Фармацевтична пероральна дозована форма, що містить нестероїдний протизапальний лікарський засіб, з хорошою смаковою привабливістю

1. Фармацевтична пероральна дозована форма, яка містить трометамін та НСПЗЛ, вибраний з групи, яка включає ібупрофен, напроксен та флурбіпрофен, яка відрізняється тим, що додатково містить сполуку, вибрану з гр упи, яка включає гліцин, вітамін В6 та їх суміші. 2. Фармацевтична пероральна дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що вона містить від C2 2 UA 1 3 83531 В даному описі та формулі винаходу обидва терміни НСПЗЛ та „не стероїдний протизапальний лікарський засіб" означають ібупрофен, напроксен та флурбіпрофен як рацемічні суміші, або як чисті чи збагачені енантіомерні форми, а також як фармацевтично прийнятні солі. Відомо, що ряд нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НСПЗЛ), таких як ібупрофен. напроксен та флурбіпрофен дають "хемчутливий ефект" (подразнюючий ефект) на ротову порожнину, горло та глотку [Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:5565, 2001]. Це робить дозовані форми для перорального застосування, які включають ібупрофен, напроксен та флурбіпрофен або енантіомери і/або їх солі, коли такі фармацевтичні форми являють собою, наприклад, таблетки для ковтання чи розжовування, таблетки для розчинення в ротовій порожнині, гранули чи порошки для суспендування або розчинення перед прийомом, розчини для промивання роту, спреї, краплі проти кашлю, коржики, сиропи, краплі, оральні гелі та ін подразнюючими та неприємними. В даному описі та формулі винаходу термін „оральне застосування" охоплює як системне оральне введення, так і місцеве оральне введення, а термін „пероральна форма" означає дозовану форму для орального застосування. Було проведено багато досліджень щодо поліпшення перенесення пацієнтом пероральних форм на основі ібупрофена, напроксена та флурбіпрофена. Однак, було виявлено, що інгредієнти, які здатні знизити подразнення ротової порожнини, горла та глотки, надають пероральним формам смакових властивостей, таких як гіркота, солоність, лужність, що є недопустимим. Таким чином, є потреба в інгредієнтах, зданих не тільки знизити подразнюючий ефект на горло, але й надати привабливий смак, тобто хороші смакові властивості пероральним формам на основі ібупрофена, напроксена та флурбіпрофена. Несподівано було виявлено, що ця задача досягається, коли сполуку, вибрану з групи, яка включає гліцин, вітамін В6 та їх суміші, додати до пероральної форми, яка містить трометамін та НСПЗЛ, вибраний з групи, яка включає ібупрофен, напроксен та флурбпірофен. Таким чином, в першому аспекті даний винахід стосується пероральної форми, яка містить ірометамін та НСПЗЛ, вибраний з групи, яка включає ібупрофен, напроксен та флурбіпрофен і відрізняється тим, що також містить сполуку, вибрану з групи, яка включає гліцин, вітамін В6 та їх суміші. Краще, коли кількість трометаміну становить від 0,2 до 50ваг.ч. на 1ваг.ч. НСПЗЛ. Ще краще, коли кількість трометаміну становить від 1,4 до 2,5ваг.ч, а найкраще - від 1,4 до 2,2ваг.ч. на 1ваг. НСПЗЛ. 4 Краще, коли кількість гліцину становить від 0,01 до 20ваг.ч. на 1ваг.ч. НСПЗЛ. Ще краще, коли кількість гліцину становить від 0,0125 до 10ваг.ч. на 1ваг.ч. НСПЗЛ. В свою чергу також кількість вітаміну В6 становить від 0,01 до 20ваг.ч. і краще від 0,0125 до 10ваг.ч. на 1ваг.ч. НСПЗЛ. Переносимість та смакова привабливість пероральної форми згідно з даним винаходом досліджували in vivo на людях за порівняльними тестами, які описані далі. Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу без, однак, його обмеження. Порівняльний приклад 1 Розчин A Інгредієнти Ібупрофен натрій Демінералізована вода рН 7,0 - 7,5 Порівняльний приклад 2 Розчин B Інгредієнти Флурбіпрофен натрій Демінералізована вода рН 7,0 - 7,5 Кількість (г) 0,400 до 100мл Кількість (г) 0,250 До 100мл Порівняльний приклад 3 Розчин C Інгредієнти Напроксен натрій Демінералізована вода Кількість (г) 0,220 до 100мл Порівняльний приклад 4 Розчин D Інгредієнти Ібупрофен натрій Трометамін Демінералізована вода Кількість (г) 0,400 0,600 до 100мл Порівняльний приклад 5 Розчин E Інгредієнти Флурбіпрофен натрій Трометамін Демінералізована вода Кількість (г) 0,250 0,500 до 100мл Порівняльний приклад 6 Розчин F Інгредієнти Напроксен натрій Трометамін Демінералізована вода Кількість (г) 0,220 0,400 до 100мл Приклад за винаходом 1 Розчин G Інгредієнти Ібупрофен Трометамін Гліцин Демінералізована вода Кількість (г) 0,400 0,600 0,200 до 100мл 5 83531 Приклад за винаходом 2 Розчин H Ініредіснги Флурбіпрофен Трометамін Гліцин Демінералпована вода Кількість (г) 0,250 0,500 0,010 до 100мл Приклад за винаходом 3 Розчин I Інгредієнти Напроксен натрій Трометамін Гліцин Демінералізована вода Кількість (г) 0,220 0,400 0,010 до 100мл Приклад за винаходом 4 Водорозчиний гранулят (L) Інгредієнти Ібупрофен 80 ВР Натрій сахарин Трометамін Лимонна смакова добавка Givaudan 96833-51 Ацесульфам К Вітамін В6 Цукор для таблетування Монопальмітат цукрози Приклад за винаходом 5 Оральний спрей (M) Інгредієнти Флурбіпрофен Гліцерин FU IX 96' етиловий спирт Сорбіт 70 Натрій сахарин Трометамін Бензоат натрію Tween 20 М'ятна смакова добавка Барвник blu patent Гліцин Демінералізована вода Приклад за винаходом 6 Водорозчиний гранулят (N) Інгредієнти Напроксен натрій Смакова добавка зі смаком м'яти перцевої Givaudan Ацесульфам К Мальтит Гліцин Цукроза Трометамін Кількість (г) 0,400 0,030 0,600 0,100 0,030 0,150 3,000 0,020 Кількість (г) 0,250 10,000 10,000 7,000 0,150 0,500 0,150 1,000 0,195 0,0006 0,010 До 100мл Кількість (г) 0,220 0,093 0,030 1,500 0,145 1,500 0,400 Тест на смакову привабливість Підбор людей для проходження тесту на смакову привабливість (маскування смаку) пероральних форм при їх відповідній оцінці був здійснений ретельно, оскільки подразнення слизової роту, яке 6 викликає НСПЗЛ має широку індивідуальну варіабельність. Дійсно, для деяких людей подразнення може бути „злегка помітним", а інші констатують його як „сильне” або „дуже сильне'" [Breslin et al. "Ibuprofen as a chemesthetic stimulus: evidence of a novel mechanism of throat irritation", Chem. Sens. 26:55-65, 2001]. Серед вибраних людей були лише ті, хто показав чітку чутливість до подразнюючої дії НСПЗЛ в тесті, який описано далі. Розчини А - С вводили 40 людям, вік яких був від 20 до 40 років, і для визначення подразнюючого ефекту застосовувались наступні показання: Відчуття Пече Жалить Колить Німіє Опис Відчуття, яке виникає при терті шкіри або дії високої температури, чи подразнюючої дії спирту Швидкоплинне відчуття, яке виникає після того, яка ужалила комаха чи вколола колючка Відчуття подібне до того, яке виникає від дії голок, які проколюють шкіру Розсіяне відчуття, схоже з початком дії анестетика (не втрата чутливості) На додаток 40 людей були проінструктовані стосовно наступних процедур: як визначити відчуття згідно з термінологією вказаної таблиці. Як виконати операції полоскання, проковтування та розпилення препаратів і як визначити фонове відчуття, викликане препаратами, вільними від активного агента, Кожному з 40 людей було також запропоновано діяти за наступною стандартною методикою при введенні препаратів: Взяти в рот 10мл демінералізованої води, потримати в роті 10 секунд та проковтнути. Взяти в рот 10мл Розчину, потримати в роті 10 секунд та проковтнути Потім 40 людей попросили оцінити інтенсивність подразнення в ротовій порожнині та відрізнити смак в часових відрізках 0, 30 секунд, 1 хвилина та 5 хвилин після введення, при цьому 3 бали було присвоєно тим, хто відзначив відчуття як „сильне", 2 бали - тим, хто відзначив відчуття як „помірне", 1 бал - тим, хто відзначив відчуття як „слабке" та 0 балів тим. хто визначив препарат, як такий, що не викликає ніяких відчуттів. Були вибрані тільки 18 з тих, хто одержав більше 40 балів і хто, таким чином, мав підвищену чутливість щодо неприємних відчуттів, викликаних НСПЗЛ. Цим 18 людям було запропоновано оцінити смакові властивості розчинів D-F, а також водних розчинів гранул L та N та орального спрею М. Процедуру повторили та присвоїли бали, як описано вище, за винятком того, що у випадку спрею, пацієнтам розпилювали у рот дві дози по 200мкл, а потім вони ковтали розпилений спрей, в той час як у випадку грануляту, кожному пацієнту вводили вміст (приблизно 4,33г) коржика, розчиненого в 100мл води і перемішаного протягом 30 секунд. На додаток час оцінки був довшим, оскільки 18 пацієнтам було запропоновано оцінити інтенсивність подразнення у роті та відрізнити смак при 0, 7 83531 30 секундах, 1 хвилині. 2 хвилинах, 3 хвилинах, 5 хвилинах, 10 хвилинах та 15 хвилинах після введення. Сума оцінок для відчуття, коли пече, жалить, колить та німіє була розрахована для кожного пацієнта разом з сумою оцінок (0-15 хвилин) для всіх 8 відчуттів. Ці параметри аналізували згідно з методикою "критерію знакових рангів" Вілкіксона для порівняння розчинів та оральних форм, які містять однакові активні інгредієнти. Кінцеві бали наводяться далі в Таблиці. Таблиця Композиція Розчин А Розчин D Розчин G ГранулятЬ Розчин В Розчин Ε Розчин Η Оральний спрей М Розчин С Розчин F Розчин І Гранулят N Активний інгредієнт ібупрофен ‘‘ ‘‘ ‘‘ Флурбіпрофен ‘‘ ‘‘ ‘‘ Напроксен ‘‘ ‘‘ ‘‘ Оцінка композицій, які містять ібупрофен показала, що розчин G та розчин грануляту L за винаходом були менш подразнюючі та менш неприємними і мали кращу смакову привабливість, ніж порівняльні розчини А та D не тільки для кожного індивідуального відчуття, а також і для суми оцінок, одержаних для всі х відчуттів. Оцінка композицій, які містять флурбіпрофен показала, що розчин Η та оральний спрей М за винаходом були менш подразнюючі та менш неприємними і мали кращу смакову привабливість, Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін Кількість балів 21 16 11 8 15 12 9 6 20 17 10 7 ніж порівняльні розчини В та Ε не тільки для кожного індивідуального відчуття, а також і для суми оцінок, одержаних для всіх відчуттів. Оцінка композицій, які містять напроксен показала, що розчин І та розчин грануляту N за винаходом були менш подразнюючі і менш неприємними та мали кращу смакову привабливість, ніж порівняльні розчини С га F не тільки для кожного індивідуального відчуття, а також і для суми оцінок, одержаних для всі х відчуттів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601