Композиція, що включає натеглінід, цукор та мікрокристалічну целюлозу

1. Композиція, що включає натеглінід або його фармацевтично прийнятну сіль, цукор та мікрокристалічну целюлозу, причому цукор та мікрокристалічна целюлоза присутні у кількості від 10-90 до 90-10 % мас. відповідно. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що цукор присутній у кількості приблизно від 34 до 75 % мас., а мікрокристалічна целюлоза присутня у кількості від 33 до 75 % мас. 3. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що цукор присутній у кількості приблизно від 25 до 46 % мас. 4. Композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза присутня у кількості від 25 до 67 % мас. 5. Композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза присутня у кількості від 21 до 23 % мас. 6. Композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що мікрокристалічна целюлоза присутня у кількості від 17 до 23 % мас. 7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що натеглінід або його фармацевтично прийнятна сіль присутній у кількості від 0,1 до 35 % мас. 8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що цукор являє собою лактозу. 9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що являє собою таблетку. 10. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що являє собою капсулу. 11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що являє собою желатинову капсулу. 12. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що являє собою рідину 13. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, щю являє собою суспензію. 14. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що являє собою гранульовану композицію. 15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування діабету. UA (21) a200600286 (22) 15.09.2000 (24) 25.10.2010 (31) 0021055.9 (32) 26.08.2000 (33) GB (31) 09/398,364 (32) 17.09.1999 (33) US (31) 09/545,480 (32) 07.04.2000 (33) US (62) 2001053106, 15.09.2000 (46) 25.10.2010, Бюл.№ 20, 2010 р. (72) ГАТЛІН МАРДЖЕРІ РЕГАН, US/US, ПОНГОВСКІ МІШЕЛЬ, US/CH, МЕННІОН РІЧАРД ОУЕН, GB/US, КАРНАХІ АНІЗ АБДУЛКВАДАР, IN/US, ГЮІТАР КРІСТІАН, FR/FR, АЛЛІСОН МАЛЬКОЛЬМ, GB/CH (73) НОВАРТІС АГ, CH (56) ЕР 0749751 А1, 27.12.1996 WO 9856378 А, 17.12.1998 US 4816484 A, 28.03.1989 US 5463116 A, 31.10.1995 DUNNING B.E.: "Nateglinide: A glucose-sensitive insulinotropic agent that is chemically and pharmacologically distinct from the sulfonylureas." CURRENT OPINION IN ENDOCRINOLOGY AND DIABETES, (1999) 6 (SUPPL. 1):S29-S31 KARARA, ADEL H. ET AL: "Lack of pharmacokinetic drug interaction between the antidiabetic agents A 4166 and metformin." PHARMACEUTICAL RESEARCH (NEW YORK), (NOV., 1997) VOL. 14, NO. 11 SUPPL., PP. S557. MEETING INFO.: ANNUAL MEETING OF THE AMERICAN ASSOCIATION OF PHARMACEUTICAL SCIENTISTS BOSTON, MASSACHUSETTS, USA NOVEMBER 2-6, 1997 AMERICAN ASSOCIATION OF PHARMACEUT PERFETTI R ET AL: "NOVEL THERAPEUTIC STRATEGIES FOR THE TREATMENT OF TYPE 2 DIABETES" DIABETES/METABOLISM REVIEWS,US,WILEY, NEW YORK, NY, vol. 14, no. 3, 1998, pages 207-225 2 (19) 1 3 92310 4 16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування діабету 2 типу. 17. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що вона призначена для зниження маси тіла. Винахід стосується комбінації, наприклад, змішаного препарлту або фармацевтичної композиції, відповідно, яка містить натеглінід або репаглінід і щонайменше ще одну антидіабетну сполуку, вибрану з групи, що складається з похідних тіазолідиндіону (глітазонів), похідних сульфонілсечовини й метформіну для одночасного, окремого або послідовного використання для запобігання, затримки розвитку або лікування хвороб, зокрема метаболічних розладів і, особливо, діабету типу 2, а також хвороб і станів, пов'язаних з діабетом; використання такої комбінації з метою одержання лікарського засобу для запобігання, затримки розвитку або лікування метаболічних розладів; використання такої комбінації для косметичного лікування ссавця для того, щоби сприяти косметичне корисній втраті маси тіла; способу запобігання, затримки розвитку або лікування хвороб у теплокровних тварин; способу покращення зовнішнього вигляду теплокровної тварини; фармацевтичної композиції, яка містить натеглінід як одиничний активний агент у композиції та фармацевтично прийнятний носій, а також процесу одержання такої фармацевтичної композиції. Загальноприйнятою метою лікування діабету є полегшення симптомів, покращення якості життя, а також запобігання гострим (гіперосмолярна кома та кетоацидоз) і хронічним ускладненням (наприклад, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія й передчасний атеросклероз). Діабет типу 2 характеризується підвищеною резистентністю до інсуліну в периферичних органах і аномальною секреції інсуліну. Розрізняють щонайменше дві аномалії секреції інсуліну: у першій фазі вивільнення інсуліну відбувається із затримкою і є невідповідним щодо підвищених циркулюючих рівнів глюкози; а в другій фазі секреція інсуліну припиняється. Відомо кілька метаболічних, гормональних і фармакологічних втручань, що стимулюють секрецію інсуліну, включаючи глюкозу, амінокислоти й гастроінтестинальні пептиди. Дослідження, пов'язані з контролем, а також ускладненнями діабету (ДКУД), проведені на суб'єктах, що мають Тип 1 інсуліннезалежного діабету, встановили, що зниження глюкози крові пов'язане зі зниженнями в початку й розвитком діабетичних мікросудинних ускладнень (Diabet Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977986). Таким чином, одним терапевтичним фокусом є оптимізація й потенційна нормалізація глікемічного контролю в суб'єктів з діабетом типу 2. Наявні оральні агенти не здатні задовольнити ці терапевтичні вимоги в деяких підгрупах суб'єктів і призводять до побічних ефектів або їх використання пов'язане з іншими проблемами. Цей винахід стосується комбінації, наприклад, змішаного препарату або фармацевтичної компо зиції, відповідно, яка містить натеглінід формули (І) O H (І) N H O H O або репаглінід і щонайменше ще одну антидіабетну сполуку, вибрану з групи, що складається з похідних тіазолідиндіону (глітазонів), похідних сульфонілсечовини й метформіну, в якій активні інгредієнти присутні в кожному випадку у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, й за бажанням щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія; для одночасного, окремого або послідовного використання, зокрема для запобігання, затримки розвитку або лікування хвороб, зокрема метаболічних розладів і особливо цукрового діабету типу 2, а також хвороб і станів, пов'язаних з цукровим діабетом. Краще, якщо така комбінація є змішаним препаратом або фармацевтичною композицією. Термін "змішаний препарат" або фармацевтична композиція, відповідно, яка містить натеглінід або репаглінід і щонайменше ще одну антидіабетну сполуку, вибрану з групи, що складається з глітазонів, похідних сульфонілсечовини й метформіну, в якій активні інгредієнти присутні в кожному випадку у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі й за бажанням щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія, для одночасного, окремого або послідовного використання", означає, зокрема, "набір частин" у тому розумінні, що компоненти натеглінід або репаглінід і щонайменше ще одна антидіабетна сполука, вибрана з групи, що складається з глітазонів, похідних сульфонілсечовини й метформіну, можуть бути дозовані незалежно або використовуючи різні фіксовані комбінації з різною кількістю компонентів, тобто одночасно або в різні проміжки часу. Складові набору частин можуть потім, наприклад, бути введеними одночасно або хронологічно розмежено, тобто в різні проміжки часу й рівні або різні часові інтервали для будь якої частини набору частин. Краще, якщо інтервали часу вибирають так, що вплив на хворобу, яку лікують, або стан за комбінованого використання частин є довшим, ніж вплив, який одержали б, використовуючи лише будь-який один з компонентів. Краще, якщо має місце щонайменше один корисний ефект, наприклад, спільне підсилення впливу натеглініду або репаглініду й щонайменше ще однієї антидіабетної сполуки, обраної з групи, що складається з глітазонів, сульфонілсечовин і метформіну, зокрема синергізм, наприклад, більший, ніж адитивний ефект, додаткові корисні ефекти, менше побічних ефектів, комбінований терапевтичний ефект у не 5 ефективній дозі одного або кожного з компонентів натеглініду або репаглініду й щонайменше ще однієї антидіабетної сполуки, вибраної з групи, що складається з глітазонів, похідних сульфонілсечовини й метформіну, і, зокрема, сильний синергізм між натеглінідом або репаглінідом і щонайменше ще однією антидіабетною сполукою, вибраною з групи, що складається з глітазонів, похідних сульфонілсечовини та метформіну. Зокрема, цей винахід стосується способу лікування метаболічних розладів, зокрема діабету й особливо цукрового діабету типу 2, або хвороби чи стану, пов'язаного з діабетом, що складається з уведення теплокровній тварині за потреби разом терапевтично ефективної кількості змішаного препарату, що складається з натеглініду й антидіабетної похідної тіазолідиндіону, де кожний з активних інгредієнтів присутній у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін "змішаний препарат" або фармацевтична композиція, відповідно, яка містить натеглінід і антидіабетну похідну тіазолідиндіону, де кожний з активних інгредієнтів присутній у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі, і, за бажанням, щонайменше одного фармацевтично прийнятного носія як змішаного препарату для одночасного, окремого або послідовного використання", означає, зокрема, "набір частин" у тому розумінні, що компоненти натеглінід і антидіабетні похідні тіазолідиндіону можуть бути дозовані незалежно або використовуючи різні фіксовані комбінації з різною кількістю компонентів у різні проміжки часу. Краще, якщо відбувається щонайменше один корисний ефект, наприклад, спільне підсилення впливу натеглініду й антидіабетної похідної тіазолідиндіону, зокрема, синергізм, наприклад, більший ніж адитивний ефект, додаткові корисні ефекти, менше побічних ефектів, комбінований терапевтичний ефект в неефективній дозі одного або кожного з компонентів натеглініду й антидіабетної похідної тіазолідиндіону, зокрема сильний синергізм між натеглінідом і антидіабетною похідною тіазолідиндіоном. "Хвороби й стани, пов'язані з цукровим діабетом", як визначено цим винаходом, означає, крім іншого, гіперглікемію, гіперінсулінемію, гіперліпідемію, резистентність до інсуліну, порушений метаболізм глюкози, ожиріння, діабетичну ретинопатію, дегенерацію м'язів, катаракти, діабетичну нефропатію, гломерулосклероз, діабетичну нейропатію, еректильну дисфункцію, предменструальний синдром, судинний рестеноз і виразковий коліт. Крім того, "хвороби й стани, пов'язані з цукровим діабетом" означає, крім іншого: коронарна хвороба серця, гіпертонія, стенокардія, інфаркт міокарду, удар, розлади шкіри й сполучної тканини, виразки на ногах, метаболічний ацидоз, артрит, остеопороз і, зокрема, стани порушеної толерантності до глюкози. Термін "запобігання" означає профілактичне введення комбінації, наприклад, змішаного препарату або фармацевтичної композиції, здоровим пацієнтам для запобігання спалаху хвороб і станів, згаданих у цьому винаході. Крім того, термін "запобігання" означає профілактичне введення такої 92310 6 комбінації пацієнтам, що знаходяться на попередній стадії хвороби, зокрема діабету, від якої лікують. Термін "затримка розвитку", як використано в цьому винаході, означає введення комбінації, наприклад, змішаного препарату або фармацевтичної композиції, пацієнтам, що знаходяться на попередній стадії хвороби, зокрема діабету, від якої лікують тих пацієнтів, у яких попередня форма відповідної хвороби піддається діагностуванню. Термін "спосіб лікування", як використано в цьому винаході, означає спосіб запобігання хвороби, тобто профілактичне введення комбінації, наприклад, змішаного препарату або фармацевтичної композиції, здоровим пацієнтам для запобігання спалаху хвороб і станів, згаданих у цьому винаході. У цьому винаході значення термінів "активний агент", "активна сполука" або у деяких випадках "сполука" потрібно розуміти як еквівалент. Якщо тільки не зазначено вище, у цьому винаході органічні радикали й сполуки, означені "нижчими" містять не більш ніж 7, краще, якщо не більш ніж 4 атоми вуглецю. Краще, якщо нижчим алкіленом є метилен, етилен або пропілен. Він може бути незаміщеним або заміщеним, наприклад, на гідрокси. Похідною сульфонілсечовини є, наприклад, глізогексепід, глібурид, ацетогексамід, хлорпропамід, гліборнурид, толбутамід, толазамід, гліпізід, карбутамід, гліхідон, глігексамід, фенбутамід або толцикламід; і краще, якщо глімепірид або гліклазид. Краще, якщо галоген - це фтор, хлор або бром. Краще, якщо нижчий алкіл, якщо тільки не зазначено якимось іншим чином, - це етил або найкраще, якщо метил. Краще, якщо нижчий алкокси - це метокси або етокси. Циклоалкіл - це, наприклад, С3-С8циклоалкіл, краще, якщо циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Арил є, наприклад, фенілом або нафтилом, кожний з яких може бути заміщеним, наприклад, на нижчий алкіл, галоген або трифторметил. Натеглінід (ЕР 196222, ЕР 526171, US 5463116 і US 5488150) - 2-етокси-4-[N-{1-(2-піперидинфеніл)-3-метил-1-бутил}-амінокарбонілметил]бензойна кислота (репаглінід, US 5216 167 - також відомий як (S)-2-eтокси-4-{2-[[3-метил-1-[2-(1піперидиніл)феніл]бутил]-аміно]-2-оксоетил}бензойна кислота); 5-{[4-(2-(5-етил-2піридил)етокси)феніл]-метил}-тіазолідин-2,4-діон (піоглітазон, ЕР 0 193 256 A1), 5-{[4-(2-(метил-2піридиніл-аміно)-етокси)феніл]метил}-тіазолідин2,4-діон (розіглітазон, ЕР 0 306 228 A1), 5-{[4-((3,4дигідро-6-гідрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1бензопіран-тіазолідин-2,4-діон (троглітазон, ЕР 0 139 421), (S)-((3,4-дигідро-2-(феніл-метил)-2Н-1бензопіран-6-іл)метил-тіазолідин-2,4-діон (енглітазон, ЕР 0 207 605 В1), 5-(2,4-діоксотіазолідин-5ілметил)-2-метокси-N-(4-трифторметилбензил) бензамід (KRP297, JP 10087641-А), 5-[б-(2-фторбензилокси) нафтален-2-ілметил]тіазотидин-2,4діон (МСС555, ЕР 0 604 983 В1), 5-{[4-(3-(5-метил 7 2-феніл-4-оксазоліл)-1-оксопропіл)-феніл]-метил}тіазолідин-2,4-діон (дарглітазон, ЕР 0 332 332), 5(2-нафтилсульфоніл)-тіазолідин-2,4-діон (AY31637, US 4997948) і 5-{[4-(1-метилциклогексил)метокси)-феніл]метил}-тіазолідин-2,4діон (циглітазон, US 4287200), описані специфічно й за походженням у документах, цитованих у дужках після кожної речовини, у кожному випадку, зокрема, у формулі винаходу й кінцевих продуктах прикладів винаходу, описах кінцевих продуктів, фармацевтичних препаратах і формулі винаходу, включених в цей винахід шляхом посилання на цю публікацію. Також включені відповідні стереоізомери, а також відповідні кристалічні модифікації, наприклад, сольвати й поліморфи, які - описані в цьому винаході. Термін натеглінід, як використано в цьому винаході, означає кристалічні модифікації (поліморфи), наприклад, ті, що описані в ЕР 0526171 В1 або US 5488510, відповідно, зміст котрих включено шляхом посилання на цю заявку, зокрема, зміст пунктів формули 8-10, а також відповідні посилання на В-тип кристалічної модифікації. Краще, якщо у цьому винаході використовують В- або Н-тип, ще краще, якщо Н-тип. Будь-яка одна або кілька комбінацій цих сполук, а також інші подібні сполуки або фрагменти в цьому винаході мають назву "антидіабетичні ліки", в описі композицій та способів лікування хвороб. Крім того, МСС555 може бути одержаний, як описано на сторінці 49, рядки 30-45, ЕР 0 604 983 В1; енглітазон, як описано зі сторінки 6, рядка 52, до сторінки 7, рядка б, або аналогічно прикладам 27 або 28 на сторінці 24 ЕР 0 207 605 В1; і дарглітазон і 5-{4-[2-(5-метил-2-феніл-4-оксазоліл)етокси)]бензил}-тіазолідин-2,4-діон (ВМ-13,1246) може бути одержаний як описано на сторінці 8, рядок 42 до рядка 54 ЕР 0 332 332 В1. AY-31637 можуть бути введені, як описано в колонці 4, рядки 32-51 US 4997948, і розіглітазон - як описано на сторінці 9, рядки 32-40 ЕР 0 306 228 А1, останній краще у формі малеатної солі. Згідно з потребами одного пацієнта й за умови, що лікар збирається вводити сполуки, наприклад, фармацевтичні композиції, у окремих таблетках, є можливим уводити антидіабетики, наприклад, розіглітазон, у формі, якій він випускається під торговою маркою AVANDIA™. Троглітазон може бути введеними у формі, в якій він випускається під торговими марками ReZulin™, PRELAY™, ROMOZIN™ (у Великобританії) або NOSCAL™ (в Японії). Піоглітазон може бути введеними, як описано в Прикладі 2 ЕР 0193 256 А9, краще, якщо у формі моногідрохлоридної солі або у формі, якій він випускається під торговою маркою ACTOS™. Циглітазон може, наприклад, бути одержаний, як описано в Прикладі 13 US 4287200. Якщо ліки метформін потрібно вводити в окремій фармацевтичній композиції, він може бути введений у формі, якій він випускається, наприклад, під торговою маркою DIABETOSAN™. Якщо ліки метформін потрібно вводити в окремій фармацевтичній композиції у формі його гідрохлоридної солі, гідрохлоридна сіль метформіну може бути введена у формі, в якій вона випускається, наприклад, під торговими марками DIABETASE 500™, 92310 8 DIABETASE 850™ або GLUCOPHAGES™. Глібурид можна приймати у формі, в якій він випускається під торговою маркою AZUGLUCON™ або EUGLUCON™. Толбутамід може бути введеним у формі, в якій він випускається під торговою маркою ORABET, глімепірид у формі, в якій він випускається під торговою маркою АМАРИЛ™, гліклазид у формі, в якій він випускається під торговою маркою DIAMICRON™, гліборнурид у формі, в якій він випускається під торговою маркою GLUBORID™, і гліхідон у формі, в якій він випускається під торговою маркою GLURENORM™. Сполуки, що мають бути поєднані, можуть бути присутніми як фармацевтично прийнятні. Якщо ці сполуки мають, наприклад, щонайменше один основний центр, вони можуть утворювати складні кислі солі. Відповідні складні кислі солі можуть також бути за бажанням утворені так, що матимуть ще один основний центр. Сполуки, що мають кислотну групу (наприклад, СООН), можуть також утворювати солі з основами. Наприклад, сполуки, що мають бути поєднані, можуть бути присутніми як натрієва сіль, як малат або гідрохлорид. Сполуки, що мають бути поєднані, можуть також бути присутніми у формі сольватів. Рекомендована доза для розіглітазону як одиничних ліків становить 4мг або 8мг, уведена як одинична доза або окремими дозами двічі на день. Найкращі реакції на розіглітазон за лікування діабету спостерігаються як 4мг двічі на день. Рекомендована доза для піоглітазону, що приймають як одиничні ліки, становить 15мг, 30мг або 45мг, що приймають один раз на день. Природа діабету й споріднених хвороб або станів є багатофакторною. За певних обставин можуть бути поєднані ліки з різними механізмами дії. Проте, розглядання будь-якої комбінації ліків, що мають різний тип дії, але діють на одні й ті самі мішені, не обов'язково приведе до комбінації з корисним впливом. Найбільш дивним виявився той експериментальний факт, що комбіноване введення натеглініду або репаглініду й щонайменше ще однієї антидіабетної сполуки, вибраної з групи, що складається з глітазонів, зокрема розіглітазону, троглітазону та піоглітазону, похідних сульфонілсечовини й метформіну приводить до не лише корисного, зокрема синергічного, терапевтичного ефекту, але й також до додаткових переваг, як наслідок комбінованого лікування, а й інших корисних ефектів порівняно з монотерапією, застосовуючи лише одну з фармацевтично активних сполук, що використовували в комбінації, описаній в цьому винаході. Зокрема, найбільш дивним виявився той експериментальний факт, що комбіноване введення натеглініду або його фармацевтично прийнятної солі й антидіабетної похідної тіазолідиндіону приводить до не лише корисного, зокрема синергічного, терапевтичного ефекту, але також до додаткових переваг внаслідок комбінованого лікування, наприклад, вражаючого продовження ефективності, ширшого спектру терапевтичного лікування й вражаючого корисного впливу на хвороби й стани, 9 пов'язані з діабетом, наприклад, менший набір маси. На загальноприйнятих тестових моделях й, зокрема, тих тестових моделях, описаних у цьому винаході, можна показати, що комбінація натеглініду або репаглініду й щонайменше ще однієї антидіабетної сполуки, вибраної з групи, що складається з глітазонів, зокрема розіглітазону, розіглітазону й піоглітазону, похідних сульфонілсечовини й бігуанідинового метформіну або в кожному випадку його фармацевтично прийнятної солі приводить до більш ефективного запобігання або краще, якщо до лікування хвороб, зокрема метаболічних розладів, і особливо цукрового діабету типу 2, а також хвороб і станів, пов'язаних з цукровим діабетом. Зокрема, може бути показано на загальноприйнятих тестових моделях і, зокрема, тих тестових моделях, описаних в цьому винаході, що комбінація натеглініду й антидіабетної похідної тіазолідиндіону, або в кожному випадку його фармацевтично прийнятної солі, приводить до більш ефективного запобігання або краще, лікування хвороб, зокрема метаболічних розладів, зокрема діабету й особливо цукрового діабету типу 2, а також хвороб і станів, пов'язаних з діабетом. За одночасного прийняття це приводить не лише до підсиленого корисного, зокрема синергічного, терапевтичного ефекту, але також до додаткових переваг внаслідок одночасного лікування, наприклад, вражаючого продовження ефективності, ширшого спектру терапевтичного лікування й вражаючих корисних впливів, наприклад, зменшеного набору маси, на хвороби й стани, пов'язані з цукровим діабетом, для кількох комбінацій, як описано в цьому винаході. Крім того, для пацієнталюдини, зокрема для людей у віці, є набагато зручнішим і легшим запам'ятати, що треба приймати дві таблетки водночас, наприклад, перед їжею, ніж кілька разів на день, тобто згідно з більш ускладненим графіком лікування. Ще краще, якщо обидва активні інгредієнти уводять як одну комбінацію, тобто як одну таблетку, у будь-якому випадку це описано в цьому винаході. Прийняття однієї таблетки навіть легше здійснити, ніж прийняття двох таблеток водночас. Крім того, набагато легше здійснити пакування. Фахівець у галузі може сам вибрати відносну модель з використанням тварин для доведення згаданих вище і згаданих нижче терапевтичних показань і корисних ефектів. Фармакологічна активність може, наприклад, бути продемонстрована після процедури in vivo на мишах або в клінічному дослідженні, як описано нижче. Тест in vivo на мишах на контроль вмісту глюкози крові ICR-CDI мишам (самці, п'ятитижневі, маса тіла: приблизно 20г) не давали їсти протягом 18 годин, а потім використовували як піддослідних суб'єктів. Комбінацію згідно з цим винаходом і активні інгредієнти суспендували лише в 0,5% CMC0,14M буферному розчині хлориду натрію (рН7,4) або суспендували в 0,5% за масою. Певну кількість розчину або суспензії, таким чином одержаних, уводили орально піддослідним суб'єктам. Після попередньо визначеного часу визначали 92310 10 відсоток зменшення глюкози крові порівняно з контрольною групою. Клінічні подвійні "сліпі", рандомізовані, з використанням паралельних груп дослідження у суб'єктів з діабетом типу 2 з неадкватно контрольованою дієтою або монотерапією та лише дієтою Ці дослідження доводять, зокрема, синергізм заявленої комбінації, наприклад, комбіновані препарати або фармацевтичні композиції, відповідно. Корисний вплив на хвороби й стани, пов'язані з цукровим діабетом, як визначеноцим винаходом, може бути визначений безпосередньо через результати цих досліджень або змінами протоколу досліджень, відомі фахівцю в галузі. Дослідження є, зокрема, придатними для оцінки впливу монотерапії натеглінідом, репаглінідом, глітазоном, похідною сульфонілсечовини або метформіном і комбінації натеглініду або репаглініду однією або кількома сполуками, вибраними з групи, що складається з глітазонів, похідних сульфонілсечовини або метформіну, на глікемічний контроль. Дослідження є, зокрема, придатними для оцінки впливу монотерапії метформіном або відповідною гідрохлоридною сіллю або комбінації натеглініду й метформіну або відповідної гідрохлоридної солі на глікемічний контроль. Суб'єктів з діагнозом діабет типу 2, хто не досяг приблизної нормоглікемії (НbA1c