Фармацевтична дозована форма, яка містить метформін та піоглітазон як активні медикаменти

1. Фармацевтична дозована форма, яка має перший та другий активний медикаменти, і складається з: a) ядра контрольованого вивільнення, оточеного оболонкою уповільненого вивільнення, яка контролює вивільнення медикаменту таким чином, що піковий рівень медикаменту у плазмі забезпечується за 6-12 годин після введення дозованої форми, після прийому їжі, та тільки одного медикаменту, який складається з метформіну або його фармацевтично прийнятної солі; та b) шару негайного вивільнення, що оточує ядро контрольованого вивільнення, який містить піоглітазону гідрохлорид та водорозчинну зв'язувальну речовину, яка має в'язкість нижче 10мПа.с, при випробуванні у формі 2% водного розчину при 20°С; причому не менше, ніж 90% піоглітазону гідрохлориду вивільнюється з дозованої форми протягом 30 хвилин, при випробуванні згідно з Фармакопеєю США (USP) 26, за допомогою Пристрою 1 при 100об./хв., 37°С і 900мл 0,3М буфера КСl-НСl, рН 2,0, і в якій загальна кількість домішок піоглітазону гідрохлориду, вибраних з групи, що включає: (і) (+/-)-5-[п-[2-(5-етил-2-піридил)етокси]бензил]-5гідрокси-2,4-тіазолідиндіон; 2 (19) 1 3 1 при 100об./хв., 37°С і 900мл 0,3М буфера КСlНСl, рН 2,0. 7. Фармацевтична дозована форма за п.1, яка відрізняється тим, що не менше 100% піоглітазону гідрохлориду вивільнюється з дозованої форми протягом 30 хвилин при випробуванні згідно з Фармакопеєю США (USP) 26 за допомогою Пристрою 1 при 100об./хв., 37°С і 900мл 0,3М буфера КСІНСl, рН 2,0. 8. Фармацевтична дозована форма, яка має перший та другий активний медикаменти, і складається з: a) ядра контрольованого вивільнення, оточеного оболонкою уповільненого вивільнення, яка контролює вивільнення медикаменту таким чином, що піковий рівень медикаменту у плазмі забезпечується за 6-12 годин після введення дозованої форми, після прийому їжі, та тільки одного медикаменту, який складається з метформіну або його фармацевтично прийнятної солі; та b) шару негайного вивільнення, що оточує ядро контрольованого вивільнення, який містить піоглітазону гідрохлорид та водорозчинну зв'язувальну речовину, яка має в'язкість від 2 до 6мПа.с при випробуванні у формі 2% водного розчину при 20°С; причому не менше, ніж 90% піоглітазону гідрохлориду вивільнюється з дозованої форми протягом 30 хвилин, при випробуванні згідно з Фармакопеєю США (USP) 26, за допомогою Пристрою 1 при 100об./хв., 37°С і 900мл 0,3М буфера КСl-НСl, рН 2,0 та в якій загальна кількість домішок піоглітазону гідрохлориду, вибраних з групи, що включає: (і) (+/-)-5-[п-[2-(5-етил-2-піридил)етокси]бензил]-5гідрокси-2,4-тіазолідиндіон; (іі) (z)-5-[п-[2-(5-етил-2-піридил)етокси]бензиліден]2,4-тіазолідиндіон; (ііі) (+/-)-5-[п-[2-(5-етил-2-піридил)етокси]бензил]-3[2-(5-етил-2-піридил)етил]-2,4-тіазолідиндіон; (iv) (+/-)-етил-2-карбамоїлтіо-3-[4-[2-(5-етил-2піридил)етокси]феніл-]-пропіонат; та (v) етил-3-п-[2-(5-етил-2-піридил)етокси]фенілпропіонат, що присутні в дозованій формі, становить не більше, ніж 0,6% як визначено за допомогою високоефективної рідинної хроматографії. 9. Фармацевтична дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що загальна кількість домішок піоглітазону гідрохлориду становить не більше, ніж 0,5%. 10. Фармацевтична дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що загальна кількість домішок піоглітазону гідрохлориду становить не більше, ніж 0,3%. 11. Фармацевтична дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що кожна окрема домішка, пов'язана з піоглітазоном гідрохлоридом, у готовій дозованій формі становить не більше, ніж 0,25%. 12. Фармацевтична дозована форма за п.11, яка відрізняється тим, що кожна окрема домішка, пов'язана з піоглітазоном гідрохлоридом, у готовій дозованій формі становить не більше, ніж 0,20%. 13. Фармацевтична дозована форма за п.12, яка відрізняється тим, що кожна окрема домішка, 91852 4 пов'язана з піоглітазоном гідрохлоридом, у готовій дозованій формі становить не більше, ніж 0,10%. 14. Дозована форма за п.1, яка відрізняється тим, що ядро контрольованого вивільнення є осмотичною таблеткою. 15. Дозована форма за п.14, яка відрізняється тим, що осмотична таблетка включає: a. ядро, яке складається з: (і) 50-98% метформіну гідрохлориду; (іі) 0,1-40% зв'язувального агента; (ііі) 0-20% посилювача абсорбції; та (iv) 0-5% мастила; b. необов'язково ґрунтовий шар, який оточує ядро; та с. оболонку уповільненого вивільнення, яка складається з: (і) 50-99% полімеру; (іі) 0-40% посилювача плинності та (ііі) 0-25% пластифікатора, причому оболонка має принаймні один утворений у ній канал для вивільнення метформіну гідрохлориду. 16. Дозована форма за п.1, яка відрізняється тим, що ядро практично не містить гелеутворюючого або піноутворюючого полімеру. 17. Дозована формаза п.8, яка відрізняється тим, що ядро контрольованого вивільнення є осмотичною таблеткою. 18. Дозована форма за п.17, яка відрізняється тим, що осмотична таблетка включає: d. ядро, яке складається з: (і) 50-98% метформіну гідрохлориду; (іі) 0,1-40% зв'язувального агента; (ііі) 0-20% посилювача абсорбції; та (iv) 0-5% мастила; e. необов'язково ґрунтовий шар, який оточує ядро; та f. оболонку уповільненого вивільнення, яка включає: (v) 50-99% полімеру: (vi) 0-40% посилювача плинності, та (vii) 0-25% пластифікатора, причому оболонка має принаймні один утворений у ній канал для вивільнення метформіну гідрохлориду. 19. Дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що ядро практично не містить гелеутворюючого або піноутворюючого полімеру. 20. Дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що водорозчинна зв'язувальна речовина компонента негайного вивільнення, що містить піоглітазону гідрохлорид, має в'язкість від 2 до 6мПа.с при випробуванні у формі 2% водного розчину при 20°С. 21. Дозована форма за п.8, яка відрізняється тим, що водорозчинною зв'язувальною речовиною компонента негайного вивільнення, що містить піоглітазону гідрохлорид, є гідроксипропілцелюлоза. 22. Дозована форма за п.20, яка відрізняється тим, що водорозчинною зв'язувальною речовиною компонента негайного вивільнення, що містить піоглітазону гідрохлорид, є гідроксипропілцелюлоза. 23. Дозована форма за п.17, яка відрізняється тим, що водорозчинна зв'язувальна речовина компонента негайного вивільнення, що містить піоглі 5 91852 6 тазону гідрохлорид, має в'язкість від 2 до 6мПа.с при випробуванні у формі 2% водного розчину при 20°С. 24. Дозована форма за п.17, яка відрізняється тим, що водорозчинною зв'язувальною речовиною компонента негайного вивільнення, що містить піоглітазону гідрохлорид, є гідроксипропілцелюлоза. 25. Дозована форма за п.23, яка відрізняється тим, що водорозчинною зв'язувальною речовиною компонента негайного вивільнення, що містить піоглітазону гідрохлорид, є гідроксипропілцелюлоза. Ця заявка є частковим продовженням патентної заявки США №10/777,542, поданої 12 лютого 2004p., яка є частковим продовженням патентної заявки США №10/664,804, поданої 19 вересня 2003p., яка заявляє пріоритет попередніх патентних заявок США №№60/412,180 та 60/412,181, поданих 10 вересня 2002р. Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка включає антигіперглікемічний медикамент у комбінації з похідною тіазолідиндіону. Зокрема, даний винахід стосується дозованої форми для перорального введення, яка включає бігуанід, наприклад, метформін або буформін, або їх фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, метформін гідрохлорид або солі метформіну, описані у патентах США №№3,957,853 та 4,080,472, включених авторами шляхом посилання, у комбінації з похідною тіазолідиндіону, як описано у патенті США №4,687,777, також включеному авторами шляхом посилання. Застосовують багато способів для забезпечення фармацевтичних дозованих форми контрольованого або тривалого вивільнення з метою підтримання терапевтичного рівня медикаментів у сироватці та мінімізації впливу пропущення введення доз медикаментів через недотримання пацієнтами режиму лікування. Наприклад, було описано таблетки тривалого вивільнення, які мають осмотично активне ядро, оточене напівпроникною оболонкою. Ці таблетки функціонують таким чином, щоб водний компонент рідини, такої, як шлунковий або кишковий сік, міг проникати крізь вкриваючу оболонку і розчиняти активний інгредієнт таким чином, щоб утворений в результаті лікарський розчин міг вивільнюватися через канал у вкриваючій оболонці. В альтернативному варіанті, якщо активний інгредієнт є нерозчинним у проникаючій рідині, він може проштовхуватися через канал піноутворювачем, таким, як гідрогель. Деякі типові приклади цих осмотичних систем у формі таблеток описуються у патентах США №№3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407 та 4,783,337. У патенті США №3,952,741 онисано оcемотичний засіб, у якому активний агент вивільнюється з ядра, оточеного напівпроникною оболонкою, лише після створення достатнього тиску в оболонці для проривання або розривання оболонки у слабкому місці оболонки. Основний осмотичний засіб, описаний у наведених вище патентах, з часом вдосконалювався з метою забезпечення більшого контролю над вивільненням активного інгредієнта. Наприклад, у патентах США №№4,777,049 та 4,851,229 описано осмотичні дозовані форми, які мають напівпроникну стінку, яка оточує ядро. Ядро містить активний інгредієнт та модулюючий агент, причому модулюючий агент забезпечує вивільнення активного інгредієнта через канал у напівпроникнійоболонці у пульсуючому режимі. Подальші вдосконалення включали зміни у напівпроникній оболонці, яка оточує активне ядро, наприклад, варіювання пропорцій компонентів, які утворюють оболонку, як, наприклад, у патентах США №№5,178,867, 4,387,117 та 4,522,625, або збільшення кількості оболонок, які оточують активне ядро, як, наприклад, у патентах США №№5,650,170 та 4,892,739. Деякі композиції контрольованого або уповільненого вивільнення, в яких застосовують антигіперглікемічні медикаменти, такі, як метформін гідрохлорид, обмежувалися застосуванням піноутворювача або гелеутворювача для контролювання вивільнення медикаменту з дозованої форми. Приклади таких обмежених досліджень представлено в описі WO 96/08243 та в анотації до продукту GLUCOPHAGE™ XR, який є продуктом метформіну НСІ контрольованого вивільнення, який серійно випускається компанією BristolMyers Squibb Co. Похідні тіазолідиндіону було описано у патенті США №4,687,777. Терапевтичну цінність цих сполук у комбінованій терапії також було описано у патентах США №№5,859,037; 5,952,356; 5,965,584; 6,150,384 та 6,172,090. Однак у жодному з цих патентів не описується дозована форма, яка має переваги даного винаходу. В існуючому рівні техніки пропонувалися фармацевтичні дозовані форми, які містять комбінації антигіперглікемічних медикаментів та похідних тіазолідиндіону. Наприклад, у патенті ЕРО 0 749 751 (який включено авторами шляхом посилання) описано фармацевтичні композиції, які включають посилювач чутливості до інсуліну, який може бути сполукою тіазолідиндіону, у комбінації з іншими антидіабетичними засобами. Зокрема, в ЕРО 0 749 751 вказується, що оптимальним посилювачем чутливості до інсуліну є піоглітазон, який може комбінуватися з іншими антидіабетичними засобами, такими, як метформін, фенформін або буформін, а також вказується, що ці медикаменти можуть бути пов'язані (змішані і/або вкриті) з традиційними наповнювачами для маскування смаку або уповільненого вивільнення. Інший приклад комбінації антигіперглікемічних медикаментів та похідних тіазолідиндіону описано у Патенті США №6,011,049, (який включено авторами шляхом посилання). У цьому патенті описано єдину фармацевтичну композицію, яка містить піоглітазон або троглітазон та метформін у формах уповільненого вивільнення, таких, як осмотичні насоси або шкірні пластирі. Інші комбінації антигіпергліке 7 мічних медикаментів та похідних тіазолідиндіону описуються у патентах США №№6,524,621; 6,475,521; 6,451,342 та 6,153,632 і патентних заявках РСТ WO 01/3594 та WO 01/3594, включених авторами шляхом посилання. Також відомими з рівня техніки є патент WO 99/47125 та патент США №6,099,862, у яких описано осмотичну таблетку метформіну, вкриту покриттям негайного вивільнення, що містить антигіперглікемічний або гіпоглікемічний медикамент. Хоча в існуючому рівні техніки описуються фармацевтичні дозовані композиції, які містять антигіперглікемічну сполуку та похідні тіазолідиндіону, даний винахід забезпечує численні переваги над існуючим рівнем техніки, як описується нижче. Метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, яка включає перший активний медикамент, рецептований таким чином, щоб забезпечувати доставления з контрольованим або уповільненим вивільненням. В оптимальному варіанті перший активний медикамент є антигіперглікемічною сполукою. Даний винахід також забезпечує другий активний медикамент, який в оптимальному варіанті є похідною тіазолідиндіону. Описана авторами нова дозована форма забезпечує доставления першого та другого активних медикаментів, таким чином, щоб біодоступність будьякого з медикаментів не знижувалася через присутність їжі. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, як було описано вище, включаючи доставления першого активного медикаменту як композиції контрольованого або уповільненого вивільнення для антигіперглікемічної сполуки, причому механізм вищезгаданого контрольованого або уповільненого вивільнення регулюється не піноутворюючим полімером, у комбінації з доставлениям через негайне вивільнення другого активного медикаменту, який включає похідну тіазолідиндіону. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, як було описано вище, включаючи доставления першого активного медикаменту як композиції контрольованого або уповільненого вивільнення для антигіперглікемічної сполуки у комбінації з доставлениям через негайне вивільнення другого активного медикаменту, який включає похідну тіазолідиндіону, що може забезпечувати безперервний і непульcуючий терапевтичний рівень вищезгаданого антигінерглікемічного медикаменту для тварини або людини, які вимагають такого лікування, протягом періоду від восьми до двадцяти чотирьох годин. Додатковою метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, включаючи доставления першого активного медикаменту як композиції контрольованого або уповільненого вивільнення для антигіперглікемічної сполуки у комбінації з доставлениям через негайне вивільнення другого активного медикаменту, який включає похідну тіазолідиндіону, що дозволяє досягати пікового рівня у плазмі антигіперглікемічної сполуки приблизно через 6-12 годин після введення після приймання їжі та пікового рівня у плазмі похідної тіазолідинді 91852 8 ону приблизно через 1-4 години після введення дози. Метою даного винаходу також є забезпечення дозованої форми, яка включає перший активний медикамент, як таблетки з фармацевтичним ядром контрольованого або уповільненого вивільнення, яка має лише гомогенне осмотичне ядро, причому компонент осмотичного ядра може бути виготовлений з застосуванням звичайних способів штампування таблеток. Додатковою метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, включаючи доставления першого активного медикаменту як композиції контрольованого або уповільненого вивільнення для антигіперглікемічної сполуки у комбінації з доставлениям через негайне вивільнення другого активного медикаменту, який включає похідну тіазолідиндіону, що дозволяє досягати пікового рівня у плазмі антигіперглікемічної сполуки приблизно через 6-12 годин після введення та пікового рівня у плазмі похідної тіазолідиндіону приблизно через 1-4 години після введення дози, коли дозу продукту вводять після приймання їжі. Ще однією метою даного винаходу є забезпечення дозованої форми, яка включає антигіперглікемічний медикамент як компонент контрольованого або уповільненого вивільнення та похідну тіазолідиндіону як компонент негайного вивільнення, причому не менше 80% від загальної кількості похідної тіазолідиндіону вивільнюється з дозованої форми протягом 30 хвилин або швидше. Ще однією додатковою метою даного винаходу є забезпечення стійкої при зберіганні дозованої форми, яка включає антигіперглікемічний медикамент як компонент контрольованого або уповільненого вивільнення та похідну тіазолідиндіону як компонент негайного вивільнення, причому загальна кількість споріднених з тіазолідиндіоном сполук або домішок становить не більше, ніж 0,6%, після двох років зберігання, і жодного забруднювача або домішки не міститься більше, ніж 0,2%. Даний винахід стосується фармацевтичної дозованої форми, яка включає перший активний медикамент, в оптимальному варіанті - антигіперглікемічний медикамент, у комбінації з другим активним медикаментом, в оптимальному варіанті - похідною тіазолідиндіону. Зокрема, даний винахід стосується дозованої форми для перорального введення, яка включає перший активний медикамент, який включає бігуанід, такий, як метформін або буформін, або його фармацевтично прийнятну сіль, наприклад, метформін гідрохлорид або солі метформіну, у комбінації з другим активним медикаментом, який включає похідну тіазолідиндіону. Вищевказані цілі досягаються завдяки дозованій формі, яка включає перший та другий активний медикамент, причому перший активний медикамент є рецептованим як ядро контрольованого вивільнення, в оптимальному варіанті - осмотична таблетка, з гелеутворюючим або піноутворюючим полімером або без нього. Другий активний інгредієнт може бути частиною ядра контрольованого вивільнення або в оптимальному варіанті може бути скомбінований з ядром контрольованого вивільнення у спосіб, який забезпечує негайне виві 9 льнення другого активного інгредієнта. Наприклад, другий активний інгредієнт може бути включений в оболонку, яку наносять на ядро, або другий активний інгредієнт може бути нанесений на вкрите або невкрите ядро контрольованого вивільнення. В одному варіанті втілення другий активний медикамент, який може бути похідною тіазолідиндіону, передбачається як композиція негайного вивільнення у дозованій формі, тоді, як антигіперглікемічний компонент передбачається як композиція контрольованого вивільнення у дозованій формі. Ця частина композиції з негайним вивільненням має забезпечувати піковий рівень у плазмі (Тmах) протягом 1-12 годин, в оптимальному варіанті - 1-4 годин для похідної тіазолідиндіону, тоді, як частина композиції з контрольованим вивільненням може забезпечувати піковий рівень у плазмі (Тmах) протягом 6-12 годин для антигіперглікемічного компонента при введенні дози після приймання їжі. В оптимальному варіанті дозована форма згідно з даним винаходом може вводитись раз на день, в оптимальному варіанті - з їжею або після неї, у найкращому варіанті - з вечерею або після неї. Дана дозована форма може забезпечувати терапевтичні рівні медикаменту протягом дня з піковим рівнем у плазмі (Тmax) антигіперглікемічного медикаменту, який досягається через 6-12 годин після введення з їжею. Даний винахід-стосується фармацевтичної композиції або дозованої форми, яка включає перший активний медикамент, який включає антигіперглікемічний медикамент у комбінації з другим активним медикаментом, який включає похідну тіазолідиндіону. В оптимальному варіанті антигіперглікемічний медикамент є бігуанідом, наприклад, метформіном або буформіном, або його фармацевтично прийнятною сіллю. Антигіперглікемічний медикамент доставляють способом контрольованого вивільнення з ядра таблетки, в оптимальному варіанті - ядра осмотичної таблетки з гелеутворюючим або піноутворюючим полімером або без нього. Ядро таблетки має включати антигіперглікемічний медикамент та принаймні один фармацевтично прийнятний наповнювач. В одному варіанті втілення даного винаходу ядро таблетки включає антигіперглікемічний медикамент, зв'язувальний агент та посилювач абсорбції, і ядро таблетки в оптимальному варіанті вкривається полімерним покриттям для утворення оболонки навколо таблетки і просвердлюється для створення одного каналу з кожної сторони оболонки. Другий активний медикамент включає похідну тіазолідиндіону і в оптимальному варіанті наноситься на оболонку ядра таблетки забезпечуючи негайне або контрольоване вивільнення вищезгаданої похідної тіазолідиндіону. Вжитий у цьому описі термін "антигіперглікемічні медикаменти" стосується медикаментів, які застосовують для контролювання або лікування інсулінонезалежного цукрового діабету (NIDDM). До антигіперглікемічних медикаментів належать бігуаніди, такі, як метформін, фенформін або буформін, або інші подібні ліки та їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери або похідні. 91852 10 Вжитий у цьому описі термін "похідна тіазолідиндіону" стосується медикаментів, які застосовують для контролювання або лікування NIDDM. До них, крім інших, належать троглітазон, розиглітазон, піоглітазон, циглітазон або інші подібні ліки та їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери або похідні. Термін "зв'язувальний агент" стосується будьякої традиційної відомої фармацевтично прийнятної зв'язувальної речовини, такої, як полівінілпіролідон. гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, поліметакрилат, полівініловий спирт і т.ін. Також можуть застосовуватися суміші вищезгаданих зв'язувальних агентів. Оптимальними зв'язувальними агентами є водорозчинні матеріали, такі, як полівінілпіролідон, який має середньозважену молекулярну масу від 25000 до 3000000. Зв'язувальний агент може складати приблизно від 0 до 40% від загальної маси ядра, в оптимальному варіанті від приблизно 3% до приблизно 15% від загальної маси ядра. В одному варіанті втілення застосування зв'язувального агента в ядрі є необов'язковим. В оптимальному варіанті втілення ядро необов'язково може включати посилювач абсорбції. Посилювач абсорбції може бути посилювачем абсорбції будь-якого типу, загальновідомим серед спеціалістів у даній галузі, таким, як жирна кислота, поверхнево-активна речовина (аніонна, катіонна, амфотерна), хелатоутворюючий агент, жовчна сіль, або їх суміші. Прикладами оптимальних посилювач абсорбції є лецитин, жирні кислоти, такі як капринова кислота, олеїнова кислота та їхні моногліцериди, поверхнево-активні речовини, такі, як лаурилсульфат натрію, таурохолат натрію та полісорбат 80, хелатоутворюючі агенти, такі, як лимонна кислота, фітинова кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (EDTA) та етиленглікольбіс(р-аміноетиловий етер)-Ν,Ν,Ν,Ν-тетраоцтова кислота (EGTA). Ядро може включати приблизно від 0 до 20% посилювача абсорбції від загальної маси ядра, в найкращому варіанті - від приблизно 2% до приблизно 10% від загальної маси ядра. В одному варіанті втілення даного винаходу, в якому не застосовують гелеутворюючий або піноутворюючий полімер, ядро даного винаходу в оптимальному варіанті утворюють шляхом гранулювання антигіперглікемічного медикаменту зі зв'язувальним агентом та пресування гранул з додаванням мастила та посилювача абсорбції у таблетку. Ядро також може бути утворене шляхом сухого гранулювання інгредієнтів ядра шляхом їх пропущення через роликовий компактор та пресування гранул з додаванням мастила у таблетки. Для виготовлення таблеток також застосовують пряме пресування. Інші загальновідомі процедури гранулювання є відомими спеціалістам у даній галузі. Крім того, у композиції згідно з даним винаходом також можуть застосовуватись інші наповнювачі, такі, як мастила, пігменти або барвники. Термін "гелеутворюючий або піноутворюючий полімер" стосується полімерів, які перетворюються на гель, набухають або розширюються у присутності води або біологічних рідин. Типовими прик 11 ладами гелеутворюючих або піноутворюючих полімерів є високомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза (така, як METHOCEL® K100М, серійно виробляється Dow Chemical) та високомолекулярні поліетиленоксиди (такі, як POLYOX WSR 301, WSR 303 або WSR COAGULANT). Інші гелеутворюючі або піноутворюючі полімери є описаними у патенті США №4,522,625 (який включено авторами шляхом посилання). Ядро, утворене, як описано авторами, може бути вкрите оболонкою або покриттям для уповільненого вивільнення. Матеріалами, які можуть застосовуватися для утворення оболонки або покриття для уповільненого вивільнення, є етилцелюлоза, естери целюлози, діестери целюлози, триестери целюлози, етери целюлози, естер-етер целюлози, ацилат целюлози, діацилат целюлози, триацилат целюлози, ацетат целюлози, діацетат целюлози, триацетат целюлози, ацетат-пропіонат целюлози та ацетат-бутират целюлози. Інші прийнятні полімери є описаними у патентах США №№3,845,770; 3,916,899; 4,008,719; 4,036,228 та 4,612,008 (які включено авторами шляхом посилання). Найбільш оптимальним матеріалом для оболонки або покриття для уповільненого вивільнення матеріал є ацетат целюлози, який має вміст ацетилу від 39,3 до 40,3% і серійно виробляється компанією Eastman Fine Chemicals. В альтернативному варіанті втілення оболонка або покриття для уповільненого вивільнення може включати один з вищеописаних полімерів та агент підвищення плинності. Агент підвищення плинності може збільшувати об'єм рідини, яка поглинається ядром, що дозволяє вивільнювати практично весь антигіперглікемічний медикамент з дозованої форми через канал та/або пористу оболонку. Агент підвищення плинності може бути водорозчинним матеріалом або кишково-розчинний матеріал. Прикладами оптимальних матеріалів, які можуть застосовуватись як агенти підвищення плинності, є хлорид натрію, хлорид калію, цукроза, сорбіт, маніт, поліетиленгліколі (PEG), пропіленгліколь, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, фталат гідроксипропілметилцелюлози, ацетат фталат целюлози, полівінілові спирти, співполімери метакрилової кислоти, полоксамери (такі, як LUTROL F68, LUTROL F127, LUTROL F108, які серійно виробляються BASF) та їх суміші. Оптимальним агентом підвищення плинності є PEG 400. Посилювач плинності також може бути медикаментом, який є водорозчинним, таким, як метформін або його фармацевтично прийнятні солі, або посилювач плинності може бути медикаментом, який є розчинним у кишкових умовах. Якщо посилювач плинності є медикаментом, така дозована форма має додаткову перевагу, яка забезпечує негайне вивільнення медикаменту, який було вибрано як посилювач плинності. Агент підвищення плинності включає приблизно від 0 до 40% від загальної маси покриття, в найкращому варіанті - приблизно 2% до приблизно 20% від загальної маси покриття. Агент підвищення плинності розчиняється або вилуговується з оболонки або покриття для уповільненого вивіль 91852 12 нення для утворення каналів в оболонці або покритті для уповільненого вивільнення, що дозволяє рідині проникати в ядро й розчиняти активний інгредієнт. Оболонка або покриття для уповільненого вивільнення також можуть утворюватися з застосуванням загальновідомого наповнювача, такого, як пластифікатор. До загальновідомих пластифікаторів належать адипат, азелаїнат, ензоат, цитрат, стеарат, ізоебукат, себацинат, триетилцитрат, триn-бутилцитрат, ацетил-три-n-бутилцитрат, естери лимонної кислоти, та ті, які описано у публікації Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol.10 (1969), John Wiley & Sons. Оптимальними пластифікаторами є триацетин, поліетиленгліколі (PEG) (наприклад, PEG 400, PEG 8000), ацетилований моногліцерид, олія з насіння винограду, оливкова олія, кунжутна олія, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриетилцитрат, гліцерин, сорбіт, діетилоксалат, діетилмалат, діетилфумарат, дибутилсукцинат, діетилмалонат, діоктилфталат, дибутилсебацинат, триетилцитрат, трибутилцитрат, гліцеринтрибутират та інші. Залежно від конкретного пластифікатора, застосовують кількість пластифікатора від приблизно 0 до приблизно 25%, в оптимальному варіанті - від приблизно 2% до приблизно 15% від загальної маси оболонки або покриття для уповільненого вивільнення. Зазвичай оболонка або покриття для уповільненого вивільнення навколо ядра складає від приблизно 1%до приблизно 10%, в оптимальному варіанті - від приблизно 2% до приблизно 5% від загальної маси ядра та покриття. В оптимальному варіанті втілення оболонка або покриття для уповільненого вивільнення, що оточує ядро, також включає канал, який забезпечує контрольоване вивільнення медикаменту з ядра. Вжитий авторами термін "канал" включає отвір, прохід, дірку, ослаблену ділянку або елемент, який піддається роз'їданню, такий, як желатинова пробка, яка руйнується для утворення осмотичного каналу для вивільнення антигіперглікемічного медикаменту з дозованої форми. Канали, які застосовують згідно з даним винаходом, є загальновідомими і описуються у патентах США №№3,845,770; 3,916,899; 4,034,758; 4,077,407; 4,783,337 та 5,071,607. Незалежним від антигіперглікемічного є другий активний медикамент, в оптимальному варіанті похідна тіазолідиндіону. Цей другий активний медикамент може бути рецептований таким чином, щоб забезпечувати негайне вивільнення похідної тіазолідиндіону. В одному варіанті втілення даного винаходу похідну тіазолідиндіону застосовують у формі шару ядра контрольованого або уповільненого вивільнення, що містить антигіперглікемічний медикамент. Шар похідної тіазолідиндіону включає зв'язувальну речовину та інші традиційні фармацевтичні наповнювачі, такі, як посилювачі абсорбції, поверхнево-активні речовини, пластифікатори, протиспінювачі та їх комбінації. Посилювач абсорбції може бути присутнім у шарі похідної тіазолідиндіону у кількості до приблизно 30% (маса/маса) відносно маси похідної тіазолідиндіону. Зв'язувальний агент може бути присутнім у кількості до 13 150% (маса/маса) відносно похідної тіазолідиндіону. В одному варіанті втілення зв'язувальна речовина у шарі похідної тіазолідиндіону є водорозчинною зв'язувальною речовиною, в оптимальному варіанті - водорозчинним плівкоутворюючою зв'язувальною речовиною, яка має низьку в'язкість, зазвичай меншу за 50мПа.с, в оптимальному варіанті - меншу за 25мПа.с, у найкращому варіанті - меншу за 10мПа.с, при випробуванні як 2% водний розчин при 20°С. Прикладом такої водорозчинної зв'язувальної речовини є гідроксипропілцелюлоза, яка серійно виробляється компанією Nippon Soda Co., Ltd з Японії під товарною назвою HPC-SSL та HPC-SL, і має в'язкість 2-3мПа.с та 36мПа.с, відповідно. Якщо поверхнево-активну речовину застосовують у шарі похідної тіазолідиндіону, в оптимальному варіанті поверхнево-активна речовина є неіонною поверхнево-активною речовиною, такою, як полоксамер. Друга композиція активного медикаменту негайного вивільнення може бути включена до єдиної дозованої форми шляхом нанесення на оболонку або покриття для уповільненого вивільнення дозованої форми традиційними способами. В альтернативному варіанті вона може бути включена будь-яким фармацевтично прийнятним способом у єдину дозовану форму з першим активним медикаментом. Включення другого активного медикаменту здійснюють способами, вибраними з групи, до якої, крім інших належать нашаровування медикаменту, ламінування, суха компресія, осадження та друкування. Коли похідну тіазолідиндіону наносять на оболонку або покриття для уповільненого вивільнення ядра осмотичної таблетки, тіазолідиндіонове покриття має наноситися з вкривального розчину або суспензії, в яких застосовують водний розчинник, органічний розчинник або суміш водного та органічного розчинників. Типовими органічними розчинниками є ацетон, ізопропіловий спирт, метанол та етанол. Якщо застосовують суміш водного та органічного розчинників, співвідношення води з органічним розчинником має становити від 98:2 до 2:98, в оптимальному варіанті - від 50:50 до 2:98, в найкращому варіанті - від 30:70 до 20:80, в ідеальному варіанті - приблизно від 25:75 до 20:80. Якщо застосовують змішану систему розчинників, кількість зв'язувальної речовини, яка вимагається для нанесення похідної тіазолідиндіону на оболонку або покриття для уповільненого вивільнення, може бути зменшена. Наприклад, успішне покриття забезпечували при застосуванні змішаної системи розчинників, у якій співвідношення зв'язувальної речовини з похідною тіазолідиндіону становить від 1:9 до 1:11. Хоча прийнятні покриття можуть бути одержані при нанесенні тіазолідиндіону безпосередньо на оболонку або покриття для уповільненого вивільнення, оптимальний спосіб передбачає спочатку вкривання оболонки або покриття для уповільненого вивільнення ґрунтовим шаром перед нанесенням тіазолідиндіонового покриття. У даному разі ґрунтовий шар є покриттям, яке не містить активного фармацевтичного інгредієнта і 91852 14 яке швидко диспергується або розчиняється у воді. Необхідним може бути нанесення тіазолідиндіонового вкривального розчину з надлишком приблизно від 5 до 20%, в оптимальному варіанті приблизно 10-15% для компенсації втрат під час процесу вкривання. Тіазолідиндіоновий вкривальний розчин або суспензія також може містити поверхнево-активну речовину та пороутворюючий агент. Пороутворювачем в оптимальному варіанті є водорозчинний матеріал, такий, як хлорид натрію, хлорид калію, цукроза, сорбіт, маніт, поліетиленгліколі (PEG) та пропіленгліколь. В альтернативному варіанті втілення дозована форма згідно з даним винаходом також може включати ефективну для негайного вивільнення кількість антигіперглікемічного медикаменту. Ефективну для негайного вивільнення кількість антигіперглікемічного медикаменту наносять на оболонку або покриття для уповільненого вивільнення дозованої форми, або включають до оболонки або покриття для уповільненого вивільнення. Крім того, можуть застосовуватися різні розріджувачі, наповнювачі, мастила, барвники, пігменти, диспергатори та ін., які описуються у Remington's Pharmaceutical Sciences (1995), для оптимізації вищеперелічених композицій згідно з даним винаходом. Бігуаніди, такі, як метформін, зазвичай вводять у дозованих формах, які містять 500мг, 750мг, 850мг та 1000мг. Похідні тіазолідиндіону, наприклад, піоглітазон, зазвичай вводять у дозованих формах, які містять 15мг, 30мг та 45мг. Даний винахід охоплює вищеперелічені терапевтичні комбінації без наведення конкретного прикладу кожної можливої комбінації сполук та їх відповідних доз. Оптимальний варіант втілення дозованої форми має такий склад: ПЕРШИЙ АКТИВНИЙ МЕДИКАМЕНТ Ядро: Кількість (% від ядра) медикамент 50-98% (75-95% оптимальн.) зв'язувальна речовина 0,1-40% (3-15% оптимальн.) посилювач абсорбції 0-20% (2-10% оптимальн.) мастило 0-5% (0,5-1% оптимальн.) Покриття: Кількість (% від покриття) полімер 50-99% (75-95% оптимальн.) посилювач плинності 0-40% (2-20% оптимальн.) пластифікатор 0-25% (2-15% оптимальн.) ДРУГИЙ АКТИВНИЙ-МЕДИКАМЕНТ Кількість (% від загальпоїдезованої-форми) медикамент 0,1-20% (1-10% оптимальн.) зв'язувальна речовина 0,1-30% (1-20% оптимальн.) поверхневоактивна речовина 0-20% (0,1-15% оптимальн.) пороутворювач 0-25% (0,1-15% оптимальн.) пластифікатор 0-20% (0,1-15% оптимальн.) 15 Дозовані форми, які виготовляють згідно з даним винаходом, мають представлений нижче профіль розчинення при випробуванні у пристрої USP, тип 2 при 75об./хв. у 900мл модельованого кишкового соку (рН7,5, фосфатний буфер) і при 37°С: Вивільнення першого активного медикаменту Час (год) % вивільнення 2 0-25% (0-20% оптимальн.) 4 10-45% (20-40% оптимальн.) 8 30-90% (45-90% оптимальн.) 12 NLT 50% (NLT 60% оптимальн.) 16 NLT 60% (NLT 70% оптимальн.) 20 NLT 70% (NLT 80% оптимальн.) NLT=НЕ МЕНШЕ Вивільнення другого активного медикаменту Час (год) % вивільнення 0,5 NLT 60% (NLT 75% оптимальн.) Було виявлено, що вибір наповнювачів для застосування у тіазолідиндіоновому компоненті дозованої форми може значною мірою впливати на характеристики вивільнення, ефективність та стійкість тіазолідиндіону. Таким чином, в альтернативному варіанті втілення даного винаходу, склад тіазолідиндіонового компонента згідно з даним винаходом вибирають таким чином, щоб не менше 85%, в оптимальному варіанті - не менше 90%, у найкращому варіанті - не менше 95% тіазолідиндіону вивільнювалося з дозованої форми протягом 45 хвилин, в оптимальному варіанті протягом 40 хвилин, у найкращому варіанті - протягом 30 хвилин, при випробуванні згідно з Фармакопеєю США (USP) 26 за допомогою Пристрою 1 при 100об./хв., 37°С та 900мл 0,3Μ буфера KСlНСl, рН2,0. Крім того, наповнювачі для застосування у тіазолідиндіоновому компоненті дозованої форми вибирають таким чином, щоб загальна кількість пов'язаних з тіазолідиндіоном сполук або домішок у готовій дозованій формі становила не більше, ніж 0,6%, в оптимальному варіанті - не більше, ніж 0,5%, у найкращому варіанті - не більше, ніж 0,25%, і кожна окрема пов'язана з тіазолідиндіоном сполука або домішка у готовій дозованій формі складала не більше, ніж 0,25%, в оптимальному варіанті – не більше, ніж 0,2%, у найкращому варіанті - не більше, ніж 0,1%. Пов'язані з тіазолідиндіоном сполуки або домішки у готовій дозованій формі визначають за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) з застосуванням YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, або рівноцінної колонки, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення приблизно 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФдетектора. 91852 16 Приклади Наведені нижче приклади представлено лише для пояснення і вони не повинні розглядатись як обмежувальні. Приклад 1 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 850мг метформіну НСІ та15мг піоглітазону, приготовляють таким чином: Перший активний медикамент І. Ядро (% складу ядра) Метформін НСІ 90,54% Повідон K-301, USP 4,38% Триосновний фосфат натрію 4,58% Стеарат магнію 0,5% 1 приблизна молекулярна маса = 50 000; динамічна в'язкість (10% (маса/об'єм) розчин при 20°С) = 5,5-8,5 мПа.с. (a) Гранулювання Метформін НСІ розтирають, пропускаючи його крізь сито 40 меш, і збирають у чисте вистелене поліетиленом вмістище. Повідон, K-30 та триосновний фосфат натрію розчиняють в очищеній воді. Розтертий метформін НСІ після цього додають у гранулятор top-spray з псевдорозрідженим шаром і гранулюють шляхом розпилення зв'язувального розчину повідону та триосновного фосфату натрію за таких умов: температура подачі повітря 5070°С; тиск розпилювального повітря 1-3бар і швидкість розпилення 10-100мл/хв. Відразу після витрати зв’язувального розчину гранули висушують у грануляторі, доки втрата при висушуванні не стає меншою за 2%. Висушені гранули пропускають через Соmil, оснащений ситом, еквівалентним 18 меш. (b) Таблетування Стеарат магнію пропускають крізь сито 40 меш з нержавіючої сталі і змішують з гранулами метформіну НСІ протягом приблизно п'яти (5) хвилин. Після змішування гранули пресують на ротаційному пресі, оснащеному 15/32" круглими стандартними увігнутими пуансонами (нижній пуансон плоский, верхній пуансон з приблизно 1-міліметровим вдавлювальним шипом). Як було зазначено вище, отвір може бути утворений будь-якими способами, які зазвичай застосовують у фармацевтичній промисловості. (с) Нанесення ґрунтового шару (необов'язково) Ядро таблетка вкривають ґрунтовим шаром з матеріалом Opadry або іншим прийнятним водорозчинним матеріалом спочатку шляхом розчинення матеріалу Opadry, в оптимальному варіанті Opadry Clear, в очищеній воді. Розчин Opadry після цього напилюють на ядро таблетки з застосуванням установки типу pan coater за таких умов: температура відпрацьованого повітря 38-42°С; тиск розпилення 28-40 psi і швидкість розпилення 1015мл/хв. Ядро таблетки вкривають ґрунтовим розчином, доки не досягають теоретичного рівня покриття приблизно 2-4%. 17 II Оболонка Ацетат целюлози (398-10)2 Триацетин PEG 400 2 91852 (% складу оболонки) 85% 5% 10% вміст ацетилу 39,3-40,3% (а) Процес вкривання оболонкою Ацетат целюлози розчиняють в ацетоні при перемішуванні за допомогою гомогенізатора. До розчину ацетату целюлози додають поліетиленгліколь 400 та триацетин і перемішують до одержання прозорого розчину. Прозорий вкривальний розчин для оболонки після цього напилюють на вкриті ґрунтовим шаром таблетки за допомогою пристрою для нанесення покриття з псевдорозрідженим шаром за таких умов: температура продукту 16-22°С; тиск розпилення приблизно 3 бар і швидкість розпилення 120-150мл/хв. Ядро таблетки з ґрунтовим шаром вкривають, доки не досягають теоретичного рівня покриття приблизно 3%. III. Нашаровування другого ак(% складу тивного медикаменту другого компонента) Піоглітазон НСІ 43,5% Tween 80 2,0% Гідроксипропілметилцелюлоза 54,5% Tween 80 та гідроксипропілметилцелюлозу розчиняють в очищеній воді. Піоглітазон НСІ потім диспергують у цей розчин. Одержану в результаті суспензію після цього напилюють на вищезгадані вкриті оболонкою таблетки. Приклад 2 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 850мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляють таким чином: Перший активний медикамент І. Ядро (% складу ядра) Метформін НСІ 88,555% Повідон K-903, USР 6,368% Лаурилсульфат натрію 4,577% Стеарат магнію 0,5% 3 приблизна молекулярна маса=1000000, динамічна в'язкість (10% (маса/об'єм) розчину) 300-700мПа.c при 20°С. (a) Гранулювання Метформін НСІ та лаурилсульфат натрію розтирають шляхом їх пропущення через сито 40 меш і збирають у чисте, вистелене поліетиленом вмістище. Повідон, K-90, розчиняють в очищеній воді. Розтертий метформін НСІ та лаурилсульфат натрію після цього додають у гранулятор top-spray з псевдорозрідженим шаром і гранулюють шляхом розпилення зі зв'язувальним розчином повідону за таких умов: температура подачі повітря 50-70°С; тиск розпилювального повітря 1-3 бар і швидкість розпилення 10-100мл/хв. Відразу після витрати зв'язувального розчину гранули висушують у грануляторі, доки втрата при висушуванні не стає меншою за 2%. Висушені гра 18 нули пропускають через Comil, оснащений ситом, еквівалентним 18 меш. (b) Таблетування Стеарат магнію пропускають крізь сито 40 меш з нержавіючої сталі і змішують з гранулами метформіну НСІ протягом приблизно п'яти (5) хвилин. Після змішування гранули пресують на ротаційному пресі, оснащеному 15/32" круглими стандартними увігнутими пуансонами (нижній пуансон плоский, верхній пуансон з приблизно 1-міліметровим вдавлювальним шипом). Як було зазначено вище, отвір може бути утворений будь-якими способами, які зазвичай застосовують у фармацевтичній промисловості. (c) Нанесення ґрунтового шару (необов'язково) Ядро таблетка вкривають ґрунтовим шаром з матеріалом Opadry або іншим прийнятним водорозчинним матеріалом спочатку шляхом розчинення матеріалу Opadry, в оптимальному варіанті Opadry Clear в очищеній воді. Розчин Opadry після цього напилюють на ядро таблетки з застосуванням установки типу pan coater за таких умов: температура відпрацьованого повітря 38-42°С; тиск розпилення 28-40 psi і швидкість розпилення 1015мл/хв. Ядро таблетки вкривають ґрунтовим розчином, доки не досягають теоретичного рівня покриття приблизно 2%. (% складу оболонII Оболонка ки) 4 Ацетат целюлози (398-10) 85% Триацетин 5% PEG 400 10% 4 вміст ацетилу 39,3-40,3% (а) Процес вкривання оболонкою Ацетат целюлози розчиняють в ацетоні при перемішуванні за допомогою гомогенізатора. До розчину ацетату целюлози додають поліетиленгліколь 400 та триацетин і перемішують. Вкривальний розчин після цього напилюють на вкриті ґрунтовим шаром таблетки у пристрої для нанесення покриття з псевдорозрідженим шаром за таких умов: температура продукту 16-22°С; тиск розпилення приблизно З бар і швидкість розпилення 120-150мл/хв. Ядро таблетки з ґрунтовим шаром вкривають, доки не досягають теоретичного рівня покриття приблизно 3%. (% складу III. Нашаровування другого акдругого комтивного медикаменту понента) Піоглітазон НСІ 43,5% Tween 80 2,0% Гідроксипропілметилцелюлоза 54,5% Tween 80 та гідроксипропілметилцелюлозу розчиняють в очищеній воді. Піоглітазон НСІ потім диспергують у цей розчин. Одержану в результаті суспензію після цього напилюють на вищеописані таблетки. Приклад 3 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 500мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляють таким чином: 19 І. Перший активний медикамент Вкриту оболонкою таблетку з 500мг метформіну приготовляють, як описано вище у Прикладі 2, за винятком того, під час таблетування застосовують інструментальне оснащення форми зі сполукою. Вкрита оболонкою таблетка з 500мг метформіну має такий склад: ЯДРО Метформін НСІ 500мг/таблетку Повідон K-90, USP 35,96мг/таблетку Лаурилсульфат натрію, NF 25,84мг/таблетку Стеарат магнію, NF 2,82мг/таблетку ҐРУНТОВИЙ ШАР Opadry Clear (YS-1 -7006) 23,53мг/таблетку ВКРИВАЮЧА ОБОЛОНКА Ацетат целюлози, 398-10, NF 23,56мг/таблетку Триацетин, USP 1,39мг/таблетку Поліетиленгліколь 400, NF 2,77мг/таблетку Загальна маса 615,87мг/таблетку II. Нашаровування другого активного медикаменту Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносять на вкриту оболонкою таблетку з 500мг метформіну НСІ, приготовлену на етапі І. Готова таблетка має такий склад: Вкритий оболонкою метформін НСІ 615,87мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Tween 80 2,0мг/таблетку Поліплаздон XL 15,0мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 8,47мг/таблетку Кольорове покриття Opadry White 10,0мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 2,0мг/таблетку Піоглітазонове покриття наносять безпосередньо на вкриті оболонкою таблетки з 500мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляють шляхом розчинення 0,252кг Opadry Clear, 0,269кг Поліплаздону XL та 0,036кг Tween 80 у 9,908кг очищеної води з застосуванням гомогенізатора. Відразу після розчинення цих інгредієнтів 0,296кг піоглітазону НСІ диспергують у розчин і гомогенізують. Гомогенізовану дисперсію після цього безпосередньо наносять на вкриті оболонкою таблетки з 500мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labсoat ІІІ за таких умов: Швидкість розпилення 15-27мл/хв. Температура вихлопу 42-47°С Тиск розпилювального повітря 25 psi Швидкість піддона 5-9об./хв. Потік впускного повітря 300-400 CFM (куб. футів на хвилину) Відразу після нанесення піоглітазонового покриття на вкриту оболонкою таблетку з 500мг метформіну НСІ, на вкриту піоглітазоном таблетку наносять естетичне або кольорове покриття. Кольорове покриття приготовляють шляхом диспергування 0,179кг Opadry White в 1,791кг очищеної води. Суспензію Opadry White на вкриту піогліта 91852 20 зоном таблетку наносять за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III за таких умов: Швидкість розпилення 20-35мл/хв. Температура вихлопу35-45°С Тиск розпилювального повітря 25 psi Швидкість піддона 9об./хв. Потік впускного повітря 390-500 CFM Відразу після нанесення кольорового покриття таблетки полірують, застосовуючи 0,036кг порошку канделільського воску. Приклад 4 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 500мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляють таким чином: І. Перший активний медикамент 500мг вкриту оболонкою таблетку приготовляють, як описано вище у Прикладі 2, за винятком того, під час таблетування застосовують інструментальне оснащення форми зі сполукою. 500мг вкрита оболонкою таблетка має такий склад: ЯДРО Метформін НСІ 500мг/таблетку Повідон K-90, USP 35,96мг/таблетку Лаурилсульфат натрію, NF 25,84мг/таблетку Стеарат магнію, NF 2,82мг/таблетку ҐРУНТОВИЙ ШАР Opadry Clear (YS-1-7006) 23,53мг/таблетку ВКРИВАЮЧА ОБОЛОНКА Ацетат целюлози, 398-10, NF 23,56мг/таблетку Триацетат, USP 1,39мг/таблетку Поліетиленгліколь 400, NF 2,77мг/таблетку Загальна маса 615.87мг/таблетку II. Нашаровування другого активного медикаменту Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносять на вкриту ґрунтовим шаром таблетку з 500мг метформіну, приготовлену на етапі І. Готова таблетка має такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 615.87мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 13,8мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Tween 80 2,0мг/таблетку Хлорид натрію 4,27мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 2,0мг/таблетку Кольорове покриття Opadry White 8,10мг/таблетку Полірувальне покриття Канделільський віск 0,20мг/таблетку Розчин для ґрунтового покриття приготовляють шляхом розчинення 0,258кг Opadry Clear у 2,576кг очищеної води і напилення розчину на приблизно 12,088кг вкритих оболонкою ядер таблетки з 500мг метформіну за допомогою установки 24" O'Hara Labcoat III. Ґрунтовий шар наносять за таких умов: Швидкість розпилення 20-35мл/хв. Температура вихлопу 35-45°С Тиск розпилювального повітря 25 psi Швидкість піддона 9об./хв. Потік впускного повітря 390-500 CFM 21 Піоглітазонове покриття наносять на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляють шляхом розчинення 0,040кг Opadry Clear, 0,085кг хлориду натрію та 0,040кг Tween 80 у 4,915кг очищеної води з застосуванням гомогенізатора. Відразу після розчинення інгредієнтів 0,328кг піоглітазону НСІ диспергують у розчин і гомогенізують. Гомогенізовану дисперсію потім наносять на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ за допомогою установки 24" O'Hara Labcoat III за таких умов: Швидкість розпилення 10-30мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 35-45°С Тиск розпилювального повітря 20-40 psi Тиск сконфігурованого повітря 20-40 psi Швидкість піддона 8-12об./хв. Потік впускного повітря 250-450 CFM. Відразу після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ на вкриту піоглітазоном таблетку наносять естетичне або кольорове покриття. Кольорове покриття приготовляють шляхом диспергування 0,159кг Opadry White в 1,585кг очищеної води. Суспензію Opadry White на вкриту піоглітазоном таблетку наносять за умов, подібних до описаних вище для нанесення ґрунтового шару. Відразу після нанесення кольорового покриття таблетки полірують, застосовуючи 0,004кг порошку канделільського воску. Приклад 5 Таблетка контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 30мг піоглітазону, приготовляють таким чином: 1. Перший активний медикамент А. Ядро (% складу ядра) Метформін НСІ 88,07% Повідон K-903, USP 6,87% Лаурилсульфат натрію 4,55% Стеарат магнію 0,5% 3 приблизна молекулярна маса=1000000, динамічна в'язкість (10% (маса/об'єм) розчину) 300-700мПа.c при 20°С. Приблизно 206,34кг очищеної води додають у бак із нержавіючої сталі з наступним додаванням приблизно 10,86кг повідону K-90. Розчин змішують при приблизно 330-360об./хв. протягом приблизно 45 хвилин або до повного розчинення повідону. Приблизно 139,14кг метформіну НСІ пропускають через Comil, оснащений ситом #813 без спейсера при 840-850об./хв. Пропущений крізь сито метформін НСІ завантажують у пристрій для нанесення покриття з псевдорозрідженим шаром GPCG-60 (Glatt) зі вставкою Wurster (розмір 32" на 35мм заввишки) з 3 насадками розміром 1,5мм. Метформін НСІ розріджують і температуру продукту доводять до приблизно 38-43°С. Розчин повідону напилюють на розріджений метформін НСІ з тиском розпилення приблизно 2,5-3,0 бар з продуктивністю насоса: 0-15 хвилин 491-515г/хв. (задала 500г/хв.) 16-30 хвилин 680-710г/хв. (задана 700г/хв.) 91852 22 31-45 хвилин 46-60 хвилин 860-910г/хв. (задана 900г/хв.) 1090-1170г/хв. (задана 1100г/хв.) 61 хвилин до 1170-1220г/хв. (задана кінця 1200г/хв.). Відразу після витрати розчину повідону гранули висушують у псевдорозрідженому шарі при приблизно 2100 CFM та температурі впускного повітря 60°С, доки втрата при висушуванні (LOD) становитиме не більше, ніж 2%. Одержані в результаті гранули пропускають через Comil, оснащений ситом з нержавіючої сталі #1143 таспейсером #075, зі швидкістю 1086-1088об./хв. для одержання приблизно 150кг гранул метформіну НСІ. Процес гранулювання повторюють вдруге для одержання приблизно 300кг гранул метформіну НСІ. Приблизно 300кг гранул метформіну додають у змішувач Slant-Cone об'ємом 50куб. футів разом з приблизно 14,38кг лаурилсульфату натрію і змішують протягом приблизно 20 хвилин. Приблизно 1,58кг стеарату магнію пропускають крізь сито #40 з нержавіючої сталі, а потім додають до суміші у змішувачі Slant-Cone. Одержану в результаті суміш перемішують протягом приблизно 5 хвилин, потім штампують у таблетки з застосуванням традиційного преса для таблетування, оснащеного ?" круглою формою, з силою попереднього стискання 6 та основною силою стискання 38. Одержані в результаті таблетки мають масу в межах від приблизно 1044г до приблизно 1226г при заданій масі 1135г, твердість 20-36kр (задана 28kр) та ламкість, яка є меншою або дорівнює 0,8%. В. Нанесення ґрунтового шару Приблизно 57,61кг композиції ядра таблеток, одержаної, як описано вище, вкривають ґрунтовим шаром матеріалу Opadry або іншим прийнятним водорозчинним матеріалом спочатку шляхом розчинення матеріалу Opadry, в оптимальному варіанті - приблизно 3,98кг Opadry Clear YS-1-7006) у приблизно 21,49кг очищеної води. Розчин Opadry після цього напилюють на ядро таблетки за допомогою установки O'Hara Lab Coat III з піддоном 36", 3 розпилювачами, за таких умов: температура відпрацьованого повітря 40-47°С; тиск розпилення 50±10 psi, і швидкість розпилення 180±60г/хв./3 розпилювачі, швидкість піддона 4-8об./хв. і об'єм повітря 1000±200 CFM. Ядро таблетки вкривають ґрунтовим розчином, доки не досягають теоретичного рівня покриття приблизно 2,8-4,4%. С. Вкриваюча оболонка Вкриваючу оболонку з ацетату целюлози наносять на вкриті ґрунтовим шаром ядра таблеток мeтформіну НСІ для одержання вкритих оболонкою таблетки метформіну НСl з таким складом: 1000мг Таблетка метформіну НСІ 98,456% Ацетат целюлози (398-10)4 1,313% Триацетин 0,077% PEG 400 1,54% 4 вміст ацетилу 39,3-40,3% Приблизно 29,95кг ацетону додають у бак із нержавіючої сталі з наступним додаванням приблизно 0,788кг ацетату целюлози і перемішують 23 91852 протягом приблизно 20 хвилин, доки розчин не стане прозорим. Відразу після досягнення прозорості розчину до розчину додають приблизно 0,092кг поліетиленгліколю 400 і перемішують протягом приблизно 5 хвилин з наступним додаванням приблизно 0,046кг триацетину. Розчин перемішують протягом додаткових 5 хвилин. Приблизно 59,07кг вкритих ґрунтовим шаром таблеток метформіну НСІ завантажують у пристрій для нанесення покриття з псевдорозрідженим шаром GPCG-60 (Glatt) зі вставкою Wurster (розмір 18" на 45мм заввишки) з насадкою розміром 1,5мм. Вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну НСІ розріджують і температуру продукту доводять до приблизно 21±3°С. Розчин ацетату целюлози напилюють на розріджені вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну НСІ з тиском розпилення приблизно 2,0-3,0 бар, об'ємом повітря 1600±300 CFM та швидкістю розпилення 400±100г/хв. до досягнення збільшення маси 1-2% (задана 1,38%). Відразу після нанесення потрібної кількості вкриваючої оболонки вкриті оболонкою таблетки висушують у псевдорозрідженому шарі 21±3°С та 1350±100 CFM протягом приблизно 10 хвилин, а потім при 40°С та 1350±100 CFM протягом приблизно 5 хвилин. Одержані в результаті вкриті оболонкою таблетки піддають лазерному свердлінню для утворення отвору приблизно у центрі з кожної сторони вкритої оболонкою таблетки (тобто, 2 отворів) з середнім діаметром 0,6мм для кожного отвору. Верхній мікрометр - 6,5±2мм, нижній мікрометр 6,75±2мм, ширина імпульсу лазера - 170±70 і затримка імпульсу 340±150 та 350±150, відповідно. II. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносять на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ, приготовлені на етапі І. Готова таблетка має такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201,0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 16,0мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 33,06мг/таблетку Хлорид натрію 4,27мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 3,0мг/таблетку Кольорове покриття Opadry II White (Y'-22-7719) 20,27мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку Ґрунтове покриття приготовляють шляхом диспергування 0,174кг Opadry Clear у 3,478кг етанолу та перемішування дисперсії протягом 15 хвилин. Дисперсію після цього напилюють на приблизно 13,174кг вкритих оболонкою таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24" O'Hara Labcoat III. Ґрунтовий шар наносять на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ за таких умов: Швидкість розпилення 10-30мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25-45°С Тиск розпилювального повітря 20-40 psi 24 Швидкість піддона 6-12об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 20-40 psi Потік впускного повітря 250-450 CFM Потім на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ наносять піоглітазонове покриття. Піоглітазонове покриття приготовляють шляхом розчинення 0,036кг Opadry Clear та 0,046кг хлориду натрію у 5,344кг етанолу з застосуванням гомогенізатора. Відразу після диспергування інгредієнтів 0,359кг піоглітазону НСІ диспергують у розчин і гомогенізують. Гомогенізовану дисперсію потім наносять на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24" O'Hara Labcoat III за таких умов: 10-30мл/ розШвидкість розпилення пилювач/хв. Температура вихлопу 25-45°С Тиск розпилювального повітря 20-40 psi Швидкість піддона 6-12об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 20-40 psi Потік впускного повітря 250-450 CFM Відразу після нанесення піоглітазонового покриття, на вкриті піоглітазоном таблетки наносять естетичне або кольорове покриття Opadry II White. Кольорове покриття приготовляють шляхом диспергування 0,220кг Оpadry ІІ White у 4,407кг етанолу. Суспензію Opadry II White після цього наносять на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III за умов, подібних до описаних вище для нанесення ґрунтового шару. Відразу після нанесення кольорового покриття таблетки полірують, застосовуючи 0,004кг порошку канделільського воску. Приклад 6 Таблетка контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 30мг піоглітазону, приготовляють таким чином: І. Перший активний медикамент 1000мг вкриту оболонкою таблетку приготовляють, як описано вище у Прикладі 5. 1000мг вкрита оболонкою таблетка має такий склад: ЯДРО Метформін НСІ 1000мг/таблетку Повідон K-90, USP 78,0мг/таблетку Лаурилсульфат натрію, NF 51,69мг/таблетку Стеарат магнію, NF 5,65мг/таблетку ҐРУНТОВИЙ ШАР Opadry Clear (YS-1-7006) 47,05мг/таблетку ВКРИВАЮЧА ОБОЛОНКА Ацетат целюлози, 398-10, NF 15,77мг/таблетку Триацетин, USP 0,92мг/таблетку Поліетиленгліколь 400, NF 1,85мг/таблетку Загальна маса 1201,0мг/таблетку II. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносять на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ, приготовлені на етапі І. Готова таблетка має такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201.0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 21,0мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 33,06мг/таблетку 25 Хлорид натрію 5,0мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 3,7мг/таблетку Кольорове покриття Opadry II White (Y-22-1119) 21,54мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку На вкриту оболонкою таблетка з 1000мг метформіну НСІ наносять ґрунтовий шар. Ґрунтове покриття приготовляють шляхом диспергування 0,229кг Opadry Clear у 4,573кг спирту USP та перемішування дисперсії протягом 15 хвилин. Дисперсію після цього напилюють на приблизно 13,08кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 200±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію ґрунтового покриття безперервно перемішують до її витрати під час процесу вкривання. Потім на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ наносять піоглітазонове покриття. Піоглітазонове покриття приготовляють шляхом змішування 4,434кг спирту USP та 1,250кг очищеної води (у співвідношенні приблизно 78:22 спирту до очищеної води) і повільного диспергування 0,040кг Opadry Clear у суміш розчинника. Відразу після диспергування Opadry Clear його гомогенізують протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації Opadry Clear до дисперсії додають 0,054кг хлориду натрію і гомогенізують протягом приблизно 2 хвилин. Після гомогенізації хлориду натрію 0,360кг піоглітазону НСІ повільно диспергують у суміш розчинника, а потім гомогенізують протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації піоглітазону НСІ гомогенізатор виймали з посудини для змішування, замінювали на повітряний змішувач і змішували протягом додаткових 15 хвилин. Суспензію піоглітазону перемішують до витрати суспензії під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносять на вкриті ґрунтовим шаром ядра таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4 ±2" над нерухомим шаром за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 200±100 CFM Відразу після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ, на вкриту піоглітазоном таблетку наносять естетичне покриття Opadry II White. Естетичне покриття приготовляють шляхом диспергування 0,235кг Opadry II White (Y-22-7719) 91852 26 у 4,691кг спирту USP та змішування дисперсії протягом приблизно 1 години. Дисперсію Opadry II White після цього напилюють на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 200±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішують до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії для естетичного покриття таблетки висушують у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю піддона приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 25±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривають, швидкість піддона доводять до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилюють 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикають і таблетки обкачують протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки мали вказаний нижче профіль розчинення піоглітазону НСІ при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСl, рН2,0: Час % вивільненого піоглітазону 10хв. 42% 20хв. 79% 30хв. 95% 45хв. 102% Готові поліровані таблетки також містили нижчезазначені пов'язані з піоглітазонем сполуки при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Назва RS-1 Піоглітазон RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Відносний час утримання 0,7 1,0 1,5 3,4 1,2 2,8 Кількість (%) N.D.* 0,03 0,04 0,03 0,04 * N.D.=не виявлено RS-1 є (+/-)-5-[р-[2-(5-етил-2піридил)етокси]бензил]-5-гідрокси-2,4тіазолідиндіоном. RS-2 є (z)-5-[р-[2-(5-етил-2піридил)етокси]бензиліден]-2,4-тіазолідиндіоном. 27 91852 RS-3 є (+/-)-5-[р-[2-(5-етил-2піридил)етокси]бензил]-3-[2-(5-етил-2піридил)етил]-2,4-тіазолідиндіоном. RS-4 є (+/-)-етил-2-карбамоїлтіо-3-[4-[2-(5етил-2-піридил)етокси]феніл]пропіонатом. RS-5 є етил-3-р-[2-(5-етил-2піридил)етокси]феніл-пропіонатом. Готову поліровану таблетку поміщали у пляшку з поліетилену високої густини по 100см3, яка містила одну (1) коробочку з 2г десиканту SORBIT®, і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на три (3) місяці. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували, і вона мала вказаний нижче профіль розчинення піоглітазону НСІ при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСl, рН2,0: Час % вивільненого піоглітазону 10хв. 38% 20хв. 73% 30хв. 92% 45хв. 101% Після зберігання готова полірована таблетка також містила нижчезазначені пов'язані з піоглітазоном сполуки при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Назва RS-1 Піоглітазон RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Відносний час утримання 0,7 1,0 1,5 3,4 1,2 2,8 Кількість (%) N.D.* 0,03 0,03 0,02 0,04 * N.D.=не виявлено Приклад 7 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 30мг піоглітазону, приготовляли таким чином: A. Ядро з першим активним медикаментом Вкриту ацетатом целюлози таблетку з метформіном HCL приготовляють, як описано в Приклад 5. B. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ, одержані, як описано вище на етапі А. Готова таблетка мала такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201,0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 9,00мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 33,06мг/таблетку Гідроксипропілцелюлоза, NF (HPC-SSL) 9,0мг/таблетку 28 Моногідрат лактози, NF (модифікований, висушений розпиленням) 30,0мг/таблетку Поліетиленгліколь 8000, NF 0,450мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,90мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на приблизно 12,09кг вкритих оболонкою таблеток з 1000мг метформіну НСІ, приготовлених на етапі А, як описано вище. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизнo 0,91кг Opadry Clear (YS-1-7006) у приблизно 1,133кг очищеної води протягом 30 хвилин. Дисперсію напилювали на приблизно 12,09кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, З розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом повільного диспергування приблизно 0,104кггідроксипропілцелюлози, NF (HPC-SLL), у приблизно 8,499кг очищеної води. HPC-SSL та воду змішували протягом приблизно 20 хвилин, потім до суміші HPC-SSL/води додавали 0,347кг моногідрату лактози, NF (модифікованого, висушеного розпиленням) і перемішували протягом приблизно 2 хвилин. По завершенню домішування лактози приблизно 0,005кг поліетиленгліколю 8000 NF та 0,010кг діоксиду титану, USP, до суміші води, HPC-SSL та лактози додавали і перемішували протягом приблизно 5 хвилин. Після приблизно 5 хвилин перемішування приблизно 0,383кг піоглітазону гідрохлориду диспергували у вкривальний розчин. Цей вкривальний розчин містив приблизно 15% надлишкового матеріалу для компенсації втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром вкриті оболонкою ядра таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 300±100 CFM Відразу після висушування таблеток піоглітазону вихлопне повітря перекривали, швидкість піддона доводили до приблизно 3-4об./хв. і на 29 91852 таблетки напилювали 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачували протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали більше, ніж 95% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСI, рН 2,0. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр та ламкість 0,00%. Готову таблетку випробували на пов'язані з піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 30 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати випробування показано нижче у Таблиці 1. Готову поліровану таблетку поміщали у пляш3 ку з поліетилену високої густини по 100см , яка містила одну (1)3г коробочку десиканту SORB-IT® і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на п'ятнадцять днів, 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці та 6 місяців. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 1 Назва RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Початковий (%) 0,01 0,02 0,03 0,03 0,04 0,5 міс. (%) 0,01 0,03 0,04 0,02 0,04 Приклад 8 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 30мг піоглітазону, приготовляли таким чином: А. Ядро з першим активним медикаментом Вкрите ацетатом целюлози ядро таблетки з метформіном НСІ приготовляли згідно з процедурою, описаною у Прикладі 5. В. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ, одержані, як описано вище на етапі А. Готова таблетка мала такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201,0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 9,00мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 33,06мг/таблетку Гідроксипропілцелюлоза, NF (HPC-SSL) 9,0мг/таблетку Моногідрат лактози, NF 30,0мг/таблетку (модифікований, висушений розпиленням) Поліетиленгліколь 8000, NF 0,450мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,90мг/таблетку Кольорове покриття Гідроксипропілцелюлоза, NF (HPC-SSL) 5,5мг/таблетку Поліетиленгліколь 8000, NF 1,38мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,60мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на приблизно 13,02кг вкритих оболонкою таблеток з 1000мг метформіну 1 міс (%) 0,01 0,03 0,03 0,03 0,04 2 міс. (%) N,D, 0,02 0,03 0,03 0,04 3 міс. (%) N,D, 0,03 0,04 0,02 0,03 6 міс. (%) N,D, 0,02 0,04 0,02 0,04 НСІ, приготовлених на етапі А, як описано вище. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,098кг Opadry Clear (YS-17006) у приблизно 1,220кг очищеної води протягом 30 хвилин. Дисперсію після цього напилювали на приблизно 13,02кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Після цього піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом повільного диспергування приблизно 0,108кг гідроксипропілцeлюлози (HPC-SLL) у приблизно 8,753кг очищеної води. HPC-SSL та воду змішували протягом приблизно 20 хвилин, після чого до суміші HPC-SSL/води додавали 0,358кг моногідрату лактози, NF (модифікованого, висушеного розпиленням) і перемішували протягом приблизно 2 хвилин. По завершенню домішування лактози до суміші води, HPC-SSL та лактози додавали приблизно 0,006кг поліетиленгліколю 8000 NF та 0,011кг діоксиду титану, USP, і перемішували протягом приблизно 5 хвилин. Після приблизно 5 хвилин перемішування приблизно 0,394кг піоглітазону гідрохлориду диспергували у вкривальний розчин. Цей вкривальний розчин містив приблизно 10% надлишкового матеріалу для компенсації 31 91852 втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром ядра таблеток з 1000мг " метформіну НСІ з застосуванням установки 24" О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 300±100 CFM Після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ на вкриту піоглітазоном таблетку наносили кольорове або естетичне покриття. Кольорове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,060кг HPC-SSL, NF 0,015кг поліетиленгліколю 8000, NF та 0,007 діоксиду титану, USP, у 0,810кг очищеної води та змішування дисперсії протягом приблизно 30 хвилин. Кольорове покриття після цього напилювали на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішували до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії кольорового покриття таблетки висушували у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю 32 піддона приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 40±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривають, швидкість піддона доводять до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилюють 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачували протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали більше, ніж 90% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСI, рН2,0. Середній показник для 12 випробуваних посудин становив 96% вивільнення. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр та ламкість 0,1%. Готову таблетку випробували на пов'язані з піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODSAQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію: ацетонітрилу: льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати цього випробування показано нижче у Таблиці 2. Готову поліровану таблетку поміщали у пляшку з поліетилену високої густини по 100см3, яка містила одну (1) коробочку з 3г десиканту SORBIT®, і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на п'ятнадцять днів, 1 місяць, 2 місяці, 3 місяці та 6 місяців. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 2 Назва RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Початковий (%) 0,01 0,02 0,03 0,02 0,04 0,5 міс. (%) 0,01 0,03 0,03 0,02 0,04 Приклад 9 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляють таким чином: 1. Перший активний медикамент 1000мг вкриту оболонкою таблетку приготовляють, як описано вище у Прикладі 5. 1000мг вкрита оболонкою таблетка має такий склад: ЯДРО Метформін НСІ 1000мг/таблетку Повідон K-90, USP 78,0мг/таблетку Лаурилсульфат натрію, NF 51,69мг/таблетку 1 міс (%) 0,01 0,03 0,03 0,03 0,03 2 міс. (%) N,D, 0,02 0,03 0,02 0,04 3 міс. (%) N,D, 0,03 0,04 0,02 0,04 6 міс. (%) N,D, 0,03 0,04 0,01 0,04 Стеарат магнію, NF 5,65мг/таблетку ҐРУНТОВИЙ ШАР Opadry Clear (YS-1-7006) 47,05мг/таблетку ВКРИВАЮЧА ОБОЛОНКА Ацетат целюлози, 398-10, NF 15,77мг/таблетку Триацетин, USP 0,92мг/таблетку Поліетиленгліколь 400, NF 1,85мг/таблетку Загальна маса 1201,0мг/таблетку II. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 33 1000мг метформіну НСІ, приготовлені на етапі І. Готова таблетка мала такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201,0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 21,0мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Хлорид натрію 2,5мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 1,850мг/таблетку Кольорове покриття Opadry II White (Y-22-7719) 21,54мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на вкриту оболонкою таблетку з 1000мг метформіну НСІ. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування 0,249кг Opadry Clear у 4,981кг спирту USP та перемішування дисперсії протягом 15 хвилин. Диcперсію після цього напилювали на приблизно 14,24кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±150 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію ґрунтового покриття безперервно перемішували до її витрати під час процесу вкривання. Піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом змішування 3,793кг спирту USP та 1,07кг очищеної води і повільного диспергування 0,024кг Opadry Clear у суміш розчинника. Відразу після диспергування Opadry Clear його гомогенізували протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації дисперсії Opadry Clear до дисперсії додавали 0,032кг хлориду натрію і гомогенізували протягом приблизно 2 хвилин. Після гомогенізації хлориду натрію 0,212кг піоглітазону НСІ повільно диспергували у суміш розчинника, а потім гомогенізували протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації піоглітазону НСІ гомогенізатор виймали з посудини для змішування, замінювали на повітряний змішувач і змішували протягом додаткових 15 хвилин. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Цей вкривальний розчин містив приблизно 8% надлишкового матеріалу для компенсації втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром ядра таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25±5°С 91852 34 Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 300±150CFM Після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг мeтформіну НСІ на вкриту піоглітазоном таблетку наносили кольорове або естетичне покриття Opadry II White. Естетичне покриття приготовляли шляхом диспергування 0,255кг Opadry II White (Y22-7719) у 5,109кг спирту USP та змішування дисперсії протягом приблизно 1 години. Дисперсію Opadry II White напилювали на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±150CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішували до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії естетичного покриття таблетки висушували у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю піддона приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 25±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривали, швидкість піддона доводили до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилювали 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачують протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали в середньому 95% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСI, рН2,0. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр та ламкість 0,00%. Готову таблетку випробували на пов'язані з піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати цього випробування показано нижче у Таблиці 3. Готову поліровану таблетку поміщали у пляшку з поліетилену високої густини по 100 см3, яка містила одну (1) коробочку з 2г десиканту SORBIT®, і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на один місяць. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODSAQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти 35 91852 (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 36 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 3 Назва RS-1 Піоглітазон RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Відносний час утримання Початкова кількість (%) 0,7 ND 1,0 1,5 0,02 3,4 0,03 1,2 0,03 2,8 0,05 Приклад 10 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 1000мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляли таким чином: A. Ядро з першим активним медикаментом Вкриту ацетатом целюлози таблетку з метформіном HCL приготовляють, як описано у Прикладі 5. B. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 1000мг метформіну НСІ, одержані, як описано вище на етапі А. Готова таблетка має такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 1201,0мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 9,00мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Гідроксипропілцелюлоза, NF (HPC-SSL) 4,5мг/таблетку Моногідрат лактози, NF 15,0мг/таблетку (модифікований, висушений розпиленням) Поліетиленгліколь 8000, NF 0,225мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,450мг/таблетку Кольорове покриття Гідроксипропілцелюлоза, Νϊ (HPC-SSL) 5,5мг/таблетку Поліетиленгліколь 8000, NF 1,375мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,60мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,40мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на приблизно 14,36кг вкритих оболонкою таблеток з 1000мг метформіну НСІ, приготовлених на етапі А, як описано вище. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,108кг Opadry Clear (YS-17006) у приблизно 1,345кг очищеної води протягом 30 хвилин. Дисперсію після цього напилювали на приблизно 14,36кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Кількість (%) через 1 місяць ND 0,02 0,05 0,02 0,04 Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом повільного диспергування приблизно 0,059кг гідроксипропілцелюлози (HPC-SLL) у приблизно 6,034кг очищеної води. HPC-SSL та воду змішували протягом приблизно 20 хвилин, потім до суміші HPC-SSL/води додавали 0,197кг моногідрату лактози, NF (модифікованого, висушеного розпиленням) і перемішували протягом приблизно 2 хвилин. По завершенню домішування лактози до суміші води, HPC-SSL, NF та лактози додавали приблизно 0,003кг поліетиленгліколю 8000 NF та 0,006кг діоксиду титану USP і перемішували протягом приблизно 5 хвилин. Після приблизно 5 хвилин перемішування приблизно 0,217кг гідрохлориду піоглітазону диспергували у вкривальний розчин. Цей вкривальний розчин містив приблизно 10% надлишкового матеріалу для компенсації втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром ядра таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вмхлопу 40±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 300±100 CFM Після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 1000мг метформіну НСІ, на вкриту піоглітазоном таблетку наносили кольорове або естетичне покриття. Кольорове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,066кг HPC-SSL, 0,016кг поліетиленгліколю 8000, NF та 0,007 діоксид титану USP у 0,894кг очищеної води та змішування дисперсії протягом приблизно 30 хвилин. Кольорове покриття напилювали на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С 37 91852 Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішували до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії кольорового покриття, таблетки висушували у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю піддона приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 40±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривали, швидкість піддона доводили до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилювали 0,005кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачували протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали більше, ніж 95% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3 Μ KG, pH 2,0. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр та ламкість 0,0%. Готову таблетку випробували на пов'язані з 38 піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати цього випробування показано нижче у Таблиці 4. Готову поліровану таблетку поміщали у пляшку з поліетилену високої густини по 100см3, яка містила одну (1) коробочку з 3г десиканту SORBIT® і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на п'ятнадцять днів, 1 місяць, 2 місяці та 3 місяці. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 4 Назва RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Початковий (%) N.D. 0,02 0,03 0,03 0,03 0,5 міс. (%) 0,01 0,03 0,04 0,02 0,04 Приклад 11 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 500мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляли таким чином: А. Ядро з першим активним медикаментом І. Гранули метформіну (% складу) Метформін НСІ 92,76% Повідон K-90, USP 7,24% Приблизно 139,4кг метформіну НСІ розтирали, пропускаючи через Comil, оснащений ситом номер 813 без спейсера при 840-850об./хв. і збирали у чисте вистелене поліетиленом вмістище. Приблизно 10,86кг повідону, K-30 розчиняли у приблизно 206,34кг очищеної води. Розтертий метформін НСІ після цього додавали у гранулятор top-spray з псевдорозрідженим шаром (Glatt Brand GPCG-60) і гранулювали шляхом розпилення зв'язувального розчину повідону та води за таких умов: температура продукту приблизно 38-43°С, температура подачі повітря 60-95°С; тиск розпилювального повітря 2,5-3 бар і швидкість розпилення 500г/хв. (491-515г/хв.) протягом перших 15 хвилин, 700г/хв. (680-710г/хв.) протягом 15-30 хвилин, 900г/хв. (860-910г/хв.) протягом 30-43 хвилин, 1100г/хв. (1090-1170г/хв.) протягом 45-60 хвилин і приблизно 1200г/хв. (1170-1220г/хв.) протягом решти часу розпилення. Після розпилення зв'язувального розчину гранули висушували у псевдорозрідженому 1 міс (%) N.D. 0,03 0,04 0,02 0,05 2 міс. (%) N.D. 0,03 0,04 0,02 0,04 3 міс. (%) N.D. 0,02 0,03 0,02 0,04 шарі, доки втрата при висушуванні (LOD) не ставала меншою за 2%. Відразу після висушування гранул їх пропускають через Comil, оснащений ситом номер 1143 з нержавіючої сталі та спейсером #075 зі швидкістю 1086-1088об./хв. Описаний вище процес повторювали вдруге для одержання загальної кількості приблизно 300кг гранул метформіну. II. Суміш метформіну (% складу) Гранули метформіну НСІ 94,95% Лаурилсульфат натрію, NF 4,55% Стеарат магнію, NF 0,50% Приблизно 300кг гранул метформіну, одержаних, як описано вище на етапі 1, додавали у змішувач Slant-Cone об'ємом 50 куб. футів разом з приблизно 14,38кг лаурилсульфату натрію NF і змішували протягом приблизно 20 хвилин. Приблизно 1,58кг стеарату магнію NF після цього пропускали через сито 40 меш із нержавіючої сталі, додавали у змішувач і змішували протягом додаткових п'яти хвилин. Суміш пресували у невкриті ядра метформіну за допомогою ротаційного преса, оснащеного 15/32" круглою формою, з силою попереднього стискання 14 та основною силою стискання 34 kр. Одержані в результаті таблетки мають масу 523613г при заданій масі 568г, твердість 14-26 kр (задана 20 kр) та ламкість, яка є меншою або дорівнює 0,8%. 39 III. Вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну (% складу) Невкриті таблетки метформіну НСІ 96,02% OPADRY Clear (YS-1-7006) 3,98% Приблизно 57,61кгневкритих таблеток, приготовлених, як було вказано вище на етапі II, вкривали ґрунтовим шаром шляхом нанесення розчину приблизно 2,388кг OPADRY Clear (YS-1-7006) та 21,50кг очищеної води на таблетки з застосуванням установки типу pan coater. Установка pan coater являла собою 36-дюймову установку O'Hara Labcoat III з трьома (3) розпилювачами на відстані 8-11 дюймів від поверхні шару. Умови покриття були такими: Температура вихлопу: 40-47°С Тиск розпилення 50±10 psi Об'єм повітря 1000±200 CFM Швидкість розпилення 180±60г/хв. (60±20мл/ розпилювач/хв) Швидкість піддона 4-8об./хв. IV Оболонка (% складу) Вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну 95,521% Ацетат целюлози (398-10)2 3,807% Триацетин 0,145% PEG 400 0,289% 2 вміст ацетилу 39,3-40,3% (а) Процес вкривання оболонкою Приблизно 51,06кг ацетону додають у бак із нержавіючої сталі з наступним додаванням приблизно 2,281кг ацетату целюлози і перемішують протягом приблизно 20 хвилин, доки розчин не стане прозорим. Відразу після досягнення прозорості розчину до розчину додають приблизно 0,269кг поліетиленгліколю 400 і перемішують протягом приблизно 5 хвилин з наступним додаванням приблизно 0,135кг триацетину. Розчин перемішують протягом додаткових 5 хвилин. Приблизно 59,07кг вкритих ґрунтовим шаром таблеток метформіну НСІ завантажують у пристрій для нанесення покриття з псевдорозрідженим шаром GPCG-60 (Glatt) зі вставкою Wurster (розмір 18" на 45мм заввишки) з насадкою розміром 1,5мм. Вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну НСІ розріджують і температуру продукту доводять до приблизно 21±3°С. Розчин ацетату целюлози напилюють на розріджені вкриті ґрунтовим шаром таблетки метформіну НСІ з тиском розпилення приблизно 2,0-3,0 бар, об'ємом повітря 1400±300 CFM та швидкістю розпилення 400±100г/хв. до досягнення збільшення маси 3-5% (задана 3,8%). Відразу після нанесення потрібної кількості вкриваючої оболонки вкриті оболонкою таблетки висушують у псевдорозрідженому шарі 21±3°С та 1200±100 CFM протягом приблизно 10 хвилин, а потім при 40°С та 1200±100 CFM протягом приблизно 5 хвилин. Одержані в результаті вкриті оболонкою таблетки піддають лазерному свердлінню для утворення отвору приблизно у центрі з кожної сторони вкритої оболонкою таблетки (тобто, 2 отворів) з середнім діаметром 0,6мм для кожного отвору. 91852 40 Верхній мікрометр 5,4±2мм, нижній мікрометр 6,75±2мм, ширина імпульсу лазера 170±70 і затримка імпульсу 290±150. В. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 500мг метформіну НСІ, приготовлені на етапі А. Готова таблетка мала такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 618,9мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 11,5мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Хлорид натрію 2,5мг/таблетку Opadry Clear (YS-1-7006) 1,850мг/таблетку Кольорове покриття Opadry II White (Y-22-7719) 10,77мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,20мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на вкриту оболонкою таблетку з 500мг метформіну НСІ. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування 0,243кг Opadry Clear у 3,473кг спирту USP та перемішування дисперсії протягом 15 хвилин. Дисперсію після цього напилювали на приблизно 13,08кг ядер таблеток з 1000мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 200±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію грунтового покриття безперервно перемішували до її витрати під час процесу вкривання. Після цього піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом змішування 5,656кг спирту USP та 1,595кг очищеної води і повільного диспергування 0,045кг Opadry Clear у суміш розчинника. Відразу після диспергування Opadry Clear його гомогенізували протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації дисперсії Opadry Clear до дисперсії додавали 0,061кг хлориду натрію і гомогенізували протягом приблизно 2 хвилин. Після гомогенізації хлориду натрію 0,402кг піоглітазону НСІ повільно диспергували у суміш розчинника, а потім гомогенізували протягом приблизно 10 хвилин. Відразу після гомогенізації піоглітазону НСІ гомогенізатор виймали з посудини для змішування, замінювали на повітряний змішувач і змішували протягом додаткових 15 хвилин. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Цей вкривальний розчин містив приблизно 15% надлишкового матеріалу для компенсації втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром 500мг вкриті оболонкою ядра 41 таблеток з метформіном НСІ, за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 200±100 CFM Після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ на вкриту піоглітазоном таблетку наносили кольорове або естетичне покриття Opadry II White. Естетичне покриття приготовляли шляхом диспергування 0,228кг Opadry II White (Y-22-7719) у 3,253кг спирту USP та змішування дисперсії протягом приблизно 1 години. Дисперсію Opadry II White після цього напилювали на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 25±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 25°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 200±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішували до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії естетичного покриття таблетки висушували у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю піддона приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 25±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривали, швидкість піддона доводили до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилювали 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачували протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали більше, ніж 95% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСI, рН2,0. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр, та ламкість 0,00%. Готову таблетку випробували на пов'язані з піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати цього випробування показано нижче у Таблиці 5. Готові поліровані таблетки поміщали у пляшки з поліетилену високої густини по 100см3, які містили одну (1) баночку з 1г десиканту SORBIT® і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на один місяць. 91852 42 Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODSAQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 5 Назва RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Початковий 1 міс. (%) N.D. 0,03 0,04 0,03 0,04 (%) N.D. 0,03 0,05 0,02 0,04 Приклад 12 Таблетку контрольованого вивільнення, яка містить 500мг метформіну НСІ та 15мг піоглітазону, приготовляли таким чином: A. Ядро з першим активним медикаментом Вкрите ацетатом целюлози ядро таблетки з 500мг метформіну НСІ приготовляли, як описано у Прикладі 11. B. Другий активний медикамент Кількість піоглітазону HCL для негайного вивільнення наносили на вкриті оболонкою таблетки з 500мг метформіну НСІ одержаної, як описано вище на етапі Α. Готова таблетка мала такий склад: Вкрита оболонкою таблетка метформіну НСІ 618,9мг/таблетку Ґрунтовий шар Opadry Clear (YS-1-7006) 4,50мг/таблетку Піоглітазонове покриття Піоглітазон НСІ 16,53мг/таблетку Гідроксипропілцелюлоза (HPC-SSL) 6,0мг/таблетку Моногідрат лактози, NF 50,0мг/таблетку (модифікований, висушений розпиленням) Поліетиленгліколь 8000, NF 0,300мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,600мг/таблетку Кольорове покриття Гідроксипропілцелюлоза (HPC-SSL) 2,75мг/таблетку Поліетиленгліколь 8000, NF 0,688мг/таблетку Діоксид титану, USP 0,300мг/таблетку Полірувальне покриття Порошок канделільського воску 0,20мг/таблетку Ґрунтовий шар наносили на приблизно 12,36кг вкритих оболонкою таблеток з 500мг метформіну НСІ, приготовлених на етапі А, як описано вище. Ґрунтове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,090кг Opadry Clear (YS-17006) у приблизно 1,124кг очищеної води протягом 30 хвилин. Дисперсію після цього напилювали на приблизно 12,36кг ядер таблеток з 500мг метформіну НСІ за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої 43 частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Після цього піоглітазонове покриття наносили на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ. Піоглітазонове покриття приготовляли шляхом повільного диспергування приблизно 0,134кг гідроксипропілцелюлози (HPC-SLL) у приблизно 13,692кг очищеної води. HPC-SSL та воду змішували протягом приблизно 20 хвилин, потім до суміші HPC-SSL/води додавали 1,119кг моногідрату лактози, NF (модифікованого, висушеного розпиленням) і перемішували протягом приблизно 2 хвилин. По завершенню домішування лактози до суміші води, HPC-SSL та лактози додавали приблизно 0,007кг поліетиленгліколю 8000 NF та 0,013кг діоксиду титану USP і перемішували протягом приблизно 5 хвилин. Після приблизно 5 хвилин перемішування приблизно 0,370кг піоглітазону гідрохлориду диспергували у вкривальний розчин. Цей вкривальний розчин містив приблизно 12% надлишкового матеріалу для компенсації втрати матеріалу під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону перемішували до витрати суспензії під час процесу вкривання. Суспензію піоглітазону НСІ наносили на вкриті ґрунтовим шаром 500мг вкритий оболонкою ядро таблетки з метформіном HCls за допомогою установки 24"O'Hara Labcoat III з комплектом насадок 4±2" над нерухомим шаром, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв. Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi Потік припливного повітря 300±100 CFM Після нанесення піоглітазонового покриття на вкриті ґрунтовим шаром таблетки з 500мг метформіну НСІ, на вкриту піоглітазоном таблетку наносили кольорове або естетичне покриття. Кольорове покриття приготовляли шляхом диспергування приблизно 0,055кг HPC-SSL, NF 0,014кг поліетиленгліколю 8000 NF та 0,006 діоксид титану USP у 0,747кг очищеної води та змішування дисперсії протягом приблизно 30 хвилин. Кольорове покриття після цього напилювали на вкриті піоглітазоном НСІ таблетки за допомогою установки 24"О'Нага Labcoat III з комплектом насадок 4±2" з верхньої частини нерухомого шару, 3 розпилювачі, за таких умов: Швидкість розпилення 20±10мл/ розпилювач/хв. Температура вихлопу 40°С±5°С Тиск розпилювального повітря 10-40 psi Швидкість піддона 4-9об./хв Потік припливного повітря 300±100 CFM Тиск сконфігурованого повітря 10-40 psi 91852 44 Дисперсію для кольорового покриття безперервно перемішували до витрати дисперсії під час процесу вкривання. Відразу після витрати суспензії кольорового покриття таблетки висушували у піддоні для вкривання протягом приблизно 5 хвилин зі швидкістю піддана приблизно 2-8об./хв. і температурою вихлопу 40±5°С. Відразу після висушування таблеток вихлопне повітря перекривали і швидкість піддона доводили до приблизно 3-4об./хв. і на таблетки напилювали 0,004кг порошку канделільського воску, пропущеного крізь сито 60 меш. Після обкачування таблеток у воску протягом приблизно 5 хвилин вихлопне повітря вмикали і таблетки обкачували протягом додаткових 10 хвилин. Готові поліровані таблетки вивільнювали більше, ніж 95% піоглітазону при випробуванні у пристрої USP 1 типу при 100об./хв. у буферному розчині НСІ-0,3Μ KСl, рН2,0. Готові таблетки також мали твердість, більшу за 35 kр та ламкість 0,01%. Готову таблетку випробували на пов'язані з піоглітазоном сполуки шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл, швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Результати цього випробування показано нижче у Таблиці 6. Готову поліровану таблетку поміщали у пляшку з поліетилену високої густини по 100см3, яка містила одну (1) коробочку з 3г десиканту SORB-IT® і поміщали в умови підвищеної стійкості при 40°С та відносній вологості 75% на 1 місяць та 2 місяці. Після зберігання готову поліровану таблетку випробували і виявляли вміст нижчезазначених пов'язаних з піоглітазоном сполук при випробуванні шляхом HPLC з застосуванням колонки YMC-ODS-AQ, 5мкм, 120Å, 4,6 250мм, 0,1Μ буфера ацетату амонію:ацетонітрилу:льодяної оцтової кислоти (25:25:1) як мобільної фази, об'єм введення 40мкл. швидкість потоку 0,7мл/хв., температура колонки 25°С і довжина хвилі 269нм для УФ-детектора. Таблиця 6 Назва RS-1 RS-2 RS-3 RS-4 RS-5 Початковий (%) N.D. 0,02 0,03 0,03 0,04 1 міс. (%) N.D. 0,02 0,03 0,02 0,03 2 міс. (%) N.D. 0,02 0,04 0,02 0,04 Хоча для розкриття винаходу було представлено деякі оптимальні та альтернативні варіанти втілення винаходу, спеціалістам у даній галузі стане зрозумілою можливість модифікацій в описаних варіантах втілення. Відповідним чином, представлена нижче формула винаходу охоплює всі варіанти втілення винаходу та його модифікації, які не відхиляються від сутності та обсягу винаходу. 45 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 91852 Підписне 46 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601