи більше антидепресантів 51. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрібез анорексигенного засобу. зняється тим, що зазначені один чи більше інгібі42. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрітори холінестерази містять донепезил, а зазначені зняється тим, що зазначені один чи більше інгібіодин чи більше антидепресанти містять сертралін. тори холінестерази вибирають із групи, що скла52. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрідається із оборотного інгібітора холінестерази, зняється тим, що зазначені один чи більше інгібіпсевдо-необоротного інгібітора холінестерази, тори холінестерази містять галантамін, а зазначені необоротного інгібітора холінестерази та їх суміодин чи більше антидепресанти містять дулоксешей. тин. 43. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрі53. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що зазначені один чи більше обозняється тим, що зазначені один чи більше інгібіротні інгібітори холінестерази вибирають із групи, тори холінестерази містять галантамін, а зазначені що складається із такрину, донепезилу, едрофоодин чи більше антидепресанти містять пароксенію, галантаміну та їх сумішей. тин. 44. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрі54. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрізняється тим, що зазначені один чи більше псевзняється тим, що зазначеною композицією є комдо-необоротні інгібітори холінестерази вибирають позиція регульованого вивільнення. із групи, що складається із фізостигміну, ептастиг55. Набір, який містить одну або більше фармацеміну, піридостигміну, неостигміну, ганстигміну, ривтичних композицій, які містять суміш ефективної вастигміну, демекарію, амбенонію та їх сумішей. кількості одного чи більше інгібіторів холінестерази 45. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відріі одного чи більше антидепресантів без анорексизняється тим, що зазначені один чи більше негенного засобу. оборотні інгібітори холінестерази містять органо56. Набір за п. 55, який відрізняється тим, що фосфа т. зазначені один чи більше інгібітори холінестерази 46. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрівибирають із групи, що складається із оборотного зняється тим, що зазначені один чи більше неінгібітора холінестерази, псевдо-необоротного оборотні інгібітори холінестерази вибирають із інгібітора холінестерази, необоротного інгібітора групи, що складається із сарину, метрифонату, холінестерази та їх суміші. соману, табуну, діізопропілфторфосфа ту та їх су57. Набір за п. 55, який відрізняється тим, що мішей. зазначені один чи більше антидепресанти виби47. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрірають із групи, що складається із трициклічних зняється тим, що зазначені один чи більше антиантидепресантів та їх аналогів, інгібіторів повтордепресанти вибирають із групи, що складається із ного поглинання серотоніну, інгібіторів повторного трициклічних антидепресантів та їх аналогів, інгібіпоглинання серотонін-норепінефрину, інгібіторів торів повторного поглинання серотоніну, інгібіторів повторного поглинання норепінефрину, інгібіторів поглинання серотонін-норепінефрину, інгібіторів повторного поглинання допаміну, інгібіторів повтопоглинання норепінефрину, інгібіторів повторного рного поглинання норепінефрин-допаміну, інгібітопоглинання допаміну, інгібіторів повторного поглирів повторного поглинання серотоніннання норепінефрин-допаміну, інгібіторів повторнорепінефрин-допаміну, акселераторів повторного ного поглинання серотонін-норепінефринпоглинання серотоніну, агоністів серотоніну та їх допаміну, акселераторів повторного поглинання проліків, та їх сумішей. серотоніну, агоністів серотоніну та їх проліків, і їх 58. Набір за п. 55, який відрізняється тим, що сумішей. зазначені один чи більше інгібітори холінестерази 48. Фармацевтична композиція за п. 41, яка відрівибирають із групи, що складається із ривастигмізняється тим, що зазначені один чи більше інгібіну, галантаміну і донепезилу, а зазначені один чи тори холінестерази вибирають із групи, що склабільше антидепресанти вибирають із групи, що дається із ривастигміну, галантаміну і донепезилу, складається із венлафаксину, циталопраму, есциа зазначені один чи більше антидепресантів вибиталопраму, флувоксаміну, пароксетину, дулоксерають із групи, що складається із венлафаксину, тину, сертраліну, бупропіону, GW353162, S33005, циталопраму, есциталопраму, флувоксаміну, паDVS-233 (десвенлафаксину), DVS-233 SR та їх роксетину, дулоксетину, сертраліну, бупропіону, сумішей. S33005, DVS-233 (десвенлафаксину), DVS-233 SRia їх сумішей. 7 85069 Дана заявка претендує на корисний ефект попередньої заявки на патент США № 60/523,610 від 19 листопада 2003p., уміст якої включений тут в усій його повноті шляхом посилання. Не застосовується. Ожиріння є найбільш поширеним серед пов'язаних з харчуванням розладів здоров'я у США і, можливо, в усі х розвинених країнах світу. Численними дослідженнями було показано, що зменшення надмірної маси тіла суттєво знижує ризик виникнення таких хронічних хвороб, як діабет, підвищений кров'яний тиск, гіперліпідемія, коронарна хвороба серця та хвороби скелетно-м'язової системи. Сьогодні в медикаментозному лікуванні ожиріння і в зниженні маси тіла застосовують селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (SSRI) разом із засобом зниження апетиту, фентерміном [Патент США №6,548,551], оптично чисті [сибутрамінові] метаболіти, [Патент США №6,538,034] і резерпін разом з таким антидепресантом, як тразодон, бупропіон та флоксетин [Патент США №4,895,845]. Серед інших медикаментозних методів лікування опасистості можна згадати також застосування реактиватора ацетилхолінестерази [Патент США №5,900,418], похідної азаіндолілу [Патент США №6,583,134] та сполук, що підвищують термогенез і ліполіз [Патент США №6,534,496]. Проблемою сучасних процесів лікування ожиріння та зменшення маси тіла є те, що вони в багатьох випадках не забезпечують досягнення головної цілі їх застосування - зменшення маси тіла. Режими медикаментозного лікування, які спочатку дають позитивний ефект, у подальшому часто виявляються неспроможними продовжувати зменшування маси тіла пацієнта або підтримувати її на стабільному рівні. Отже, цілком очевидною є потреба в ефективних процесах медикаментозної терапії для досягнення бажаного зменшення маси тіла і лікування ожиріння. Ці та інші потреби дозволяє задовольнити даний винахід. Даним винаходом пропонуються процеси лікування ожиріння, досягнення бажаного зменшення маси тіла, запобігання небажаному зростанню маси тіла, полегшення зменшування маси тіла, надання допомоги в зменшенні маси тіла, процеси підтримання стабільної маси тіла і процеси зменшування маси тіла пацієнта, що страждає на ожиріння, або пацієнта з надмірною масою тіла, де зазначені процеси в загальному випадку включають у себе введення пацієнту ефективної кількості комбінації із одного чи більше інгібіторів холінестерази і одного чи більше антидепресантів. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу запропоновані процеси включають у себе введення пацієнту, що страждає на ожиріння, або пацієнту з надмірною масою тіла ефективної кількості венлафаксину і ривастигміну. Зазвичай ці процеси здійснюються протягом тривалого часу. Винаходом пропонуються також фармацевтичні склади, які являють собою суміші із одного чи більше інгібіторів холінестерази й одного чи більше антидепресантів. В одному з кращих варіантів здійснення винаходу ці фармацевтичні склади являють собою препарати з регульованим вивільненням ліків. 8 Визначення термінів Термін "що страждає на ожиріння" або "ожиріння" застосовується до пацієнта, який має індекс маси тіла (BMI: body mass index) 30кг/м 2 чи більше, зумовлений надмірною кількістю жирової тканини. Ожиріння може визначатися також за вмістом жирової маси тіла: вміст жирової маси тіла більше 25% для чоловічої статі і більше 30% для жіночої статі. Пацієнт з "хворобливим ожирінням" має індекс маси тіла більше 35кг/м 2. Термін "надмірна маса тіла" застосовується до пацієнта, який має індекс маси тіла 25кг/м 2 чи більше, але менше 30кг/м 2. Термін "індекс маси тіла" або "BMI" являє собою відношення маси тіла до зросту пацієнта і служить оцінкою того, чи відповідає маса тіла даного пацієнта його зросту. Індекс маси тіла обчислюється за такою формулою: BMI=(маса, фунти´700)/(зріст, дюйми)2 або BMI=(маса, кг)/(зріст, м)2 Термін "базова маса тіла" означає масу тіла, яку пацієнт має на початку лікування. Використовуваний тут термін "введення" означає введення ліків пацієнту пероральним шляхом, у формі супозиторій, методом місцевого контакту, внутрішньовенним, інтраперитонеальним або внутрішньом'язовим шляхом, усередину ушкодження, інтраназальним або підшкірним шляхом, або шляхом імплантації пацієнту пристрою уповільненого вивільнення, наприклад, осмотичного мінінасоса. При цьому введення може проводитися як парентеральним шляхом, так і крізь слизувату оболонку (наприклад, перорально, через ніс, вагінальним, ректальним або трансдермальним шляхом) Парентерально введення може здійснюватися, наприклад, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, внутрішньоартеріоловим, інтрадермальним, підшкірним, інтраперитонеальним, інтравентрикулярним та інтракраніальним способами. Серед інших підходящих способів уведення ліків можна назвати, наприклад, застосування ліпосомних препаратів, внутрішньовенного вливання, трансдермальних накладок, тощо. Терміни "інгібітор холінестерази" та "антихолінестеразний агент" є взаємозамінними і означають фармацевтичну сполуку, що інгібує ферментативну активність ацетилхолінестерази (AChE). Інгібітори холінестерази в цілому поділяються на "оборотні," "псевдо-необоротні" або "повільно оборотні" та "необоротні". "Оборотними" інгібіторами холінестерази, як правило, є нековалентні інгібітори. "Псевдо-необоротні", "псевдооборотні" або "повільнооборотні" інгібітори холінестерази реагують ковалентно або нековалентно з AChE з високою афінністю. Псевдо-необоротні інгібітори холінестерази, як правило, але не виключно, мають карбамоїл-естерний зв'язок і гідролізуються AChE-азою, хоча і набагато повільніше, ніж ацетилхолін. Під дією серину активного центра AChEази утворюється карбамоїльована AChE. Тривалість інгібування карбамоїльованими антихолінестеразними агентами може становити приблизно 34 години. Напівперіод активності таких карбамоїлувальних агентів, наприклад, фізостигміну, неос 9 85069 10 тигміну та піридостигміну, може становити приблиof Therapeutics, Chapter 8, 10th Ed., Hardman, зно від 1 до 2 годин. Відмінність між "псевдоLimbird and Goodman-Oilman, Eds., McGraw-Hill необоротними" й "оборотними" інгібіторами холі(2001)], включеній тут шляхом посилання нестерази в загальному випадку віддзеркалює Терміни "регульоване вивільнення", "підтрикількісні різниці у швидкостях деацилювання цього муване вивільнення", "пролонговане вивільнення" і ацилового ферменту Зі "псевдо-необоротними" "вивільнення, визначене в часі", є взаємозамінниінгібіторами холінестерази напівперіод активності ми у застосуванні до будь-якого медикаментозного (t1/2) для гідролізу диметилкарбамоїлового фермепрепарату, в якому вивільнення медикаменту не є нту становить, приблизно, від 15 до 30 хвилин. негайним, тобто, до препарату з "регульованим "Необоротними" інгібіторами холінестерази звививільненням", пероральне введення якого не чайно є фосфорорганічні сполуки. З "необоротнипризводить до негайного вивільнення медикаменми" інгібіторами холінестерази цей активний ферту в пул поглинання. Ці терміни є взаємозамінними мент може спонтанно регенерувати через декілька з терміном "не-негайне вивільнення", визначеним годин або настільки повільно, що повернення у [Remington: The Science and Practice of AChE активності буде залежати від синтезу нового Pharmacy, 21st Ed., Gennaro, Ed., Lippencott ферменту. Ан тихолінестеразні агенти є добре віWilliams & Wilkins (2003)]. У відповідності з цією домими і детально розглянуті, наприклад, у книзі публікацією, негайне і не-негайне вивільнення мо[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis жуть визначатися за таким кінетичним рівнянням: Під поняттям "пул поглинання" розуміють розчин медикаменту, введеного в задане місце поглинання, a kr, ka і ke є константами швидкості першого порядку для (1) вивільнення медикаменту із препарату, (2) поглинання і (3) виведення медикаменту, відповідно. У лікарських форм негайного вивільнення константа швидкості kr вивільнення медикаменту значно перевищує константу kа швидкості поглинання. У препаратів регульованого вивільнення між цими константами має місце протилежне співвідношення, тобто, kr