Амідинові похідні бензолу, що мають гіпоглікемічну активність, та їх фармацевтично прийнятні солі

Амидиновые производные бензола, имеющие гипогликемическую активность, общей формулы (I): О АКТИВНІСТЬ, .R1 ТА ЇХ (111) где Rj и R'4 являются одинаковыми или различными и представляют собой атом водорода или Сі-С4-алкил; Rs представляет атом водорода, прямую или разветвленную С-гСд-ал иератическую группу, которая может быть замещена метоксигруппой, R6 представляет атом водорода, прямую или разветвленную Сі-С5-алифатическую группу, необязательно замещенную гидрокси груп пой, ацетоксигруппой, Сі-С3-алкоксигруппой, Сі-С3-алкилтиогруппой, необязательно алкилированной аминогруппой, фенилом, Сб-циклоапкильное кольцо, необязательно алкилированную аминогруппу; или R3 и Rs вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо формулы /IV}Re, R. 10 (IV) и их фармацевтически приемлемые соли, где R-i и R2 являются одинаковыми или различными и представляют С-гСз-апифатическую группу, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил; или Ri и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы (II): (И) где Rs представляют водород, Сі-С3-алкил, В представляет алкиленовую группу, необязательно прерываемую кислородом, серой или азотом, необязательно замещенным Сі-Сз-алкилом, которая может быть необязательно замещена С-і-Сзалкилом, или заместители на двух соседних атомах углерода алкиленовой группы образуют бензольное кольцо; или В представляет алкиленовую группу стремя атомами углерода, п равно 0 или 1; Rs представляет прямой или разветвленный С г Сз-алкил, циклогексил или группу формулы (Ш)' где R6 имеет вышеуказанные значения; Rg и Rm являются одинаковыми или различными и представляют атом водорода или С-гС4-алкил, D представляет Сг-Сб-алкилен; или R3 и R5 вместе с атомом углерода и азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы (V): (V) где Re имеет вышеуказанные значения; R-n представляет атом водорода, С-гСг-алкил; Е представляет Сг-алкилен; или R5 и Re вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формульі(УІ): О со 1 СМ 27713 одной или двумя метильными группами, R7 представляет атом водорода, d-Сз-алкил, галоген, СіСз-алкокси, Сі-Сз-алкилсульфонил, С-і-Сз-алкилсульфинил, Сг-Сз-алкоксикарбонил, СгСз-алкилтиогруппу, цианогруппу, трифторметил, при условии, что когда NRTR 2 представляют диалкиламиногруппу и Rs представляет группу формулы (III) (VI) где G представляет ОС 5 -алкилен, который необязательно прерывается атомом кислорода, серы или азота, необязательно замещенным Сі-Сзалкилом, где алкилен необязательно замещен Настоящее изобретение касается новых терапевтических соединений, полезных в качестве противодиабетических средств, в частности, гипогликемических средств Конкретно, настоящее изобретение касается амидиновых производных бензола, имеющих гипогликемическую активность, общей формулы (I) (ill) •N;Rслор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1-аллил-2-[2-(1-пирролидинил)-фенил]-3метил гуанидин, 1,3-диметил-2-(5-метил-2-морфолинофенил)гуанидин, 4-{2-[1-(2-оксизтил)-2-имидазолидинилиденамино]-4-метилфенил}-морфолин, 1-метил-2-(2-морфолинофенил)-3-(н-пентил)гуанидин, 1-(н-6утил)-2-(5-метилморфолинофенил)-3метил гуани дин, 1-(н-бутил)-2-(6-метил-2-морфолинофенил)-3метилгуанидин, 1-(н-бутил)-2-(5-фтор-2-морфолинофенил)-3метилгуанидин, 1-(н-бутил)-2-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин, 1-изобутил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин, 1-втор-бутил-2-(2-морфолииофенил)-3-метилгуанидин, 1-трет-6утил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин, 1-аплил-2~(2-морфолинофенил)-3-метилгуаиидин, 1 -(н-бутил )-2-(2-тиа м орфол и н офен ил )-3метилгуанидин, 1,1-диметил-2-(2-морфолино-5-трифторметилфенил)-гуанидин, І.і-диметтіл-^б-циано-г-морфолинофенил)гуанидин, 1,3-ди-(н-лропил)-2-(2-морфолинофенил)гуанидин, 2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-метил-2»морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-{6-метил-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(4-хпор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(3-хлор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-метокси-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-ДИметил-2-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(4-метил~2-морфолинофенил)гуанидин, гуанидин, 1,1 -диметил-2-(5-мэтилтиометил-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1 -диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-( н-бутил )-1-метил-2-(2-морфол и нофенил)гуанидин, 1,1~био-{2-метоксиэтил)-2-(2-морфолинофенил)~гуанидин, М-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-карбоксамидин, М-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1-карб~ оксамидин, 1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-[2-(1-пирролидинил)-фенил[гуанидин, 1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(2-диметиламинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2Ч2-[М-(2-метоксиэтил)-М-метиламино]-фенил]-гуанидин, 1,1-диметил-2-[2-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-гуанидин, Ы-(2-пиперидинофенил)-морфолин-карбоксамидин, М-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-1-карбоксамидин, 1,1 -д им етил-2-(5-метокси карбон ил-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-метил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-этил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-бутил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-зтил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин, 1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-аллил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин, 1-этип-1-(2-метоксиэтил)~2-(2-морфолинофенил}-гуанидин, 1,1-диаллил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, N-( 2-м орфол и н офен ил )-4- м етил пиперазин-1карбоксамидин, Ы-(2-морфолинофенил)-2,6-диметилморфолин-4-карбоксамидин, М-(2-моофолинофенил)-тиаморфолин-4карбоксамидин, N-(2-мopфoлинoфeнилH-мeтилпипepидин-1карбоксамидин, Ы-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин-1карбоксамидин, 1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(3-метил-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(4-метокси-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-изобутил-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-метилсульфинил-2-морфолинофенил)-гуанидин, 27713 4~[3~(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)-бензил]-морфолин, 4-[4-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)-бензил]-морфолин, М,Ы-диметил-М'-{2-морфолинометилфенил)гуанидин, Г\|-(2-морфолинометилфенил)-морфолин-4карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли Одна группа предпочтительных соединений формулы (I) включает соединения формулы (I), в которых п равно нулю, NR1R2 является морфолино-, тиоморфолино-, пиперидино- или 1-пирролидинилом, R3 является -NH2, Rs является алифатической группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (т е метил, зтил, или аллил), R6 является алифатической группой с 1-4 углеродными атомами, необязательно замещенной метоксигруппой или метилтиогруппой (те метил, этил, аллил, метоксиэтил или метилтиоэтил), или R5 и Re вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы (VI), {те морфолино или тиаморфолино) и R7 является атомом водорода, фтора, хлора, метилом, этилом, метилтиометилом или метилтиогруппой Специфические соединения, входящие в эту группу предпочтительных соединений,включают 1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-фтор-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1 -диметил-2-(5-хлор-2-морфоли нофенил)гуанидин, 1,1 -диметил-2~(5 метил-2-морфолинофенил)гуэнидин, 1,1-диметил-2-(6-метил-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-этил-2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-метилтиометил)-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-этил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин, 1,1-диэтил~2-(морфолинофенил)-гуанидин 1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфоли—нофенил)-гуанидин, 1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)гуанидин, 1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)-гуанидин, 1,1-диметил-2-[2-(1-пирролидинил)-фенил]гуанидин, М-(2-морфолинофенил)-морфолин-4~карбоксамидин, М-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин-4~ карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли Вторая группа предпочтительных соединений формулы (I) включает соединения формулы (I), в которых п равно нулю, NRi R2 означает морфолино или тиаморфолино, R3 является группой формулы (НІ), в которой представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов (т е. метил), и является атомом водорода, R\ яв ляется атомом водорода, представляет собой алифатическую группу, содержащую 1-4 углеродных атома (те метил, бутил или трет-бутил) необязательно замещенной метокси груп пой (т е является метоксиэтилом) и R? означает атом водорода, фтора, метил, метилтио или метилти о метил Специфические соединения, входящие в эту вторую группу предпочтительных соединений, включают следующие 1-бутил-3-метил-2-(2-морфолиноэтил)гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-(4-фтор-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метил-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-{4-метилтио-2-морфолинофенил)-гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метилтиометил-2морфолинофенил)-гуанидин, 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-2-{2-морфолинофенил)-гуанидин, 1,3-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)гуанидин, 1-метил-3-трет-бутил-2-(2-тиаморфолинофенил)-гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли Дальнейшая группа предпочтительных соединений формулы ()) включает соединения формулы (І), в которых п равно нулю, nRi R2 является морфолино, тиаморфолино, морфолинометилом или тиаморфолино метил ом, R3 явпяется алкильной группой с 1-4 углеродными атомами (т е метил и н-бутил), Rs и R6 являются атомами водорода и R7 атом водорода, фтора, метила, метилтио или метилтио метил Характерными соединениями, входящими в эту дальнейшую группу предпочтительных соединений, являются следующие М-(2-морфолинофенил)-ацетамидин, Ы-(4-фтор-2-морфолинофенил)-ацетамидин, М-(4-метил-2-морфолинофенил)-ацетэмидин, Ы-(4-метилтио-2-морфолинофенил)-ацетамидин, ^(4-метилтиометил-2-морфолинофенил)ацетамидин, Ы-(2-тиаморфолинофенил)-ацетамидин, Ы-(2-морфолинометилфенил)-ацетамидин, ^(2-морфолинофенил)-пиваламид, М-(2-морфолинометилфенил)-пиваламидин и их фармацевтически приемлемые соли Соединения формулы (I) могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тертраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота Соединения формулы (I) и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов) Некоторые соединения формулы (I) содержат один или более асимметрических атомов углерода \л существуют в различных оптически активных формах Если соединения формулы (I) содержат 27713 один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает обе энантиомерные формы и их смеси Если соединения формулы (I) содержат более одного хирального центра, то соединения могут существовать в диастериомерных формах Настоящее изобретение включает каждую из этих диастериомерных форм и их смеси Теперь будут описаны методы получения соединений формулы (I) Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы (VII) с) с соединением формулы (X) Ro ..R.10 (X) '= в которой R-із является алкильной группой и В является анионом, таким какфторборатили метосульфат, d) если Re означает атом водорода, то с кетоксимом формулы (XI) Ко ,R.. (XI) с амидом или мочевиной формулы R3CONR5R6 в присутствии конденсирующего средства, такого как, хлорокись фосфора, хлористий тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензол сул ьф он и л Соединения формулы (І), в которых группы R3 и Re вместе с атомами углерода и азота к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой (IV), могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы (VIII) в присутствии хлористого сульфонила (например, хлористого бензолсульфонила) Соединения формулы (І), в которых группы R3 и Rs вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой V, могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы (VII) с мочевиной формулы (XII) 11 (XII) •= "10 (VIII) в присутствии конденсирующего средства,такого как хлорокись фосфора хлористый тионил, хлорангидрид циануровой кислоты, смесь четыреххлористый углерод-трифенилфосфин, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил, в) с соединением формулы (IX) R R=P © в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил Соединения формулы (І), в которых R3 и Rs вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой (V), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (ХШ) ,SMe (ХНІ) в° (IX) в которой R-I2 является атомом хлора, -О-РОСЬ, 0-SOCI-OCOCO или -OSO2Ph_ и В~ является анионом, таким как гало, (те СІ ) или РОСІ -, необязательно в форме соли (т е иодистоводородная соль), в которой Ru и R15 являются атомом водорода с диамином формулы (XIV) RnNHENHRe (XIV) Соединения формулы (І), в которых R3 является прямым или разветвленным алкилом с 1-7 углеродными атомами и/или циклоалкильной группой с 3-7 углеродными атомами группы NR5Re, является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII), необязательно в форме соли (т е хлористоводородной соли) с цианосоединением формулы RaCN необязательно в присутствии хлористого алюминия Соединения формулы (І), в которых группа является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII), необязательно в форме соли (те хлористоводо 27713 родная соль), с цианамидным соединеием.формулы. Реакция может быть проведена в жидкой реакцинчой среде (например, м-крезол) или нагреванием реагентов в отсутствии жидкого носителя. Соединения формулы (І), в которых группа Рз является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (XV) могут быть получены взаимодействием соединения формулы XV!ir .NH 2 (XVIII) с двузамещенным соединением формулы (XIX): (XV) •NHCH с аминами формулы NHRsRe необязательно в жидкой реакционней среде (например, этанол) Соединение формулы (1), в которых Rs является группой формулы (ill), s которой R4 является алкилом и R4' является атомом водорода или алкилом, могут быть получены взаимодействием СОеДИНеНИЯ формулы (XIII), В КОТОРОЙ R1 -4 представляет собой группу R4 и Ris, является группой R'4 с амином формулы HNRsRe Реакция может быть проведена в спиртовой среде (т.е этанол или н-бутанол), необязательно в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, или в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца Если HNR5Re является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде, и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакционном сосуде Соединения формулы (І), в которых Ra является группой формулы (III), в которой Р4-алкил и Rd'-атом водорода или алкил, могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы (XVI) (XVI) NH.CS.N< 14 в которой R-I4 является группой НА И R-I5 является группой R4', с амином формулы HNRsRs- Реакция может быть проведена в присутствии основания (такого как гидроокись калия или карбоната калия) и ацетата свинца Если HNRsRe является аммиаком, то аммиак может быть раствором в спиртовой среде (т е в этаноле) и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакторе Соединения формулы (І), в которых R3 является группой формулы (ПІ), в которой R4 является алкилом и Ra является атомом водорода и в которых Rs является атомом водорода, могут быть получены взаимодействием карбодиамида формулы (XVII): К (СН ? ) 2 L (СН 2 ) 2 К (XVIV) в которой К-удаляемая группа, такая как гало (т е. атом брома или хлора) или толилсульфснил и L является -О-, -S-, прямая связь или -СНгСоединения формулы (І), в которых R3 является группой формулы (НІ), в которой R4 означает пропил и R4' является атомом водорода и в которых RQ означает атом водорода Re является пропилом, могут быть получены взаимодействиям амина формулы H2NR6, в котором Re представляет собой пропил, с тиомочевиной формулы (XVI), в которой R1 и Ris оба являются метилом, в при-4 сутствии гидроокиси і'алия и ацетата свинца. В этой реакции аминогруппа NHRs замещает как тиоксигруппу, так и диметипаминогруппу Соединения формулы (І), в которых R3 является ГРУППОЙ формулы (ПІ), В КОТОРОЙ R4 ЯЕЛЯЄТСЯ метилом и RA - атом водорода, в котором Rs является атомом водорода Re - метил, могут быть получены взаимодействием амина формулы H2NR6, в которой Rs является метилом, с соединением формулы (XIII), в которой группа NR14R15 является бутиламиногруппой В этой реакции аминогруппа NHRe замещает как метилтиогруппу, так и аминогруппу NRuRis Соединения формулы (І), в которых NRiR 2 представляет собой тиаморфолино-1-оксидную группу, могут быть получены окислением (например, используя метапериодат натрия) соединения формулы (І), в котором NRTR? является тиаморфолино. Соединения формулы (І), в которых Rs замещен ацилоксигруппой, могут быть получены ацилированием (т.е. ацетилированием или бечзоилированием) соответствующего соединения Соединения формулы (І), в которых Re представляет собой ал килсульфин ильную группу, могут быть получены окислением (например, с использованием метапериодата натрия) соединений формулы (І), в которых R7 является алкилтиогруппой. Соединения формулы (VII) могут быть получены восстановлением нитрогруппы в соединении формулы (XX).(CH2)nNR1R2 (XX) (XVII) •|NF=C=NR4 с амином формулы Нг NR6 Соединения формулы (І), в которых п равно нулю и NR1R2 является морфолино, тиоморфолино, 1-пирролидинилои или группой пиперидино, например, (а) используя водород и катализаторникель Ренея, (Ь) водород и катализатор палладий на угле, (с) сульфид натрия, (сі) дигидрат хлористого олова (2) в хлористоводородной кислоте, этилацетате или этаноле или (е) железо в присутствии кислоты 27713 СоеДИНеНИЯ формулы (IX), быть получены реакцией морфолина. тиаморфолина, пирролидина, пиперидина, 1-гексагидроазепина и 4-метил-1-пиперазина соответственно с галоидным нитробензолом (т е. 2-фторнитробензол, или 2-хлорнитробензол) в отсутствии или в присутствии растворителя, такого как бензол, этанол или ацетонитрил. Соединения формулы (XXI) могут быть получены взаимодействием соединения формулы (VII) стиофосгеном в жидкой реакционной среде, такой как диоксан. Соединения формулы (ХХІІ) могут быть получены взаимодействием амида или мочевины формулы R3 CO NR5Re с 2-нитроа нили ном в присутствии конденсирующего средства (такого как хлорокись фосфора или хлористый тионил). Соединения формулы (XXII) могут быть получены взаимодействием амидина или гуанидина формулы R3 CNH NRsRe с 2-галонитробензолом (те. 2фторнитробенэолои или 2-хлорнитробензолом). Гипогликемичеокую активность соединений формулы (I), которые представлены а следующих ниже примерах, подтверждали следующим тестом. Крыс, весивших 150-200 г, фиксировали на 18 часов и затем подкожно иньецировали глюкозу (800 мг/4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям ( х мг в 4 или 5 мл 2 % агара/кг) Через два и четыре часа отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы (Kadish А.Н., Little Rl. and Sternberg J.C. Clin. Chem. 14, 116, 1968). Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы плазмы в сравнении с контрольными животньми, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2%-й гомогенат агара. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15% или более снижение глюкозы плазмы при любых значениях до 200 как на втором, так и на четвертом часах В КОТОРЫХ R-I2 представляет собой группу формул OPOCI, OS ОСІ, ОСОСІ и ОЭОгРп, могут быть получены взаимодействием соединений формулы (VIII) с оксихлоридом фосфора, хлористым тионилом, фосгеном или хлористым бензол сул ьфини лом соответственно. Соединения формулы (X) могут быть получены взаимодействием соединений формулы (XIII) с ал котирующим и агентами, такими как диалкилсульфат, фторборат триалкилоксония, или смесь эфират трифторид бора-диазоалканы с последующим подщелачиванием карбонатом натрия или раствором гидроокиси натрия. Соединения формулы (XIII) могут быть получены взаимодействием йодистого метила с тиомочевиной формулы (XVI). Соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием гидроокиси калия с соединением формулы (XII), в которой R14 и R15 оба являются атомом водорода или в которой R-H - бензоил, a R15 - атом водорода, в присутствии ацетата свинца. Соединения формулы (XV) могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы (XVI), в которой Ru и R15 оба являются атомом водорода, с хлористым натрием в присутствии основания, такого как карбонат натрия и медного катализатора, такого каксмеоь хлоридов меди (1) и (2) Тиомочевины формулы (XVI), в которой Ru и R-I5 оба являются атомом водорода, могут быть получены взаимодействием аммиака с изотиоцианатом формулы (XXI). (XXI) NCS Соединения формулы (XVI), в которых R-H является алкильной группой, Ris - атом водорода, могут быть получены взаимодействием аминофенила формулы (VI!), с алкилизотиоцианатом формулы RuNCS. Карбодиамиды формулы (XVII) могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы (XVI), в которой Ru является группой R4 и Ris является атомом водорода, с хлоритом натрия Соединения формулы (XVIII) могут быть получены восстановлением, например, водородом и никелем Ренея соединений формулы (XXII): ,ног Результаты, полученные при любом значении х в описанных выше тестах, обсуждались и гипогликемическую активность каждого соединения классифи цировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение % снижения для классификации активности соединений. А - более чем 25%-ное снижение через два и четыре часа после введения соединения. В - более чем 25%-ное снижение через два часа, но меньше чем 25%-ное снижение через 4 часа. С - снижение в пределах 15-25% через два часа, но более 25%-ное снижение через 4 часа D - снижение в пределах 15-25% как через два часа, так и через 4 часа. Е - снижение в пределах 15-25% через два часа, но меньше чем 15 %-ное снижение через 4 часа. F - менее чем 15% снижение через два часа, но более чем 15% снижение через 4 часа Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, представлены в таблице А. (XXII) Соединения формулы (XX), в которых п равно нулю и NR1R2 представляет собой морфолино, тиаморфолико, 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, могут быть получены взаимодействием 2нитроанилина с соединением формулы (Х!Х). Соединения формулы (XX), в которых п равно нулю и NRiR 2 представляет собой морфолино, тиаморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-гексагидроазепинил или 4-метил-1-пиперазинил, могут 10 27713 Таблица А Пример 1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29 31 33 35 37 39 41 43 45 47 49 51 53 55 57 59 61 83 65 67 69 71 73 75 77 79 81 83 85 87 89 91 93 95 97 99 101 103 105 107 109 111 113 115 117 119 X 52 25 25 25 200 25 50 100 50 40 25 50 25 25 25 50 25 25 200 200 200 25 200 37 38 200 36 36 25 35 36 100 25 200 43 36 25 3,50 25 200 200 25 25 200 200 200 25 25 50 25 25 25 37 25 25 25 25 25 25 25 Активность А Пример 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 В А В Е А D Е В А С А О А Е D В D Е 34 36 38 40 42 44 46 48 50 А А В D В Е D 52 В А 54 56 58 60 62 А А D А А 64 66 68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 100 102 А D А А F Е А D А D D С А С Е D А В В 104 106 108 110 112 114 116 118 120 Е В В В D D В D 11 X 25 25 25 36 25 25 200 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25 200 200 200 36 2Q0 36 200 36 36 37 35 25 37 25 25 36 25 36 25 Активность В В Е В В А А D Е А В В В А D D В F D А D А В А А В В А В Е С В D С А В 25 25 А 25 25 F D 25 Е F F 50 25 200 25 25 200 25 50 25 200 27 37 25 36 36 25 25 25 25 D Е t В С F А В А А Е В В В Е В А В 27713 Продолжение табл А Пример 121 123 125 127 129 131 133 135 137 139 141 143 145 147 149 151 153 155 157 159 161 163 165 167 169 171 173 175 177 179 181 183 185 187 189 191 193 195 197 199 201 203 205 207 209 211 213 215 217 219 221 223 225 227 229 231 233 235 237 239 X 25 38 36 25 25 50 25 25 25 25 25 25 25 36 36 25 25 133 25 50 34 25 200 25 25 25 25 25 25 25 43 25 200 25 25 36 25 12 5 25 25 25 100 200 50 25 36 50 25 30 200 200 35 25 25 35 35 25 34 35 35 Активность Пример Е В 122 124 126 128 130 132 134 136 138 140 142 144 146 148 150 152 154 156 158 160 162 164 166 168 170 172 174 176 178 180 182 184 186 188 190 192 194 196 198 200 202 204 206 208 210 212 214 216 218 220 222 224 226 228 230 232 234 236 238 240 В Е В В в А В в Е В с D D С В в А D А В В В А D D В В D D D D А А D А А D В Е А А А В А D Е Е D А D В F А F В А А А 12 X Активность 25 37 200 25 100 200 25 25 25 100 25 25 200 25 68 25 39 25 25 26 35 25 25 25 25 25 25 35 200 25 25 34 25 25 25 25 200 25 А В 25 А А В А 25 25 200 200 30 30 25 25 35 200 36 35 35 200 35 35 25 25 38 35 36 А А В А А В В А А В А D F D D D А D В D D В А D В С А Е D F А В А В С А С D D F Е А D А А С А А С В В с А А 27713 Продолжение табл. А Пример 241 243 245 247 249 251 253 255 257 259 261 263 265 267 269 271 273 275 277 279 281 283 285 287 289 291 293 295 297 299 301 301 305 307 309 311 X 34 200 25 37 36 35 35 36 36 34 36 38 200 200 35 25 200 25 34 25 35 200 200 36 200 25 35 25 35 34 25 39 28 30 100 200 Активность А В В А В Е А А Пример 242 244 246 248 250 252 254 256 258 260 262 264 266 268 А D С В Е Е 270 272 В В С В 274 276 278 280 282 284 286 288 290 292 294 296 298 300 302 304 306 308 Е 312 Е 3 в А Ё В в А В А В В Е В В А D 310 X 200 200 200 36 25 200 36 34 35 35 37 36 200 35 25 25 128 36 35 35 200 200 35 38 25 85 25 25 35 200 38 40 29 NT 200 _j 200 Активность А Е D А Е А В В Е В В в Е В в в D В В в с Е В Е D С В D Е А А В А D Е NT - не испытывалось Настоящее изобретиние будет проиллюстрировано следующими примерами, приведенными только в качестве примеров. Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом. Пример 1 Раствор дельта-валеолактама(24 г) в сухом бензоле(100 мл) охлаждали до 10°С в ледяной воде и обрабатывали свежедистиллированным оксихпоридом фосфора (22,2 мл) в атмосфере азота в течение времени 10-15 минут. Образовавшееся вначале твердое вещество белого цвета изменялось в течение трех часов до светло-желтого масла Добавляли раствор 4(2-аминофенила)-морфолина(36 г) в сухом бечзола(150 мл) и смесь нагревали при 65°С с перемешиванием в течение 32 часов Бензольный слой сливали, масло промывали два раза бензолом (2 раза по 40 мл), добавляли эфир(100 мл), смесь охлаждали во льду, обрабатывали 10% водным раствором гидроокиси натрия для подщелачивания рН при помешивании. Водный слой экстрагировал я эфиром (2 раза по 100 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой, рассолом и сушили. Раствор фильтровали, растворитель удаляли и получали плотное масло, которое отверждапось при растирании с гексаном. Неочищенное твердое вещество кристаллизовали из горячего гексана и получали 4[2-(2-пиперидинилиденамино)-фенил]-мсрфолин (температура плавления 89-90°С). Пример 2 Раствор продукта, полученного по примеру 1, (10,2 г) в сухом метаноле (30 мл) обрабатывали фумаровой кислотой (4,6 г) Полученное твердое вещество отфильтровывали, кристаллизовали из метанола и получали фумарэт 4-[2~£2-пиперидинилиденамино)-фенил]-морфолина в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (т пл. 210°С, разлаг) Примеры 3-37 Способом, аналогичным описанному выше в примере 1, получали перечисленные в табл. I соединения путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы (VII), в которой является морфолино (А граммов в В мл бензола), с 13 27713 гексан в отношении 3 7, смесь дихлорметангексан в отношении 1 1 и дихлорметан (8) Продукт выделяли в форме соли монофумарата, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1 (9) Продукт был выделен в форме моноиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 2 3 (10) Реакция сопряжения, проведенная при температуре окружающей среды в течений 24 часов и при 70°С в течение 8 часов (11) Продукт выделяли в форме его фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из пропан-2-ола (12) Продукт был выделен в форме сесквифумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир, в отношении 1 1 (13) Соединение формулы (VIII) растворяли в ацетонитриле (120 мл) (14) Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, используя смесь дихлорметан-метанол в отношении 99 1 в качестве элюента Продукт перекристаллизовывали из смеси диметоксиэтан-гексан в отношении 1 1 соединением формулы (VIIt) (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихпорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70°С Примечания ктабл I (1) Продукт перекристаллизовывали из гексана (2) Продукт очищали хроматографией на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1 (3) Продукт выделяли в форме йодистоводородной соли, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1 (4) Реакция сопряжения, проведенная при комнатной температуре (5) Продукт перекристаллизовывали из эфира (6) Соединение формулы (VIII) растворяли в смеси бензола (60 мл) и ацетонитрила (40 мл) (7) Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, последовательно используя следующие элюэнты гексан, смесь дихлорметангексан в отношении 1 9, смесь дихлорметан (С,Н2)т ПриА меры 3 17,8 4 5,3 5 5,4 6 5 7 5,4 8 10 9 3,6 10 10,7 11 36 3,6 12 13 4,5 3,6 14 15 7,1 16 3,5 17 3,6 18 3,4 19 2,5 20 6,8 21 3,1 22 6,8 23 3,8 24 6 25 2,5 26 4,1 В С D Е F т R7 R9 Rio Re T пл(°С) 75 20 25 25 30 25 10 60 10 10 10 25 80 10 30 15 30 30 25 30 25 30 10 20 16,4 5,7 6,3 4 7,5 12,7 2 7,2 2,8 3,2 3,5 4,3 10 3,4 3,8 3,3 1,9 8 2,7 8 2,7 6,3 3 4 100 40 50 25 50 50 20 120 20 30 25 50 40 30 15 25 60 50 25 50 25 50 20 30 13,3 4,1 4,1 3,3 5,5 9 2,4 7,2 2,4 2,4 3 2,7 5,5 2,4 24 2,4 1,4 7,3 2,2 7,3 2,2 5,8 2,7 3,7 6 4 2 40 6 6 6 8 6 14 5 5 8 5 3 3 3 4 4 5 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 н Н Н Н Н Н Н Н Н Me Me Н Me Et r-Pr H Me H 130 92-93 104-105 96-98 79-80 231-232 143 89-90 105-107 72-75 94-96 140-142 110-112 72-74 190 70 184 167-168 110-111 114 108-109 119 98 204-205 12 10 55 4 45 4 10 10 5 н н н н н н н н н н н ri н н н н З-Ме З-Ме 4-Ме 4-Ме 5-Ме 6-Ме 4-Et 14 н н н Me Et i-Pr Me H н н н н н н н н и н н 'Н н н н Me Me Me Me Et н н CH2CH2OMe н cyclohexy! Me Et Et Me Н Me Me н H н Me н H н Me н H н H н H н Примечание (1) (1) (1) (1X2) (1) (3) (1) (1)