Похідні 3бета-алкенілпенаму та їх фармацевтично прийнятні солі

1. Производные 3 [J-алкенилпенама общей формулы (і) (9)п (0 R1R2 О COOR1 где один из R1 и R2 обозначает -COR4, -CN, СНгР5, галоген, -CH=CHR6 либо Q, а другой обозначает водород либо низший апкил или оба вместе обозначают у-лактамовое кольцо, R3 водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал, R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино либо низший алкил, низший алкоксиамино, Rs - гидроксильную группу. -OCONHR7, -OCONH2 или пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое, связанное атомом азота кольцо, Re-CNnn6o-CHO,' * * R7- COCH2CI, Q - пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо, п = 0, 1 либо 2, а также фармацевтически приемлемые соли этих соединений. 2. Соединения по п.1, отличающиеся тем, что один из R1 и R 2 обозначает -COR 4, -CN либо 5 , а другой - водород либо низший алкил. R - водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал. R4 - водород, низший алкил, низший алкокси, бенэилокси, амино либо низший алкиламино, R5 - гидроксильную группу либо -OCONH2 и п = 0,1 либо 2. 3. Соединения по одному из пп, 1 или 2, отли чающиеся тем, что R1 обозначает CN, галоген либо -COR4, R2 - водород и R4 - метил, низший алкокси, бензилокси либо амино. 4. Соединения по одному из пп. 1-3, отличаю щиеся тем, что п = 0 либо 2. 5. Соединения по одному из пп. 1-4, отличаю щиеся тем, что R3 обозначает водород либо бензгидрил. 6. Соединение по п 5, отличающееся тем, что оно представляет собой бензгидриловый эфир (E/ZH2S,3S,5R)-3-(2-nH3HO3TeHWi)-3-MeTHn-7-OKсо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. 7. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой бензгидриловый эфир (Е) - (2S,3S,5R)-3- (2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3 2.0] гептан-2-карбоновой кислоты 8. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой бензгидриловый эфир(1)-(23,35^)-3-(2-цианоэтенил)-3-меткл 4, 4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоновой кислоты. 9 Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой натриевую соль (E)-{2S, 35,5Р)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо4-тиа-1>азабицикло[3.2.0] гептан-2-карбоновой кислоты. 10 Соединение по п. 5, отличающееся тем, что оно представляет собой натриевую соль (Z)(25,33,5Р)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. 11. Соединение по п 5. отличающееся тем, что оно представляет собой натриевую соль (Е)(2S,3S,5R)-3-(2->mopBKHHn)-3-MeTHn-4,4,7-TpHOKсо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. 12. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой натриевую соль (Е)(2S,3S,5R)-3-MeTvm-3-(3-OKco6yT-1-eHmi)-4,4,7-TpHоксо-4-тиа-1 -азаби цикл о[3.2.0]гептан-2-карбоно вой кислоты СМ О ю со о см ЗГ 29435 13. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что оно представляет собой бензгидриловый эфир (Е/7)-(25,35,5Р)-3-(2-карбэмоилвинил)-3-метил7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты,бензгидриловый эфир {E)-(2S,3S, 5В.)-3-(2-карбамоипвикип)-3-метип-4,4,7-триоксо4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептэн-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Z)-(2S,3S,5R)-3 -(2карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 азабицикло[3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевую соль (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-Kap6aMonnвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-аэабицикло (3.2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевую соль(гН25,33,5Я)-3-(2-кзрбамоилвинил)-3-метнл4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Е)(23,33,5В)-Э-{2-этоксикар6онилвинил)-3-метил-7оксо-4-тиа-1-азабицикло[3 2.0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Е)(23,33,5Н)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2карбоновой кислоты, натриевую сопь (Е)(28,33,5Н)-3-(2-этоксикарбонилвинил)-3-метил4,4,7-трмоксо-4-тиа-1 -азабицикло[3 2.0]гептан-2карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Е){28,33,5В)-3-(2-бензилоксикарбонилвинип)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло[3 2 0]гелтан-2-кзрбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Е)(23,33,5Р)-3-(2-6ензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло[3.2.0)гептан-2-карбоновой киспоты, натриевую сопь (Е) Изобретение относится к производным пенама, в частности , к производным 3 Р-алкенилпензма общей формулы I COOR' где один из R1 и R2 обозначает -COR4 -CN, CH2Rb, галоген, -CH=CHR6 либо Q, а другой обозначает водород либо низший алкил или оба вместе обозначают у-лактамовое кольцо, R3 обозначает водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал, R4 обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино, низший алкиламино либо (низший алкил) (низший алкокси) амино. R5 обозначает гидроксильную группу, OCONHR7, -OCONH2 или пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое, связанное через атом азота кольцо, Re обозначает -CN либо -СНО, , (25,33.5Н)-Э-(2-бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоновой кислоты. 14. Производные 3 р-алкенилпенама по одному из пп. 1-13 для профилактики и борьбы с обра зующими р-лактамазу возбудителями болезней в сочетании с р-лактамовыми антибиотиками. 15. Производные 3 р-алкенилпенама по одному из пп. 1-13, обладающие подавляющим Р-лактамазу действием. Приоритет по пунктам и признакам: - * - . * ' 24. 08. 1993 по п.1: производные Зр-алкенилпенэма формулы (і), где один из R1 и R2 обозначает COR4, -CH2R5, а другой - водород либо низший алкил; R3- водород, низший алкил. арилалкил, аллил либо отщепляемый tn vivo радикал; R4 водород, низший алкил. низший алкокси, бенэилокси, амино, низший алкиламино; R~ обозначает гидрокси или -OCONH2; n =0,1 или 2; пп. 2-10, 1215- по п.1; 31. 05. 1994 : производные Зр-алкенилпеиама формулы (I), где один из R1 и R2 обозначает галоген, -CH=rCHR6 либо Q или оба вместе обозначают улактамовое кольцо; R4 - низший алкил, низший алкоксиамино; R5 - - OCONHR7 или пятилибо шестизвенное. содержащее N.S и/или О гетероаром этическое связанное атомом азота кольцо; R6- -CN либо -СНО; R7- -СОСНгСІ; Q - пяти-либо шестизвенное содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо; п. 11. R обозначает-СОСНгСІ. Q обозначает пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо и п = 0, 1 либо 2, а также к фармацевтически совместимым солям этих соединений. Указанные соединения являются новыми и отличаются ценными в терапевтическом отношении свойствами. Прежде всего они обладают ярко выраженным подавляющим р-лактамазу действием и являются тем самым полезным средством для профилактики и борьбы против образующих р-лактамазу возбудителей болезней, применяемым в сочетании с р-лэктамовыми антибиотиками, как ленициллины и цефалоспорины. Кроме того, названные соединения обладают собственной антибактериальной активностью по отношению к отдельным штаммам бактерий, как, например, Acinetobacter spp. Выражение "низший алкил", употребленное само по себе или в каком-либо другом сочетании, как "низший алкокси" или "низший алкиламино", обозначает линейные либо разветвленные насыщенные углеводородные радикалы с числом атомов углерода максимум 7, предпочтительно 1-4, как метил, этил, изопропил или трет-бутил. Понятие "арипалкил" включает в себя бензил, бензгидрил, n-метоксибензил или п-нитробенэил. 29435 Понятие "галоген" включает в себя фтор, хлор, бром или иод Понятие "пяти- либо шестизвенное, содержащее N, S и/или О гетероароматическое кольцо" обозначает предпочтительно 2-пиридил, 1метилпиридин-2-илио. 1,3-тиазол-2-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил и т п Отщепляемый tn vivo радикал представляет собой предназначенный для орального введения радикал, содержащий предпочтительно сложнозфирную группу, как, например, СНгООСС(СНз)з, -СН(СНз>ООСО—( У. -СН(СНЭ)О-С—1~ ОМе, -сн или СН(СНз)ОСО-СН3 Объектом настоящего изобретения являются производные 3 р-алкенилпенама приведенной выше общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли как таковые и в качестве фармацевтически активных веществ, получение этих соединений, далее, лекарственные средства, содержащие одно из соединений общей формулы 1 или его фармацевтически совместимую соль и при определенных условиях дополнительно р-лактамовый антибиотик, получение указанных лекарственных средств, а также применение соединений общей формулы I и их фармацевтически совместимых солей для борьбы и предупреждения болезней, прежде всего бактериальных инфекций, и для изготовления соответствующих лекарственных средств Соединения общей формулы (И) COOFT где R3 имеет указанное выше значение, представляют собой важные промежуточные продукты, используемые для получения соединений общей формулы I Предпочтительными являются соединения формулы I, где один из R 1 и R s обозначает COR , -CN либо -CH2 R5, а другой обозначает водород либо низший алкил, R обозначает водород, низший алкил, арилалкил, аллил либо отщепляемый in vivo радикал, R 4 обозначает водород, низший алкил, низший алкокси, бензилокси, амино либо низший алкиламино, R обозначает гидроксильную группу либо -OCONH2 и п = 0, 1 либо 2 Особенно предпочтительны соединения общей формулы I, где R1 обозначает -CN, галоген либо -COR 4 , R обозначает водород и R 4 обозначает метил, низший алкокси, бензилокси либо амино Предпочтительны соединения, где п обозначает 0 либо 2 Предпочтительны также соединения формулы І, в которой R 3 обозначает водород либо бензгидрил К предпочтительным соединениям относятся, например, следующие бензгидриловый эфир (E/2)-(2S,3S,5R)-3(2-цианоэтенил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1-азабицикло [3 2 0]гептан-2- карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2циакоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло {3 2 01гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (E)-(2S 33,5Р)-3-(2-цианоэтенил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, ! натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-uHaHO3Teнил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло {3 2 0]гептзн-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (Z)- (2S,3S,5R)-3-(2-xnopBHнил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло {3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-MeTmv3(3-оксобут-1-ечил)-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло{3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты К особенно предпочтительным соединениям относятся далее бензгидриловый эфир (E/Z)-(2S,3S,5R)-3(2-карбамоилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа-1 -азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-{2S,3S.5R)-3-(2карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2карбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)-3-(2-Kap6aмоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбонов ой кислоты, натриевая соль (Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-Kapбамоилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1 -азабицикло [3 2 0]гептан-2- карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-{2этоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4--та-1>азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-(2этоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4тиа-1-азабицикло [3 2 0]гептан-2~карбоновой кислоты, натриевая соль (E)-{2S,3S,5R)-3-(2-3 TOKCH карбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R}-3-(2бензилоксикарбонилвинил)-3-метил-7-оксо-4-тиа1-азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, бензгидриловый эфир (E)-(2S,3S,5R)-3-{2бенэилоксикарбонилвинил)-3-метил-4,4,7-триоксо-4-тиа-1-азабицикло [3 2 0]гептан-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (E)-(2S,3S,5R)'3-(2-6eH3Hлоксикарбонилвинил)-3- метил-4,4,7-триоксо-4 29435 тиа-1-аэабицикло [3.2 0]гептан-2-карбоновой кислоты. Производные зр-алкеиилпенама общей формулы I и их фармацевтически совместимые соли могут быть полумены согласно изобретению следующим путем: а) соединение общей формулы COOFT где R3 имеет указанное выше значение, подвергают обменной реакции с соединением общей формулы R1 где R1 и R2 имеют указанные выше значения, а Rs обозначает Р (арил)э, РО(Оалкил) 2, Si(anкил)з либо галоген, в присутствии активирующего агента или б) соединение общей формулы I, где п обозначает 0, окисляют или а) соединение общей формулы I, где R3 имеет значения, отличные от водорода, переводят в соответствующую свободную кислоту и г) при необходимости кислое соединение формулы I переводят в фармацевтически приемлемую соль. Два известных метода, с помощью которых осуществляют вариант а) способа, представлены на схеме 1 (реакция Виттига, соответственно реакция Хорнера). честве растворителей пригодны, например, тетрагидрофуран, толуол, дихлорметэн, ацетонитрил либо бензол. Температуру реакции в зависимости от применяемого растворителя можно варьировать в пределах от -30"С до 80"С. В некоторых случаях соединения формулы і могут быть получены путем реакции между соответственно замещенными галогенидами трифенилфосфония в присутствии окиси 1,2-бутилена в качестве основания и растворителя. Предпочтительная температура реакции лежит при этом в диапазоне от 50 до 70°С. Таким путем получают соединения формулы (, где п - 0. Другими возможностями для осуществления варианта а) способа являются олефинирование по методу Петерсона, а также синтез с помощью реакции Реформатского. При олефинироеании по методу Летерсона литиевые соли тетраалкилсиланов взаимодействуют с соединениями формулы N. На схеме 2 представлено взаимодействие с соответственно замещенным производным литийтриметилсилилметила формулы iV. причем R1 и R3 имеют указанные выше значения. Схема 2 -Г О N (CHs )3 Si-CH-U О о о 3 COOR COOR' Г гГ I V CH-CH-Si(CH3>3 ; COOR Ib ін FV Схема 1 ТГФ - ГҐ 1 О R2 COOFT COOR 1 Заместители R\ Ra и R3 соответствуют указанным выше значениям. Альдегид формулы II путем прямой обменной реакции с алкилиден- трифенил-фосфораиом (Ш, Y обозначает Р (арип)э. реакция Виттига), соответственно с алкилфосфонатом (111; Y обозначает (алкилО)гРО, реакция Хорнера) в присутствии активирующего агента, например основания, такого, как триэтиламин, метилат натрия, литийдиизопропиламин или DBU (1,5диазэбицикло[4.3.0]нон-5-ен), превращают в алкенилзамещенные ленамы формулы 1а. В ка Производные ЗР-алкенилпенама формулы 1Ь образуются из соединений формулы V в результате спонтанной дегидратации. Таким путем получают соединения формулы I, где п = О и R2 представляет собой водород. При осуществлении синтеза с помощью реакции Реформатского соединения формулы II конденсируют, как это представлено на схеме 3, с цинкорганическими производными сложных агалогенэфиров с получением соответствующих сложных Р-гидроксиэфиров формулы VI. Путем отщепления воды образуются соединения формулы I, где п = О, R обозначает COR4, где R4 обозначает низший апкип и Rz представляет собой водород 29435 ве растворителя особенно пригоден дихлорме тан t=0 + ВгСН2К;0ОАпкил COOR 8 IV СН-СН2СООАЛКИЛ Zn COOR' Zn СООАлкип COOR3 tc , R3 имеет указанное выше значение. Окисление сульфидной группы до сульфоксидной либо сульфоновой фуппы осуществляют с помощью известных методов Особенно пригодной для такой цели является проводимая в двухфазной системе реакция между соединениями общей формулы I, где п * 0. и четырехокисью рутения либо водным Схема 4 раствором перманганате калия, а также раствором перекиси водорода Для получения сульфонов пенама могут использоваться также другие окислительные реагенты, как Na2VVO4. или надкислота В качест он н ДМСО, (COCI) Соединение общей формулы I, где л - 0, целесообразно растворять в дихлорметане и добавлять в водную суспензию из метапериодата натрия, карбоната натрия и четырехокиси рутения После окончания реакции органическую фазу отделяют, очнщают и сушат Образование при окислении сульфоксида или же сульфона зависит от характера и/или количества окислителя Перевод соединения формулы I, где R3 имеет значения, отличные от водорода, в свободную кислоту и перевод свободной кислоты в фармацевтически приемлемую соль может осуществляться с помощью известных методов, при определенных условиях в течение одного единственного цикла Сложноэфирные группы, например, бензил, n-нитробензил, бензгидрил, п-метоксибенэил или аллил, могут отщепляться следующим образом Бензил и n-нитробензил путем гидрирования с помощью палладия на угле при температуре в диапазоне от 0°С до 80°С в органическом растворителе, таком, как этилацетат. метанол либо вода, или путем гидролиза в присутствии сульфида натрия в диапазоне от 0°С до комнатной температуры в растворителе, таком, как, например, диметипформамид