Композиції, що включають слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини і протимікробні речовини

1. Композиція, яка містить: а) наночастинки, що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і альбумін; b) едетат і с) сахарозу, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. 2. Композиція за п. 1, де едетат являє собою ЕДТА. 3. Композиція за п. 2, де концентрація ЕДТА становить 0,03-0,1 мг/мл. 4. Композиція за будь-яким з пп. 1-3, де сахароза присутня у композиції у кількості, ефективній для збільшення стабільності слабкорозчинної в воді фармацевтичної речовини в композиції. 5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, де альбумін являє собою людський альбумін сироватки. 6. Композиція за будь-яким з пп. 1-5, де вагове відношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції становить приблизно 18:1 або менше. 2 (19) 1 3 19. Композиція за будь-яким з пп. 1-18, де композиція має збільшений термін зберігання порівняно з композицією, що не містить цукрози або едетату. 20. Композиція за будь-яким з пп. 1-19, де композиція має знижений ступінь окиснення порівняно з композицією, що не містить едетату. 21. Композиція за будь-яким з пп. 1-20, де кількість протимікробної речовини в композиції не викликає токсичного ефекту, коли композицію вводять індивідууму. 22. Композиція за будь-яким з пп. 1-21, де композиція стерилізована фільтруванням. 23. Композиція за будь-яким з пп. 1-22, де композиція є стерильною. 24. Композиція за будь-яким з пп. 1-23, де композиція придатна для парентерального введення. 25. Композиція за будь-яким з пп. 1-24, де композиція є водною суспензією. 26. Композиція за п. 25, де композиція є водною суспензією таксану в концентрації від приблизно 0,1 до 20 мг/мл. 27. Композиція за будь-яким з пп. 1-24, де композиція являє собою суху композицію. 28. Композиція за п. 27, де композиція є ліофілізованою композицією, яку можна відновити в водну суспензію таксану в концентрації від приблизно 0,1 до 20 мг/мл. 29. Композиція за будь-яким з пп. 27 або 28, де суху композицію можна відновити в стабільну водну суспензію слабкорозчинної фармацевтичної речовини і де час відновлення композиції менший, ніж для композиції без цукру. 30. Композиція за будь-яким з пп. 28 або 29, де концентрація цукру в відновленій суспензії вища ніж приблизно 50 мг/мл. 31. Композиція за будь-яким з пп. 1-30, де композиція в основному не містить поліоксіетильовану рицинову олію. 32. Композиція за п. 31, де композиція не містить поліоксіетильовану рицинову олію. 33. Композиція, що містить: а) наночастинки, що містять таксан і альбумін; b) едетат і с) цукрозу, де композиція має не більше ніж 10-кратне перевищення в мікробному розмноженні через 243 годинний період під впливом 10-10 колонієутворюючих одиниць при температурі в інтервалі від 20 до 25 °С. 34. Композиція за п. 33, де вагове відношення альбуміну до таксану в композиції складає приблизно 18:1 або менше. 35. Композиція за будь-яким з пп. 33 або 34, де композиція містить наночастинки таксану, покриті альбуміном. 36. Композиція за будь-яким з пп. 33-35, де наночастинки в композиції мають середній діаметр не більше ніж приблизно 200 нм. 37. Композиція за будь-яким з пп. 33-36, де композиція стерилізована фільтруванням. 38. Композиція за будь-яким з пп. 33-37, де композиція придатна для парентерального введення. 39. Композиція за будь-яким з пп. 33-38, де едетат являє собою ЕДТА. 40. Композиція за будь-яким з пп. 33-39, де композиція є водною суспензією. 95921 4 41. Композиція за п. 40, де композиція є водною суспензією таксану в концентрації від приблизно 0,1 до 20 мг/мл. 42. Композиція за будь-яким з пп. 33-39, де композиція являє собою суху композицію. 43. Композиція за п. 42, де суху композицію можна відновити в стабільну водну суспензію таксану і де час відновлення композиції менший, ніж для композиції без цукру. 44. Композиція за будь-яким з пп. 42 або 43, де композиція є ліофілізованою композицією, яку можна відновити в водну суспензію таксану в концентрації від приблизно 0,1 до 20 мг/мл. 45. Композиція за будь-яким з пп. 43 або 44, де концентрація цукру в відновленій суспензії вища ніж приблизно 50 мг/мл. 46. Композиція за будь-яким з пп. 33-45, де композиція в основному не містить поліоксіетильовану рицинову олію. 47. Композиція за п. 46, де композиція не містить поліоксіетильовану рицинову олію. 48. Композиція за будь-яким з пп. 33-47, де кількість едетату в композиції не викликає токсичного ефекту, коли композицію вводять індивідууму. 49. Композиція за будь-яким з пп. 33-48, де таксан являє собою паклітаксел. 50. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, 6-49, де альбумін являє собою людський альбумін. 51. Композиція за будь-яким з пп. 33-49, де альбумін являє собою людський альбумін сироватки. 52. Композиція за будь-яким з пп. 2-32 і39-49, і 50, де композиція додатково містить цитрат. 53. Спосіб консервування композиції, яка містить: а) наночастинки, що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і альбумін, і b) сахарозу проти істотного мікробіологічного росту, що включає додавання в композицію едетату в кількості, яка ефективно інгібує мікробіологічний ріст у композиції. 54. Спосіб за п. 53, де слабкорозчинною фармакологічною речовиною є таксан. 55. Спосіб за будь-яким з п. 53 або 54, де кількість едетату є ефективною для запобігання більше ніж приблизно 10-кратному перевищенню в мікробному розмноженні через 24-годинний період під 3 впливом 10-10 колонієутворюючих одиниць при температурі в інтервалі від 20 до 25 °С. 56. Спосіб за будь-яким з пп. 53-55, де вагове відношення альбуміну до слабкорозчинної фармакологічної речовини в композиції складає приблизно 18:1 або менше. 57. Спосіб за будь-яким з пп. 53-56, де композиція містить наночастинки, що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, покриту альбуміном. 58. Спосіб за будь-яким з пп. 53-57, де наночастинки в композиції мають середній діаметр, не більше ніж приблизно 200 нм. 59. Спосіб за будь-яким з пп. 53-58, де кількість едетату в композиції не викликає токсичного ефекту, коли композицію вводять індивідууму. 60. Герметичний флакон, що містить композицію згідно з будь-яким з пп. 1-49. 61. Набір, що містить композицію згідно з будьяким з пп. 1-49, який додатково включає інструкції 5 95921 6 для застосування композиції для лікування захворювання. 62. Застосування композиції згідно з будь-яким з пп. 1-49 для отримання лікарського засобу для лікування захворювань. 63. Застосування композиції згідно з будь-яким з пп. 1-32 для отримання лікарського засобу для лікування раку, де слабкорозчинна фармацевтична речовина являє собою антинеопластичний засіб. 64. Застосування композиції згідно з будь-яким з пп. 33-49 для отримання лікарського засобу для лікування ракового захворювання. Перехресне посилання на споріднені заявки Дана заявка вимагає пріоритет Попередньої Заявки США 60/712865, поданої 31 серпня 2005, Попередньої Заявки США 60/736962, поданої 14 листопада 2005 і Попередньої Заявки США 60/736931, поданої 14 листопада 2005, зазначеної тут у повному обсязі за допомогою посилання. Галузь техніки Дана заявка стосується композицій, що містять асоційовані з білками слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини для парентерального та іншого застосування, що додатково включають протимікробну речовину. Рівень техніки Багато лікарських засобів для парентерального застосування, зокрема ті, які вводять внутрішньовенно, викликають небажані побічні ефекти. Такі лікарські засоби часто нерозчинні у воді, і, внаслідок цього, їх складають із солюбілізувальними речовинами, поверхнево-активними речовинами, розчинниками і/або емульгаторами, які можуть бути подразнюючими, алергенними або токсичними при введенні пацієнтам (див., наприклад, Briggs et al., Anesthesis 37:1099 (1982), і Waugh et al., Am. J. Hosp. Pharmacists, 48:1520 (1991)). Наприклад, хіміотерапевтичний лікарський засіб паклітаксел є активним щодо карцином яєчників, молочних залоз, легень, стравоходу, голови і шиї. Однак було показано, що паклітаксел викликає токсичні ефекти, пов'язані як із введенням, так і значний гострий і кумулятивний токсичний ефект, як, наприклад, мієлосупресію, нейтропенічну лихоманку, анафілактичну реакцію і периферичну нейропатію. Паклітаксел дуже погано розчиняється у воді, і, у результаті, його не можна включити в склад із водою для внутрішньовенного введення. Традиційно, паклітаксел складали для внутрішньовенного введення в розчині з поліоксіетилованою рициновою олією (Кремофор) у ролі основного розчинника і високими концентраціями етанолу у ролі допоміжного розчинника. Кремофор зв'язують із побічними ефектами, які можуть бути важкими, включаючи анафілактичні та інші реакції гіперчутливості, які вимагають попереднього лікування кортикостероїдами, протигістамінними препаратами і Н2-блокаторами (див., наприклад, Gelderblom et al., Eur. J. of Cancer, 37:1590-1598, (2001)). Подібно до цього для лікування стійкого до антрацикліну раку молочної залози застосовують доцетаксел, але також було показано, що він викликає побічні ефекти, гіперчутливість і затримку рідини, які можуть бути важкими. Для подолання труднощів, пов'язаних із побічними ефектами, які виникають через введення фармакологічних композицій, були розроблені альтернативні композиції. Наприклад, Abraxan™ є стабілізованою білковою композицією паклітакселу, що не містить Кремофор, яка була розроблена для зменшення або зведення до мінімуму побічних ефектів, що викликаються композиціями Кремофор EL/етанол. Подібні композиції, що містять білок, були розроблені для таксанів, таких як доцетаксел і ортатаксел, так само як і для інших лікарських засобів. Оскільки білок є хорошим субстратом для мікробного росту, однією істотною проблемою, з якою стикаються при застосуванні таких композицій, що містять білок, є контамінація мікробами. Наприклад, із метою зведення до мінімуму ризику контамінації мікробами, сучасна композиція для внутрішньовенного введення Abtraxane™ зберігається в ліофілізованій формі, і її потрібно вводити негайно (наприклад, протягом годин) після відновлення у водному середовищі. До зростання бактерій може призвести необережне забруднення упаковки, що містить однократне дозування. Бактеріальне забруднення є навіть ще більшою проблемою, коли необхідні забори багаторазового дозування з упаковки. Антибактеріальні речовини, такі як речовини, що містять ЕДТА, пентенат або сульфіти, загальновідомі і застосовуються в фармацевтичних композиціях. Див., наприклад, Патенти США № 5714520, 5731355, 5731356, 6028108, 6100302, 6147122, 6177477, 6399087 і 6469069, Міжнародну Заявку Патенту № WO 99/39696 і Публікацію Патенту США № 20050004002. Багато антибактеріальних речовин, однак, є досить токсичними. Наприклад, додавання сульфітів до лікарських композицій виявляє потенційні несприятливі ефекти для дітей і тих людей із загальної популяції, у яких алергія на сірку. Див., наприклад, Baker et al., Anesthesiology, 103(4): 1-17 (2005); Mirejovsky, Am. J. Health Syst. Pharm., 58:1047 (2001). Токсичність таких антибактеріальних речовин стає значущою проблемою при одержанні фармакологічних лікарських композицій, що містять білок, які часто вимагають більше протимікробних речовин, ніж композиції, що не містять білки, для протидії значному росту мікробів у них. Більше того, відомо, що багато протимікробних речовин взаємодіють із білками і викликають проблеми зі стабільністю, як, наприклад, агрегацію. Див., Lam et al., Pharm. Res. 14:725-729 (1997). Вплив протимікробних речовин на стабільність білка підіймає складну проблему при одержанні композицій слабкорозчинних у воді фармацевтичних речовин, що містять білок, оскільки 7 правильна конфігурація білків звичайно є потрібною для стабілізації слабкорозчинних у воді фармацевтичних речовин у такій композиції. Таким чином, існує потреба в розробці композицій слабкорозчинних у воді фармацевтичних речовин, що містять білок, які містять протимікробні речовини, які забезпечують бажану протимікробну ефективність, але трохи впливають на стабільність білка і/або не викликають неприйнятних токсичних ефектів при введенні. Також існує потреба розробити композиції слабкорозчинних у воді фармацевтичних речовин, що містять білок, які можуть легше відновлюватися. Описи всіх публікацій, патентів, заявок на патенти і заявок опублікованих патентів, на які тут посилаються, включені тут у всій своїй повноті за допомогою посилання. Короткий опис винаходу Винахід стосується композицій (таких як фармацевтичні композиції), що містять слабкорозчинну у воді речовину, білок-носій (як, наприклад, альбумін, наприклад, людський сироватковий альбумін (ЛСА)), і протимікробну речовину, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. У деяких варіантах здійснення значущий ріст мікробів у композиції пригнічений протягом даного періоду часу, такого як, принаймні, приблизно 4 години (включаючи, наприклад, принаймні приблизно будь-який із 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108 або 120 годин). У деяких варіантах здійснення композиції менш чутливі до мікробної контамінації в порівнянні з композиціями, що не містять протимікробну речовину. У деяких варіантах здійснення композиції цього винаходу включають слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА), і протимікробну речовину, де протимікробна речовина знаходиться в кількості, яка ефективно пригнічує ріст мікроорганізмів у композиції(ях). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є антинеопластичною речовиною або хіміотерапевтичною речовиною. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) паклітакселу, доцетакселу, ортатакселу або інших таксанів, гельданаміцину, 17аліламіногельданаміцину, тіоколхіцину і його димерів, рапаміцину, циклоспорину, епотілону, радіциколу і комбретастину. Наприклад, у деяких варіантах здійснення представлена композиція, що містить таксан або його похідну (як, наприклад, паклітаксел, доцетакселабо ортатаксел), білокносій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробну речовину, де значний ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення представлена композиція, що містить таксан або його похідну (таку як паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробну речовину, де протимікробна речовина присутня в кількості, яка ефективно пригнічує ріст мікроорганізмів у такій композиції. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є аморфним і/або некристалічним таксаном (таким 95921 8 як паклітаксел). У деяких варіантах здійснення така слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина застосовується для того, щоб зробити композиції в безводній формі (такій як безводний доцетаксел). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина не є дефероксаміном (тобто, відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна фармацевтична речовина, білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробна речовина, де протимікробна речовина є комплексоутворюючою сполукою, і де значний ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення представлена композиція, що містить таксан або його похідну (таку як паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробну речовину, де протимікробна речовина є комплексоутворюючою сполукою, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробною речовиною є полідентатна комплексоутворююча сполука. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина містить одне або більше карбоксильних угруповань. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча сполука не є дефероксаміном (тобто, відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) едетату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина містить цитрат і ЕДТА. У деяких варіантах здійснення надана композиція, що містить слабкорозчинну фармацевтичну речовину, білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробну речовину, де протимікробна речовина є некомплексоутворюючою сполукою, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення представлена композиція, що містить таксан або його похідну (таку як паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), білок-носій (такий як альбумін, наприклад, ЛСА) і протимікробну речовину, де протимікробна речовина є некомплексоутворюючою сполукою, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина діє як прооксидант. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина діє як антиоксидант. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену та їхніх похідних. У деяких варіантах здійснення композиція містить слабкорозчинну фармацевтичну речовину, білок-носій і протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до слабкорозчинної фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, 9 білок-носій і протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до слабкорозчинної фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення представлена композиція, що містить таксан або його похідну (таку як паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), альбумін і протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до таксану або похідної такого в композиції складає від приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина (така як таксан або його похідна) покрита альбуміном. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою сполукою, такою як будь-яка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) еледату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних або їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча сполука не є дефероксаміном (тобто, відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною, як, наприклад, будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення композиція далі містить цукор (як, наприклад, цукор, описаний тут). У деяких варіантах здійснення композиція містить асоційовану з білком слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і протимікробну речовину, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. У деяких варіантах здійснення композиція містить таксан, асоційований із білком, або його похідну (таку як асоційований із білком паклітаксел, асоційований із білком доцетаксел або асоційований із білком ортатаксел) і протимікробну речовину, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною, такою як будь-яка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) еледату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних і їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина є не дефероксаміном (тобто, відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною, як, наприклад, будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, 95921 10 бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення білок/фармацевтична речовина знаходиться у вигляді частинок, які в різних варіантах здійснення можуть бути середнього діаметру, як описано тут. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини і білка-носія; і (2) протимікробну речовину, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина покрита білкомносієм. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки), що містять (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) (1) таксан або його похідну (як, наприклад, паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел) і білок-носій; і (2) протимікробну речовину, де значущий ріст мікробів у композиції пригнічений. У деяких варіантах здійснення таксан або його похідна покрита білкомносієм. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною, такою як будь-яка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) едетату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина є не дефероксаміном (тобто відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену та їхніх похідних. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину та альбумін; і (2) протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки),що містять (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину та альбуміни; і (2) протимікробну речовину, де масове відношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить (як, наприклад, складається з або складається в осно 11 вному з) (1) частинки (такі як наночастинки), що містять таксан або його похідну (таку як паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел) і альбумін; і (2) протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до таксану або похідної такого в композиції складає від приблизно 18:1або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина (як, наприклад, таксан або його похідна) покрита альбуміном. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною, такою як будь-яка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) едетату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча сполука є не дефероксаміном (тобто відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина є не цитратом (тобто відрізняється від цитрату). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною, як, наприклад, будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення композиція далі містить цукор (як, наприклад, цукор, описаний тут). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинною фармацевтичною речовиною є доцетаксел або його похідна. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять (які в різних варіантах здійснення складаються або складаються в основному з) паклітаксел і альбумін; і (2) протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу (мас/мас) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) паклітаксел і альбумін; і (2) протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу (мас/мас) становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до паклітакселу є приблизно будь-яким з 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або 95921 12 менше. У деяких варіантах здійснення паклітаксел покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення композиція в основному не містить (наприклад, не містить) Кремофор. У деяких варіантах здійснення композиція містить стабільну водну суспензію частинок (як, наприклад, наночастинок), що містять паклітаксел і альбумін (як, наприклад, частинки паклітакселу, покриті альбуміном), де композиція далі містить протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу в композиції становить приблизно 9:1 або менше, і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить суху (як, наприклад, ліофілізовану) композицію, яку можна відновити (або ресуспендувати, або регідратувати) для одержання у загальному разі стабільної водної суспензії частинок (як, наприклад, наночастинок), що містять паклітаксел і альбумін (як, наприклад, частинки паклітакселу, покриті альбуміном), де композиція далі містить протимікробну речовину, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1), і де значущий ріст мікробів пригнічений у такій композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною, такою як будь-яка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) едетату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча сполука не є дефероксаміном (тобто, відрізняється від дефероксаміну). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною, як, наприклад, будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення композиція далі містить цукор (як, наприклад, цукор, описаний тут). У деяких варіантах здійснення частинки (як, наприклад, наночастинки), описані тут, мають усереднений або середній арифметичний діаметр не більший ніж будь-який із 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм. У деяких варіантах здійснення усереднений або середній арифметичний діаметр частинок не перевищує приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення усереднений або середній арифметичний діаметр частинок знаходиться між приблизно 20 нм і приблизно 400 нм. У деяких варіантах здійснення усереднений або середній арифметичний діаметр частинок знаходиться між приблизно 40 нм і приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення частинки стерилізовані фільтруванням. У деяких варіантах здійснення композиція містить слабкорозчинну фармацевтичну речовину (таку як таксан або його похідну), білок-носій (такий як альбумін) і протимікробну речовину в кіль 13 кості, яка ефективно пригнічує значущий ріст мікробів у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (таку як таксан або його похідну), білок-носій (такий як альбумін) у кількості, яка ефективно стабілізує слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину у водному середовищі, і протимікробну речовину в кількості, яка ефективно пригнічує значущий ріст мікробів у такій композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (таку як таксан або його похідну), білок-носій (такий як альбумін) у кількості, яка ефективно скорочує один або більше побічних ефектів від введення слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини людині, і протимікробну речовину в кількості, яка ефективно пригнічує значущий ріст мікробів у такій композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною, такою як будьяка з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) едетату, цитрату, пентетату, трометаміну, сорбату, аскорбату, їхніх похідних та їхніх сумішей. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною, як, наприклад, будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) сульфітів, бензойної кислоти, бензилового спирту, хлорбутанолу, парабену, їхніх похідних та їхніх сумішей. Далі нижче описані конкретні кількості протимікробних речовин. Описана тут композиція може бути стабільною водною суспензією слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, як, наприклад, стабільною водною суспензією слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в концентрації, будь-якій із від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, і приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає принаймні будь-яку з 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення композиція є сухою (як, наприклад, ліофілізованою) композицією, яка може бути відновлена, ресуспендована або регідратована для одержання стабільної водної суспензії слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. У деяких варіантах здійснення композиція є рідкою (як, наприклад, водною) композицією, одержаною за допомогою відновлення або ресуспендування сухої композиції. У деяких варіантах здійснення композиція є проміжною рідкою (як, наприклад, водною) композицією, яку можна висушити (як, наприклад, ліофілізувати). У деяких варіантах здійснення композиція підходить для парентерального (як, наприклад, внутрішньовенного) введення. У деяких варіантах здій 95921 14 снення композиція підходить для багаторазового введення. У деяких варіантах здійснення композиція стерилізована фільтруванням. У деяких варіантах здійснення композиція не викликає істотних побічних ефектів у індивідуума (як, наприклад, людини) при введенні індивідууму. У деяких варіантах здійснення композиція, описана тут, по суті не містить (наприклад, зовсім не містить) поверхневоактивних речовин. У деяких варіантах здійснення композиція, описана тут, істотно не містить (як, наприклад, не містить) Кремофор. Описані тут композиції, що містять протимікробну речовину, можуть далі містити цукор або допоміжні речовини, що ліофілізують або розчиняють. У деяких варіантах здійснення кількість протимікробної речовини в композиції нижча за рівень, при якому вона викликає токсичний ефект (тобто вища за клінічно прийнятний рівень токсичності) або знаходиться на рівні, де потенційний побічний ефект можна контролювати або перенести, якщо композицію вводять індивідууму. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина присутня в кількості, яка не впливає негативно на стабільність або властивості білка-носія в композиції. В іншому аспекті представлені композиції (як, наприклад, ліофілізовані композиції або проміжні рідкі композиції, які можна ліофілізувати), що включають слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, білок-носій (як, наприклад, альбумін) і цукор. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що включають (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (як наприклад, таксан або його похідну) і альбуміни; і (2) цукор, де масове відношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає приблизно від 0,01:1 до приблизно 100:1. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що включають (які у різних варіантах здійснення складаються або в основному складаються з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (як, наприклад, таксан або його похідну) і альбуміни; і (2) цукор, де масове відношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яку від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина покрита альбуміном. У деяких варіантах здійснення композиція є сухою (як, наприклад, ліофілізованою) композицією, яка може бути відновлена (або ресуспендована, або регідратована) для одержання загалом стабільної водної суспензії слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини і де час відновлення такої композиції у водному розчині менший ніж у такої ж композиції без цукру. У деяких варіантах здійснення концентрація цукру в композиції або у відновленій суспензії, одержаній із композиції, складає більше ніж приблизно 50 мг/мл. У деяких варіантах 15 здійснення композиція додатково містить протимікробну речовину, як, наприклад, протимікробна речовина, описана тут. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною є доцетаксел або його похідна. У деяких варіантах здійснення винахід надає композицію, що містить паклітаксел, альбумін і цукор, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу становить приблизно 9:1 або менше, і де цукор у композиції або відновленій суспензії, одержаній із композиції, складає більше ніж приблизно 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять (у різних варіантах здійснення, що перебувають або в основному що складаються з) паклітаксел і альбумін; і (2) цукор, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу в композиції становить приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1), і де цукор у композиції або відновленій суспензії, одержаній із композиції, складає більше ніж приблизно 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості, яка є ефективною для підвищення стабільності слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції, якщо порівнювати з композицією без цукру. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості, яка ефективна для поліпшення фільтрувальності композиції, якщо порівнювати з композицією без цукру. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості, яка ефективна для зниження спінення в процесі відновлення ліофілізованої композиції, якщо порівнювати з композицією без цукру. Також описуються стандартні лікарські форми композиції, вироби, що включають композиції за винаходом або стандартні лікарські форми у придатній упаковці (як, наприклад, ампули або флакони (включаючи герметичні ампули або флакони і стерильні герметичні ампули або флакони)) і набори, що містять композиції. Винахід також являє способи створення і застосування таких композицій, як описано тут. Зрозуміло, що один, декілька або всі варіанти здійснення, описані тут, можна поєднувати для одержання інших варіантів здійснення даного винаходу. Детальний опис винаходу Даний винахід в одному аспекті надає композиції, які включають фармацевтичні композиції, що містять слабкорозчинну у воді речовину, білокносій і протимікробну речовину. Білок-носій у композиції звичайно робить слабкорозчинну у воді речовину легше суспендованою у водному середовищі і/або допомагає стабілізувати суспензію в порівнянні з композиціями, що не містять білокносій. Білок-носій звичайно, але не обов'язково, присутній у кількості, достатній для стабілізації слабкорозчинної фармацевтичної речовини у водній суспензії і/або в кількості, яка ефективно знижує один або більше побічних ефектів введення 95921 16 слабкорозчинної фармацевтичної речовини індивідууму (як, наприклад, людині). Протимікробна речовина звичайно присутня в кількості, яка ефективно пригнічує (як, наприклад, затримує, знижує, сповільнює і/або запобігає) значущий ріст мікробів у композиції. Переважно, кількість протимікробної речовини в композиції нижча за рівень, який викликає токсичний ефект або на рівні, де потенційну побічну дію можна контролювати або переносити. В іншому аспекті, надані композиції (як, наприклад, ліофілізовані композиції або проміжні рідкі композиції, які можна ліофілізувати), що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, білок-носій (як, наприклад, альбумін) і цукор. Загальне посилання на "композицію" або "композиції" включає і є застосовним до композицій винаходу. Винахід також надає фармацевтичні композиції, що містять компоненти, описані тут. Посилання на паклітаксел застосовується до паклітакселу або його похідних і відповідно до винаходу передбачає і включає обидва таких варіанти здійснення. Посилання на "паклітаксел" наводиться для спрощення опису і наведення прикладу. Похідні або аналоги паклітакселу включають, але не обмежені, сполуками, які структурно схожі на паклітаксел або які стосуються одного загального з паклітакселем класу, наприклад, доцетаксели. У деяких варіантах здійснення похідна або аналог паклітакселу має схожі біологічні, фармакологічні, хімічні і/або фізичні властивості (включаючи, наприклад, функціональність) паклітакселу. Приклади похідних паклітакселу або аналогів включають доцетаксел і ортатаксел. Такий же принцип опису є застосовний до інших речовин, наведених тут, таких як, включаючи, наприклад, протимікробні речовини і слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини (такі як таксан (включаючи доцетаксел, ортатаксел або інші таксани), гельданаміцин, 17-аліламіногельдаміцин, тіоколхіцин і його димери, рапаміцин, циклоспорин, епотилон, радіцикол і комбретастатин). Зрозуміло, що аспекти і варіанти здійснення винаходу, описані тут, включають "який містить" і/або "який містить переважно" аспекти і варіанти здійснення. Протимікробні речовини Термін "протимікробна речовина", використаний тут, стосується речовини, яка здатна пригнічувати (як, наприклад, затримувати, знижувати, сповільнювати і/або запобігати) росту одного або більше мікроорганізмів. Значущий мікробний ріст можна виміряти або оцінити за допомогою декількох способів, відомих у галузі техніки, як, наприклад, одним або декількома з наведених далі: (1) мікробний ріст у композиції, якого досить для викликання одного або більш несприятливих ефектів у індивідуума, якщо композиція вводиться індивідууму; (2) більше ніж приблизно 10-кратне перевищення мікробного росту за певний період часу (наприклад, за 24 годинний період часу) при екзогенній контамінації (як, наприклад, контакт із дже3 релом 10-10 колонієутворюючих одиниць при температурі в інтервалі від 20 до 25 °С). Інші ознаки значущого мікробного росту описані тут. 17 Протимікробна речовина, описана тут, може бути ефективною проти росту однієї або більше бактерій (включаючи як грампозитивні, так і грамнегативні бактерії), гриби або плісеневі гриби. Наприклад, у деяких варіантах здійснення, протимікробна речовина ефективна проти росту одного або більше грампозитивних коків (як, наприклад, Staphylococcus aureus і Staphylococcus epidermidis), ферментуючих грамнегативних паличок (як, наприклад, Klebsieila pneumoniae, Enterobacter cloaceae, Escherichia Coli, Proteus species і Enterobacter gergoviae), неферментуючих грамнегативних паличок (як, наприклад, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Flavobacterium і Acinetobacter species) і спороутворюючих бактерій (як, наприклад, Bacillus subtilis). У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина ефективна проти росту одного або більше дріжджових грибків (як, наприклад, Candida albicans, Candida parapsilosis) і плісеневих грибків (як, наприклад, Aspergillus niger і Penicillium notatum). Інші бактерії, ріст яких можна інгібувати, включають, наприклад, В. cereus, В. cohaerens, В. megatherium, В. plicatus, В. ubicuitarius, Corynebacterium nicotinovorans, Enterobacter aerogenes, Lactobacillus arabinosus, L. asei, Ps. Effuse і Ps. Ovalis. Інші гриби, ріст яких можна інгібувати, включають, наприклад, Candida krusei, С. pseudotropicalis, Hansenula anomala, Pichia membranaefaciens, S. anamensis, S. cerevisiae, S. ellipsoideus, S. spec, Torula lipolytica, Willia anomala і Ζ. nussbaumii. Інші плісеневі грибки, ріст яких можна інгібувати, включають, наприклад, Trichoderma lignorm, Fusarium spec, Gliocladium roseum, Mucor spec і Penicillium glausum. Ефективність протимікробної речовини проти різних мікроорганізмів можна виміряти за допомогою способів, відомих у галузі техніки, як, наприклад, тестів на ефективність збереження фармакопеї США/ЄС або модифікацій таких. Див. Sutton and Porter, PDA J Pharm. Sci. Tech., 2002; 56:6, 300-311. Див. також Публікацію Патенту США № 2004/0009168. Наприклад, здатність пригнічувати ріст у кінцевій композиції можна оцінити, застосовуючи методики фільтрування через мембрану і бульйонних культур. Приблизно 50-200 колонієутворюючих одиниць (КУО) на мл чотирьох стандартних організмів, рекомендованих фармакопеєю Сполучених Штатів Америки для тестів на ефективність збереження, можна інокулювати в кожну композицію. Ці чотири організми встановлені як: Staphylococcus aureus (АТСС 6538), Escherichia coli (ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) і Candida albicans (ATCC 10231). На додаток до цих організмів також можна провести тест із S. epidermidis (ATCC 12228) і S. aureus (коагулазонегативний, ATCC 27734). Після інокуляції тестових організмів композиції, що тестують, можна інкубувати при 30-35°С. Можна визначити число життєздатних тестових організмів у вибраних часових точках (як наприклад, відразу після інокуляції та після 24 годин інкубації при 30-35°С). 95921 18 У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина присутня в кількості, яка ефективно пригнічує значущий мікробний ріст протягом принаймні будь-якого часу з 4, 8, 12, 18, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96 або 108, або 120 годин. Протимікробна речовина вважається ефективною, наприклад, якщо протимікробна речовина здатна гальмувати розмноження мікроорганізмів у композиції не більше ніж приблизно 1 log одиницю (10 разів) за приблизно 24 години після екзогенної контамінації. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є ефективною, якщо вона призводить до принаймні 1,0 log зниження початкової кількості після 7 днів, приблизно 3,0 log зниження після 14 днів і/або ніякого збільшення за 28 днів у препаратах бактерій. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є ефективною, якщо вона призводить до приблизно 2,0 log зниження початкової кількості за 6 днів, приблизно 3,0 log зниження за 24 години і/або відсутності відновлення за 28 днів у препаратах бактерій. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є ефективною, якщо вона призводить до приблизно 2,0 log зниження початкової кількості після 7 днів і/або до відсутності збільшення після 28 дня в препаратах грибів і грибній плісняві. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є ефективною, якщо вона призводить до принаймні приблизно 1,0 log зниження початкової кількості за приблизно 24 години, приблизно 3,0 log на приблизно день 7, і ніякого збільшення на приблизно 28 день у препаратах бактерій. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є ефективною, якщо вона призводить до приблизно 1,0 log зниження початкової кількості приблизно на день 14 і ніякого збільшення приблизно на 28 день у препаратах дріжджових грибків і плісеневих грибків. У деяких варіантах здійснення кількість протимікробної речовини в композиції нижча за рівень, при якому викликається токсичний ефект (тобто є вищою за клінічно прийнятний рівень токсичності) або знаходиться на рівні, де потенційний побічний ефект можна контролювати або переносити, якщо композицію вводять індивідууму. Способи визначення токсичності або побічних ефектів речовин, що вводяться індивідууму, загальновідомі в галузі техніки і залежать від конкретної протимікробної речовини в композиції. Наприклад, велика кількість кальцій-комплексоутворюючих антимікробних речовин (як наприклад, ЕДТА) може викликати серцеві ускладнення (як, наприклад, серцеві аритмії) при введенні їх індивідууму у високій дозі. Отже, можна від стежувати ознаки серцевих аритмій для оцінки токсичного ефекту кальційкомплексоутворюючої речовини. Інші ознаки, як наприклад, анемія (для комплексних іонів), втрата ваги і смертність, також можна відстежувати на тваринних моделях для визначення оптимальної кількості протимікробної речовини. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина присутня в кількості, яка не впливає несприятливим чином на стабільність або властивості білка-носія в композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина (як, напри 19 клад, ЕДТА і некомплексоутворюючі протимікробні речовини, які є антиоксидантами) присутні в кількості, яка ефективно пригнічує окислення в композиції. Питома кількість протимікробних речовин у композиції буде відрізнятися залежно від конкретної протимікробної речовини або речовин у композиції, і вона буде детально описана далі. Комплексоутворюючі сполуки У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є комплексоутворюючою речовиною. Комплексоутворюючі речовини діють як протимікробні речовини передусім за допомогою видалення незамінних іонів металу (як, наприклад, кальцію, цинку, магнію, і т.д.) і роблять їх недоступними для необхідних метаболічних процесів. Такі комплексоутворюючі речовини є або специфічними до певного іона металу (як, наприклад, кальцію, цинку, магнію, і т.д.), або мають широкий спектр специфічності до іонів металів. У деяких варіантах здійснення комплексоутворюючий агент є полідентатним. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина містить одну або більше карбоксильних груп. У деяких варіантах здійснення комплексоутворююча речовина не є дефероксаміном. Придатні комплексоутворюючі речовини включають, але не обмежені, едетатом, цитратом, пентетатом, трометаміном, сорбатом, аскорбатом, похідними таких і сумішами таких. Однією з протимікробних речовин, що розглядаються тут, є едетат, тобто етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА) і похідні такої. Придатні похідні для застосування в даному винаході включають динатрієвий едетат, тринатрієвий едетат, чотиринатрієвий едетат і динатрієвокальцієвий едетат. Природа едетату не суттєва за умови, що він задовольняє вимозі пригнічення значущого розмноження мікроорганізмів протягом тривалого часу (як наприклад, принаймні, приблизно 24 години). У деяких варіантах здійснення едетат присутній у композиції в концентрації від приблизно 0,001 мг/мл до 1 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з від 0,01 мг/мл до приблизно 1 мг/мл, приблизно від 0,01 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл, приблизно від 0,01 мг/мл до приблизно 0,3 мг/мл, від приблизно 0,02 мг/мл до приблизно 0,2 мг/мл, від приблизно 0,01 мг/мл до приблизно 0,3 мг/мл, від приблизно 0,03 мг/мл до приблизно 0,1 мг/мл і приблизно 0,05 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація едетату складає менше ніж приблизно 1 мг/мл, як наприклад, менше ніж приблизно будь-яка з 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1, 0,09, 0,08, 0,07, 0,06, 0,05, 0,04, 0,03, 0,02, 0,01, 0,009, 0,008, 0,007, 0,006, 0,005, 0,004, 0,003, 0,002 або 0,001 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове відношення едетату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає приблизно від 0,002:1 до приблизно 0,2:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,002:1 до приблизно 0,1:1, від приблизно 0,002:1 до приблизно 0,06:1, від приблизно 0,004:1 до приблизно 0,04:1, від приблизно 0,006:1 до приблизно 0,02:1 і приблизно 0,01:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення едетату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини 95921 20 в композиції складає менше ніж приблизно будьяке з 0,2:1, 1,5:1, 0,1:1, 0,05:1, 0,01:1 і 0,005:1. Іншою з протимікробних речовин, що розглядаютьсятут, є цитрат, як, наприклад, натрій цитрат і лимонна кислота. Придатні концентрації цитрату включають, наприклад, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 0,3 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і від приблизно 1 мг/мл до приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація цитрату складає менше ніж приблизно 200 мг/мл, як наприклад, менше ніж приблизно будь-яка з 100, 50, 30, 20, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3 або 0,2 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення цитрату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає від приблизно 0,02:1 до приблизно 40:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,04:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,06:1 до приблизно 10:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 2:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення цитрату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає менше ніж приблизно будь-яке з 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 0,5:1 і 0,1:1. В інших варіантах здійснення протимікробна речовина є не цитратом (тобто відрізняється від цитрату). Протимікробна речовина також може бути пентетатом (включаючи кальцію тринатрієвий пентетат). У деяких варіантах здійснення кількість пентетату складає менше ніж приблизно 3 мг/мл (включаючи, наприклад, менше ніж будь-яку з 2, 1,5, 1, 0,5, 0,3, 0,1, 0,09, 0,08, 0,7, 0,6, 0,5, 0,4, 0,3, 0,2, 0,1 і 0,05 мг/мл). Наприклад, пентетат може бути присутнім в інтервалі від приблизно 0,005 до приблизно 3 мг/мл, від приблизно 0,005 до приблизно 0,1 мг/мл, від приблизно 0,005 до приблизно 0,05 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення пентетату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає від приблизно 0,001:1 до приблизно 0,6:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,001:1 до приблизно 0,2:1 і від приблизно 0,01:1 до приблизно 0,1:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення пентетату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає менше ніж приблизно будь-яке з 0,6:1, 0,3:1, 0,1:1,0,05:1 і 0,01:1. Іншою протимікробною речовиною, що розглядається тут, є трометамін. Трометамін, як використовується тут, стосується 2-аміно-2гідроксиметил-1,3-пропандіолу, також відомого як TRIS. У деяких варіантах здійснення трометамін присутній у композиції в кількості не більшій ніж приблизно 2,5 мг/мл (включаючи, наприклад, будьяку з 2,5, 1,5 або 1 мг/мл). Наприклад, трометамін присутній у діапазоні будь-якому від приблизно 1,5 до приблизно 2,5 мг/мл, як наприклад, приблизно 2 мг/мл. Інша ілюстративна кількість трометаміну становить приблизно 2,4 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення трометаміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає приблизно від 0,1:1 до приблизно 0,5:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,2:1 до 21 приблизно 0,5:1 і від приблизно 0,2:1 до приблизно 0,4:1. У деяких варіантах здійснення масове відношення трометаміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає менше ніж приблизно будь-яке з 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,2:1 і 0,1:1. У деяких варіантах здійснення комплексоутворюючою протимікробною речовиною є сорбат (як, наприклад, калію сорбат). У деяких варіантах здійснення сорбат присутній у композиції в кількості не більшій ніж приблизно 2,5 мг/мл (включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно будь-яку з 2,5, 1,5 або 1 мг/мл). Наприклад, сорбат може бути присутнім у кількості приблизно 0,5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення сорбату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає менше ніж приблизно будь-яке з 0,5:1, 0,4:1, 0,3:1, 0,2:1 або 0,1:1. У деяких варіантах здійснення комплексоутворюючою протимікробною речовиною є аскорбат (як, наприклад, натрію аскорбат). У деяких варіантах здійснення аскорбат присутній у композиції в кількості не більшій ніж приблизно 5 мг/мл (включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно будьяку з 2,5, 2, 1,5 або 1 мг/мл). Наприклад, аскорбат може бути присутнім у кількості приблизно 0,5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення аскорбату до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає менше ніж приблизно будь-яке з 1:1, 0,5:1, 0,4:1, 0,2:1 або 0,1:1. Інші придатні комплексоутворюючі метали, протимікробні речовини та їхні зразкові кількості включають, але не обмежені, натрію формальдегідсульфоксилат (0,1 мг/мл) і монотіогліцерол (5 мг/мл). Некомплексоутворюючі речовини У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина є некомплексоутворюючою речовиною (тобто ця некомплексоутворююча протимікробна речовина), яка включає, але не обмежена, сульфітами, бензойною кислотою, бензиловим спиртом, хлорбутанолом та їхніми похідними. Такі некомплексоутворюючі протимікробні речовини діють через різні механізми. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина діє як прооксидант. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворююча протимікробна речовина діє як антиоксидант. Однією з протимікробних речовин, що розглядаються тут, є сульфіт. Термін "сульфіт" стосується всіх фармацевтично прийнятних похідних сірчистої кислоти (ортосірчистої кислоти) і метасірчистої кислоти. Придатні сульфіти включають, але не обмежені, натрію сульфітом, натрію бісульфітом, калію сульфітом, калію бісульфітом, натрію метасульфітом, калію метасульфітом або комбінаціями таких. У деяких варіантах здійснення сульфіт присутній від приблизно 0,075 до приблизно 6,6 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з від приблизно 0,075 до приблизно 1 мг/мл і приблизно 0,25 мг/мл. У деяких варіантах здійснення сульфіт присутній у кількості, яка менша, ніж приблизно будь-яка з 5 мг/мл, 3 мг/мл і 1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення 95921 22 сульфіту до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає приблизно від 0,01:1 до приблизно 1,5:1, включаючи, наприклад, від 0,02:1 до приблизно 1:1 і від приблизно 0,05:1 до приблизно 0,5:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення сульфіту до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає менше, ніж приблизно будь-яке з 1,5:1, 1:1, 0,5:1, 0,1:1 і 0,05:1. У деяких варіантах здійснення протимікробним агентом є бензойна кислота, бензиловий спирт або їхні похідні. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина вибирається з групи, що складається з бензилового спирту, бензетонію хлориду, натрію бензоату, калію бензоату, бензилбензоату або їхніх різних комбінацій. У деяких варіантах здійснення кількість бензилового спирту складає інтервал від приблизно 0,175 до приблизно 9 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку з від приблизно 0,7 до приблизно 4,5 мг/мл, від приблизно 1,5 до приблизно 1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення кількість бензилового спирту складає від приблизно 0,7 до 9 мг/мл, необов'язково включаючи ЕДТА у кількості приблизно 0,05 мг/мл. У деяких варіантах здійснення композиція містить бензойну кислоту або похідні такої в інтервалі від приблизно 2 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-який із від приблизно 1,0 мг/мл до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 2,0 мг/мл до приблизно 10 мг/мл і приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення композиція містить бензилбензоат або натрію бензоат в інтервалі від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 460 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-який із від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 200 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 50 мг/мл і приблизно 1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення композиція містить бензетонію хлорид у кількості від приблизно 0,1 до приблизно 1 мг/мл. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення бензойної кислоти або бензилового спирту до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає приблизно від 0,02:1 до приблизно 150:1, включаючи, наприклад, від приблизно 0,1:1 до приблизно 40:1, від приблизно 0,2:1 до приблизно 20:1 і від приблизно 0,2:1 до приблизно 10:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення бензойної кислоти або бензилового спирту до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає менше ніж приблизно будь-яке з 150:1, 100:1, 50:1, 10:1, 1:1, 0,5:1 і 0,1:1. У деяких варіантах здійснення протимікробною речовиною є хлорбутанол або похідні такого (як, наприклад, хлорбутанолгемігідрат). Придатні кількості хлорбутанолу включають, наприклад, від приблизно 2,5 мг/мл до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 5 мг/мл до приблизно 20 мг/мл. У деяких варіантах здійснення протимікробною речовиною є фенол або його похідна. Придатна кількість фенолу (або його похідної) включає, наприклад, від приблизно 0,7 мг/мл до приблизно 25 мг/мл, від приблизно 1 мг/мл до приблизно 20 мг/мл. У деяких варіантах здійснення протимікробною речовиною є крезол (як наприклад, м-крезол) або його похідна. Придатні кількості фенолу (або 23 його похідної) включають, наприклад, будь-які від приблизно 1,5 мг/мл до приблизно 31 мг/мл і від приблизно 5 мг/мл до приблизно 15 мг/мл. У деяких варіантах здійснення некомплексоутворюючою речовиною є парабен, який включає, але не обмежений метилпарабеном, бутилпарабеном і пропілпарабеном. Придатна кількість парабену (як, наприклад, метилпарабену) включає, наприклад, будь-яку від приблизно 0,05 мг/мл до приблизно 5 мг/мл, від приблизно 0,08 мг/мл до приблизно 3 мг/мл, від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 2 мг/мл, від приблизно 0,2 мг/мл до приблизно 1,5 мг/мл і приблизно 1 мг/мл. Інші придатні протимікробні речовини включають, але не обмежені нітратом і нітритами (як, наприклад, фенілнітрат ртуті), ефіром пгідроксибензойної кислоти, пропіонової кислоти і пропіонатами, натрію діацетатами, сорбіновою кислотою і сорбатами, сірки діоксидом, діетипірокарбонатом (ДЕПК), натрію гіпохлоритом, натрію йодидом, тимерозалами і подібними. У деяких варіантах здійснення композиції, описані тут, містять принаймні дві (включаючи, наприклад, принаймні будь-які з 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10) різні протимікробні речовини (як наприклад, принаймні дві з протимікробних речовин, описаних тут). Такі протимікробні речовини можуть бути одного роду (наприклад, різні сульфіти) або різних родів (наприклад, сульфіт і бензиловий спирт). Наприклад, встановлено, що комбінації метилпарабену і пропілпарабену є особливо хорошими проти грибів. Коли в композиції присутні різноманітні мікробні агенти, ефективна кількість кожної протимікробної речовини залежить від комбінованих ефектів протимікробних речовин. Наприклад, якщо протимікробні речовини діють синергічно, ефективна кількість кожної протимікробної речовини може бути меншою, ніж необхідна, за умови що така протимікробна речовина присутня у композиції тільки одна. У деяких варіантах здійснення композиція містить обидві цитрат і ЕДТА. Встановлено, що цитрат і ЕДТА є особливо хорошими проти Е.соlі. У деяких варіантах здійснення композиція містить 200 мМ цитрату і ЕДТА. У деяких варіантах здійснення композиція містить 200 мМ цитрату і будь-який 0,001%, 0,01%, 0,1% і 0,2% (мас/об.) ЕДТА. Слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина Композиції, описані тут, містять слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини. Наприклад, розчинність у воді слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини при 20-25°С може бути меншою ніж приблизно 10 мг/мл, включаючи наприклад, менше ніж приблизно будь-яку з 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02 або 0,01 мг/мл. Слабкорозчинними у воді фармацевтичними речовинами, описаними тут, можуть бути, наприклад, протиракові та антинеопластичні речовини, протимікротрубочкові речовини, антиімуносупресивні речовини, анестетики, гормони, речовини для застосування при серцево-судинних захворюваннях, протиаритмічні, антибіотики, протигрибкові речовини, антигіпертензивні речовини, протиастматичні речовини, протизапальні речовини, протиартритні речовини, 95921 24 вазоактивні речовини, аналгетики/антипіретики, антидепресанти, протидіабетичні речовини, протигрибкові речовини, протизапальні речовини, анксіолітики, імуносупресивні речовини, речовини проти мігреней, седативні речовини, антиангінальні речовини, антипсихотичні речовини, протиманіакальні речовини, протиартритичні речовини, протиподагричні речовини, антикоагулянти, тромболітичні речовини, антифібрінолітичні речовини, гемореологічні речовини, антитромбоцитарні речовини, протисудомні речовини, протипаркінсонічні речовини, протигістамінні/протисвербіжні речовини, речовини, що застосовуються для регуляції кальцію, противірусні речовини, протимікробні речовини, протиінфекційні речовини, бронходілататори, гормони, гіпоглікемічні речовини, гіполіпідемічні речовини, противиразкові/протирефлюксні речовини, протинудотні/протиблювальні речовини і жиророзчинні вітаміни (наприклад, вітаміни A, D, Ε, Κ і подібні). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є антинеопластичною речовиною. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є хіміотерапевтичною речовиною. Застосовувані слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини включають, не обмежуються таксанами (як, наприклад, паклітакселом, доцетакселом, ортатакселом та іншими таксанами), епотилонами, каптотецинами, колхіцинами, гельдаміцинами, аміодаронами, гормонами щитовидної залози, амфотерицином, кортикостероїдами, пропофолом, мелатоніном, циклоспорином, рапаміцином (сіролімусом) і похідними, такролімусом, мікофеноловими кислотами, іфосфамідом, вінорелбіном, ванкоміцином, гемцитабіном, SU5416, тіотепою, блеоміцином, діагностичними радіоконтрастними речовинами та їхніми похідними. Інші слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини, які є застосовними в композиціях винаходу, описані, наприклад, у Патентах США №5916596, 6096331, 6749868 і 6537539. Додаткові приклади слабкорозчинних у воді фармацевтичних речовин включають ті сполуки, які є слабкорозчинними у воді і які перераховані в "Therapeutic Category and th Biological Activity Index" of The Merck Index (12 Edition, 1996). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) паклітакселу, доцетакселу, ортатакселу та інших таксанів або аналогів таксану, 17аліламіногельдаміцину (17-AAG), 18-похідного гельдаміцину, камптотецину, пропофолу, аміодарону, циклоспорину, епотилону, радіциколу, комбретастатину, рапаміцину, амфотеріцину, ліотиронін, епотилону, колхіцину, тіоколхіцину і його димерів, гормонів щитовидної залози, вазоактивного інтестінального пептиду, кортикостероїдів, мелатоніну, такролімусу, мікофенолових кислот, епотилонів, радіциколів, комбретастатинів і аналогів або їхніх похідних. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є будь-якою з (і в деяких варіантах здійснення вибрана з групи, що складається з) паклітакселу, 25 доцетакселу, ортатакселу та інших таксанів, 17аліламіногельдаміцину (17-AAG), тіоколхіцину і його димерів, рапаміцину, циклоспорину, епотилону, радіциколу і комбретастатину. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є рапаміцином. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є 17-AAG. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є димером тіоколхіцину (як, наприклад, IDN5404). У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є таксаном або похідною такого, яка включає, але не обмежена паклітакселом, доцетакселом і IDN5109 (ортатакселом) або похідною таких. У деяких варіантах здійснення композиція містить некристалічний і/або аморфний таксан (як, наприклад, паклітаксел або його похідну). У деяких варіантах здійснення композиція приготована за допомогою застосування безводного таксану (як, наприклад, безводного доцетакселу або похідного такого). Показано, що з безводним доцетакселом виходять більш стабільні композиції, ніж які можуть бути зроблені з гідратованим доцетакселом, як, наприклад, із доцетакселу тригідратом або гемігідратом. Білок-носій Композиції, описані тут, також містять білокносій. Термін "білки" стосується поліпептидів або полімерів амінокислот будь-якої довжини (включаючи повнорозмірні або фрагменти), які можуть бути лінійними або розгалуженими, що містять модифіковані амінокислоти і/або які можуть бути роз'єднані не амінокислотами. Термін також включає амінокислотний полімер, який був модифікований природним способом або за допомогою втручання; наприклад, утворенням дисульфідного зв'язку, глікозилюванням, ліпідизацією, ацетилуванням, фосфорилуванням або будь-якою іншою маніпуляцією або модифікацією. Також у такий термін включають, наприклад, поліпептиди, що містять один або більше аналогів амінокислот (включаючи, наприклад, неприродні амінокислоти, і т.д.), також як і інші модифікації, відомі в галузі техніки. Білки, описані тут, можуть мати природне походження, тобто бути одержаними або похідними з природного джерела (як наприклад, кров), або синтезовані (як, наприклад, хімічно синтезовані або синтезовані за допомогою методик рекомбінантних ДНК). Приклади придатних білків-носіїв включають білки, що звичайно знаходяться в крові або плазмі, які включають, але не обмежені альбуміном, імуноглобулінами, включаючи IgA, ліпопротеїдами, аполіпопротеїном В, альфа-кислим глікопротеїном, бета-2 макроглобуліном, тироглобуліном, трансферином, фібронектином, фактором VII, фактором VIII, фактором IX, фактором X і подібними. У деяких варіантах здійснення, білком-носієм є білок не з крові, такий як казеїн, -лактальбумін або -лактоальбумін. Білки-носії можуть бути як природного походження, так і синтетично приготованими. У деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятний носій містить альбумін, як, наприклад, ЛСА. ЛСА є добре розчинним глобулярним білком із молекулярною масою 65 кД 95921 26 і складається з 585 амінокислот. ЛСА є найбільш поширеним білком у плазмі і становить 70-80% колоїдного осмотичного тиску людської плазми. Амінокислотна послідовність ЛСА містить у сумі 17 дисульфідних містків, одну вільну тіолову групу (Cys 34) і єдиний триптофан (Тrр 214). Було зазначено, що внутрішньовенне застосування розчинів ЛСА є профілактичним і лікувальним при гіповолемічному шокові (див., наприклад, Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) і Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) і в поєднанні із замісною трансфузією при лікуванні неонатальної гіпербілірубінемії (див., наприклад, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)). Розглядаються інші альбуміни, такі як бичачий сироватковий альбумін. Застосування таких нелюдських альбумінів може бути прийнятним, наприклад, в умовах застосування таких композицій у приматів, що не стосуються людини, наприклад, у ветеринарних тварин (включаючи домашніх тварин і сільськогосподарських тварин). Людський сироватковий альбумін (ЛСА) має безліч гідрофобних сайтів зв'язування (у сумі вісім для жирних кислот, ендогенного ліганду ЛСА) і зв'язує різноманітний спектр лікарських засобів, зокрема нейтральні і негативно заряджені гідрофобні сполуки (Goodman et al., The th Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 ed, McGraw-Hill New York (1996)). Два високоафінних сайти зв'язування були передбачені в субдоменах ІІА і ІІІА ЛСА, які являють собою високопротяжні гідрофобні кармани із зарядженими залишками лізину та аргініну поруч з поверхнею, які служать ділянками прикріплення для полярних лігандів (див., наприклад, Fehske et al., Biochem. Pharmcol, 30, 687-92 (1981), Vorum, Dan. Med. Bull, 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull, 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol, 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng, 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (1992), і Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)). Показано, що паклітаксел і пропофол зв'язується з ЛСА (див., наприклад, Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (2001), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(1), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995) і Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)). На додаток, було показано, що доцетаксел зв'язується з білками плазми (див., наприклад, Urien et al., Invest. New Drugs, 14(2), 147-51 (1996)). У композиції білок-носій (як, наприклад, альбумін) звичайно служить як носій слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, тобто білок-носій у композиції робить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину легше суспендованою у водному середовищі або допомагає підтримувати суспензію при порівнянні з композиціями, що не містять білка-носія. Це допомагає відмовитися від застосування токсичних розчинників для солюбілізації слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, і, таким чином, може знизити один або більше побічних ефектів при введенні слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини індивідууму (як, наприклад, людині). Таким чином, у деяких 27 варіантах здійснення описана тут композиція по суті не містить (як наприклад, не містить) Кремофор, як, наприклад, Cremophor EL® (BASF). У деяких варіантах здійснення композиція по суті не містить (як наприклад, не містить) поверхневоактивні речовини. Композиція "по суті не містить Кремофор" або "по суті не містить поверхневоактивні речовини", якщо кількість Кремофору або поверхнево-активної речовини в композиції є недостатньою для викликання одного або більше побічних ефектів(у) в індивідуума при введенні композиції індивідууму. У деяких варіантах здійснення білок-носій асоційований зі слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною, тобто композиція містить асоційовану із білком-носієм слабкорозчинну фармацевтичну речовину. "Асоціація" або "асоційований" застосовується тут у загальному значенні і стосується білка-носія, що впливає на поведінку і/або властивість слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини у водній композиції. Наприклад, білок-носій і слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина вважаються "асоційованими", якщо білок-носій робить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину такою, що краще розчиняється у водному середовищі в порівнянні з композицією без білка-носія. Як інший приклад, білокносій і слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина є асоційованими, якщо білок-носій стабілізує слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину у водній суспензії. Наприклад, білок-носій і слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина можуть бути присутніми в частинках або наночастинках, які описані далі. Слабкорозчинна фармацевтична речовина "стабілізована" у водній суспензії, якщо вона залишається суспендованою у водному середовищі (як, наприклад, без видимої преципітації або осадження) протягом протяжного періоду часу, як, наприклад, принаймні приблизно будь-якого з 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 або 72 годин. Така суспензія звичайно, але необов'язково є придатною для введення індивідууму (як, наприклад, людині). Стабільність суспензії звичайно (але необов'язково) оцінюють при температурі зберігання (як, наприклад, кімнатній температурі (як, наприклад, 20-25 °С) або охолодженому стані (як, наприклад, 4°С)). Наприклад, суспензія є стабільною при температурі зберігання, якщо вона не виявляє ніякої флокуляції або агломерації частинок, помітних неозброєним оком, або якщо переглядається під оптичним мікроскопом зі збільшенням у 100 разів, при приблизно 15 хвилинах після одержання суспензії. Стабільність можна оцінити в умовах прискореного випробування, як, наприклад, при температурі, яка є вищою ніж приблизно 40°С. Білок-носій і слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина в композиції можуть бути асоційовані різними способами. Наприклад, у деяких варіантах здійснення такий білок-носій є домішаним до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. У деяких варіантах здійснення білок-носій інкапсулює або захоплює слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину. У деяких варіантах здійснення 95921 28 білок-носій зв'язаний (як, наприклад, нековалентно зв'язаний) зі слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною. У деяких варіантах здійснення композиція може виявляти один або більше вищезгаданих аспектів. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки), що містять (які у різних варіантах здійснення складаються переважно з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і білок-носій. Коли слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина знаходиться в рідкій формі, частинки або наночастинки також називаються краплями або нанокраплями. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина покрита білком-носієм. Частинки (як, наприклад, наночастинки) слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини були розкриті, наприклад, у Патентах США №5916596; 6506405; 6537579; і також у Публікації Заявки на Патент США №2005/0004002А1. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки) з усередненим або середнім арифметичним діаметром не більшим ніж приблизно 1000 нанометрів (нм), як, наприклад, не більшим ніж приблизно будьяким із 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм. У деяких варіантах здійснення усереднений або середній арифметичний діаметр частинок знаходиться між приблизно 20 нм і приблизно 400 нм. У деяких варіантах здійснення усереднений або середній арифметичний діаметр частинок знаходиться між приблизно 40 нм і приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення частинки простерилізовані фільтруванням. Частинки (як, наприклад, наночастинки), описані тут, можуть бути присутніми в сухій композиції (як, наприклад, ліофілізованій композиції) або суспендовані в біосумісному середовищі. Придатні біосумісні середовища включають, але не обмежені водою, буферними водними середовищами, сольовими розчинами, буферними сольовими розчинами, необов'язково буферними розчинами амінокислот, необов'язково буферними розчинами білків, необов'язково буферними розчинами цукру, необов'язково буферними розчинами вітамінів, необов'язково буферними розчинами синтетичних полімерів, ліпідовмісних емульсій і подібними. Кількість білка-носія в композиції, описаній тут, буде різною залежно від слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини та інших компонентів у композиції. У деяких варіантах здійснення композиція містить білок-носій у кількості, яка є достатньою для стабілізації слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини у водній суспензії, наприклад, у формі стабільної колоїдної суспензії (як, наприклад, стабільної суспензії наночастинок). У деяких варіантах здійснення композиція містить білок-носій у кількості, яка знижує швидкість седиментації слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини у водному середовищі. Для композицій, що містять частинки, кількість білка-носія також залежить від розміру і щільності частинок слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. У деяких варіантах здійснення білок-носій присутній у кількості, яка є достатньою для стабілізації 29 слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини у водній суспензії в певній концентрації. Наприклад, така концентрація слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає приблизно будь-яку з 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення білок-носій присутній у кількості, при якій уникають застосування поверхнево-активних речовин (як, наприклад, Кремофору), так що композиція по суті не містить поверхнево-активні речовини (як, наприклад, Кремофор). У деяких варіантах здійснення композиція в рідкій формі містить від приблизно 0,1% до приблизно 50% (мас/об.) (наприклад, приблизно 0,5% (мас/об.), приблизно 5% (мас/об.), приблизно 10% (мас/об.), приблизно 15% (мас/об.), приблизно 20% (мас/об.), приблизно 30% (мас/об.), приблизно 40% (мас/об.) або приблизно 50% (мас/об.)) білка-носія. У деяких варіантах здійснення композиція в рідкій формі містить від приблизно 0,5% до приблизно 5% (мас/об.) білка-носія. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення білка-носія, наприклад, альбуміну, до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини таке, що достатня кількість слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини зв'язується або за допомогою неї транспортується в клітину. У той час як масове співвідношення білка-носія до фармацевтичної речовини повинне бути оптимізованим для різних білків-носіїв і лікарських комбінацій, звичайне масове співвідношення білка-носія, наприклад, альбуміну, до фармацевтичної речовини (мас/мас.) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 або приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення білка-носія до фармацевтичної речовини складає приблизно будь-яке з 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення білок-носій дозволяє вводити композицію індивідууму (як, наприклад, людині) без значущих побічних ефектів. У деяких варіантах здійснення білок-носій (як, наприклад, альбумін) присутній у кількості, яка ефективно знижує один або більше побічних ефектів від введення слабкорозчинної у воді фармацевти 95921 30 чної речовини людині. Термін "зниження одного або більше побічних ефектів від введення слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини" стосується зниження, пом'якшення, усунення або уникнення як одного або більше небажаних ефектів, викликаних слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною, так і побічних ефектів, викликаних засобами доставки (як, наприклад, сольвентами, які роблять слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини придатними для ін'єкції), які застосовують для доставки слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. Такі побічні ефекти включають, наприклад, мієлосупресію, нейротоксичність, гіпереактивність, запалення, запалення вен, флебіт, біль, подразнення шкіри, периферичну нейропатію, нейтропенічну лихоманку, анафілактичну реакцію, венозний тромбоз, екстравазацію і комбінації таких. Ці побічні ефекти є, однак, просто ілюстративними та інші побічні ефекти, або комбінації побічних ефектів, асоційовані з різними фармацевтичними речовинами, можуть бути зменшені. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки), що включають (що в різних варіантах здійснення перебувають або переважно складаються з) слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і альбуміни, де масове співвідношення альбуміну до фармацевтичної речовини (мас/мас.) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 або приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення білка-носія до фармацевтичної речовини складає приблизно будь-яке з 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною є таксан або його похідна, як, наприклад, паклітаксел, доцетаксел, ортатаксел або їхні похідні. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинна у воді фармацевтична речовина покрита альбуміном. У деяких варіантах здійснення частинки (як, наприклад, наночастинки), що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і альбуміни, суспендовані у водному середовищі (як, наприклад, середовищі, що містить альбумін). Наприклад, композиція може бути колоїдною суспензією частинок слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини (як, наприклад, наночастинок). У деяких варіантах здійснення композиція є сухою (як, наприклад, ліофілізованою) композицією, яка може бути відновлена або суспендована до стабільної водної суспензії частинок, описаних тут. Концентрація слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в рідкій композиції або відновленій композиції може бути розведена (0,1 мг/мл) або концентрована (100 мг/мл), включаючи, напри 31 клад, будь-яку від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини складає приблизно будь-яку з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20,25, 30, 35,40, 45 або 50 мг/мл. У деяких варіантах здійснення слабкорозчинною у воді фармацевтичною речовиною є таксан або його похідна, як, наприклад, паклітаксел, доцетаксел, ортатаксел або їхні похідні. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки), що містять паклітаксел, як, наприклад, частинки з усередненим або середнім арифметичним діаметром від приблизно 20 нм і приблизно 400 нм, включаючи, наприклад, від приблизно 40 до приблизно 200 нм. У деяких варіантах здійснення композиція містить частинки (як, наприклад, наночастинки), що включають (які в різних варіантах здійснення перебувають або переважно складаються з) паклітаксел і альбумін. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до паклітакселу (мас/мас.) складає будь-яке від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 або приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до паклітакселу менше, ніж приблизно будь-яке з 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення частинки (як, наприклад, наночастинки), що містять паклітаксел і альбумін, суспендовані у водному середовищі (як, наприклад, середовищі, що містить альбумін). Наприклад, композиція може бути колоїдною суспензією частинок, що містять паклітаксел (як, наприклад, наночастинок). У деяких варіантах здійснення композиція є сухою (як, наприклад, ліофілізованою) композицією, яка може бути відновлена до водної суспензії частинок, що містять паклітаксел. У деяких варіантах здійснення концентрація паклітакселу в композиції знаходиться між приблизно 0,1 мг/мл і приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, будь-яку від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація паклітакселу складає принаймні приблизно будь-яку з 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, 3 мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. 95921 32 У деяких варіантах здійснення композиція містить у складі паклітаксел, що містить наночастинки, які містять альбумін, (тут і далі називають Nabпаклітаксел). Nab-паклітаксел, як, наприклад, Сарxol™, (також відомий як Аraxane™) був описаний у Патенті США № 6096331. Сарxol™ є композицією паклітакселу, стабілізованою людським альбуміном USP, яка може бути розчинена в напряму ін’єкованому фізіологічному розчині. При розчиненні у придатному водному середовищі, як, наприклад, ін'єкція в 0,9% хлориді натрію або ін'єкція в 5% декстрозі, Сарxol™ утворює стабільну колоїдну суспензію паклітакселу. Розмір (тобто усереднений або середній арифметичний діаметр) частинок у колоїдній суспензії може змінюватися в межах від 20 нм до 8 мікрон з переважним розкидом приблизно 20-400 нм. Оскільки ЛСА вільно розчиняється у воді, Сарxol™ може бути відновлений у широкому інтервалі концентрацій, що змінюються в межах від розведеної (0,1 мг/мл паклітакселу) до концентрованої (20 мг/мл паклітакселу), включаючи, наприклад, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах здійснення концентрація паклітакселу складає приблизно будь-яку з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 і 20 мг/мл. Цукровмісні композиції Даний винахід надає композиції (такі як фармацевтичні композиції),що включають слабкорозчинну у воді речовину, білок-носій (такий як альбумін) і цукор. Композиція може далі містити протимікробну речовину, як описана тут. Композиція, описана тут, включає, наприклад, сухі (як, наприклад, ліофілізовані) композиції, рідкі (як, наприклад, водні) композиції, одержані за допомогою відновлення або ресуспендування сухої композиції або проміжні рідкі (як, наприклад, водні) композиції, які можна висушити (як, наприклад, ліофілізувати). "Цукор", як використано тут, включає, але не обмежений моносахаридом, дисахаридом і похідними або модифікаціями таких. Придатний цукор для композицій, описаних тут, включає, наприклад, маніт, сукрозу, фруктозу, лактозу, мальтозу і трегалозу. У деяких варіантах здійснення цукор служить як підсилювач відновлення, який спричиняє відновлення або суспендування ліофілізованої композиції у воді і/або водному розчині швидше, ніж якщо ліофілізована композиція розчинялася б без цукру. Наприклад, композиція може бути сухою (як, наприклад, ліофілізованою) композицією, де композицію можна відновити (або ресуспендувати або регідратувати) у стабільну водну суспензію слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, і де час відновлення композиції у водному розчині менший, ніж такий для композиції без цукру. У деяких варіантах здійснення композиція може бути відновлена (як наприклад, перемішуванням, постукуванням або струшуванням) протягом менше ніж приблизно будь-які з 8 хвилин, 5 хвилин або 2 хвилин. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості, яка ефективно збільшує хімічну стабільність слабкорозчинної у воді фармацевтичної 33 речовини в композиції. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості, яка ефективно поліпшує фільтрувальність композиції. У деяких варіантах винаходу цукор присутній у кількості, яка ефективно знижує спінення під час відновлення сухої (як, наприклад, ліофілізованої) композиції. Ці поліпшення порівнювали з композиціями без цукру. У деяких варіантах здійснення концентрація цукру в рідкій суспензії (як, наприклад, суспензія перед ліофілізацією або у відновленій суспензії) вище, ніж приблизно будь-яка з 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у кількості будь-якій від приблизно 20 до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 50 мг/мл до приблизно 100 мг/мл, приблизно 90 мг/мл. Масове співвідношення (мас/мас.) цукру до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції може бути різним залежно від слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. Ілюстративні співвідношення цукру до слабкорозчинної фармацевтичної речовини (як, наприклад, паклітакселу) включають, наприклад, приблизно будь-яке з 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1 або більше. У деяких варіантах здійснення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (як, наприклад, таксан або похідні такого) і альбумін і (2) цукор, де масове співвідношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини в композиції складає від приблизно 18:1 або менше (включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини становить приблизно 18:1 або менше, включаючи, наприклад, приблизно будь-яке з 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійснення винахід надає композицію, що містить паклітаксел, альбумін і цукор, де масове співвідношення альбуміну до паклітакселу (мас/мас.) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до паклітакселу становить приблизно 18:1 або менше, включаючи, наприклад, приблизно будь-яке з 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. У деяких варіантах здійс 95921 34 нення композиція містить (1) частинки (такі як наночастинки), що містять паклітаксел і альбумін і (2) цукор, де масове відношення альбуміну до паклітакселу (мас/мас.) складає приблизно від 0,01:1 до приблизно 100:1, включаючи, наприклад, будь-яке від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1 і приблизно 9:1. У деяких варіантах здійснення масове співвідношення альбуміну до паклітакселу становить приблизно 18:1 або менше, включаючи, наприклад, приблизно будь-яке з 15:1 або менше, 14:1 або менше, 13:1 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:1 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:1 або менше. Паклітаксел може бути покритий альбуміном. У деяких варіантах здійснення композиція є сухою (як, наприклад, ліофілізована) композицією, де композицію можна відновити (або ресуспендувати або регідратувати) у стабільну водну суспензію слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, і де час відновлення композиції у водний розчин менший, ніж такий для композиції без цукру. У деяких варіантах здійснення концентрація цукру в композиції або відновленій із композиції суспензії вища, ніж приблизно будь-яка з 50, 60, 70, 80, 90 або 100 мг/мл. У деяких варіантах здійснення цукор присутній у концентрації будь-якій із приблизно від 20 до приблизно 100 мг/мл, від приблизно 50 мг/мл до приблизно 100 мг/мл або приблизно 90 мг/мл. Композиції, що містять цукор, описані тут, можуть додатково містити одну або більше протимікробних речовин, таких як протимікробні речовини, описані тут. У доповнення до цукру, інші підсилювачі відновлення (як, наприклад, ті, що описані в Публікації Заявки Патенту США № 2005/052979) також можуть бути додані в композиції. Інші компоненти в композиціях Композиції, описані тут, можуть включати інші речовини, наповнювачі або стабілізатори для поліпшення властивостей композиції. Наприклад, для збільшення стабільності за допомогою збільшення негативного дзета-потенціалу наночастинок, можуть бути додані деякі негативно заряджені компоненти. Такі негативно заряджені компоненти включають, але не обмежуються жовчними солями, жовчними кислотами, глікохолевою кислотою, холевою кислотою, хенодезоксихолевою кислотою, таурохолевою кислотою, глікохенодезоксихолевою кислотою, таурохенодезоксихолевою кислотою, літохолевою кислотою, урсодезоксихолевою кислотою, дегідрохолевою кислотою та іншими; фосфоліпідами, що включають основані на лецитині (яєчний жовток) фосфоліпіди, які включають наступні фосфатидилхоліни: пальмітоїлолеїлфосфатидилхолін, пальмітоїллінолеїлфосфатидилхолін, стеариллінолеїлфосфатидилхолін, стеарилолеїлфосфатидилхолін, стеариларахедилфосфатидилхолін і дипальмітилфосфатидилхолін. Інші фосфоліпіди, включаючи L--диміристоїлфосфатидилхолін 35 (ДМФХ), діолеїлфосфатидилхолін (ДОФХ), дистеароїлфосфатидилхолін (ДСФХ), гідрогенізований соєвий фосфатидилхолін (ГСФХ) та інші споріднені сполуки. Негативно заряджені поверхневоактивні речовини або емульгатори також є придатними як добавки, наприклад, холестерилсульфат натрію і подібні. У деяких варіантах здійснення композиція придатна для введення людині. У деяких варіантах здійснення композиція придатна для введення ссавцеві, такому як, у ветеринарному контексті, домашній тварині та сільськогосподарській тварині. Існує різноманітність придатних складів композицій винаходу (див., наприклад, Патенти США № 5916596 і 6096331). Наступні склади і способи є лише ілюстративними і ні в якому разі не обмежують. Композиції, придатні для перорального введення можуть містити (а) ліпідні розчини, як, наприклад, ефективну кількість сполуки, розчиненої в розріджувачах, як наприклад, воді, сольовому розчині або апельсиновому сокові, (б) капсули, пакети-саше або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта у вигляді твердих частинок або гранул, (в) суспензії у придатній рідині, (г) придатні емульсії і (д) порошки. Таблетовані форми можуть включати одну або більше з лактози, маніту, кукурудзяного крохмалю, картопляного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, аравійської камеді, желатину, колоїдного діоксиду кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеаринової кислоти і інших наповнювачів, барвників, розчинників, буферних речовин, зволожуючих речовин, консервантів, смакових речовин і фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Таблетовані форми для розсмоктування можуть включати активний інгредієнт зі смаковою речовиною, звичайно сукрозою та аравійською камеддю або трагакантом, також як і пастилки, що включають активний інгредієнт в інертній основі, як, наприклад, желатині або гліцерині, або сукрозі та аравійській камеді, емульсіях, гелях і подібних, що містять, на додаток до активного інгредієнта, такі допоміжні речовини, які відомі в цій галузі техніки. Композиції, придатні для парентерального введення, включають водні і неводні, ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буферні речовини, бактеріостатичні речовини і розчинники, які роблять склад сумісним із кров'ю передбачуваного реципієнта, і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні речовини, розчинювальні речовини, речовини для згущення, стабілізатори і консерванти. Склади можуть бути представлені в дозах для однократного прийому або в герметичних дозах для багаторазового прийому, як, наприклад, ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в замороженому на холоді (ліофілізованому) стані, вимагаючи тільки додавання стерильної рідкої допоміжної речовини, наприклад, води для ін'єкцій негайно перед застосуванням. Приготовані для негайного прийому розчини для ін'єкцій і суспензії можна приготувати зі стерильних порошків, гранул і таблеток із кількості раніше описаних. 95921 36 Композиції для ін'єкцій є переважними. Композиції, придатні для аерозольного введення, містять водні і неводні, ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буферні речовини, бактеріостатичні речовини і розчинники, які роблять склад сумісним із кров'ю передбачуваного реципієнта, і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендувальні речовини, розчинювальні речовини, речовини для згущення, стабілізатори і консерванти, окремо або в комбінації з іншими придатними компонентами, які можуть бути переведені в аерозольні склади для введення за допомогою інгаляції. Такі аерозольні склади можна вмістити в прийнятні розпилювальні речовини, що знаходяться під тиском, як, наприклад, дихлордифторметан, пропан, азот і подібні. Вони також можуть бути одержані у вигляді фармацевтичних композицій для застосування без тиску в пристроях, як наприклад, розпилювач або інгалятор. У деяких варіантах здійснення композиція складена так, що має pH у діапазоні від приблизно 4,5 до приблизно 9,0, включаючи, наприклад, pH у будь-якому діапазоні від приблизно 5,0 до приблизно 8,0, від приблизно 6,5 до приблизно 7,0 і від приблизно 6,5 до приблизно 7,0. У деяких варіантах здійснення pH складеної композиції не більший, ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не більший ніж приблизно 6, 5, 7 або 8 (як наприклад, приблизно 8). Композиція також може бути зроблена з ізотонічної крові за допомогою додавання відповідного модифікатора тонічності, як, наприклад, гліцерину. Також описуються вироби, що містять описані тут композиції у відповідній упаковці. Придатні упаковки для композицій, описаних тут, відомі в цій галузі техніки і включають, наприклад, флакони (як, наприклад, герметичні флакони), резервуари, ампули, посудини, контейнери, гнучку упаковку (наприклад, герметичні лавсанові або пластикові пакети) і подібні. Такі вироби додатково можуть бути стерилізовані і/або герметично упаковані. Також надані стандартні лікарські форми, що містять композиції, описані тут. Ці стандартні лікарські форми можуть зберігатися у приданих упаковках в одноразових або багаторазових дозуваннях і додатково можуть бути стерилізовані і герметично упаковані. Даний винахід також описує набори, що містять композиції (або стандартні лікарські форми і/або вироби виробника), описані тут, і можуть далі включати інструкцію(ії) для способів застосування композиції, як наприклад, застосування, описаного тут. У деяких варіантах здійснення набір винаходу містить упаковку, описану тут. В інших варіантах здійснення набір винаходу містить упаковку, описану тут, і другу упаковку, що містить буферну речовину. У деяких варіантах здійснення винахід описує набір, що містить (1) композицію, яка містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і білок-носій і (2) протимікробну сполуку, де композиція слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка і протимікробна речовина знаходяться в окремих упаковках, і де значуще розмноження мікробів у композиції пригнічене при 37 додаванні протимікробної речовини до композиції слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка. У деяких варіантах здійснення набір додатково містить інструкцію з додавання протимікробної речовини до фармацевтичної/білкової композиції. Набори, описані тут, можуть додатково включати інші матеріали, описані тут, переважні з комерційної і споживчої сторін, включаючи інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки, шприци і пакувальні вставки з інструкціями для здійснення будь-якого зі способів, описаних тут. Також можуть бути надані набори, які містять достатнє дозування слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини (як, наприклад, паклітакселу), як розкрито тут, для досягнення ефективного лікування індивідуума протягом тривалого періоду часу, як, наприклад, будь-якого з тижня, 2 тижнів, 3 тижнів, 4 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів, 3 місяців, 4 місяців, 5 місяців, 6 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців або більше. Набори можуть також включати сукупність дозування для однократного прийому слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини і фармацевтичних композицій та інструкцій для застосування, упакованих у кількостях, придатних для зберігання і застосування в аптеках, наприклад, аптеках лікарень і аптеках готових лікарських форм. Способи створення і застосування композицій Також надані способи створення і застосування композицій, описаних тут. Наприклад, представлений спосіб приготування композиції, що містить слабку розчинну у воді фармацевтичну речовину (таку як таксан, наприклад, паклітаксел, доцетаксел або ортатаксел), білок-носій (такий як альбумін), і протимікробну речовину, де розмноження мікробів у композиції пригнічене, включаючи при додаванні (як наприклад, домішуванні) композиції, що містить слабку розчинну у воді фармацевтичну речовину і білок-носій із протимікробною речовиною. Способи створення композицій, що містять білки-носії і слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини відомі в цій галузі техніки. Наприклад, наночастинки, що містять слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини (як, наприклад, паклітаксел) і білок-носій (як, наприклад, альбумін) можуть бути приготовані в умовах високого зусилля зсуву (наприклад, обробка ультразвуком, гомогенізація при високому тиску або подібні). Ці способи розкриті, наприклад, у Патентах США № 5916596; 6506405 і 6537579 а також у Публікації Патенту США № 2005/0004002А1. Стисло, слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину (як, наприклад, доцетаксел) розчиняють в органічному розчиннику, і розчин можна додавати до розчину людського сироваткового альбуміну. Суміш піддають гомогенізації при високому тиску. Органічний розчинник можна потім видалити випарюванням. Одержану дисперсію можна далі ліофілізувати. Придатні органічні розчинники включають, наприклад, кетон, ефір, хлоровані розчинники та інші розчинники, відомі в галузі техніки. Наприклад, органічним розчинником може бути метиленхлорид і хлороформ/етанол 95921 38 (наприклад, у відношенні 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 або 9:1). Протимікробна речовина може бути або домішана до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини і/або білка-носія протягом приготування композиції слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка-носія або додана після того, як приготована композиція слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка-носія. Наприклад, протимікробну речовину можна додати разом із водним середовищем, що застосовується для відновлення/суспендування композиції слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білканосія або додана до водної суспензії асоційованої з білком-носієм слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина домішана до композиції слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка-носія до ліофілізування. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина додана до ліофілізованої композиції фармацевтичної речовини/білка-носія. У деяких варіантах здійснення додавання протимікробної речовини змінює pH композиції, pH у композиції звичайно (але необов'язково) доводиться до бажаного pH. Ілюстративні значення pH композицій включають, наприклад, в інтервалі від приблизно 5 до приблизно 8,5. У деяких варіантах здійснення pH композиції доводиться до не менше ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не менше ніж будь-який із приблизно 6,5 або 8 (як наприклад, приблизно 8). Також надані способи створення фармацевтичних композицій, які включають комбінації будьяких композицій, описаних тут (включаючи зазначені вище) із фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Також надані способи застосування композицій даного винаходу. У деяких варіантах здійснення наданий спосіб для лікування захворювання або стану, який сприйнятливий до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, включаючи введення композиції, що містить ефективну кількість слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, білка-носія і протимікробної речовини, де значуще розмноження мікробів у композиції пригнічене. Наприклад, у деяких варіантах здійснення наданий спосіб лікування раку в індивідуума (як, наприклад, людини), що включає введення суб'єкту композиції, яка містить ефективну кількість слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини (як, наприклад, таксану), білка-носія і протимікробної речовини, де значуще розмноження мікробів у композиції пригнічене. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина присутня в кількості, яка ефективно інгібує значуще розмноження мікробів у композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина в композиції присутня далі в кількості, яка не викликає ніяких токсичних ефектів, коли композиція вводиться індивідууму (як, наприклад, людині). Термін "ефективна кількість", використаний тут, стосується кількості сполуки або композиції, достатньої, щоб лікувати конкретний розлад, стан або хворобу, як наприклад, поліпшити, тимчасово 39 ослабити, зменшити і/або сповільнити один або більше його симптомів. Щодо раку або іншої небажаної клітинної проліферації ефективна кількість містить кількість, достатню для того, щоб служити джерелом скорочення пухлини і/або зменшення швидкості росту пухлини (як наприклад, пригнічення росту пухлини). У деяких варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість для затримання розвитку. У деяких варіантах здійснення ефективною кількістю є кількість для запобігання розвитку і/або рецидивів. Ефективну кількість можна вводити в один або більше прийомів. Пухлини, які лікують за допомогою композицій, описаних тут (як, наприклад, композиція, що містить антинеопластичну речовину, як наприклад, таксан, рапаміцин і 17-ААГ), включають, але не обмежені карциномою, лімфомою, бластомою, саркомою і лейкемією. Приклади пухлин, які можна лікувати за допомогою композицій, описаних тут, включають, але не обмежені плоскоклітинним раком, раком легені (включаючи дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені і плоскоклітинну карциному легені), пухлини очеревини, рак клітин печінки, рак шлунка і кишечнику (включаючи рак шлунково-кишкового тракту), рак підшлункової залози, гліобластому, рак шийки матки, рак яєчників, рак печінки, рак сечового міхура, гепатому, рак молочної залози, рак товстої кишки, меланому, карциному ендометрію і матки, карциному слинної залози, рак нирки або ренальний рак, рак печінки, рак передміхурової залози, рак вульви, рак щитовидної залози, гепатокарциному, рак органів голови і шиї, колоректальний рак, рак прямої кишки, саркому м'яких тканин, саркому Капоші, B-клітинну лімфому (включаючи слабко виражену/фолікулярну неходжкінську лімфому (НХЛ), дрібнолімфоцитарну (ДЛ) НХЛ, середньо виражену/фолікулярну НХЛ, середньо виражену дифузну НХЛ, низькодиференційовану лімфобластну НХЛ, низькодиференційовану дрібноклітинну з нерозщепленими ядрами НХЛ, НХЛ із масивним ураженням, лімфому клітин тканини, СНІД-асоційовану лімфому і макроглобулінемію Вальденстрема), хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ), гострий лімфобластний лейкоз (ГЛЛ), мієлому, лейкоз волоскових клітин, хронічний мієлобластний лейкоз, посттрансплантаційний лімфопроліферативний синдром (PTLD), також як і патологічна судинна проліферація, асоційована з факоматозами, набряки (як, наприклад, такі, які асоційовані з пухлинами головного мозку) і синдром Мейгса. У деяких варіантах здійснення наданий спосіб лікування метастатичного раку (тобто раку, який метастазував з первинної пухлини). У деяких варіантах здійснення наданий спосіб зниження клітинної проліферації і/або клітинної міграції. У деяких варіантах здійснення наданий спосіб лікування гіперплазії. У деяких варіантах здійснення надані способи лікування раку в запущеній(их) стадії(ях). У деяких варіантах здійснення надані способи лікування раку молочної залози (який може бути HER2 позитивним або HER2 негативним), включаючи, наприклад, запущений рак молочної залози, IV стадія раку молочної залози, локально запущеної стадії 95921 40 раку молочної залози і метастатичний рак молочної залози. У деяких варіантах здійснення раком є рак легені, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ, як, наприклад, запущений НДКРЛ), дрібноклітинний рак легені (ДКРЛ, як, наприклад, запущений ДКРЛ) і запущена тверда злоякісна пухлина в легенях. У деяких варіантах здійснення раком є рак яєчників, рак органів голови і шиї, злоякісні пухлини шлунка, меланома (включаючи метастатичну меланому), рак товстої кишки, рак підшлункової залози і тверді пухлини (як, наприклад, запущені тверді пухлини). У деяких варіантах здійснення раком є будь-який рак із (і в деяких варіантах здійснення вибраний із групи, що складається з) раку молочної залози, раку товстої кишки, раку прямої кишки, недрібноклітинного раку легені, неходжкінської лімфоми (НХЛ), раку нирки, раку передміхурової залози, раку печінки, раку підшлункової залози, саркоми м'яких тканин, саркоми Капоші, карциноїдної саркоми, раку органів голови і шиї, меланоми, раку яєчників, мезотеліоми, гліоми, гліобластом, нейробластом і множинної мієломи. У деяких варіантах здійснення раком є тверда пухлина. Чи підходить індивідуум для одержання цих композицій залежить від природи слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, також як і від захворювання/стану/розладу, яке необхідно лікувати і/або запобігати. Відповідно, термін індивідуум включає будь-якого хребетного, ссавця або людей. У деяких варіантах здійснення індивідуумом є ссавець, включаючи, але не обмежуючись людиною, коровою, конем, собакою, гризуном або приматом. У деяких варіантах здійснення індивідуумом є людина. Композиції, описані тут, можна вводити окремо або в поєднанні з іншими фармацевтичними речовинами, що включають слабкорозчинні у воді фармацевтичні речовини. Наприклад, якщо композиція містить таксан (як, наприклад, паклітаксел), її можна вводити разом з однією або більшою кількістю хіміотерапевтичних речовин, що включають, але не обмежені карбоплатином, новелбуліном (вінорельбіном), антрацикліном (Doxil), лапатинібом (GW57016), херцептином, гемцитабіном (Gemzar®) капецитабіном (Xeloda®), алімтою, цисплатином, 5-фторурацилом, епірубіцином, циклофосфамідом, авастином, велкадом і т.д. У деяких варіантах здійснення композиція таксану вводиться разом із хіміотерапевтичною речовиною, вибраною з групи, що складається з антиметаболітів (включаючи аналоги нуклеозидів), речовин, основаних на платині, алкілувальних речовин, інгібіторів тирозинкіназ, антрациклінових антибіотиків, алкалоїду барвінку, інгібіторів протеосом, макролідів та інгібіторів топоізомерази. Ці фармацевтичні речовини можуть бути присутніми в одній композиції у вигляді лікарського засобу (як, наприклад, таксан) або в різних композиціях, які вводяться одночасно або послідовно з композицією, що містить лікарський засіб (як, наприклад, таксан). Способи комбінованої терапії із застосуванням складів таксану та інших речовин (або терапевтичних способів) із наночастинками були 41 описані у Міжнародній Заявці на Патент № PCT/US2006/006167. Дозування композиції винаходу, що вводиться індивідууму (як, наприклад, людині) буде залежати від конкретної композиції, способу введення і конкретного захворювання, яке лікують. Дозування повинне бути достатнім, щоб викликати бажаний результат, як наприклад, терапевтичний або профілактичний результат при конкретному захворюванні. Наприклад, дозування паклітакселу в ком2 позиції може бути в інтервалі 100-400 мг/м , якщо застосовується 3-тижневим курсом, або 50-250 2 мг/м , якщо застосовується тижневим курсом. На додаток, якщо прийом здійснюється за метрономною схемою (наприклад, щодня або декілька разів на тиждень), дозування може бути в інтервалі 2 приблизно 5-75 мг/м . Композиції, описані тут, можна вводити індивідууму (як, наприклад, людині) через різні шляхи, включаючи, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньолегеневий, пероральний, інгаляційний, інтравезикулярний, внутрішньом'язовий, підшкірний, інтраокулярний, інтратрахеальний, через слизову і трансдермальний. Наприклад, композицію винаходу можна вводити за допомогою інгаляції для лікування станів респіраторного тракту. Композицію можна застосовувати для лікування респіраторних станів, як, наприклад, фіброзу легень, облітеруючого альвеоліту, раку легень, бронхоальвеолярної карциноми і подібних. Також тут надані способи зниження побічних ефектів, асоційованих з уведенням слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини людині, що включають введення людині фармацевтичної композиції, що містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, білок-носій і протимікробну речовину, де значуще розмноження мікробів у композиції пригнічене. Наприклад, винахід надає способи для зниження різних побічних ефектів, асоційованих із введенням слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, що включають, але не обмежені мієлосупресією, нейротоксичністю, гіпереактивністю, запаленням, флебітами, болем, подразненням шкіри, периферичною нейропатією, нейтропенічною лихоманкою, анафілактичною реакцією, гематологічною токсичністю і церебральною і неврологічною токсичністю та їхніми комбінаціями. У деяких варіантах здійснення наданий спосіб для зниження реакцій, асоційованих із введенням слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини, включаючи, наприклад, важкі висипання на шкірі, кропив'янку, почервоніння, задишку, тахікардію та інші. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина присутня в кількості, ефективно подавляючій значне розмноження мікробів у такій фармацевтичній композиції. У деяких варіантах здійснення протимікробна речовина далі присутня в композиції в кількості, яка не викликає ніяких токсичних ефектів або на рівні, де потенційний побічний ефект можна контролювати або переносити, коли сполука вводиться індивідууму. На додаток, наданий спосіб збільшення терміну зберігання рідкої композиції, що містить слаб 95921 42 корозчинну у воді фармацевтичну речовину і білок-носій. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винахід надає спосіб зберігання композиції (як, наприклад, фармацевтичної композиції), що містить слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину і білок-носій, захищену від мікробного розмноження, (тобто стерильні або такі, що істотно не містять значущого росту мікробів) протягом, принаймні, 24 годин в одному середовищі, що містить додавання до композиції протимікробної речовини в кількості, яка ефективно інгібує розмноження мікробів у композиції. У деяких варіантах здійснення надані способи для інгібування розмноження мікробів у композиції (зокрема фармацевтичній композиції), що містить білок-носій і слабкорозчинну у воді фармацевтичну речовину, включаючи додавання до композиції протимікробної речовини в кількості, яка ефективно інгібує розмноження мікробів у композиції. Протимікробну речовину можна або домішувати до слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини і/або білка-носія під час приготування композиції слабкорозчинної у воді фармацевтичної речовини/білка-носія. У деяких варіантах здійснення надані способи для зберігання композиції, підлягаючої зберіганню від розмноження мікробів (тобто стерильні або такі, що істотно не містять значущого росту мікробів) протягом принаймні будь-яких із 24, 36, 48, 60, 72, 84 або 96 годин. У подальшому аспекті винаходу надане застосування композицій, описаних тут, у виробництві лікарського засобу. Зокрема, виробництво лікарського засобу при застосуванні для лікування станів, описаних тут. Додатково, фармацевтичні композиції, описані тут, також передбачають застосування для одержання лікарського засобу для застосування в лікуванні станів і, відповідно до способів, описаних тут, якщо не сказано інше. Нижченаведені Приклади надані для ілюстрації, але не обмеження цього винаходу. Приклад 1 Приклад описує композиції паклітакселу/альбуміну і консервантів. Композиції приготовані в основному як описано в Патентах США № 5439686 і 5916596. Стисло, паклітаксел розчинили в органічному розчиннику (як, наприклад, метиленхлориді або суміші хлороформ/етанол), і розчин додали до розчину людського сироваткового альбуміну. Потім до суміші додали придатну кількість протимікробної речовини. Суміш гомогенізували протягом 5 хвилин при низьких RPM для одержання грубої емульсії і потім переносили в гомогенізатор високого тиску. Емульгування проводили при 9000-40000 psi з 5 циклами повторного використання емульсії. Одержану систему переносили в роторний випарник, і органічний розчинник швидко видаляли при 40 °С, при зниженому тиску (30 мм рт.ст.) протягом 20-30 хвилин. Диспергований продукт далі ліофілізували протягом 48 годин. Утворений осад можна легко відновити в початковий диспергований продукт за допомогою додавання стерильної води або сольового розчину, який може містити додаткову(і) протимікробну(і) речовину(и). 43 Ілюстративні склади композицій, які можна приготувати, надані нижче (надані тільки концентрації паклітакселу, людського альбуміну і протимікробної речовини). Склад 1: 5 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 0,25 мл метабісульфіту натрію. Склад 2: 5 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 0,05 мг/мл динатрію едетату. Склад 3: 5 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 0,5 мг/мл сорбату калію. Склад 4: 5 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 1 мг/мл натрію бензоату. Склад 5: 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 1 мг/мл натрію аскорбату. Склад 6: 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 1 мг/мл метилпарабену. Склад 7: 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл людського альбуміну; 1 мг/мл бензилового спирту. Приклад 2 Цей приклад демонструє, як визначати ефективність протимікробної речовини в композиції, описаній у Прикладі 1. Здатність протимікробних речовин пригнічувати розмноження в складах, описаних у Прикладі 1, оцінювали, застосовуючи методику фільтрації через мембрану і бульйонні культури. Приблизно 50200 колонієутворюючих одиниць (КУО) у мл чотирьох стандартних організмів, рекомендованих фармакопеєю Сполучених Штатів Америки для тестів на ефективність збереження, можна інокулювати в кожну композицію. Ці чотири організми встановлені як: Staphylococcus aureus (АТСС 6538), Escherichia coli (АТСС 8739), Pseudomonas aeruginosa (АТСС 9027) і Candida albicans (АТСС 10231). На додаток до цих організмів також можна провести тест S. epidermidis (АТСС 12228) і S. aureus (коагулазонегативний, АТСС 27734). Після інокуляції тестових організмів композиції, що тестують, можна інкубувати при 30-35°С. Можна провести тест на кількість життєздатних мікроорганізмів у вибраних часових точках (як наприклад, відразу після інокуляції і після 24 годин інкубації при 30-35 °С). Протимікробну речовину вважають ефективною, наприклад, якщо протимікробна речовина здатна гальмувати розмноження мікроорганізмів у композиції не більше ніж приблизно на 1 log одиницю (10 разів) за період 24 години після екзогенної контамінації. Приклад 3 Цей приклад демонструє поліпшений час відновлення в цукровмісних складах паклітакселу та альбуміну. Композиції приготовані істотним чином як описано в Патентах США № 5439686 і 5916596 у присутності або за відсутності цукру. Стисло, паклітаксел розчинили в суміші хлороформ/етанол (1:1), і розчин додали до розчину людського сироваткового альбуміну. Суміш гомогенізували протягом 5 хвилин при низьких RPM для одержання грубої емульсії і потім переносили в гомогенізатор високого тиску. Емульгування проводили при 9000-40000 psi з 5 циклами повторного використання емульсії. Одержану систему переносили в роторний випарник, й органічний розчинник швидко видаляли при 40°С, при зниженому тиску (30 мм 95921 44 рт.ст.) протягом 20-30 хвилин. Диспергований продукт далі ліофілізували протягом 48 годин. Утворений осад можна легко відновити в початковий диспергований продукт за допомогою додавання стерильної води або сольового розчину, який може містити додаткову(і) протимікробну(і) речовину(и). Цукор додавали або в розчин людського сироваткового альбуміну, або додавали до диспергованого продукту перед ліофілізацією. Протимікробну речовину не додавали конкретно в цьому експерименті, але можна було додати. Були приготовані нижченаведені склади: Склад 1: Суспензія перед ліофілізацією містила 5 мг/мл паклітакселу; 56мг/мл альбуміну; 10 мг/мл маніту. Суспензією наповнювали флакони з 250 мг паклітакселу у флаконі. Склад 2: Суспензія перед ліофілізацією містила 5 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл альбуміну; 10 мг/мл сукрози. Суспензією наповнювали флакони з 250 мг паклітакселу у флаконі. Склад 3: Суспензія перед ліофілізацією містила 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл альбуміну; 90 мг/мл сукрози. Суспензією наповнювали флакони з 300 мг паклітакселу у флаконі. Склад 4: Суспензія перед ліофілізацією містила 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл альбуміну; 50 мг/мл маніту. Суспензією наповнювали флакони з 300 мг паклітакселу у флаконі. Склад 5: Суспензія перед ліофілізацією містила 7 мг/мл паклітакселу; 56 мг/мл альбуміну. Суспензією наповнювали флакони з 300 мг паклітакселу у флаконі. Ліофілізовані продукти складів 3 і 4 відновили менше ніж через 2 хвилини. Час відновлення ліофілізованих продуктів складів 1, 2 і 5 був схожий і знаходився між приблизно 8-12 хвилинами. Із здивуванням було виявлено, що 10 мг/мл цукру було достатньо для значного скорочення часу відновлення для nab-паклітакселу. Приблизно 50-90 мг/мл цукру були необхідні для зниження часу відновлення. Приклад 4 Цей приклад далі демонструє переважні якості цукровмісних складів паклітакселу/альбуміну. В одному експерименті композиція паклітакселу та альбуміну (nab-паклітакселу) була приготована з і без цукру, як описано вище. Ліофілізовані флакони альбуміну-паклітакселу готували із вмістом 300 мг у флаконі для обох складів. Склад, оснований на цукрі, містив сукрозу в, концентрації 90 мг/мл. Ліофілізовані продукти випробовували в умовах прискореного випробування стабільності при 55°С до 30 днів. Визначали відсоток домішки 7-епітаксолу у разі кожного складу і в нульовий момент часу він становив 0,1%. На 15 день і 30 день при 5 5 °С рівень домішки у складі, що не містив цукор, був визначений як 0,6% і 0,8% відповідно, і рівень домішки в складі, що містив цукор, був визначений як 0,4% і 0,6% відповідно. Внаслідок дивно малого утворення домішки в складі, що містить цукор, його термін зберігання повинен бути істотно довшим, ніж у складі, що не містить цукор. В іншому експерименті, приблизно 1500 мл рідкої суспензії кожного складу, що містить приблиз 45 95921 но 7 мг/мл паклітакселу, 56 мг/мл людського альбуміну і 90 мг/мл сукрози, були піддані фільтрації через набір фільтрів з 0,2 мкм заключним фільт2 ром (200 см EKV капсула). Фільтрувальність кожного складу була оцінена на основі кількості об'єму суспензії наночастинок, що фільтруються через фільтр. Для складу, що не містить цукор, максимальний профільтрований об'єм становив 1300 мл, на момент якого фільтраційний тиск перевищив 25 psi, вказуючи на забивання або насичення мембрани фільтра. Для складу, що містить цукор, була відмічена підвищена фільтрувальність без перевищення тиску при фільтруванні 1500 мл. Це дивно ілюструє, що склад nab-паклітакселу, який містить цукор, фільтрується краще з мінімальною втратою активності в порівнянні зі складом без цукру. Приклад 5 Цей приклад ілюструє, що склади nabпаклітакселу можуть служити у ролі ростового середовища для мікроорганізмів у випадку випадкової контамінації. Склади включали 5 мг/мл доцетакселу, паклітакселу і 17-ААГ, відповідно. 46 У цьому експерименті застосовували 4 мікроорганізми: Е. соlі (АТСС Lot#97-08/Lot#483284); S. aureus (АТСС Lot#1836394/Lot#485823); C. albicans (АТСС Lot#98-01A/Lot#443131); P. aeruginosa (ATCC Lot#378667/Lot#484882). 100-600 мкл (приблизно 100-200 КУО/мл) кожного штаму інокулювали в 2 мл тестовану пробірку порції препарату (див. Таблицю 1, кожний зразок був у двох повторностях) і 2 мл TSB як контроль. У чашки з триптичним соєвим агаром (TSA) інокулювали 10% препаратів (20 крапель 10 мкл стерильною одноразовою петлею), повторювали для кожного препарату. Чашки з TSA інкубували в аеробних умовах при 25°С±1°С в інкубаторі з температурою, що контролюється. Кількість колоній тестових організмів і КУО/мл визначали для 0 годин, 24 годин і 48 годин після мікробної інокуляції. Склад позначали як "Yes" (тобто склад проходив тест), якщо склад показує не більше ніж 10кратне перевищення в мікробному розмноженні через 24-годинний період або 4 8-го динний період. Таблиця 1 Мікробне розмноження через 48 годин після інокуляції Склад Nab-доцетаксел із цитратом (200 мМ цитрат, 300 мМ NaCl) Nab-доцетаксел без цитрату Абраксан Nab-17-ААГ Е. соlі N N N N P. aeruginosa Υ Ν Ν Ν S. aureus Υ Ν Ν Υ С albicans Υ Ν Ν Ν Прийнято=Так (Y) або Ні (N) Nab-паклітаксел (склад паклітакселу з наночастинками та альбуміном) без протимікробних речовин (Абраксан), nab-доцетаксел (склад доцетакселу з наночастинками та альбуміном) без протимікробних речовин і nab-17-ААГ (склад 17ААГ з наночастинками та альбуміном) без протимікробної речовини всі показали істотне розмноження бактерій (>10 кратного) через період як 24, так і 48 годин для принаймні 3 з 4 досліжуваних штамів. Див. Таблицю 1. Це підтверджує, що зовнішнє забруднення nab-композиції без якихнебудь інгібіторів розмноження може призвести до 10-кратного перевищення розмноження мікроорганізмів через 24 або 48 годин. Комп’ютерна верстка Литвиненко Л. З іншого боку nab-доцетаксел з 200 мМ цитратом показав мікробну супресію при 24 і 48 годин за винятком випадку Е. соlі. Це було виправлене додаванням ЕДТА. Доповнення ЕДТА до nab-доцетакселу з цитратом у будь-якій з 0,001%, 0,01%, 0,1% і 0,2% (мас/об.) повністю пригнічувало розмноження Е.соlі. Хоч вищевикладений винахід був описаний із деякими деталями шляхом ілюстрації і прикладу з метою чіткості розуміння, досвідченим фахівцям у цій галузі техніки зрозуміло, що певні незначні зміни і модифікації будуть застосовуватися. Таким чином, опис і приклади не повинні тлумачитися як обмежуючі обсяг винаходу. Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601