Комбінація еплеренону і інгібітора нmg-cоa редуктази та її застосування у лікуванні і профілактиці кардіоваскулярного стану

1. Комбінація, яка містить еплеренон і інгібітор HMG-CoA редуктази. 2. Комбінація за п.1, де комбінація представлена у вигляді дозованої форми, в якій поєднані еплеренон та інгібітор HMG-CoA редуктази. 3. Комбінація за п.1, де комбінація являє собою набір окремо взятих еплеренону та інгібітора HMG-CoA редуктази. 4. Комбінація за п.1, де згадана комбінація являє собою фармацевтичну композицію, що додатково містить фармцевтично прийнятний носій. 5. Комбінація за п.4, де згадані еплеренон та інгібітор HMG-CoA редуктази разом складають терапевтично-ефективну кількість. 6. Комбінація за будь-яким з пп.1-5, в якій згаданий інгібітор HMG-CoA редуктази вибраний із групи, яка містить мевастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, церивастатин, аторвастатин, розувастатин, пітавастатин і їх фармацевтично прийнятні солі, естери, кон’югати кислот і проліки. 7. Комбінація за будь-яким з пп.1-5, в якій згаданим інгібітором HMG-CoA редуктази є аторвастатин або його фармацевтино прийнятна сіль, естер, кон’югат кислоти і пролікарська форма. 8. Комбінація за будь-яким з пп.1-7, в якій згаданий еплеренон і згаданий інгібітор HMG-CoA редуктази присутні в згаданій композиції у ваговому співвідношенні від приблизно десять до одного до приб 2 (19) 1 3 76475 4 18. Застосування за п.17, де згадане вагове спів20. Застосування за будь-яким з пп.13-19, де згавідношення знаходиться в межах від приблизно даний інгібітор HMG-CoA редуктази присутній в п'ять до одного до приблизно один до одного. кількості від приблизно 0,05мг до приблизно 19. Застосування за п.17, де згадане вагове спів100мг. відношення знаходиться в межах від приблизно 21. Застосування за будь-яким з пп.13-20, де згадва до одного до приблизно один до одного. даний еплеренон присутній в кількості від приблизно 0,75мг до приблизно 200мг. Даний винахід стосується способів лікування і/або профілактики одного або декількох патогенних ефектів у суб'єкта, що викликаються або ускладнюються ендогенною мінералокортикоїдною активністю, особливо в присутності дисліпідемії, або в суб'єкта, схильного до дисліпідемії або який страждає на неї. Зокрема, даний винахід стосується спільного використання антагоніста рецепторів альдостерону з інгібітором HMG-CoA редуктази для лікування одного або більше патогенних ефектів, вибраних з, але не обмежуваних ними, станів організму, пов'язаних з порушеннями серцевосудинної системи, запальними процесами, невралгічними захворюваннями, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, порушенням обміну речовин, захворюваннями ендокринної системи, захворюваннями дерматологічного характеру і раковими захворюваннями. Більш конкретно, даний винахід стосується лікування одного або більше зі згаданих вище станів організму методом згаданої вище комбінованої терапії, де антагоніст рецепторів альдостерону являє собою епоксистероїдну сполуку, наприклад, еплеренон. Антагоністи рецепторів альдостерону Альдостерон являє собою найбільш дієвий відомий мінералокортикоїдний гормон організму. Як розуміється під визначенням "мінералокортикоїдний", цей стероїдний гормон має мінералорегулювальну активність. Він сприяє реабсорбції натрію (Na+) не тільки в нирках, але також з нижнього шлунково-кишкового тракту і слинних і потових залоз, причому кожний з цих органів являє собою тканини, що класично реагують на альдостерон. Альдостерон регулює ресорбцію Na+ і води при надлишку виділення калію (K+) і магнію (Мg+). Альдостерон може також провокувати відповідні реакції в неепітеліальних клітинах. Ці реакції можуть мати несприятливі наслідки для структури і функціонування серцево-судинної системи й інших тканин і органів. Отже, альдостерон може привести до порушення роботи цих органів з багатьох причин. Синтез і метаболізм альдостерону регулюється множинними факторами. Вони включають як ренінзалежні, так і неренінзалежні фактори (наприклад, K+, АСТН - адренокортикотропний гормон), що сприяють синтезові альдостерону. Печіночний кровотік шляхом регулювання кліренсу циркуляції альдостерону допомагає визначити в ньому концентрацію плазми крові - важливий фактор при серцевій недостатності, що характеризується зменшенням хвилинного серцевого викиду і печіночного кровотоку. Система ренін-ангіотензин-альдостерон є од ним з гормональних механізмів, залучених до регуляції гомеостазу тиск/об'єм і в розвиток артеріальної гіпертензії. Активація системи ренінангіотензин-альдостерон починається з виділення реніну з юкстагломерулярних клітин у нирках і завершується утворенням ангіотензину II - головного активного виду цієї системи. Цей октопептидангіотензин II - є сильнодіючим судинозвужувальним фактором і викликає ряд інших фізіологічних ефектів, наприклад, стимулює секрецію альдостерону, сприяє втриманню натрію і рідини, гальмує виділення реніну, підвищує активність симпатичної нервової системи, стимулює виділення вазопресину, викликає позитивний міотропний ефект і модулює інші гормональні системи. Попередні дослідження показали, що протидія ангіотензину II, зв'язаного на своїх рецепторах, є плідним підходом для інгібування системи ренін-ангіотензин, при цьому ключова роль приділяється цьому октопептиду, що служить сполучною ланкою у функціонуванні системи ренін-ангіотензин шляхом взаємодії з різними тканинними рецепторами. Відомо декілька антагоністів ангіотензину II як пептидної, так і непептидної природи. Відомо багато лікарських засобів, які блокують рецептори альдостерону. Наприклад, спіронолактон являє собою лікарський засіб, що діє на мінералокортикоїдному рецепторному рівні шляхом конкурентного інгібування процесу зв'язування альдостерону. Ця стероїдна сполука використовується для блокування альдостеронзалежного транспорту натрію в дистальному нирковому канальці з метою зменшення набряку, а також лікування первинної артеріальної гіпертензії і первинного гіперальдостеронізму [F.Mantero та ін. Clin. Set. Моl. Med., 45 (Suppl 1), 219s-224s (1973)]. Спіронолактон використовується також, як правило, при лікуванні інших гіперальдостеронспоріднених хвороб, наприклад, цирозу печінки і застійної серцевої недостатності. Для лікування цирозоспорідненого асциту хворому з непереносимістю спіронолактону вводили дози спіронолактону, які поступово збільшувалися з 1мг до 400мг у день (тобто 1мг/день, 5мг/день, 20мг/день) [Р.А. Greenberger та ін. N. Eng. Reg. Allergy Proa. 7(4), 343-345 (Jul-Aug, 1986)]. Було визнано, що розвиток фіброзу міокарда чутливий до рівнів циркуляції як ангіотензину II, так і альдостерону, і що спіронолактон як антагоніст альдостерону запобігає виникненню фіброзу міокарда на моделях тварин, приєднуючи, тим самим, альдостерон до відкладень надлишкового колагену [D. Klug та ін. Am.J. Cardiol.. 71.(3), 46А54А (1993)]. Повідомлялося також, що спіронолактон запобігає виникненню фіброзу на моделях 5 76475 6 тварин незалежно від розвитку гіпертрофії лівого системи ренін-ангіотензин-альдостерон запропошлуночка і присутності артеріальної гіпертензії новано використовувати комбінацію АСЕ-інгібітора [C.G. Brilla та ін. J.Моl. Cell. Cardiol.. 25(5), 563-575 і спіронолактону. Наприклад, комбінація еналап(1993)]. Спіронолактон у дозах від 25мг до 100мг у рилу і спіронолактону вводиться ходячим хворим день використовується для лікування гіпокаліємії, при одночасному контролі кров'яного тиску [P. викликуваної застосуванням діуретиків, коли каліPoncelet та ін. Am. J. Cardiol., 65(2), 33К-35К єві добавки, які вводяться перорально, або інші (1990)]. Дослідження, проведене на 90 хворих, схеми прийому лікарських засобів з додаванням показало ефективність застосування комбінації калію вважаються неприйнятними [Physicians' каптоприлу і спіронолактону для лікування резисDesk Reference, 55th Edn., p.2971, Medical тентної застійної серцевої недостатності без серEconomics Company Inc., Montvale, N.J. (2001)]. йозних випадків гіперкаліємії [U. Dahlstrom та ін. Попередні дослідження показали, що інгібуюAm. J. Cardiol., 71, 29А-33А (21 Jan 1993)]. Повідочий фермент, що трансформує ангіотензин (АСЕ), млялося, що спільне застосування спіронолактону інгібує систему ренін-ангіотензин шляхом по суті з АСЕ-інгібітором виявило високоефективну дію на повної блокади утворення ангіотензину II. Багато 13 з 16 хворих із застійною серцевою недостатнісАСЕ-інгібіторів використовуються в клінічних умотю [А.А. van Vliet та ін. Am. J. Cardiol., ТУ, 21А-28А вах для боротьби з гіпертензією. Незважаючи на (21 Jan 1993)]. Повідомлялося про клінічні поліпте, що за допомогою АСЕ-інгібіторів можна ефекшення стану здоров'я пацієнтів при спільному зативно боротися з гіпертензією, вони викликають стосуванні спіронолактону й АСЕ-інгібітора - енапобічні ефекти, наприклад, хронічний кашель, шкілаприлу, хоча в цьому повідомленні згадувалося, рну висипку, утрату смакових відчуттів, протеінущо потрібні контрольні іспити для визначення рію і нейтропенію. найменших ефективних доз і з'ясування, кому з Крім того, незважаючи на те, що АСЕпацієнтів найбільшою мірою допомагає така комінгібітори ефективно блокують утворення ангіотенбінована терапія [F. Zannad, Am. J. Cardiol., 71, зину II, у деяких пацієнтів із серцево-судинними 34A-39A (21 Jan 1993)]. При проведенні рандомізахворюваннями важко контролювати рівні вмісту зованого дослідження для оцінкиальдактону виальдостерону. Наприклад, незважаючи на постійзначалася ефективність спіронолактону й АСЕне АСЕ-інгібування в гіпертензивних хворих, що інгібітора на 1663 пацієнтах з гострою серцевою приймають каптоприл, спостерігається поступове недостатністю [В. Pitt та ін. NEJM 341(10): 709-17 повернення альдостерону в плазмі крові до базис1999)]. Результати цього дослідження показали ного рівня [J. Staessen та ін. J. Endocrinol.. 91, 45730% зменшення кількості летальних кінців і 35% 465 (1981)]. Аналогічний ефект спостерігається й у зменшення числа випадків госпіталізації, коли при хворих з інфарктом міокарда, що приймають золікуванні АСЕ-інгібіторами додавали спіронолакфеноприл [С. Borghi та ін. J. Clin. Pharmacol.. 33, тон. В даний час здійснюється велике клінічне до40-45 (1993)]. Цей феномен назвали "просочуванслідження EPHESUS, у якому беруть участь більня альдостерону" ("aldosterone escape"). ше 6000 хворих і яке проводиться з метою Інший ряд антагоністів рецепторів альдостевизначення ефективності еплеренону (епоксимекрону стероїдного типу представлений епоксивміссренону) у комбінації з АСЕ-інгібітором. ними похідними спіронолактону. [Наприклад, у Комбінації антагоніста рецепторів ангіотензину патенті США №4,559,332 (Grab)] описані 9а-11аII і антагоніста рецепторів альдостерону відомі. епоксивмісні похідні спіронолактону як антагоністи Так, [наприклад, у міжнародній заявці альдостерону, які доцільно використовувати як PCT/US91/09362, яка опублікована 25 червня 1992p.], описане лікування гіпертензії з викорисдіуретики. Ці 9 -11 -епоксистероїди цінуються танням комбінації імідазолвмісної сполуки антагочерез їх більш ефективну ендокринну дію в порівніста ангіотензину II і спіронолактону. нянні зі спіронолактоном [М. De Gasparo та ін. Комбінована терапія з використанням антагоJ.Pharm. Exp. Ther., 240(2). 650-656 (1987)]. ніста альдостерону може застосовуватися також у Інший ряд антагоністів рецепторів альдостеконтрацептивних цілях. Наприклад, відомі комбірону стероїдного типу представлений дроспіренонації дроспіренону з естрадіолом (SH-641, Angeliq) ном. Розроблена фірмою Schering Ag, ця сполука і дроспіренону з етинілестрадіолом (SH-470, є сильнодіючим антагоністом мінералокортикоїдYasmin). SH-470 затверджений до застосування як них і андрогенних рецепторів, маючи в той же час пероральний протизаплідний засіб. Інгібітори прогестагенні характеристики. HMG-CoA редуктази Комбінації антагоніста альдостерону й АСЕУ літературі розкрито багато антигіперліпидеінгібітора вивчалися в плані лікування серцевої мічних засобів, що мають різну дію, які доцільно недостатності. Відомо, що рівень смертності вище застосовувати для лікування гіперліпідемічних в хворих з підвищеними рівнями вмісту альдостестанів і розладів організму. До числа цих засобів рону в плазмі крові і що рівні вмісту альдостерону відносяться, наприклад, комерційно доступні лізбільшуються разом з розвитком застійної серцекарські препарати, такі як нікотинова кислота, ревої недостатності з моменту активації системи човини, що підсилюють екскрецію жовчних кислот, ренін-ангіотензин-альдостерон. Загальноприйняте включаючи холестрирамін, холестипол, інгібітори застосування діуретика може привести до додатЗ-гідрокси-3-метилглютарил кофермент-акового підвищення рівнів вмісту альдостерону. редуктази ("інгібітори HMG-CoA редуктази" або АСЕ-інгібітори послідовно гальмують виробництво "статини"), пробукол і похідні фіброєвої кислоти, ангіотензину II, однак роблять лише м'яку і коротвключаючи гемфіброзил і клофібрат. кочасну антиальдостеронну дію. Дія класу антигіперліпідемічних засобів, відоДля забезпечення істотного інгібування всієї 7 76475 8 мих як інгібітори HMG-CoA редуктази, виявляється що лікування із застосуванням або комбінації інгів інгібуванні 3-гідрокси-3-метилглютарил кофербітора HMG-CoA редуктази - правастатину і нікомент-А-редуктази ферменту печінки ("HMG-CoA тинової кислоти, або комбінації правастатину і редуктаза"). Повідомлялося про клінічно ефективпохідного фіброєвої кислоти -гемфіброзилу може ний метод зниження вмісту LDL (ліпопротеїни низвиявитися ефективним для зниження рівнів вмісту кої щільності) холестерину в сироватці крові. Sacks LDL холестерину. та ін., "Дія правастатину на серцеву діяльність У літературі описані деякі види комбінованої після інфаркту міокарда в хворих із середніми рівтерапії, застосовувані для лікування захворювань нями вмісту холестерину", New England Journal of серцево-судинної системи. Комбінації інгібіторів Medicine. 335(14):1001-9 (1996). Некомбіноване ASBT і інгібіторів HMG-CoA редуктази, корисні для лікування правастатином може привести до надлікування захворювань серцево-судинної системи, регуляції рецепторів поверхні клітин з ліпопротеїрозкриті [в патентній заявці США №09/037,308]. нами низкої щільності як механізму постачання Комбінована терапія із застосуванням флувапечінки холестерином для підтримки синтезу жовстатину і ніцеритролу описана J. Sasaki та ін. (те чних кислот. Fujioka та ін., "Механізм порівняльної ж). У цих дослідженнях робиться висновок про те, дії натрію правастатину, інгібітора 3-гідрокси-3що комбінація флувастатину з ніцеритролом "при метилглютарил кофермент-А-редуктази, на знидозуванні 750мг/день не підсилює і не послаблює ження сироваткового холестерину в гончих собак і благотворну дію флювастину". кроликів при одно- і дводенній схемах прийому L. Cashin-Hemphill та ін. (J.Am. Med. Assoa, лікарських засобів ", Jpn. J. Pharmacol.. Vol.70, 264(23), 3013-17 (1990)) повідомляють про хороші pp.329-335 (1996). результати комбінованого лікування коронарного Застосування апікального інгібітора транспоратеросклерозу з застосуванням холестиполу і ніатера натрій-залежних жовчних кислот (ASBT) у цину. Описана благотворна дія полягає в нерозпокомбінації з інгібітором HMG-CoA редуктази загавсюдженні і регресії уроджених патологічних змін лом розкрито [в міжнародній заявці WO 98/40375]. коронарної артерії. У літературі повідомлялося також про лікуванПро благотворну дію на вміст альфаня гіперхолестеринемії з використанням інгібітора ліпопротеїнів високої щільності (HDL) при комбіноHMG-CoA редуктази в комбінації зі смолою, що ваному лікуванні хворих з високими рівнями вмісту підсилює екскрецію жовчних кислот. Застосування тригліцеридів із застосуванням аципімоксу і симінгібітора HMG-CoA редуктази - ловастатину в вастатину повідомляють N. Hoogerbrugge та ін., (J. комбінації зі смолою, що підсилює екскрецію жовInternal Med., 241., 151-55(1997)). чних кислот, - колестиполом розкрито Vega та ін., Комбінована терапія з застосуванням правас"Лікування первинної помірної гіперхолестеринемії татину і маргарину на основі складного ефіру силовастатином (мевіноліном) і колестиполом", тостанолу [описана Н. Gylling та ін., J. Lipid Res., JAMA, Vol. 257(1), pp.33-38 (1987). Застосування 37, 1776-85 (1996)]. Повідомляється, що це лікуінгібітора HMG-CoA редуктази - правастатину в вання приводить до одночасно інгібування абсоркомбінації зі смолою, що підсилює екскрецію жовбції холестерину і значному зниженню змісту LDL чних кислот, - холестираміном розкрито Pan та ін., холестерину в неінсулінзалежних діабетиків"Фармакокінетика та фармакодинаміка правастачоловіків. тину окремо й у сполученні з холестираміном при Brown та ін. (New Eng. J. Med., 323(19), 1289лікуванні гіперхолестеринемії", СІіn. Pharmacol. 1339 (1990)) описують комбіновану терапію з заTher.. Vol.48, No.2, pp.201-207 (August 1190). Застосуванням ловастатину і колестиполу, що сповістосування комбінованої терапії, що включає вильнюють розвиток атеросклеротичних ушкоджень і користання комбінації інгібітора протеїну, який прискорюють регресію ушкоджень у порівнянні з транспортує складний ефір холестерину (СЕТР), з ловастатином, застосовуваним окремо. інгібітором HMG-CoA редуктази розкрито [в патенті Комбінована терапія із застосуванням інгібітоСША №5,932,587]. ра виділення аполіпопротеїну В та СЕТР-інгібітора У літературі були також повідомлення про ліописана [в міжнародній заявці WO 98/23593]. кування гіперхолестеринемії з застосуванням і Buch та ін. [міжнародна заявка WO 99/11263] інших вибірних комбінованих схем лікування. описують комбіновану терапію з застосуванням Ginsberg, "Нове в лікуванні гіперхолестеринемії з амлодипіну і статинової сполуки для лікування виділенням особливої ролі інгібіторів HMG-CoA хворих, що страждають на стенокардію, атероредуктази і комбінованих схем лікування", [Clin. склероз, комбіновану форму гіпертензії і гіперліпіCardiol., Vol.18(6), pp.307-315 (June 1995)], повідодемію, а також для лікування симптомів зупинки мляє, що для хворих, які не піддаються лікуванню серця. [У міжнародній заявці WO 99/11259 Buch та гіперхолестеринемії, загалом ефективним і таким, ін.] описують комбіновану терапію з застосуванням що добре переноситься, є комбінування лікування амлодипіну й аторвастину. із застосуванням інгібітора HMG-CoA редуктази в Scott та ін. [міжнародна заявка WO 99/11260] комбінації або зі смолою, що підсилює екскрецію описують комбіновану терапію із застосуванням жовчних кислот, - ніацину, або з похідним фіброєаторвастину й антигіпертензивного засобу. вої кислоти. Pasternak та ін., "Дія комбінованого [У патентній заявці Великобританії №GB лікування пацієнтів з ішемічною хворобою серця і 2329334 A Dettmar і Gibson] заявляють терапевти'нормальними' рівнями вмісту холестерину із зачну композицію, яку доцільно використовувати для стосуванням лікарських засобів, що знижують зниження рівнів вмісту LDL холестерину в плазмі вміст ліпідів", Annals of Internal Medicine. Vol.125, крові, причому до складу цієї композиції входять No.7, pp.529-540 (October 1, 1996) повідомляють, інгібітор HMG-CoA редуктази і комплексоутворю 9 76475 10 вач жовчних кислот. 1. Способи лікування і/або профілактики одноНаведені вище посилання свідчать про триваго або більше патогенних ефектів у хворого, виючі спроби знайти безпечні й ефективні засоби кликуваних або ускладнюваних ендогенною мінедля профілактики або лікування хвороб. Комбіноралокортикоїдною активністю, причому способи вана терапія включають застосування терапевтично ефективІснує настійна потреба в розробці удосконалених кількостей антагоніста рецепторів альдостених методів лікування лікарськими засобами, які рону й інгібітора HMG-CoA редуктази. особливо потрібні хворим, не сприйнятливим до 2. Способи лікування одного або більше патотрадиційних методів лікування лікарськими засогенних ефектів, вибраних із групи, яка складається бами. Крім того, зростаюча перевага таких патозі станів організму, пов'язаних з порушеннями сегенних ефектів, особливо вибраних із групи, яка рцево-судинної системи, запальними процесами, складається зі станів організму, пов'язаних з поневралгічними захворюваннями, порушеннями в рушеннями серцево-судинної системи, запальнискелетно-м'язовому апараті, порушенням обміну ми процесами, невралгічними захворюваннями, речовин, захворюваннями ендокринної системи, порушеннями в скелетно-м'язовому апараті, позахворюваннями дерматологічного характеру і рушенням обміну речовин, захворюваннями ендораковими захворюванняи, причому способи вклюкринної системи, захворюваннями дерматологіччають застосування терапевтично ефективних ного характеру і раковими захворюваннями, кількостей антагоніста рецепторів альдостерону й припускає розробку нових методів і стратегії тераінгібітора HMG-CoA редуктази. певтичного впливу, що замінили б або доповнили 3. Відповідно до іншого аспекту даного винаіснуючі підходи. Даний винахід відповідає цій потходу запропоновано спосіб лікування одного або ребі і спрямований на створення нового методу більше зі згаданих вище станів організму із застолікування лікарськими засобами, що включає засуванням згаданої вище комбінованої терапії, пристосування однієї або більше сполук, які являють чому антагоніст рецепторів альдостерону являє собою антагоністи альдостерону, використовувані собою епоксистероїдну сполуку, наприклад, еплев комбінації з однією або більше сполуками, що ренон. являють собою інгібітори HMG-CoA редуктази, для 4. Відповідно до ще одного аспекту даного вилікування одного або більше зі згаданих вище панаходу запропоновано спосіб лікування одного або тогенних ефектів, викликуваних або ускладнювабільше зі згаданих вище станів організму із застоних ендогенною мінералокортикоїдною активністю, суванням згаданої вище комбінованої терапії, приу категорії хворих, схильних до дисліпідемії або які чому антагоніст рецепторів альдостерону являє страждають на неї. Інтерес представляють патособою сполуку спіролактонного типу, наприклад, генні ефекти, викликувані атеросклерозом, і, таким спіронолактон. чином, в одному з варіантів здійснення даного 5. Крім того, відповідно до даного винаходу винаходу комбінована терапія могла би бути зазапропоновані комбінації, що включають фармастосована для запобігання або лікування інфаркту цевтичні композиції, які містять один або більше міокарда або нападу стенокардії. В іншому варіанантагоністів рецепторів альдостерону й один або ті здійснення даного винаходу комбінована терапія більше інгібіторів HMG-CoA редуктази. могла би бути застосована для запобігання або 6. Відповідно до ще одного аспекту даного вилікування гіпертензії, серцевої недостатності або находу згадані вище комбінації містять один або захворювань судинної системи. В іншому варіанті більше інгібіторів HMG-CoA редуктази й антагоніст здійснення даного винаходу комбінована терапія рецепторів альдостерону, причому зазначений могла би бути застосована для запобігання або вище антагоніст являє собою епоксистероїдну лікування порушення функції нирок або ушкосполуку, наприклад, еплеренон. дження рецепторів. В іншому варіанті здійснення 7. Відповідно до ще одного аспекту даного виданого винаходу комбінована терапія могла би находу згадані вище комбінації містять один або бути застосована для запобігання або лікування більше інгібіторів HMG-CoA редуктази й антагоніст діабету. В іншому варіанті здійснення даного вирецепторів альдостерону, причому зазначений находу комбінована терапія могла би бути застовище антагоніст являє собою сполуку спіролаксована для запобігання або лікування хвороби тонного типу, наприклад, спіронолактон. Альцгеймера, слабоумства або депресії. Така те8. Крім того, відповідно до даного винаходу рапія не обмежується застосуванням двох композапропоновані набори лікарських засобів, що міснентів, але може включати використання однієї тять один або більше антагоністів рецепторів альабо більше додаткових терапевтичних сполук (надостерону й один або більше інгібіторів HMG-CoA приклад, для потрійної терапії) для лікування цих редуктази. же або споріднених розладів і надання іншого бла9. Крім того, відповідно до даного винаходу готворного впливу на хворого. запропоновано спосіб готування лікарського засоНові запропоновані у відповідності до даного бу, що містить один або більше антагоністів рецевинаходу комбінації мають, наприклад, підвищену пторів альдостерону й один або більше інгібіторів ефективність, підвищену активність і/або менш HMG-CoA редуктази. суворі вимоги до дозування активних сполук у поІнші аспекти даного винаходу частково очевирівнянні з терапевтичними схемами прийому лідні і частково зазначені в наступному нижче описі. карських засобів, розкритих раніше в опубліковаБуло встановлено, що введення хворому одній літературі. ного або більше антагоністів рецепторів альдостеСеред різних аспектів даного винаходу зазнарону (особливо тих антагоністів рецепторів альдочаються наступні: стерону, що вибрані з конкретної групи, яка 11 76475 12 складається зі сполук, які описані нижче) і одного ходу лікування або профілактика одного або більабо більше інгібіторів HMG-CoA редуктази (особше зі згаданих вище патогенних ефектів може ливо тих інгібіторів HMG-CoA редуктази, які вибздійснюватися методом некомбінованої терапії, рані з конкретної групи, яка складається зі сполук, що включає застосування одного або більше зі що описані нижче) дає хороші результати при згаданих вище антагоністів рецепторів альдостепрофілактиці і/або лікуванні одного або більше рону в дозуванні, ефективному для лікування або патогенних ефектів у хворого, викликуваних або запобігання згаданого вище патогенного ефекту. ускладнюваних ендогенною мінералокортикоїдною Антагоністи рецепторів альдостерону активністю, особливо в присутності дисліпідемії, Термін "антагоніст альдостерону" означає або в хворого, схильного до дисліпідемії або який сполуку, здатну зв'язуватися з рецептором альдостраждає на неї. Більш конкретно, даний винахід стерону як конкурентний інгібітор дії власне альвідноситься до використання антагоніста рецептодостерону на рецепторній ділянці (ділянці специрів альдостерону й інгібітора HMG-CoA редуктази фічної адсорбції) для того, щоб модулювати для лікування одного або більше патогенних ефеактивність альдостерону, опосередковану рецепктів, вибраних із групи, яка складається зі станів торами. організму, пов'язаних з порушеннями серцевоАнтагоністи альдостерону, використовувані в судинної системи, запальними процесами, невралзапропонованих у відповідності до даного винахогічними захворюваннями, порушеннями в скелетду способах, відносяться, загалом, до стероїдних но-м'язовому апараті, порушенням обміну речосполук спіролактонного типу. Термін "спіролактонвин, захворюваннями ендокринної системи, ний тип" застосовується для характеристики струзахворюваннями дерматологічного характеру і ктури, що містить лактонну складову, прикріплену раковими захворюваннями. Інтерес представлядо стероїдного ядра, як правило, на стероїдному ють патогенні ефекти, викликувані атеросклерокільці "D", через конфігурацію спірозв'язку. Один з зом, і, таким чином, в одному з варіантів здійсненпідкласів сполук антагоністів альдостерону спіроня даного винаходу комбінована терапія могла би лактонного типу містить, як антагоністи альдостебути застосована для запобігання або лікування рону, епоксистероїдні сполуки, наприклад, еплеінфаркту міокарда, нападу стенокардії або поруренон. Інший підклас сполук антагоністів шення ендотеліальної функції. В іншому варіанті альдостерону спіролактонного типу містить, як здійснення даного винаходу комбінована терапія антагоністи альдостерону, неепоксистероїдні спомогла би бути застосована для запобігання або луки, наприклад, спіронолактон. лікування гіпертензії, серцевої недостатності, гіпеЕпоксистероїдні сполуки антагоністів альдосртрофії лівого шлуночка або захворювань судинтерону, використовувані в запропонованих у відної системи. В іншому варіанті здійснення даного повідності до даного винаходу способах, мають, як винаходу комбінована терапія могла би бути заправило, стероїдне ядро, заміщене епоксискладостосована для запобігання або лікування діабету, вою. Термін "епоксискладова" застосовується для ожиріння, синдрому X, загального виснаження або охоплення будь-який складової, котра характеризахворювань дерматологічного характеру. В іншозується наявністю атома кисню як містка між двому варіанті здійснення даного винаходу комбінома атомами вуглецю і приклади якої включають вана терапія могла би бути застосована для запонаступні складові: бігання або лікування хвороби Альцгеймера, слабоумства, депресії, втрати пам'яті, звикання до надмірного вживання лікарських засобів (наркомаепоксиетил 1,3-епоксипропил 1,2-епоксипропил нії), синдрому скасування лікарського засобу або Термін "стероїдний", як він використовується у церебральних порушень. В іншому варіанті здійсвиразі "епоксистероїдний", означає ядро, яке поснення даного винаходу комбінована терапія могла тачене циклопентенфенантреновою складовою, би бути застосована для запобігання або лікуванщо має кільця "А" "В" "С" і "D". Епоксискладова ня остеопорозу або м'язової слабості. В іншому може прикріплюватися до циклопентенфенантреваріанті здійснення даного винаходу комбінована нового ядра в будь-якому положенні, що прикріптерапія могла би бути застосована для запобіганлюється або заміщається, тобто зливатися з одня або лікування артриту, відторгнення тканин, ним з кілець стероїдного ядра, або ж ця складова септичного шоку, анафілаксії або патологічних може бути заміщена на якому-небудь кільцевому ефектів, пов'язаних з нікотиновою залежністю. В члені системи кілець. Вираз "епоксистероїдний" іншому варіанті здійснення даного винаходу комзастосовується для охоплення будь-якого стероїдбінована терапія могла би бути застосована для ного ядра, що має одну або безліч прикріплених запобігання або лікування тромбозу або серцевої до нього епоксискладових. аритмії. В іншому варіанті здійснення даного винаЕпоксистероїдні антагоністи альдостерону, ходу комбінована терапія могла би бути застосопридатні для використання в запропонованих у вана для запобігання або лікування захворювань, відповідності до даного винаходу способах, вклюпов'язаних з розростанням клітин, або рака. Більш чають сімейство сполук, що мають епоксискладоконкретно, даний винахід відноситься до лікування ву, яка злита з кільцем "С" стероїдного ядра. Осоодного або більше зі згаданих вище станів органібливо переважні сполуки на основі 20-спіроксану, зму із застосуванням згаданої вище комбінованої що характеризуються присутністю 9Ύ,11Ύтерапії, причому антагоніст рецепторів альдостезаміщеною епоксискладовою. Приклади 9Ύ, 11Ύрону являє собою епоксистероїдну сполуку, наепоксистероїдних сполук, які можуть бути викорисприклад, еплеренон. тані в запропонованих у відповідності до даного В окремому варіанті здійснення даного винавинаходу способах, наведені нижче під номерами 13 76475 1-11. Особливо благотворний ефект у результаті використання епоксистероїдних антагоністів альдостерону, як це проілюстровано на прикладі еплеренону, виявляється в підвищеній вибірності цієї групи антагоністів альдостерону до мінералокортикоїдних рецепторів. Чудова вибірність еплеренону приводить до ослаблення побічних ефектів, що можуть бути викликані антагоністами альдостерону, які виявляють невибірне зв'язування з немінералокортикоїдними рецепторами, наприклад, рецепторами андрогену або прогестерону. Ці епоксистероїди можуть бути отримані способами, [описаними в патенті США № 4,559,332 (Grab та ін.)]. Додаткові способи одержання 9,11епоксистероїдних сполук і їхніх солей розкриті [в міжнародних заявках WO 97/21720 (Ng та ін.) і WO 98/25948 (Ng та ін.)]. 14 Особливий інтерес представляє така сполука як еплеренон (відоме також як епоксимексренон), якою є сполука 1, наведена вище. Еплеренон є антагоністом рецепторів альдостерону і має більш високу специфічність відносно рецепторів альдостерону, ніж, наприклад, спіронолактон. Вибір еплеренону як антагоніста альдостерону для застосування в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, міг би виявитися корисним для ослаблення деяких побічних ефектів, наприклад, гінекомастії, що може бути викликана застосуванням антагоністів альдостерону, які мають меншу специфічність. Неепоксистероїдні антагоністи альдостерону, придатні для застосування в запропонованих у відповідності до даного винаходу способах, включають сполуки спіролактонного типу, визначені формулою І: (I) де являє собою або де R - нижчий алкіл, що має до 5 атомів вуглецю, і де являє собою або . Залишки нижчого алкілу включають розгалужені і нерозгалужені групи, переважно метил, етил і п-пропіл. Нижче в рамках формули І наведені конкретні сполуки , що представляють інтерес: 7 -ацетилтіо-3-оксо-4,15-андростадієн-[17(β1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он; 3-оксо-7 -пропіонілтіо-4,15-андростадієн[17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он; 15 76475 16 6β,7β-метилен-3-оксо-4,15-андростадієн-[17(βγ-лактон 7 -ацетилтіо-21-дигідрокси-3-оксо1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он; 17 -прегн-4-ен-17-карбонової кислоти. 15 ,16 -метилен-3-оксо-4,7 -пропіонілтіо-4Способи одержання сполук формули III [опиандростен-[17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он; сані в патенті США №3,257,390 (Patchett), видано6β,7β,15 ,16 -диметилен-3-оксо-4-андростенму 21 червня 1966р.]. [17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он,· Ще одне сімейство неепоксистероїдних сполук, що представляють інтерес, представлена фо7 -ацетилтіо-15β,16β-мeтилeн-3-oкco-4рмулою IV: aндpocтeн-[17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он; 15β,16β-метилен-3-оксо-7β-пропіонілтіо-4андростен-[17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он і 6β,7β,15β,16β-димeтилeн-3-oкco-4-aндpocтeн[17(β-1')-спіро-5']-пергідрофуран-2'-он. (IV) Способи одержання сполук формули І [описані в патенті США №4,129,564 (Wiechart та ін.), виданому 12 грудня 1978р.]. Інші неепоксистероїдні сполуки, що представляють інтерес, визначаються формулою II: де Е' вибраний із групи, яка складається з етилену, вінілену і радикалів тіоетилену (нижчий алканоїл), Е" вибраний із групи, яка складається з етилену, вінілену, радикалів тіоетилену (нижчий (II) алканоїл) і радикалів тіопропілену (нижчий алканоїл), R - радикал метилу за винятком випадків, коли Е1 і Е" - етилен і радикали тіоетилену (нижчий алканоїл), причому в цьому випадку R вибраний із де R1 - алкіл С1-3 або ацил С1-3, a R2 - Η або групи, якак складається з водню і радикалів метиалкіл С1-3. лу, а вибір Е' та Е" здійснюється таким чином, що є Нижче наведені конкретні сполуки формули II, присутнім щонайменше один тіорадикал (нижчий що представляють інтерес: алканоїл). 1 -aцeтилтio-15β,1бβ-мeтилeн-7 -мeтилтίo-3Найбільш переважне сімейство неепоксистеoкco-17 -пpeгн-4-eн-21,17-кapбoлaктoн і роїдних сполук у рамках формули IV представлено 15β, 16β-мeтилeн-1 ,7 -диметилтіо-3-оксоформулою V: 17 -прегн-4-ен-21,17-карболактон. нижчий алкіл Способи одержання сполук формули II [описані в патенті США №4,789,668 (Nickisch та ін.), виданому 6 грудня 1988р.]. Ще одне сімейство неепоксистероїдних спо(V) лук, що представляють інтерес, визначаються структурою формули III: (III) де R - нижчий алкіл, причому нижчими алкильними групами переважно є метил, етил, пропіл і бутил. Конкретні сполуки, що представляють інтерес, включають: γ-лактон 3β,21-дигідрокси-17 -прегна-5,15дієн-17-карбонової кислоти; γ-лактон-3-ацетат 3β,21-дигідрокси-17 прегна-5,15-дієн-17-карбонової кислоти; γ-лактон 3β,21-дигідрокси-17 -прегн-5-ен-17карбонової кислоти; γ-лактон-3-ацетат 3β,21-дигідрокси-17 прегна-5-ен-17-карбонової кислоти; γ-лактон 21-дигідрокси-17 -прегн-4-ен-17карбонової кислоти; γ-лактон 21-дигідрокси-17 -прелна-4,6-дієн17-карбонової кислоти; γ-лактон 21 -дигідрокси-17 -прегна-1,4-дієн17-карбонової кислоти γ-лактон 7 -ацилтіо-21-дигідрокси-3-оксо-17 прегн-4-ен-17-карбонової кислоти і Більш переважною сполукою формули V є 1ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17β-гідроксиандрост-4-ен-3-он-лактон. Інше переважне сімейство неепоксистероїдних сполук у рамках формули IV представлено формулою VI: нижчий алкіл (VI) Більш переважні сполуки формули VI включають наступні: 7 -ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βгідрокси-андрост-4-ен-3-он-лактон; 7β-ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βгідрокси-андрост-4-ен-3-он-лактон; 1 ,7 -діацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βгідрокси-андроста-4,6-діен-3-он-лактон; 7 -ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βгідрокси-андроста-1,4-дієн-3-он-лактон; 17 76475 18 17бета)]-1,3',4',6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,20,217 -ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βгексадекагідро-10,13-диметилспіро-[17Нгідрокси-19-норандрост-4-ен-3-он-лактон і дициклопропа-[6,7:15,16]-циклопента-[а]7 -ацетилтіо-17 -(2-карбоксіетил)-17βфенантрен-17,2'(5'Н)-фуран]-3,5'(2Н)-діону, реєстгідрокси-6а-метиландрост-4-ен-3-он-лактон. раційний номер за класифікацією CAS 67392-87-4. У формулах IV-VI термін "алкіл" припускає Способи одержання і використання дроспіренону охоплення всіх лінійних і розгалужених алкільних [описані в патенті Великобританії №1550568 радикалів, що містять від одного до приблизно (1979), пріоритет DE 2652761 (1976)]. восьми атомів вуглецю. Термін Інгібітори HMG-CoA редуктази "тіо (нижчий алканоїл)" охоплює всі радикали Термін "інгібітор HMG-CoA редуктази" означає сполуку, здатну знизити швидкість або цілком занижчого алкілу формули . блокувати реакцію, каталізовану редуктазою ферОсобливий інтерес представляє спіронолакменту HMG-CoA. Інгібітори HMG-CoA редуктази, тонна сполука, що має наступну формулу і назву: що охоплюють широкий діапазон структур, корисні в запропонованих у відповідності до даного винаходу комбінаціях і способах. Такими інгібіторами HMG-CoA редуктази можуть бути, наприклад, сполуки, отримані синтетичним або напівсинтетичним методом, сполуки, екстраговані з природних джерел, наприклад, з рослин, або сполуки, виділені у вигляді грибкових метаболітів з культур підходя"спіронолактон": γ-лактонацетат 17-гідроксищих мікроорганізмів. Приклади інгібіторів HMGCoA редуктази, що можуть бути використані у да7 -меркапто-3-оксо-17 -прегн-4-ен-21-карбонової ному винаході, не обмежуючи при цьому його обкислоти. сяг, включають інгібітори HMG-CoA редуктази, Способи одержання сполук формул IV-VI [опипредставлені в таблиці 2, включаючи діастереосані в патенті США №3,013,012 (Cella та ін.), видамери, енантіомери, рацемати, солі, таутомери, ному 12 грудня 1961р.]. Спіронолактон поставляспряжені кислоти і проліки інгібіторів HMG-CoA ється на ринок фірмою G.D.Searle & Co., Skokie, редуктази, представлених у таблиці 2. ТерапевтиIllinois, під торговельною маркою "ALDACTONE" у чні сполуки, представлені в таблиці 2, можуть бути таблетках з дозуванням по 25, 50 і 100мг в одній використані у даному винаході у вигляді різноманітаблетці. тних форм, включаючи кислоти, солі, рацемати, Інше сімейство стероїдних антагоністів альдоенантіомери, амфіони і таутомери. стерону проілюстровано на прикладі дроспіренону, тобто [6R-6альфа, 7альфа, 8бета, 9альфа, 10бета, 13бета, 14альфа, 15альфа, 16альфа, Таблиця 2 Сполуки і класи сполук Номера за класифікацією cas для конкретних і типових сполук 23602-78-0 93957-54-1 75330-75-5 81093-37-0 79902-63-9 134523-00-5 145599-86-6 Бенфлюорекс Флувастатин Ловастатин Правастатин Симвастатин Аторвастатин Церивастатин Бервастатин і родинні бензопі132017-01-7 рани ZD-9720 147098-20-2 (сіль кальZO-4522 (який називається тацію); кож розувастатином) 147098-18-8 (сіль натрію) BMS 180431 NK-104 (який називається також пітавастатином і нізвастатином) SR-12313 Карвастатин PD-135022 Крілвастатин 129829-03-4; 157243-11-3 141750-63-2 126411-39-0 125035-66-7 122548-95-2 120551-59-9 Посилання ES 474498, Servier ЕР 244364, Sandoz ЕР 22478, Merck & Co. DE 3122499, Sankyo ЕР 33538, Merck & Co. ЕР 409281, Warner-Lambert JP 08073-432, Bayer EP 380392, Merck KGaA WO 97/06802 EP521471;Bioorg. Med. Chem., Vol. 5(2), pp.437444 (1997); Drugs Future, Vol. 24i5), pp.511513(1999) Sit, Parker, Motoc, Han, Balasubramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson, and Wright, J. Med. Chem., (1990), 33(11), 2982-99; Bristol-Myers Squibb Takano, Kamikubo, Sugihara, Suzuk, Ogasawara, Tetahedron: Assymetry, (1993), 4(2), 201-4; Nissan Chemical SmithKline Beecham Tobishi Yakuhin Kogyo Co. Ltd. Parke-Davis & Co. Pan Medica 19 76475 20 Продовження таблиці 2 148966-78-3, 139993-44-5, 139993-45-6, 139993-46-7, 139993-47-8, 139993-48-9, 139993-49-0, 139993-50-3, 139993-51-4, 139993-52-5, 139993-53-6, 139993-54-7, 139993-55-8, 139993-56-9, 139993-57-0, 139993-58-1, 139993-59-2, 139993-60-5, (Карбоксидигідроксигептеніл)- 139993-61-6, 139993-62-7, сульфонілпіроли, включаючи 139993-63-8, 139993-64-9, S-4522 139993-65-0, 139993-66-1, 139993-67-2, 139993-68-3, 139993-69-4, 139993-70-7, 139993-71-8, 139993-72-9, 139993-73-0, 139993-74-1, 139993-75-2, 139993-76-3, 139993-77-4, 139993-78-5, 139993-79-6,139993-80-9, 140110-63-0,140128-98-9, 140128-99-0, 140157-62-6 125894-01-1, 125894-02-2, Борові аналоги ди- і трипепти- 125894-03-3, 125894-04-4, дів 125894-05-5, 125894-08-8, 125894-09-9, 125914-96-7 157058-13-4, 157058-14-5, 157058-15-6,157058-16-7, Зарагозові кислоти 157058-17-8,157058-18-9, 157058-19-0 Аналоги секооксистерину, 157555-28-7, 157555-29-8 включаючи U-88156 U-9888; U-20685; U-51862 і U39945-32-9 71690 Піридопиримідини, включаючи 64405-40-9, 101197-99-3 ацитемат BMY 22566 129829-03-4 Колестолон 50673-97-7 СР-83101 130746-82-6, 130778-27-7 Дальвастин 132100-55-1 Дигідромевинолін 77517-29-4 DMP-565 199480-80-3 Піридил і піримідинілетенілдезметилмевалонати, 122254-45-9 включаючи гленвастил EP 464845; Shionogi Sood, Sood Spielvogel, Hall, Eur. J. Med. Chem., (1990), 25(4), 301-8; Boron Biologicals GB 2270312 Larsen, Spilman, Yagi, Dith, (1994), 37(15), 234351; Pharmacia & Upjohn Pharmacia and Upjohn Hermecz, Meszaros, Vasvari-Debreczy. Hovarth, Virag, and Sipos, Hung. Arzneim-Forsch., (1979), 29(12), 1833-5; Mitsubishi University Sit, Parker, Motoc, Han. Balasubramanian, Catt, Brown, Harte, Thompson, and Wright, J. Med. Chem., (1990), 33(11), 2982-99 Raulston, Mishaw, Parish and Schroepfer, Biochem. Biophys. Res. Commun., (1976), 71(4), 984-9; American Home Products Wint and McCarthy, J. Labelled Compd. Radiopharm., (1988), 25(11), 1289-97; Pfizer Kuttar, Windisch, Trivedi and Golebiowski, J. Chromatogr., A (1994), 678(2), 259-63; RhonePoulenc Rorer Falck and Yang, Tetrahedron Lett., (1984), 25(33), 3563-66; Merck & Co. Ко, Trzaskos, Chen, Hauster, Brosz, and Srivastava, Abstr. Papers Am. Chem. Soc. (207th National Meeting. Part 1, MEDI 10, 1994);Dupont Merck Beck, Kessler, Baader, Bartmann, Bergmann, Granzer, Jendralla, Von Kerekjarto, Krause, та ін., J. Med. Chem., (1990), 33(1), 52-60; Hoechst Marion Roussel 21 76475 22 Продовження таблиці 2 GR 95030 157243-22-6 US 5316765; Glaxo Wellcome 130581-42-9, 130581-43-0, 130581-44-1, 130581-45-2, Ізоксазолопіридил130581-46-3, 130581-47-4, мевалонати, карбонові кислоти 130581-48-5, 130581-49-6, ЕР 369323 і складні ефіри 130581-50-9,130581-51-0, 130581-52-1, 130619-07-7, 130619-08-8, 130619-09-9 Jenderella, Granzer, Von Kerekjarto, Krause, Лактони 6-фенокси-3,5- 127502-48-1, 13606-66-1, Schnacht, Baader, Bartmann, Beck, Bergmann, дигідроксигексанові кислоти 136034-04-3 та ін. J. Med. Chem., (1991), 34(10), 2962-83; Hoechst Marion Roussel Chiang, Yang, Heck, Chabala, and Chang, J. Org. L 659699 29066-42-0 Chem., (1989), 54(24), 5708-12; Merck & Co. Stokker, J. Org. Chem., (1994), 59(20). 5983-6; L 669262 130468-11-0 Merck &Co. Мевастатин 73573-88-3 JP 56051992; Sankyo Ogawa, Hasumi, Sakai, Murzkwa and Endo, J. Паннорін 137023-81-5 Antibiot., (1991), 44(7), 762-7; Toyoko Noko University Cane, Troupe, Chan, Westley and Faulkner, Равасонол 125111-69-5 Phytochemistry, (1989), 28(11), 2917-19; SmithKline Beecham RP 61969 126059-69-6 EP 326386; Rhone-Poulenc Rorer Kramer, Wess, Enhsen, Bock, Falk, Hoffmann, Інгібітори HMG-CoA редуктази, Neckermann, Grantz, Schulz, та ін., Biochim. витягнуті з жовчних кислот, Biophys. Acta D, (1994), 1227(3), 137-54; включаючи Na S-2467 і S-2468 Hoechst Marion Roussel SC 32561 76752-41-5 US 4230626; Monsanto SC 45355 125793-76-2 EP 329124; непромислове джерело Фосфорвмісні інгібітори HMGCoA редуктази, включаючи SQ 133983-25-2 US 5274155; Bristol-Myers Squibb 33600 135054-71-6,136215-82-2, 6-арилоксиметил-4136215-83-3, 136215-84-4, гідрокситетрагідропіран-2-они, 136215-85-5, 136315-18-9, EP 418648 карбонові кислоти і солі 136315-19-0,136315-20-3, 136315-21-4, 136316-20-6 Baumann, Butler, Deering, Mennen, Millar, Кальцій-аторвастатин (СІ981) 134523-03-8 Nanninga, Palmer and Roth, Tetrahedron Lett., (1992), 33(17), 2283-4 Аналоги мевиноліну EP 245003 Похідні піранону US 4937259 1,2,4-триазолідин-3,5-діони 16044-43-2 WO 9000897 Ізоазолідин-3,5-діони 124756-24-7 EP 321090 CS-514 81181-70-6 DE 3122499 1,10-біс-(карбоксиметилтіо)32827-49-9 DE 2038835 декан Аналоги ,βі γHuang and Hall, Eur. J. Med. Chem., (1996), алкіламінофенону, включаючи 31(4), 281-90 N-фенілпіперазинопропіофенон 3-аміно-1-(2,3,4-мононітро-, моноабо дигалофеніл)Huang and Hall, Arch. Pharm., (1996), 329(7), пропан-1-они, включаючи 3339-346 морфоліно- або піперидино-1(3-нитрофеніл)-пропан-1-они Заміщені ізооксазолопіридино64769-68-2 US 4049813 ни Похідні біфенілу JP 07089898 23 76475 24 Продовження таблиці 2 4-[1-(заміщений феніл)-2оксопіролідин-4-іл]метоксибензойні кислоти Похідні дигідрокси(тетрагідроіндазоліл, тетрагідроциклопента-піразоліл або гексагідроциклогепта-піразол)гептаноату Інгібітори HMG-CoA редуктази Інгібітори HMG-CoA редуктази А-1233 BAY-w-9533 ВВ-476 BMS-180436 BMY-22566 Інгібітори HMG-CoA редуктази Інгібітори HMG-CoA редуктази Інгібітори HMG-CoA редуктази, хірал Інгібітори HMG-CoA редуктази, ізоксазолопіридин Інгібітори HMG-CoA редуктази, секооксистерин Інгібітори HMG-CoA редуктази, тіофен Інгібітори HMG-CoA редуктази, 6-фенокси-3,5дигідроксигексанові кислоти Гіполіпеміки N-((1 -метилпропіл)-карбоніл)8-(2-(тетрагідро-4-гідрокси-6оксо-2Н-піран-2-іл)-етил)пергідроізохінолін N-(1-оксододецил)-4(,10диметил-8-азатрансдекал-33ол Р-882222 S-853758A (S)-4-((2-(4-фторфеніл)-5метил-2-(1-метилетил)-6феніл-3-піридиніл)-етиніл)гідроксифосфініл)-3гідроксибутанова кислота, двонатрієва сіль SDZ-265859 (4R-(4 ,6β(E)))-6-(2-(5-(4фторфеніл)-3-(1-метилетил)-1(2піридинілпіразол-4-іл)-етиніл)тетрагідро-4-гідрокси-2Н-піран2-он Похідні 5βаміноетилтіопентанової кислоти 6-аміно-2-меркапто-5метилпіримідин-4-карбонова кислота Аналоги 6-феноксиметил- і 6фенілетилен-(4гідрокситетрагідропіран-2-ону) Watanabe, Ogawa, Ohno, Yano, Yamada and Shirasaka, Eur. J. Med. Chem., (1994), 29(9), 675-86 US 5134155 British Biotech & Japan Tobacco Merck & Co. Kitasato University Bayer British Biotech Bristol-Myers Squibb Bristol-Myers Squibb Ono Chiroscience Nissan Chemical Pharmacia & Upjohn Sandoz Hoechst Marion Roussel Warner-Lambert Sandoz Hoechst Marion Roussel Nissan Chemical Hoechst Marion Roussel Bristol-Myers Squibb Sandoz Warner Lambert Boehringer Mannheim North Carolina University Hoechst Marion Roussel 25 76475 В одному з варіантів здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з мевастатину, ловастатину, симвастатину, правастатину, флувастатину, аторвастатину, церивастатину, бервастатину, ZD-4522 (який називається також розувастатином), BMS 180431, NK104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином), карвастатину, PD135022, крилвастатину, ацитемату, DMP-565, гле 26 нвастатину, L-659699, L-669262, S-2467 і S-2468. В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із статинів, зазначених у таблиці 3, наведеній нижче. В окремих патентних документах, на яких у таблиці 3 є посилання, описані способи одержання цих статинів, причому кожний з цих документів включений у даний опис у вигляді посилання. Таблиця 3 Сполука Загальноприйняте наймену№ вання Номер за класифікацією CAS 73573-88-3 75330-75-5 79902-63-9 81093-37-0 93957-54-1 134523-00-5 145599-86-6 В-1 В-2 В-3 В-4 В-5 В-6 В-7 Мевастатин Ловастатин Симвастатин Правастатин Флювастатин Аторвастатин Церивастатин В-8 ZD-4522 (який називається також розувастатином) В-9 МК-104(який називається також пітавастатином, нізва- 141750-63-2 статином, ітавастатином) 147098-20-2 В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину, церивастатину, ZD-4522 (який називається також розувастатином) і NK-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином). В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ловастатину, симвастатину, правастатину, аторвастатину і ZD-4522 (який називається також розувастатином). В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається із симвастатину, правастатину, аторвастатину і ZD-4522 (який називається також розувастатином). В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з церивастатину, ZD-4522 (який називається також розувастатином) і NK-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином). В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ZD-4522 (який називається також розувастатином) і NK-104 (який називається також пітавастатином, нізвастатином, ітавастатином). В іншому варіанті здійснення даного винаходу статин вибраний із групи статинів, яка складається з ловастатину, симвастатину, правастатину й аторвастатину. Як вже вказувалося вище, антагоністи рецепторів альдостерону й інгібітори HMG-СоА редуктази, які доцільно застосовувати в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій Патентне/літературне посилання відносно способу готування сполуки per se U.S. 3,983,140 U.S. 4,231,938 U.S. 4,444,784 U.S. 4,346,227 U.S. 4,739,073; U.S. 5,354,772 EP 409281; U.S. 5,273,995 U.S. 5,177,080 EP 521471, приклад 7; Bioorg. Med. Chem., Vol. 5(2), pp.437-444 (1997); Drugs Future, Vol 24(5), pp.511513(1999) EP 0304063; CA 1336714 терапії, можуть включати також рацемати і стереоізомери таких інгібіторів, наприклад, діастереомери і енантіомери. Такі стереоізомери можуть бути отримані і відділені з використанням відомої технології або шляхом проведення реакції між енантіомерними вихідними матеріалами, або шляхом відділення ізомеров із запропонованих у відповідності до даного винаходу сполук. Ізомери можуть включати геометричні ізомери, наприклад, цисізомери або транс-ізомери по подвійному зв'язку. Усі такі ізомери розглядаються серед запропонованих у відповідності до даного винаходу сполук. Такі ізомери можуть використовуватися або в чистому вигляді, або в суміші з описаними вище інгібіторами. Крім того, як також уже вказувалося вище, антагоністи рецепторів альдостерону і/або інгібітори HMG-CoA редуктази, які доцільно застосовувати в запропонованій у відповідності до даного винаходу комбінованій терапії, можуть бути приготовлені у вигляді проліків. Термін "проліки" означає сполуку, яка є попередником лікарського препарату, який після введення хворому і наступній абсорбції перетворюється в активний різновид in vivo за допомогою деякого процесу, наприклад, метаболічного перетворення. Інші продукти процесу перетворення легко виводяться з організму. Найбільш переважні проліки виробляють у результаті процесу перетворення продуктів, які, загалом, прийнято вважати безпечними. Наприклад, проліки можуть являти собою ацильовану форму активної сполуки. Крім того, що запропоновану у відповідності до даного винаходу комбіновану терапію особливо доцільно застосовувати для лікування людей, во 27 76475 28 на може бути також застосована для лікування іони металів і органічні іони. Найбільш переважні тварин, включаючи ссавців, наприклад, коней, соіони металів включають, але не обмежуються нибак, кішок, пацюків, мишей, овець, свиней і ми, підходящі солі лужних металів, солі лужнозет.п.Кристалічні Форми активних сполук мельних металів і інші фізіологічно прийнятні іони Особливо доцільно вибирати таку форму кожметалів. Прикладами іонів можуть бути алюміній, ної активної сполуки, з якою можна було б легко кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк у їхній поводитися, яка могла б бути відтвореною за свозвичайній валентності. До числа кращих органічєю формою, легко бути отриманою, стійкою і негігних іонів відносяться протоновані третинні аміни і роскопічною. Як ілюстрація, але не з метою обмекатіони четвертинного амонію, частково включаюження, для антагоніста альдостерону чи триметиламін, діетиламін, Ν,Ν'еплеренону, були визначені кілька кристалічних дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаформ. До них відносяться форма Н, форма L, різноламін, етилендіамін, меглумін-(Nноманітні кристалічні сольвати й аморфний еплеметилглюкамін) і прокаїн. Прикладами фармацевренон. Ці форми, способи одержання цих форм і тично прийнятних кислот можуть бути, але не обспособи застосування цих форм при готуванні межуватися ними, хлористо-воднева кислота, композицій і лікарських препаратів розкриті в набромисто-воднева кислота, фосфорна кислота, ступних публікаціях, включених у даний опис як сірчана кислота, метансульфонова кислота, оцтопосилання: ва кислота, мурашина кислота, винна кислота, WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO малеїнові кислота, яблучна кислота, лимонна кис01/41770 і WO 01/42272. лота, ізолимонна кислота, бурштинова кислота,Визначення молочна кислота, піровиноградна кислота, щавлеТермін "суб'єкт", у тому розумінні, у якому він вооцтова кислота, фумарова кислота, пропіонова використовується у данному опису, відноситься до кислота, аспарагінова кислота, глютамінова кислотварини, переважно до ссавця і, зокрема, до люта, бензойна кислота і подібні кислоти. Вибір конкдини, яка є об'єктом лікування, спостереження або ретно використовуваної солі (солей) буде залежаексперименту. ти від хімічної структури активного засобу (засобів) Термін "лікування" відноситься до будь-якого у фармацевтичному продукті. Способи вибору процесу, дії, застосуванню, терапії і т.п., при якому фармацевтично прийнятних солей добре відомі в ссавцеві, включаючи людину, надають медичну даній області техніки і можуть бути знайдені в стадопомогу з застосуванням об'єкта, що поліпшує ндартних посібниках і довідниках, наприклад, у стан ссавця, прямо або побічно, включаючи ослаДовіднику фармацевтичних солей, виданому Міжблення прогресії патологічного ефекту. народною спілкою теоретичної і прикладної хімії Терміни "профілактика" і "запобігання" вклюIUPAC, Handbook of Pharmaceutical Salts. P.H. чають або запобігання початку клінічно очевидного Stahl, та ін., eds. (Wiley-VCH, 2002), що включений патологічного стану організму цілком, або запобіу даний опис як посилання. гання початку передклінічно очевидної фази патоМеханізм дії логічного стану організму в окремих представників. Не прив'язуючись до будь-якого конкретного Ці терміни охоплюють профілактичне лікування механізму дії запропонованої у відповідності до суб'єкта при ризику розвитку патологічного стану даного винаходу комбінованої терапії, передбачаорганізму. ється, що застосування цих вибраних антагоністів Термін "комбінована терапія" означає застосурецепторів альдостерону і/або інгібіторів HMGвання двох або більше терапевтичних засобів для CoA редуктази в комбінації є ефективним як релікування патологічного стану організму. Таке зазультат одночасних і взаємозалежних відповідних стосування охоплює спільне застосування цих реакцій тканин і/або органів на ці два окремі класи терапевтичних засобів по суті однаковим чином, лікарських засобів: помітна знижувальна регуляція наприклад, у вигляді однієї капсули, яка має фіквикликуваних альдостероном генетичних ефектів у соване співвідношення активних інгредієнтів, або у відповідь на застосування антагоніста альдостевигляді безлічі окремих капсул для кожного інгібурону і сильне інгібування поновлення синтезу хоючого засобу. Крім того, таке застосування охоплестерину і різноманітних проміжних продуктів у лює використання кожного виду терапевтичного відповідь на застосування інгібітора HMG-CoA засобу в послідовному порядку. У будь-якому виредуктази. Прикладом такого взаємозалежного падку схема лікування повинна забезпечити коримеханізму, що не обмежує обсяг даного винаходу, сний ефект лікарської комбінації при лікуванні памогло б бути зменшення синтезу альдостерону за тологічного стану організму. допомогою зниження вмісту холестерину в попеВираз "терапевтично ефективний" кваліфікує реднику альдостерону як наслідок застосування кількість кожного із засобів, яка досягла б мети інгібітора HMG-CoA редуктази. Такий ефект міг би зменшення ступеню серйозності патологічного привнести спільну користь при терапевтичному стану організму і частоти захворювань у порівнянні застосуванні антагоніста рецепторів альдостероз лікуванням тільки одним засобом, одночасно ну. Інший механізм терапевтичної взаємодії між уникаючи побічних ефектів, які, як правило, пов'яантагоністом рецепторів альдостерону й інгібітозані з альтернативними терапевтичними методаром HMG-CoA редуктази міг би бути наслідком ми. Термін "фармацевтично прийнятний" викориспротизапальної дії цих лікарських засобів у сполутовується в даному описі як прикметник для того, ченні зі зменшенням гіпертензії і зниженням вмісту щоб показати, що модифікований іменник придатLDL у сироватці крові, що могло б принести додатний для використання у фармацевтичному продукковий сприятливий терапевтичний ефект при лікуті. Фармацевтично прийнятні катіони включають ванні або профілактиці хвороб, пов'язаних з ате 29 76475 30 росклерозом. серйозність таких побічних ефектів. Крім того, виПереваги комбінованої терапії користання антагоніста альдостерону може привеКомбінована дія вибраних антагоністів рецепсти до сприятливого результату в профілактиці торів альдостерону й інгібіторів HMG-CoA редукабо лікуванні порушення функції печінки, включатази, запропонованих у відповідності до даного ючи асцит і фіброз печінки. винаходу, привносить більше ніж адитивний До інших переваг запропонованої у відповідефект. Наприклад, застосування комбінації антаності до даного винаходу комбінованої терапії відгоніста рецепторів альдостерону й інгібітора HMGноситься, але не обмежуються нею, можливість CoA редуктази може привести до практично однозастосування вибраної групи антагоністів рецепчасного ослаблення патогенних ефектів із мноторів альдостерону, що забезпечують відносно жинними факторами ризику при атеросклерозі, швидке настання терапевтичного ефекту і відностаких як високі рівні вмісту LDL, високі рівні вмісту но довгу тривалість дії. Наприклад, одинична доза альдостерону, високий кров'яний тиск, порушення одного з вибраних антагоністів рецепторів альдосендотеліальної функції, утворення тромбоцитів і терону може залишатися зв'язаною з рецептором їхній відрив, і т.д. альдостерону таким чином, що може забезпечити Запропоновані у відповідності до даного винатривалу блокаду активації мінералокортикоїдних ходу способи забезпечують також ефективну прорецепторів. Іншою перевагою запропонованої у філактику і/або лікування патологічних станів орвідповідності до даного винаходу комбінованої ганізму з ослабленими побічними ефектами в терапії є, але не обмежуються нею, можливість порівнянні з традиційними способами, відомими з застосування вибраної групи антагоністів рецеппопереднього рівня техніки. Наприклад, застосуторів альдостерону, наприклад, епоксистероїдних вання інгібіторів HMG-CoA редуктази може привеантагоністів альдостерону, зокрема, еплеренону, сти до таких побічних ефектів (які не носять обмещо діють як високовибірні антагоністи альдостежувальний характер), як рабдоміоцит, підвищений рону з ослабленням побічних ефектів, які можуть рівень вмісту ферментів печінки, констипація, біль бути викликані антагоністами альдостерону, що у черевній області, розлад травлення, діарея, ливиявляють невибірне зв'язування з немінералокохоманка, метеоризм, головний біль, міопатія, сиртикоїдними рецепторами, наприклад, рецепторанусит, фарингіт, міалгія, артралгія, астенія і біль у ми андрогену або прогестерону. спині. Рабдоміоцит (м'язовий біль) і підвищений Схеми прийому лікарських засобів і лікування рівень вмісту ферментів печінки (наприклад, транДозування антагоністів рецепторів альдостесаміназ) найчастіше зустрічаються при найбільш рону високому дозуванні більшості рекомендованих Кількість застосовуваного антагоніста альдосінгібіторів HMG-CoA редуктази. Зниження дозутерону і схема прийому лікарських засобів у завання інгібітора HMG-CoA редуктази в запропонопропонованих у відповідності до даного винаходу ваній у відповідності до даного винаходу комбіноспособах залежать від численних різноманітних ваній терапії нижче звичайних рівнів дозування, факторів, включаючи вік, масу тіла, стать і медичзастосовуваних у некомбінованій терапії, зведе до ний стан суб'єкта, серйозність патогенного ефекту, мінімуму або навіть приведе до усунення профілю спосіб і частоту застосування лікарського засобу і побічних ефектів, пов'язаних із запропонованою у конкретно застосовуваного антагоніста альдостевідповідності до даного винаходу комбінованою рону, і, таким чином, можуть варіюватися в широтерапією, у порівнянні з профілем побічних ефекких межах. Підходящою добовою дозою, що ввотів, пов'язаних, наприклад, із застосуванням інгібідиться суб'єктові, може бути приблизно 0,001торів HMG-CoA редуктази, що вводяться окремо 30мг/кг маси тіла, або між приблизно 0,005мг/кг і при некомбінованому методі лікуванні. приблизно 20мг/кг маси тіла, або між приблизно Періодичне тестування ферментів печінки, як 0,01мг/кг і приблизно 50мг/кг маси тіла, або між правило, кожних шість місяців, є звичайною проприблизно 0,05мг/кг і приблизно 10мг/кг маси тіла, цедурою для суб'єктів, які піддаються некомбіноабо між приблизно 0,01мг/кг і приблизно 5мг/кг ваному лікуванню інгібіторами HMG-CoA редуктамаси тіла. Кількість антагоніста альдостерону, що зи. Оскільки запропонована у відповідності до вводиться людині, як правило, буде коливатися в даного винаходу комбінована терапія зводить до межах від приблизно 0,1мг до 2000мг, або від примінімуму або зовсім усуває наявність підвищених близно 0,5мг до 500мг, або від приблизно 0,75мг рівнів вмісту ферментів печінки, тестування фердо 250мг, або від приблизно 1мг до 100мг. Дозоментів печінки в суб'єктів, до яких застосовується вані форми фармацевтичних композицій можуть, запропонована у відповідності до даного винаходу як правило, містити, наприклад, 10, 20, 25, 37,5, комбінована терапія, може бути припинене або 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300 або 400мг проводитися з набагато меншою частотою, ніж для антагоніста рецептора альдостерону, наприклад, некомбінованої терапії з застосуванням інгібіторів еплеренону. Кращі дозовані форми містять прибHMG-CoA редуктази. Побічні ефекти, пов'язані з лизно 25, 50, 100 або 150мг тонкоподрібненого інгібіторами HMG-CoA редуктази, як правило, заеплеренону. Дозована форма може бути вибрана лежать від дозування, і, таким чином, їхня частка з урахуванням можливості адаптації до бажаної збільшується зі збільшенням доз. Відповідно, змечастоти введення лікарського засобу, що застосоншення ефективного дозування інгібіторів HMGвується для досягнення заданої добової дози. КіCoA редуктази приведе до зменшення побічних лькість дозованої форми фармацевтичної компоефектів, що спостерігаються при високому дозузиції, що підлягає застосуванню, і схема прийому ванні в некомбінованій терапії із застосуванням лікарських засобів для лікування патологічного інгібіторів HMG-CoA редуктази, або послабить стану або розладу організму залежать від числен 31 76475 32 них різноманітних факторів, включаючи вік, масу ушкодження судин, наприклад, гострого інфаркту тіла, стать і медичний стан суб'єкта, серйозність міокарда, і залишаються підвищеними протягом патологічного стану або розладу організму, спосіб тривалого періоду часу після інфаркту. (Uusimaa і частоту застосування лікарського засобу, і, таким та ін.: Int. J. Cardiol 1999; 69: 5-14). чином, можуть варіюватися в широких межах, як Зниження рівня вмісту натрійуретичних пептице добре відомо. дів щодо базисного рівня, заміряного до застосуДозування антагоніста альдостерону може бування антагоніста альдостерону, свідчить про ти визначено і відрегульовано на основі виміру зменшення патологічної дії альдостерону і, отже, кров'яного тиску або інших підходящих замінююспіввідноситься з інгібуваннням патологічного чих ознак-маркерів (наприклад, концентрації наефекту. Таким чином, кров'яні рівні необхідного трійуретичних пептидів, ендотелінів і інших замірівня вмісту натрійуретичних пептидів можуть бути нюючих ознак-маркерів, опис яких наведено зрівняні з відповідним базисним рівнем, заміряним нижче). Рівні кров'яного тиску і/або замінюючих до застосування антагоніста альдостерону, з меознак-маркерів, заміряні після застосування антатою визначення ефективності запропонованого у гоніста альдостерону, можуть бути зрівняні з відвідповідності до даного винаходу способу лікуванповідними базисними рівнями, заміряними до заня даного патологічного ефекту. На основі замірів стосування антагоніста альдостерону, з метою таких натрійуретичних рівнів дозування антагонісвизначення ефективності запропонованого у відта альдостерону може бути відрегульоване для повідності до даного винаходу способу і, при незменшення патологічного ефекту серцевообхідності, піддані титруванню. До прикладів замісудинної системи. Аналогічним чином можуть бути нюючих ознак-маркерів, які корисні в виявлені серцеві патології і визначене підходяще запропонованому у відповідності до даного винадозування шляхом вимірювання циркулюючих і ходу способі, можуть бути віднесени замінюючі уринарних рівнів вмісту cGMP. Збільшений рівень ознаки-маркери, які застосовуються при захворювмісту cGMP у плазмі крові співвідноситься з паваннях нирок і серцево-судинної системи, не обдінням середнього артеріального тиску. Підвищемежуючи при цьому обсяг даного винаходу. не сечовиділення cGMP співвідноситься з натрійуДозування в профілактичних цілях резом. Корисно застосовувати антагоніст альдостеПро серцеві патології можна також судити по рону в профілактичних цілях, тобто до діагностики зменшеній частці викиду крові, або по наявності згаданих вище розладів серцево-судинної систеінфаркту міокарда, або по серцевій недостатності, ми, пов'язаних із запальними процесами, і продоабо по гіпертрофії лівого шлуночка. вжувати прийом антагоніста альдостерону протяГіпертрофія лівого шлуночка може бути виявгом усього проміжку часу, поки суб'єкт лена ультразвуковою кардіографією або магнітозалишається підданим розладам серцеворезонансною візуалізацією і використана для консудинної системи, пов'язаним із запальними протролю ходу лікування і правильності дозування. цесами. Особам з неяскраво вираженою клінічною Отже, в іншому варіанті здійснення даного викартиною, але, проте, підданим патологічним ефенаходу запропоновані у відповідності до даного ктам, можуть, таким чином, бути призначені провинаходу способи можуть бути використані для філактичні дози антагоніста альдостерону. Такі зниження рівнів вмісту натрійуретичних пептидів, профілактичні дози антагоніста альдостерону мозокрема, рівнів вмісту BNP, забезпечуючи, тим жуть бути, але не обов'язково, менше доз, викорисамим, і лікування споріднених патологій серцевостовуваних при лікуванні конкретних патогенних судинної системи. ефектів. Дозування при порушенні функції нирок Дозування при патологіях серцево-судинної Дозування для лікування патологій функції нисистеми рок може бути визначено і відрегульовано на осДозування для лікування патологій функції сенові замірів протеінурії, мікропротеінурії, зменрцево-судинної системи може бути визначено і шення швидкості гломерулярної фільтрації (GFR) відрегульовано на основі вимірювання концентраабо зменшення коефіцієнта очищення креатиніну. цій натрійуретичних пептидів у крові. НатрійуретиПротеінурія визначається по присутності більше чні пептиди являють собою групу однакових за 0,3г білку в добовій пробі сечі. Мікропротеінурія структурою, але генетично різних пептидів, які вивизначається по підвищенню вмісту альбуміну в яляють різну дію в гомеостазі нирок, серцевоімунологічній пробі сечі. На основі таких замірів судинній й ендокринній системах. Натрійуретичний дозування антагоніста альдостерону може бути пептид передсердя ("ANP") і натрійуретичний пепвідрегульоване для зменшення патологічного тид мозку ("BNP") мають походження з клітин міоефекту в нирках. карда, а натрійуретичний пептид С-типу ("CNP") Дозування при невралгічних патологіях має ендотеліальне походження. ANP і BNP зв'язуНевропатія, зокрема, периферійна невропатія, ються з А-рецептором натрійуретичного пептиду може бути виявлена, а дозування відрегульоване ("NPR-A"), що за допомогою монофосфату 3',5'на основі невралгічного аналізу сенсорних розлациклогуанозину (cGMP) є проміжною ланкою до дів або сенсорно-рухової здатності. натрійурезу, вазодилатації, пригніченню функції Дозування при патологіях сітківки/ока нирок, антимітогенезу і лузитропним властивосРетинопатія може бути виявлена, а дозування тям. Підвищені рівні вмісту натрійуретичних пепвідрегульоване на основі офтальмологічного анатидів у крові, зокрема, кров'яні рівні вмісту BNP, лізу. спостерігаються, як правило, у суб'єктів, що знаДозування інгібітора HMG-CoA редуктази ходяться в стані збільшення об'єму крові і після Рівні дозування вибраних інгібіторів HMG-CoA 33 76475 34 редуктази, які доцільно використовувати в запроТаким чином, фактично застосовувана схема припонованій у відповідності до даного винаходу комйому лікарського засобу може варіюватися в шибінованій терапії, як правило, знаходяться в межах роких межах і, отже, відхилятися від переважних від приблизно 0,001мг до приблизно 1,000мг у схем прийому лікарських засобів, зазначених видень, або в межах від приблизно 0,01мг до прибще. лизно 500мг у день, або в межах від приблизно Початкове лікування хворого, який страждає 0,05мг до приблизно 100мг у день. Переважна гіперліпідемічним розладом, можна почати зі згадобова доза кожного з вибраних інгібіторів HMGданих вище доз. Лікування, як правило, варто проCoA редуктази, буде, як правило, менше дози, що довжити, якщо виникне така необхідність, протярекомендується для звичайного, тобто некомбіногом декількох тижнів, місяців або років доти, поки ваного терапевтичного лікування з застосуванням гіперліпідемічний розлад не буде переборено або інгібітора HMG-CoA редуктази. Прикладами таких усунуто. Над пацієнтами, які піддаються лікуванню доз, які традиційно рекомендуються при некомбікомбінаціями або композиціями, розкритими в данованій терапії, можуть служити приблизно 10 ному описі, можна здійснювати постійний конт80мг для аторвастатину (наприклад, LIPITOR®), роль, наприклад, шляхом лікування конкретних приблизно 5-80мг для симвастатину (наприклад, патологій серцево-судинної системи, виміру кроZOCOR®), приблизно 10-40мг для правастатину в'яного тиску, виміру частки викиду крові, виміру (наприклад, PRAVACHOL®), приблизно 20-80мг вмісту LDL у сироватці крові або виміру сумарних для ловастатину (наприклад, MEVACOR®), прибрівнів вмісту холестерину кожним зі способів, доблизно 0,2-0,4мг для церивастатину (наприклад, ре відомих з попереднього рівня техніки, з метою BAYCOL®) і приблизно 20-80мг для флувастатину визначення ефективності комбінованої терапії. (наприклад, LESCOL®). Постійний аналіз таких даних дозволяє модифікуОднак зрозуміло, що конкретний рівень дозувати схему прийому лікарських засобів протягом вання для кожного пацієнта буде залежати від всього ходу лікування таким чином, що в будьчисленних різноманітних факторів, включаючи який час можуть бути введені оптимально ефектиактивність застосовуваних конкретних інгібіторів, вні кількості інгібітора, а також визначена тривавік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать, дієлість лікування. Таким чином, графік лікування ту, час застосування, частоту екскреції, вибрану прийом/дозування лікарських засобів може бути комбінацію інгібіторів, серйозність конкретного раціонально змінений у ході лікування таким чистану або розладу організму, що піддається лікуном, щоб застосовувалася найменша кількість ванню, і форму застосування. Підходящі дози моантагоніста рецепторів альдостерону й інгібітора жуть бути визначені шляхом іспитів. Однак відноHMG-CoA редуктази, що спільно виявляють досташення масової частки антагоніста рецепторів тню ефективність, і щоб застосування продовжуальдостерону до масової частки інгібітора HMGвалося тільки протягом такого проміжку часу, який CoA редуктази буде коливатися, як правило, у необхідний для успішного лікування гіперліпідемімежах від приблизно 1:100 до приблизно 100:1, чного розладу. або в межах від приблизно 1:3 до приблизно 50:1, При комбінованій терапії застосування антагоабо в межах від приблизно 1:2 до приблизно 20:1, ніста рецепторів альдостерону й інгібітора HMGабо в межах від приблизно 1:2 до приблизно 10:1. CoA редуктази може бути здійснено у вигляді посСумарна добова доза кожного лікарського залідовного введення окремих лікарських форм або собу може бути введена пацієнтові у вигляді одиможе бути здійснене шляхом одночасного введенничної дози або у вигляді пропорційних субдоз. ня єдиної лікарської форми або окремих лікарсьСубдози можуть уводитися з частотою від двох до ких форм. Застосування може бути здійснене відшести разів у день. Дози можуть вводитися у виповідно до будь-якої підходящої схеми прийому гляді ліків, які швидко вивільняються, або у вигляді лікарських засобів, причому переважною схемою ліків з уповільненим вивільненням у залежності від прийому є пероральне введення. Порціонні дози ефективності, необхідної для досягнення бажаних можуть переважно містити один або більше антарезультатів. При необхідності можуть бути викоригоністів рецепторів альдостерону й один або більстані форми одиничних доз, що містять антагоніст ше інгібіторів HMG-CoA редуктази в кількостях, рецепторів альдостерону і інгібітор HMG-CoA резазначених вище. дуктази. Дозування для перорального введення може Схема прийому лікарських засобів проводитися за схемою, яка призначається для Як зазначалося вище, схема прийому лікарсьодиничної добової дози, для множинних, рознесекого засобу з метою запобігання лікування, ослабних у часі доз протягом доби, для одиничної дози, лення або поліпшення патологічного стану органіяка призначається через день, для одиничної дозму з використанням комбінацій і композицій, зи, яка призначається кожні кілька днів, або за запропонованих відповідно до даного винаходу, будь-якими іншими підходящими схемами прийовибирається ε залежності від безлічі різноманітних му лікарських засобів. Антагоніст рецепторів альфакторів. Ці фактори включають тип, вік, масу тіла достерону й інгібітор HMG-CoA редуктази, використать, дієту і медичний стан пацієнта, вид і серйостовувані в запропонованій у відповідності до зність захворювання, спосіб прийому лікарського даного винаходу комбінованій терапії, можуть зазасобу, фармакологічні аспекти, наприклад, активстосовуватися одночасно або у вигляді комбінованість, ефективність, фармакокінетика і токсиколоної лікарської форми, або у вигляді окремих лікаргічні показники застосовуваних інгібіторів, чи заських форм, призначених по суті для одночасного стосовується система доставки лікарського засобу перорального введення. Антагоністи рецепторів і чи вводяться інгібітори з іншими інгредієнтами. альдостерону й інгібітори HMG-CoA редуктази 35 76475 36 можуть також уводитися послідовно, причому кожрозчинності у воді в порівнянні з спорідненою споний з інгібіторів уводиться за схемою, призначувалукою. ною для проковтування в два прийоми. Таким чиЗапропоновані у відповідності до даного винаном, схема прийому лікарських засобів може бути ходу комбінації можуть також бути представлені призначена для послідовного введення антагонісразом з фармацевтично прийнятним носієм у вита рецепторів альдостерону й інгібітора HMG-CoA гляді фармацевтичної композиції. Носій повинний редуктази шляхом рознесеного в часі проковтубути прийнятним у розумінні сумісності з іншими вання цих окремих активних інгредієнтів. Проміжок інгредієнтами композиції і не повинний викликати часу між проковтуванням у кілька прийомів може шкідливих наслідків у реципієнта. Носій може знаколиватися в межах від декількох хвилин до декіходитися у твердому, рідкому або в тім і іншому лькох годин у залежності від властивостей кожного стані одночасно і виготовлятися разом зі сполукою з активних інгредієнтів, включаючи, наприклад, у вигляді дозованої композиції, наприклад, таблетдієвість, розчинність, біологічну цінність, період ки, у якій масова частка активних сполук може напіввиведення лікарської речовини з плазми кроскладати від 0,05 до 95%. Можуть бути присутнім ві і кінетичні показники інгібітора, а також у залежтакож і інші фармакологічно активні речовини, ності від віку і стану пацієнта. Розрахунок часу включаючи інші сполуки, які доцільно використоприйому доз може залежати також від циркадного вувати в даному винаході. Запропоновані у відпоабо інших ритмів для патологічних ефектів, викливідності до даного винаходу фармацевтичні комкуваних такими факторами, наприклад, альдостепозиції можуть бути приготовлені у відповідності роном, які можуть бути оптимально заблоковані до будь-якої з добре відомих фармацевтичних під час їхньої найвищої концентрації. Незалежно технологій, наприклад, змішуванням компонентів. від того, чи застосовується введення лікарського Запропоновані у відповідності до даного виназасобуо дночасно, практично одночасно або посходу комбінації і композиції можуть бути введені за лідовно, комбінована терапія може припускати допомогою кожного з відомих засобів, які можна схему прийому антагоніста рецепторів альдостевикористовувати в сполученні з фармацевтичними рону перорально, а інгібітора HMG-CoA редуктази препаратами. Перевага віддається, як правило, - внутрівенно. Незалежно від того, чи вводяться ці пероральній доставці антагоніста альдостерону й активні інгредієнти перорально або внутрівенно, інгібітора HMG-CoA редуктази (хоча запропоновароздільно або разом, кожен такий активний інгрений у відповідності до даного винаходу спосіб задієнт буде мати підходящу фармацевтичну форму лишається ефективним і при, наприклад, парентефармацевтично прийнятних наповнювачів, розріральному способі введення інгібітора HMG-CoA джувачів або інших компонентів лікарських форм. редуктази). Кількість кожного інгібітора в комбінації Приклади підходящих фармацевтично прийнятних або композиції, необхідна для досягнення бажанолікарських форм наведені нижче. го біологічного ефекту, буде залежати від ряду Комбінації і композиції факторів, включаючи ті з них, які обговорюються Даний винахід спрямований також на створеннижче в зв'язку зі схемою лікування. ня комбінацій, включаючи фармацевтичні компоДозовані форми, застосовувані перорально, зиції, які містять один або більше антагоністів ренаприклад, таблетки або капсули, можуть містити, цепторів альдостерону й один або більше наприклад, від приблизно 0,1мг до приблизно інгібіторів HMG-CoA редуктази. В одному з варіан2000мг, або від приблизно 0,5мг до приблизно тів здійснення даний винахід припускає наявність 500мг, або від приблизно 0,75мг до приблизно першої кількості антагоніста рецепторів альдосте250мг, або від приблизно 1мг до приблизно 100мг рону або його фармацевтично прийнятної солі, антагоніста рецепторів альдостерону і/або від складного ефіру або проліків, другої кількості інгіприблизно 0,01мг до приблизно 500мг, або від бітора HMG-CoA редуктази або його фармацевтиприблизно 0,75мг до приблизно 100мг, або від чно прийнятної солі, складного ефіру, спряженої приблизно 0,1мг до приблизно 50мг інгібітора кислоти або проліків і фармацевтично прийнятного HMG-CoA редуктази. носія. Перша і друга кількості інгібіторів складають Пероральне введення запропонованих у відпереважно терапевтично ефективну кількість інгіповідності до даного винаходу антагоністів альдобіторів. Переважними антагоністами рецепторів стерону й інгібіторів HMG-CoA редуктази може альдостерону й інгібіторами HMG-CoA редуктази, передбачати застосування таких лікарських форм, які використовуються для готування композицій, є як це добре відомо з попередньої практики, які описані вище. Комбінації і композиції, що містять забезпечують швидку або пролонговану (уповільзапропоновані у відповідності до даного винаходу нену) доставку лікарської речовини в шлунковоантагоніст рецепторів альдостерону й інгібітор кишковий тракт із використанням будь-якої кількоHMG-CoA редуктази, можуть застосовуватися для сті механізмів. Лікарські форми швидкої доставки профілактики і/або лікування патологічних станів включають, але не обмежуються ними, пероральні організму, як це згадувалося вище, за допомогою розчини, пероральні суспензії, швидкорозчинні будь-яких засобів, що забезпечують контакт цих таблетки або капсули, таблетки, які розчиняються, інгібіторів з ділянкою їхнього впливу в тілі. тощо. Лікарські форми пролонгованої (уповільнеДля профілактики або лікування згаданих виної) доставки передбачають, але не обмежуються ще патологічних станів організму застосовувана ними, залежне від рН вивільнення з лікарської комбінація може містити сполуки-інгібітори per se. форми, засноване на зміні рН у тонкій кишці, повіВ альтернативному варіанті для медичних цілей льну ерозію таблетки або капсули, втримання в особливо доцільно застосовувати фармацевтично шлунку, засноване на фізичних властивостях ліприйнятні солі через їхній більш високий ступінь карського засобу, біоадгезію лікарського засобу зі 37 76475 38 слизистою вистілкою кишкового тракту або фердуктази, яка може бути об'єднана з матеріалами ментне вивільнення активної лікарської речовини з носія з метою одержання одиничної дозованої лікарської форми. Очікуваний ефект полягає в форми, яка підлягає введенню, буде мінятися в продовженні проміжку часу, протягом якого молезалежності від реципієнта, який піддається лікукула активної лікарської речовини доставляється ванню, і способу введення. Тверді дозовані фордо місця впливу, шляхом маніпулювання лікарсьми, призначені для перорального застосування, кою формою. Таким чином, лікарські форми з кишнаприклад, згадані вище капсули, таблетки, пігулково-розчинним покриттям і з кишково-розчинним ки, порошки і гранули, містять запропоновані у покриттям регульованого вивільнення охоплюютьвідповідності до даного винаходу інгібітори, зміся даним винаходом. Ентеросолюбільні покриття шані з, щонайменше, одним інертним розріджувавключають ацетатфталат целюлози, полівінілацечем, наприклад, сахарозою, лактозою або крохмататфталат, фталат гідроксипропілметилцеліюлози, лем. Дозовані форми такого типу можуть також а також аніонні полімери метакрилової кислоти і містити, що відповідає нормальній практиці, додаметиловий ефір метакрилової кислоти. ткові речовини, відмінні від інертних розріджувачів, Фармацевтичні композиції, придатні для перонаприклад, змазувальні речовини типу стеарату рального застосування, можуть бути представлені магнію. У разі застосування капсул, таблеток і піу вигляді окремих порціонних одиниць, наприклад, гулок дозовані форми можуть містити також буфекапсул, крохмальних облаток, пігулок або таблерні агенти. Таблетки і пігулки можуть бути додатток, кожна з яких містить задану кількість, щонайково постачені кишково-розчинним покриттям. менше, однієї запропонованої у відповідності до Фармацевтично прийнятні носії охоплюють усі даного винаходу сполуки, у вигляді порошку або вказані вище і подібні. Наведені вище міркування гранул, у вигляді розчину або суспензії у водній відносно складання ефективних лікарських форм і або неводній рідині або у вигляді емульсії типу способів їх застосування добре відомі в даній об"олія у воді" або "вода в олії". Як уже згадувалося, ласті техніки й описані в стандартних довідниках. такі композиції можуть бути приготовлені за підхоМетоди складання лікарських форм розглянуті, дящою фармацевтичною технологією, що включає наприклад, у Hoover. John E., Remington's етап з'єднання інгібітора (інгібіторів) і носія (який Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co., може складати один або більше допоміжних інгреEaston, Pennsylvania, 1975; Liberman, та ін., Eds., дієнтів). Як правило, композиції приготовляють Pharmaceutical Dosage Forms. Marcel Decker. New шляхом рівномірного і ретельного змішування інгіYork., 1980; і Kibbe, та ін., Eds., Handbook of бітора (інгібіторів) з рідиною або тонкоподрібненим Pharmaceutical Excipients, (3rd Ed.), American твердим носієм, або з тим і іншим разом, а потім, Pharmaceutical Association, Washington, 1999. при необхідності, піддають формуванню. Таблетка, наприклад, може бути приготовлена пресуванТаблиця 4 ням або формуванням порошку або гранул інгібіторів, можливо, з додаванням одного або більше Приклади комбінованої терапії допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування (у відповіІнгібітор HMG-coА редукАнтагоніст рецепторів дній таблетувальній машині) сполуки у вільно тетази (сполука № - таблиця альдостерону кучому стані, наприклад, порошку або гранул, з 3) необов'язковим підмішуванням зв'язувальної реЕплеренон В-1 човини, змазувальної речовини, інертного розріЕплеренон В-2 джувача і/або поверхнево-активної/диспергуючої Еплеренон В-3 речовини (речовин). Формовані таблетки можуть Еплеренон В-4 бути отримані, наприклад, формуванням порошкоЕплеренон В-5 подібної сполуки у відповідній формувальній маЕплеренон В-6 шині. Еплеренон В-7 Рідкі лікарські форми для перорального застоЕплеренон В-8 сування можуть включати фармацевтично прийняЕплеренон В-9 тні емульсії, розчини, суспензії, сиропи й еліксири, які містять інертні розріджувачі, звичайно застосоСпіронолактон В-1 вувані в даній області техніки, наприклад, воду. Спіронолактон В-2 Такі композиції можуть містити також ад'юванти, Спіронолактон В-3 наприклад, змочувальні речовини, емульгувальні і Спіронолактон В-4 суспендувальні речовини, а також підсолоджуваСпіронолактон В-5 льні, смакові й араматизуючі речовини. Спіронолактон В-6 Фармацевтичні композиції, придатні для розсСпіронолактон В-7 моктувального (під'язичного) застосування, вклюСпіронолактон В-8 чають пігулки, які містять запропоновану у відповіСпіронолактон В-9 дності до даного винаходу сполуку на смаковій основі, як правило, на сахарозі й акації (гуміарабіку) або трагаканту, і пастилки, які містять інгібітори Набори лікарських засобів на інертній основі, наприклад, на желатині і гліцеДаний винахід спрямований також на створенрині або на сахарозі й акації. ня наборів лікарських засобів, які доцільно викориУ будь-якому випадку кількість антагоніста рестовувати при здійсненні способів лікування і/або цепторів альдостерону й інгібітора HMG-CoA репрофілактики, описаних вище. В одному з варіан 39 76475 40 тів здіснення даного винаходу набір лікарських 2, 355-362 (2000) засобів містить першу дозовану форму, яка місSheng-Fang, та ін. Am. J Cardiol 86, 514-518 тить один або більше згаданих раніше антагоністів (2000) рецепторів альдостерону, і другу дозовану форму, Jick, та ін. Lancet 356, 1627-1631 (2000) яка містить один або більше інгібіторів HMG-CoA Albert, та ін. JAMA 286, 64-70 (2001) редуктази, наведених у таблиці 2 або 3, у кількосRidker, та ін. NEJM 344, 1959-1965 (2001) тях, що достатні для здійснення запропонованих у Wang, та ін. JAMA 283, 3211-3216 (2000) відповідності до даного винаходу способів. Перша Meier, та ін. JAMA 283, 3205-3210 (2000) дозована форма і друга дозована форма, разом Sugiyama, та ін. Biochem Biophys Res Commun узяті, переважно складають терапевтично ефекти271, 688-692 (2000) вну кількість інгібіторів для профілактики і/або ліMundy, та ін. Science 286, 1946-1949 (1999) кування патологічного стану організму. В іншому Xiao, та ін. J Endocrinol 165, 533-536 (2000) варіанті здіснення даного винаходу набір лікарсьUS 5,730,992, US 5,932,587, US 6,180,597 ких засобів містить першу дозовану форму, яка WO 00/69446, WO 00/69445, WO 00/45818, WO містить антагоніст рецепторів альдостерону - еп00/45817, WO 99/66930, WO99/11260, WO леренон, і другу дозовану лікарську форму, яка 01/34132, WO 00/51642 містить інгібітор HMG-CoA редуктази. У переважПРИКЛАД 2: КОМПОЗИЦІЇ ному варіанті здіснення даного винаходу набір Запропоновані у відповідності до даного виналікарських засобів містить першу дозовану форму, ходу комбінації і композиції можуть застосовуватияка містить антагоніст рецепторів альдостерону ся за допомогою кожного з відомих засобів, які еплеренон, і другу дозовану форму, яка містить можна використовувати в сполученні з фармацевінгібітор HMG-CoA редуктази, наведений у таблиці тичними препаратами. Перевага надається, як 2. У більш переважному варіанті здіснення даного правило, пероральній доставці антагоніста альдовинаходу набір лікарських засобів містить першу стерону й інгібітора HMG-CoA редуктази (хоча задозовану форму, яка містить антагоніст рецепторів пропонований у відповідності до даного винаходу альдостерону - еплеренон, і другу дозовану форспосіб залишається ефективним і при, наприклад, му, яка містить інгібітор HMG-CoA редуктази, напарентеральному способі введення інгібітора ведений у таблиці 3. В іншому варіанті здіснення HMG-CoA редуктази). Кількість кожного інгібітора в даного винаходу набір лікарських засобів містить комбінації або композиції, необхідна для досягпершу дозовану форму, яка містить антагоніст нення бажаного біологічного ефекту, буде залежарецепторів альдостерону - спіронолактон, і другу ти від ряду факторів, включаючи вік, масу тіла і дозовану форму, яка містить інгібітор HMG-CoA фізичний/медичний стан пацієнта. Приклади (які редуктази. У переважному варіанті здіснення дане носять обмежувальний характер) фармацевтиного винаходу набір лікарських засобів містить чних композицій, які описані у вказаних нижче першу дозовану форму, яка містить антагоніст джерелах, включені в даний опис як посилання. рецепторів альдостерону - спіронолактон, і другу WO 01/41770, WO 00/33847 дозовану форму, яка містить інгібітор HMG-CoA ПРИКЛАД 3: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ редуктази, наведений у таблиці 2. У більш переТаблетки (120мг), які мають склад, зазначений важному варіанті здіснення даного винаходу набір в таблиці Х-1, можуть бути приготовлені з викорилікарських засобів містить першу дозовану форму, станням технології мокрого гранулювання. яка містить антагоніст рецепторів альдостерону спіронолактон, і другу дозовану форму, яка місТаблиця Х-1 тить інгібітор HMG-CoA редуктази, наведений у таблиці 3. Інгредієнт Маса, мг Наведені нижче приклади служать для ілюстЕплеренон 25 рування різних аспектів даного винаходу, не обПравастатин 20 межуючи при цьому об'єм його охорони. Лактоза 54 ПРИКЛАД 1: ТЕРАПЕВТИЧНЕ ЛІКУВАННЯ Мікрокристалічна целюлоза 15 Для демонстрації ефективності антагоністів Гідроксипропілметилцелюлоза 3 рецепторів альдостерону і ігібіторів HMG-CoA реНатрійкроскармелоза 2 дуктази, узятих як окремо, так і в комбінації, для Стеарат магнію 1 лікування або профілактики зазначених вище паЗагальна маса таблетки 120 тогенних ефектів доцільно посилатися на численні добре відомі схеми і протоколи іспитів in vitro і in ПРИКЛАД 4: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ vivo. Приклади (які не носять обмежувальний хаТаблетки (120мг) ), які мають склад, зазначерактер) схем і протоколів іспитів описані у вказаний в таблиці Х-2, можуть бути приготовлені з виних нижче джерелах, які включені в даний опис як користанням технології прямого пресування. посилання. Pitt, та ін. NEJM 341, 709-717 (1999) Таблиця Х-2 Pitt, та ін. Cardiovasc Grug Ther 15:79-87 (2201) De Gasparo, та ін. J Pharm Exp Ther 240, 650Інгредієнт Масова частка, мг 656 (1986) Еплеренон 25 Blazer-Yost, та ін. Am. J. Physiol 272, C1928Правастатин 5 C1935 (1997) Лактоза 69,5 Vijan, та ін. J Gen Intern Med 12, 567-580 (1997) Мікрокристалічна целюлоза 15 Gentile, та ін. Diabetes, Obesity and Metabolism 41 Колоїдний діоксид кремнію Тальк Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Загальна маса таблетки 76475 0,5 2,5 2 0,5 120 ПРИКЛАД 5: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Таблетки (120мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-3, можуть бути приготовлені з використанням технології мокрого гранулювання. Таблиця Х-3 Інгредієнт Еплеренон Симвастатин Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Загальна маса таблетки Маса, мг 25 20 54 15 3 2 1 120 ПРИКЛАД 6: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Таблетки (120мг) ), які мають склад, зазначений в таблиці Х-4, можуть бути приготовлені з використанням технології прямого пресування. Таблиця Х-4 Інгредієнт Еплеренон Симвастатин Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Колоїдний діоксид кремнію Тальк Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Загальна маса таблетки Масова частка, мг 25 5 69,5 15 0,5 2,5 2 0,5 120 ПРИКЛАД 7: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Таблетки (120мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-5, можуть бути приготовлені з використанням технології мокрого гранулювання. Таблиця Х-5 Інгредієнт Еплеренон Аторвастатин Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Загальна маса таблетки Маса, мг 25 10 64 15 3 2 1 120 ПРИКЛАД 8: ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ Таблетки (105мг), які мають склад, зазначений в таблиці Х-6, можуть бути приготовлені з використанням технології прямого пресування. Таблиця Х-6 42 Інгредієнт Еплеренон Аторвастатин Лактоза Мікрокристалічна целюлоза Колоїдний діоксид кремнію Тальк Натрійкроскармелоза Стеарат магнію Загальна маса таблетки Масова частка, мг 10 2,5 72 15 0,5 2,5 2 0,5 105 ПРИКЛАД 9: ГОТУВАННЯ АНТАГОНІСТІВ РЕЦЕПТОРІВ АЛЬДОСТЕРОНУ Й ІНГІБІТОРІВ HMGCoA РЕДУКТАЗИ Технологія синтезу антагоністів рецепторів альдостерону й інгібіторів HMG-CoA редуктази добре відома й описана в численних опублікованих джерелах. Приклади (які не носять обмежувальний характер) схем і протоколів синтезу, які описані в зазначених нижче джерелах, включені в даний опис як посилання. Антагоністи рецепторів альдостерону US 4,559,332, US 4,129,564, US 4,789,668, US 3,257,390, US 3,013,012, GB 1550568 WO 97/21720, WO 98/25948 Інгібітори HMG-CoA редуктази ES 474498, EP 244364, EP 22478, DE 3122499, EP 33538, EP 409281, JP 08073, EP 380392, WO 97/06802, EP 521471 Bioorg, Med. Chem. 5(2), pp.437-444 (1997) Drugs Future 24(5), pp. 511-513 (1999) J. Med. Chem 33(11), 2982-99 (1990) Tetahedron: Assymetry 4(2), 201 -4 (1993) ПРИКЛАД 10: ФІЗИЧНІ ФОРМИ АНТАГОНІСТІВ РЕЦЕПТОРІВ АЛЬДОСТЕРОНУ Й ІНГІБІТОРІВ HMG-CoA РЕДУКТАЗИ В ЛІКАРСЬКИХ ПРЕПАРАТАХ Особливо доцільно вибрати таку форму кожної активної сполуки, з якою можна було б легко поводитися, яка була б відтворювальною по конфігурації, стабільною і негігроскопічною. В ілюстративних, але не в якій мірі не обмежуючих об'єм охорони даного винаходу, цілях для антагоніста альдостерону - еплеренону були визначені кілька кристалічних форм. Сюди відносяться форма Н, форма L, різноманітні кристалічні сольвати й аморфний еплеренон. Ці форми, способи одержання цих форм і використання цих форм у готуванні композицій і лікарських препаратів розкриті в наступних публікаціях, що включені в даний опис як посилання: WO 98/25948, WO 00/33847, WO 01/41535, WO 01/41770 і WO 01/42272. ПРИКЛАД 11: ДОСЛІДЖЕННЯ НА ПАЦІЄНТАХ ІЗ КЛІНІЧНОЮ ФОРМОЮ ЗАХВОРЮВАННЯ З метою ілюстрування запропонованих у відповідності до даного винаходу способів нижче наведений опис клінічних досліджень із застосуванням комбінованої терапії, у якій використовуються антагоніст рецепторів альдостерону й інгібітор HMG-CoA редуктази. Метод дослідження, основною метою якого є вивчення можливості запобігання виникнення захворювання на ранній стадії. Критеріями включення в дослідження є LDL холестерин: 130 - 190мг/дл 43 76475 44 (або 6) і HDL холестерин: