Застосування полівініллактам-полівінілацетатних блок-співполімерів як інгібіторів кристалізації для агрохімічних активних компонентів, які важко розчинні у воді, препарат агрохімічних активних компонентів, які

Реферат: Застосування полівініллактам-полівінілацетатних блок-співполімерів як солюбілізаторів для активних компонентів, які помірно розчинні у воді. UA 97964 C2 (12) UA 97964 C2 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дійсний винахід відноситься до застосування блок-співполімерів на основі вініллактамів і вінілацетату як солюбілізаторів і інгібіторів кристалізації активних компонентів, які важко розчинні у воді, особливо пестицидів (агрохімічні активні компоненти). У виробництві гомогенних препаратів, особливо біологічно активних речовин, солюбілізація гідрофобних речовин, тобто речовин, які важко розчинні у воді, набула дуже великого практичного значення. Солюбілізація повинна розумітися в значенні переведення речовин, нерозчинних або важко розчинних в певному розчиннику, особливо воді, в розчинні через сполуки, що діють на поверхню контакту, солюбілізатори. Такі солюбілізатори здатні перетворити погано водорозчинні або водонерозчинні речовини в прозорі, частіше всього опалесціюючі водні розчини без хімічної структури цих речовин, як результат дії зміни (порівняй Rompp Chemie Lexikon, 9th edition, vol. 5, p. 4203, Thieme Verlag, Stuttgart, 1992). Одержані солюбілізати відрізняються тим, що погано водорозчинна або водонерозчинна речовина присутня в колоїдній розчиненій формі в молекулярних асоціаціях поверхневоактивних сполук, які утворюються у водному розчині, такі як, наприклад, гідрофобні області або міцели. Розчини, що утворюються, є стабільними або метастабільними однофазними системами, які виявляються від оптично чистих до опалесціюючих. Солюбілізатори можуть, наприклад, покращувати вигляд косметичних препаратів і харчових препаратів, роблячи препарати прозорими. Крім того, в разі фармацевтичних препаратів, біологічна цінність і таким чином ефект ліків також може бути збільшені за допомогою солюбілізаторів. Солюбілізатори, застосовувані для фармацевтичних ліків і косметичних активних компонентів, є попередніми поверхнево-активними речовинами, такі як етоксильована касторова олія або етоксильована гідрована касторова олія, етоксильовані ефіри сорбіту і жирної кислоти або етоксильована оксистеаринова кислота. Вищеописані солюбілізатори, використовувані до теперішнього часу, проте, мають безліч недоліків, пов'язаних із застосуванням. Відомі солюбілізатори володіють лише слабкою солюбілізуючою дією для деяких важко розчинних ліків, таких як, наприклад, Клотримазол. ЕР-А 876819 описує застосування співполімерів щонайменше 60% за масою Nвінілпіролідону і амідів або ефірів з довголанцюговою алкільною групою. ЕР-А 948957 описує застосування співполімерів моноетиленових ненасичених карбонових кислот, таких як, наприклад, акрилова кислота, і гідрофобних модифікованих співмономерів, таких як, наприклад, N-алкіл- або Ν,Ν-діалкіламіди ненасичених карбонових кислот з С8-С30алкільними радикалами. DE-A 19935063 розкриває прищеплені полімери, що містять поліалкіленоксид на основі вініллактамів і вінілацетату, і їх застосування як інгібітори утворення гідратів газу. ЕР-А 953347 розкриває застосування прищеплених полімерів, що містять поліалкіленоксид, як солюбілізаторів. Прищепленими полімерами вінілацетату і поліалкіленоксидів, описаними там, часто, є не порошки, а в'язко-клейкі рідини, які невигідні з точки зору застосування. ЕР 0781550 розкриває застосування нерегулярних співполімерів вінілпіролідону і вінілацетату як біоадгезійних агентів у фармацевтиці. DE 1245542 розкриває застосування нерегулярних співполімерів полівінілпіролідону з вінілацетатом як розчинник для пептидних антибіотиків. Відмічений блок-співполімер є блокспівполімером поліоксіетилену і поліоксипропілену. Багаточисельні типи блокполімерів отримують за допомогою іонної полімеризації. Проте, цей спосіб не підходить для всіх мономерів. Полімеризація через вільно-радикальні ініціюючі способи, відкрита для великого числа мономерів, але нормальна вільно-радикальна полімеризація не може використовуватися для того, щоб отримати блок-співполімери. З цієї причини, був розроблений спосіб контрольованої вільно-радикальної полімеризації, яка також згадується як полімеризація, що "живе". Один варіант вільно-радикальної полімеризації, що живе, - так званий спосіб "RAFT" (RAFT: Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer - Оборотна ланцюгова передача додаткової фрагментації). Тут, підходящі агенти передачі ланцюгами, які також згадуються як реагенти RAFT, є певні сірковмісні сполуки, наприклад дитіокарбамати або ксантогенати. ЕР-В 991683 описує виробництво блок-співполімерів з блоківполівінілацетату і поліалкілакрилата за допомогою полімеризації, що живе, з ксантогенатами. WO 98/01478 розкриває виробництво блокполімерів поліалкілакрилатів і полістиролу за допомогою полімеризації, що живе, з тіокарбонілтіосполуками як агенти передачі ланцюга. 1 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ЕР-А 1510533 описує виробництво блок-співполімерів, що включають блоки полівініллактаму полімеризацією, що живе. Блок полівініллактаму тут може також бути співполімером вініллактаму і аж до 45% за масою вінілацетату. Описані співблоки є полівуглеводнями або полі(мет)акрилатами. P. Bilalis et al., Journal of Polymer Science: Part A, Vol. 44, 659-665 (2006) розкриває виробництво блок-співполімерів полівінілпіролідону за допомогою полімеризації RAFT. T.L. Uyen Nguyen et al. описують в Journal of Polymer Science: Part A, Vol. 44, 4372-4383 (2006) виробництво блок-співполімерів блоків полівінілпіролідону і полівінілацетату контрольованою полімеризацією, і застосування таких блок-співполімерів як стабілізатори в суспензійній полімеризації спеціальних зшиваючих полімерних мікросфер. Додаткова бажана вимога солюбілізаторів - це здатність формувати так звані "тверді розчини" з важко розчинними речовинами. Термін "твердий розчин" відноситься до стану, в якому речовина розподілена в мікродисперсній формі або, в ідеальному випадку, в молекулярно дисперсній формі, в твердій матриці, наприклад в полімерній матриці. Такі тверді розчини мають перевагу, наприклад, коли застосовуються в твердих фармацевтичних формах введення важко розчинного активного компонента, щоб покращувати вивільнення активного компонента. Важлива вимога таких твердих розчинів полягає в тому, що вони також стійкі після зберігання впродовж тривалого періоду, тобто що не викристалізовується активний компонент. Крім того, також важлива ємність твердого розчину, іншими словами здатність формувати стійкі тверді розчини з максимально можливим вмістом активного компонента. Твердий розчин тут відноситься до стану, в якому активний компонент присутній у вигляді молекулярно дисперсного розподілу в матриці допоміжних засобів. У цьому стані, кристалічні фракції активного компонента більше не можуть бути встановлені за допомогою рентгенівської дифрактометрії. Починаючи з межі чутливості для кристалічних фракцій в рентгенівській дифрактометрії, що становить 3% за масою, вираження "не кристалічні фракції" означає, що присутні менше ніж 3% за масою кристалічних фракцій. Стан молекулярний дисперсного розподілу може бути встановлено за допомогою способу диференціальної скануючої калориметрії (DSC - differential scanning calorimetry). В разі молекулярний дисперсного розподілу, пік плавлення більше не може спостерігатися в області точки плавлення активного компонента. Межа чутливості цього способу складає 1% за масою. WO 05/046328 дає приклади твердих розчинів. Для формування твердих розчинів, окрім фундаментальної здатності солюбілізаторів формувати тверді розчини, гігроскопічність солюбілізаторів також відіграє важливу роль. Солюбілізатори, які поглинають надто багато води з довколишнього повітря, приводять до розрідження твердого розчину і небажаної кристалізації активних компонентів. Екстенсивно велика гігроскопічність може також представити проблеми під час обробки для створення форм введення або твердих агрохімічних препаратів. Особливо в разі агрохімічних препаратів, це може привести до проблем під час зберігання в результаті так званого склеювання. До теперішнього часу відомі полімерні солюбілізатори мають недолік, що вони не формують стійкі тверді розчини. Крім того, вони все ще залишають простір для удосконалень відносно солюбілізації у водних системах. В деяких з відомих солюбілізаторів також є недоліки відносно їх придатності для переробки через тенденцію до склеювання, оскільки вони не є в достатній мірі сипучими порошками. Крім того, особливо в разі агрохімічних препаратів, важливо досягти високої стабільності зберігання препарату шляхом вибору підходящих солюбілізаторів (напр., уникаючи утворення кристалізації) і/або, через вибір підходящого солюбілізатора для збільшення біологічної цінності пестициду і/або досягнення найнижчої фітотоксичності. Існує постійна потреба тут в пошуку підходящих солюбілізаторів. В разі препаративної форми активних компонентів, які важко розчинні у воді, існує проблема, що у важко розчинного активного компонента у водній препаративній формі існує тенденція до кристалізації під час зберігання. Для важко розчинних активних компонентів ця проблема природно тісно пов'язана з проблемою відсутності солюбілізації. Виходячи з цього, завдання полягає в створенні нових і покращених солюбілізаторів для фармацевтичного, косметичного, харчового або агрохімічного застосувань, в яких немає описаних недоліків. Крім того, завдання дійсного винаходу створити солюбілізатори особливо для важко розчинних пестицидів, які дозволяють високу стабільність зберігання агрохімічних препаратів і/або збільшують біологічну цінність пестициду і/або мають найнижчу фітотоксичність. 2 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Як вже пояснено, завданням дійсного винаходу було створення покращених співполімерів як солюбілізаторів і як інгібіторів кристалізації. Відповідно, було знайдено застосування блок-співполімерів, що включають щонайменше один полівініллактамний блок і щонайменше один полівінілацетатний блок, як солюбілізаторів для активних компонентів, які важко розчинні у воді. Крім того, відповідно, було знайдено застосування блок-співполімерів, що включають щонайменше один полівініллактамний блок і щонайменше один полівінілацетатний блок, як інгібітори кристалізації для активних компонентів, які важко розчинні у воді, переважно пестицидів. Крім того, було знайдено, що блок-співполімери згідно винаходу можуть одночасно вирішити вищезазначені проблеми солюбілізації і інгібування кристалізації. В цілях дійсного винаходу, активні компоненти розуміються як значення біологічно активних речовин, які використовуються у фармацевтичних препаратах або косметичних препаратах, харчових добавках або харчуванні. Вони також розуміються як значення біологічно активних речовин для агрохімічних застосувань (також називаючи пестициди або агрохімічні активні компоненти). Особливо, ці блок-співполімери є підходящими як солюбілізатори і/або інгібітори кристалізації для пестицидів, які важко розчинні у воді. Блок-співполімери можуть бути типу АВ, ABA або ВАВ. Підходящими як полівініллактами є N-вінілпіролідон, N-вінілпіперидон або Nвінілкапролактам, переважно полівінілпіролідон. Молярне відношення полівініллактаму до полівінілацетату (PVAc) може бути від 10 до 90 до 90 до 10, переважно від 30 до 70 до 70 до 30, особливо переважно від 60:40 до 40:60. Тут і далі, полівініллактамний блок також згадується як блок А, і полівінілацетатний блок згадується як блок В. В принципі, блок-співполімери можуть бути одержані будь-яким способом, підходящим для цієї мети. Таким чином, наприклад, асоціювання блоків PVP і PVAc може здійснюватися через діізоціанати. Щоб дозволити полівінілацетатному блоку приєднатися на полівініллактамний блок, полімерні блоки функціоналізовані на початку ланцюга і/або на кінці ланцюга гідроксильними групами. Функціоналізація ОН може бути досягнута або через радикальний ініціатор або через регулятор. Функціоналізація через радикальний ініціатор проводиться на початку ланцюга, функціоналізація через регулятор на кінці ланцюга. Тому, щоб досягти функціоналізації, в полімеризації преполімерів повинен використовуватися, щонайменше, один радикальний ініціатор, що несе гідроксильні групи, або один регулятор, що несе гідроксильні групи. Якщо мають бути вироблені блок-співполімери В-А-В або А-В-А, радикальні ініціатори і регулятори повинні нести гідроксильні групи. Загальні способи одержання вініллактамних преполімерів і полівінілацетатних преполімерів по суті відомі. Виробництво має місце за допомогою вільно-радикальної ініційованої полімеризації в підходящих розчинниках. Підходящими N-вініллактамами є N-вінілпіролідон, N-вінілкапролактам або N-вінілпіперидон або їх суміші. Перевагу віддають застосуванню N-вінілпіролідону. Підходящими неводними розчинниками є, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, нпропанол, та ізопропанол, а також гліколі, такі як етиленгліколь і гліцерин. Також підходящими як розчинники є ефіри оцтової кислоти, такі як, наприклад, етилацетат або бутилацетат. Перевагу віддають застосуванню таких розчинників, які не діють так само як регулятор. Вони відомі фахівцеві в даній галузі техніки. Для розчинників для одержання полівінілацетату застосовне те, що вищевикладене. Полімеризація переважно проводиться при температурах від 60 до 100°С. Для ініціації полімеризації як радикальні ініціатори застосовуються ініціатори вільнорадикальної полімеризації. Кількості застосовного ініціатора або сумішей ініціатора, на основі застосовного мономера, складає між 0.01 і 10% за масою, переважно між 0.3 і 5% за масою. Залежно від типу застосовного розчинника, підходящими є і органічні і неорганічні пероксиди, такі як персульфат натрію або азо ініціатори, такі як азобісізобутиронітрил, азобіс(2амідопропан) дигідрохлорид або 2,2'-азобіс(2-метилбутиронітрил). Пероксидними ініціаторами є, наприклад, дибензоїлпероксид, діацетилпероксид, сукцинілпероксид, трет-бутилперпівалат, трет-бутил-2-етилгексаноат, трет-бутилпермалеїнат, біс(трет-бутилперокси)-циклогексан, трет-бутилпероксіізопропілкарбонат, трет-бутилперацетат, 3 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2,2-біс(трет-бутилперокси)-бутан, дикумілпероксид, ди-трет-амілпероксид, ди-третбутилпероксид, гідропероксид п-ментану, гідропероксид пінану, гідропероксид кумену, третбутилгідропероксид, пероксид водню, і суміші зазначених ініціаторів. Зазначені ініціатори можуть також застосовуватися в комбінації з окислювально-відновними компонентами, такими як аскорбінова кислота. Якщо функціоналізація ОН повинна здійснюватися через радикальний ініціатор, особливо підходящими є ОН-функціоналізуючі ініціатори, такі як, наприклад, 2,2'-азобіс[2-метил-N-(2гідроксіетил)-пропіонамід], 2,2'-азобіс{2-метил-N-[2-(1-гідроксибутил)]-пропіонамід} або 2,2'азобіс{2-[1-(2-гідроксіетил)-2-імідазолін-2-іл]-пропан}дигідрохлорид. Вільно-радикальна полімеризація може, при необхідності, проходити у присутності емульгаторів, при необхідності додаткових захисних колоїдів, при необхідності буферних систем і при необхідності з подальшим регулюванням рН за допомогою основ або кислот. Підходящими регуляторами молекулярної маси є сірководневі сполуки, такі як алкілмеркаптани, напр. н-додецилмеркаптан, трет-додецилмеркаптан, тіогліколева кислота та їх ефіри, меркаптоспирти, такі як меркаптоетанол. Додатковими підходящими регуляторами є відмічені, наприклад, в DE 19712247 А1, стор. 4. Необхідна кількість регулятора молекулярної маси знаходиться в діапазоні від 0 до 5% з а масою, в залежності від кількості мономерів, які полімеризуватимуться, зокрема 0.05 до 2% за масою, особливо переважно 0.1 до 1.5% за масою. Перевагу віддають меркаптоетанолу. Мономери або суміші мономерів або емульсія мономера(ів) спочатку вводяться разом з ініціатором, який зазвичай знаходиться у формі розчину, в реактор з мішалкою при температурі полімеризації (періодичний процес), або відміряні в реактор полімеризації при необхідності безперервно або в безліч послідовних стадій (спосіб подачі матеріалу). В разі способу подачі матеріалу, загально прийнято, щоб перед початком фактичної полімеризації реактор вже містив окрім води (що дозволяє перемішування реактора) кількість частини, рідко загальну кількість, призначену для полімеризації, матеріалів подачі, таких як емульгатори, захисні колоїди, мономери, регулятори тощо, або кількості частини матеріалів, що подаються (включаючи подачу мономера або подачу емульсії і подачу ініціатора). Полівінілацетати вступають в реакцію в еквімолекулярних кількостях в перерахунку на гідроксильні групи в полівінілацетаті і у вініллактамному преполімері. Кількість присутніх груп ОН, якщо потрібно, може бути встановлена способом, по суті відомим фахівцеві в даній галузі техніки. Щоб встановити гідроксильне число, дивися, наприклад, Rompp Chemie Lexikon, 9th edition, 1990. Сполука полімерів вініллактаму і полівінілацетатів проходить через реакцію з діізоціанатами, реакція з гідроксильними групами полімеру приводить до зчеплення через уретанові групи. У зв'язку з цим, або полімер вініллактаму або полівінілацетат можуть спочатку прореагувати з діізоціанатом. Згідно переважному варіанту здійснення винаходу, асоціювання проходить через полівінілацетати, функціоналізовані ізоціанатними групами як кінцеві групи. Для цього, полівінілацетат спочатку реагує з діізоціанатом і потім полівінілацетат, функціоналізований таким шляхом, реагує з полімером вініллактаму. Незалежно від того, який вибраний варіант здійснення, реакція може проходити таким чином: Підходящі діізоціанати є сполуками загальної формули OCN-R-NCO, де R може бути аліфатичними, аліциклічними або ароматичними радикалами, які також можуть бути заміщені алкільними радикалами. Підходящими діізоціанатами переважно є сполуки, чиї ізоціанатні групи мають різну реакційну здатність, за рахунок молекулярної структури, відносно нуклеофілів, наприклад ізофорондіізоціанат або толуілендіізоціанат. Також підходящими в принципі є симетричні діізоціанати, такі як, наприклад, гексаметилендіізоціанат або 4,4'-метиленди(фенілізоціанат). Перевагу віддають застосуванню ізофорондіізоціаната. Реакція з діізоціанатами переважно проходить в органічному розчиннику, такому як кетон, наприклад ацетон, крім того, диметилсульфоксид, диметилформамід, або в основному апротонно-полярних органічних розчинниках або сумішах таких розчинників. Реакція зазвичай проходить при підвищених температурах, температура також регулюється температурою кипіння вибраного розчинника. Реакція діізоціанату з першим компонентом може проходити при 20-50°С, але також, за бажання, аж до 100°С. Реакція другої ізоціанатної групи може проходити при температурах від 50 до 100°С. 4 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Реакція переважно проходить в еквімолекулярних кількостях, що означає, що кількісне відношення вибране таким чином, що на моль гідроксильної групи, яка реагуватиме, використовують 1 моль діізоціанату. Якщо полімер вініллактаму ОН-функціоналізований через регулятор, діізоціанат реагує в еквімолекулярних кількостях відносно регулятора. Якщо полімер вініллактаму ОН-функціоналізований через радикальний ініціатор, то використовують 2 моль діізоціанату на моль радикального ініціатора. В разі симетричних діізоціанатів, також може бути бажано використовувати надлишок діізоціанату і потім видалити надлишок дистиляцією. Реакцію переважно здійснюють у присутності каталізатора. Підходящі каталізатори є, наприклад, металоорганічними сполуками, такі як титанорганічні сполуки або цинквмісні сполуки, такі як дилауратдибутил олова або октаноат олова, крім того, основи, такі як 1,4діаза(2,2,2)біциклооктан або тетраметилбутандіамін. Каталізатор може застосовуватися в кількостях від 0.05 до 0.2 моль, переважно від 0.1 до 0.14 моль, на моль діізоціанату. Реакція зазвичай здійснюється при підвищених температурах в діапазоні від 50 до 100°С. Вибрана температура ясно залежить від природи використовуваного органічного розчинника. Розчинник може тоді бути видалений дистиляцією. Зазвичай, реакція здійснюється таким шляхом, що спочатку компонент, який має бути ізоціанат-груп-функціоналізований, реагує з діізоціанатом у присутності каталізатора і розчинника до тих пір, поки вміст ізоціанату в реакційній суміші не спадає до половини. Це може бути встановлено відомим способом, наприклад титриметрично. Потім додають інший компонент, знову відбирають кількості ізоціанатних і ОН груп або аміногруп до еквімолекулярних. Реакцію продовжують до тих пір, поки вміст ізоціанату не знизиться до нуля. Блок-співполімери переважно отримують способом, по суті відомим, контрольованою вільно-радикальною полімеризацією, яка також згадується як полімеризація RAFT (Reversible Addition-Fragmentation chain Transfer). Механізм цього способу описаний в деталях в WO 98/01478 і ЕР-А 991683, до розкриття якого тим самим спеціально зроблено посилання. Полімеризація RAFT проходить у присутності специфічних агентів передачі ланцюга, також називаних реагенти RAFT, з групи тіокарбонілтіосполук, особливо дитіобензоатів, тритіокарбонатів, дитіокарбаматів і ефірів дитіокарбонових кислот, які також називають ксантогенати. Такі реагенти відомі фахівцеві в даній галузі техніки з попереднього рівня техніки. Таким чином, придатними є, наприклад, сполуки, описані в WO 98/01478 або ЕР-А 991683. Переважними реагентами RAFT є дифенілдитіокарбамат діетилмалонату і 2(етоксикарбонотіоїл)-тіопропіонова кислота. Для одержання блок-співполімера, спочатку готують блок PVP шляхом вільно-радикальної ініційованої полімеризації в розчині, змішуючи N-вініллактам, реагент RAFT і радикальний ініціатор в розчиннику і проводячи їх реакцію при підвищеній температурі. Підходящими радикальними ініціаторами є азоініціатори, такі як 2,2'-азобіс(2,4диметилвалеронітрил), диметил азобісізобутиронітрил, диметил-2,2'-азобісізобутират, 1,1'азобіс(1-циклогексанкарбонітрил), 2,2'-азобіс(2-метилбутиронітрил) або 4,4'-азобіс(2-метил-N(2-гідроксіетил)-пропіонамід, переважно азобісізобутиронітрил (AIBN). Радикальний ініціатор може застосовуватися в кількостях від 5 до 50 мол. %, переважно від 5 до 15 мол. %, у перерахунку на реагент RAFT. Вініллактамні мономери, реагенти RAFT і радикальні ініціатори можуть застосовуватися в молярних стосунках від 350:2:1 (мономер:RAFT:ініціатор) до 3500:10:1, переважно 1000:10:1 до 2000:10:1. Підходящими розчинниками є органічні розчинники, які не діють як регулятори, наприклад метанол, н-пропанол, трет-бутанол, диметилформамід, етилацетат, бутилацетат або діоксан, переважно діоксан або трет-бутанол. Реакція може проходити при температурах від 50 до 120°С, переважно від 60 до 80°С. Коли полімеризація проходить повністю, доцільно обробити полівініллактам, функціоналізований реагентом RAFT таким шляхом, щоб видалити будь-який вініллактам,що не прореагував. Це може здійснюватися, наприклад, шляхом осадження полімеру з реакційної суміші і видалення його фільтрацією. Осадження може пройти, наприклад, при додаванні нерозчинника. Підходящим нерозчинником є перш за все діетиловий ефір. Крім того, полімер може також бути очищений кислим гідролізом мономерного вініллактаму з подальшим видаленням лактаму, що виходить, дистиляцією. Блок PVP, функціоналізований реагентом RAFT, потім реагує з вінілацетатом у присутності радикального ініціатора. 5 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підходящими радикальними ініціаторами є сполуки, описані для виробництва полівініллактамного блоку. У іншому випадку реакція може проходити за умов, описаних для утворення полівініллактамного блоку. Коли полімеризація проходить повністю, блокполімер, що вийшов, може бути оброблений, по суті, загальноприйнятим способом, наприклад шляхом відділення розчинника дистиляцією. Блок-співполімери переважно є водорозчинними, але можуть також бути такими, що вододиспергують. Молекулярні маси Μn можуть бути від 5000 до 50 000, переважно від 10 000 до 30 000. Застосування: Співполімери, які використовуватимуться згідно винаходу, можуть в принципі використовуватися у всіх областях, де активні компоненти, які нерозчинні або лише важко розчинні у воді, повинні використовуватися для певних нанесень на людей і тварин або в агрохімічному секторі або у водних препаратах, або їх дія повинна розвиватися у водному середовищі. Згідно винаходу, термін "важко розчинні у воді" також включає фактично нерозчинні речовини і означає, що для розчинення речовини у воді при 20°С потрібно, щонайменше, від 30 до 100 г води на г речовини. Це означає, наприклад, що потрібний щонайменше 30 г, але у багатьох випадках також щонайменше 100 г води на г речовини. В разі фактично нерозчинних речовин, щонайменше 10 000 г води потрібно на г речовини. В цілях дійсного винаходу, фармацевтичні активні компоненти, які важко розчинні у воді, мають зрозуміти як значення тих активних компонентів, які використовуються для одержання ліків для людей і тварин, для косметичних препаратів або як харчові добавки, такі як вітаміни або провітаміни або дієтичні активні компоненти. Також підходящими як помірний розчинних активних компонентів, які робитимуться розчинними, є барвники для використання в складах харчування для тварин або людини. Аналогічно розглядаються згідно винаходу агрохімічні активні компоненти для обробки проти шкідливих організмів, такі як, наприклад, інсектициди, гербіциди або фунгіциди, і речовини для росту рослин або агенти для обробки насіння. Через дійсний винахід надаються, особливо, амфіфільні сполуки для застосування як промотори розчинності для фармацевтичних і косметичних препаратів, а також для харчових препаратів. Вони мають властивість розчиняти важко розчинні активні компоненти в області фармацевтики і косметичних препаратів, важко розчинні харчові добавки, наприклад вітаміни і каротиноїди, але також важко розчинні активні компоненти для застосування в складах захисту сільськогосподарських культур (також звані пестициди або агрохімічні активні компоненти), а також активні компоненти ветеринарії. Дійсним винаходом додатково надані, зокрема, амфіфільні сполуки для застосування як інгібітор кристалізації для фармацевтичних, косметичних або агрохімічних препаратів, і для харчових препаратів. Переважно, надаються амфіфільні сполуки для застосування як інгібітор кристалізації для агрохімічних препаратів. Вони мають властивість інгібувати кристалізацію важко розчинних активних компонентів в області фармацевтики і косметичних препаратів, важко розчинних харчових добавок, наприклад, вітаміни і каротиноїди, але також важко розчинні активні компоненти для застосування в складах захисту сільськогосподарських культур (також звані пестициди або агрохімічні активні компоненти), а також активні компоненти ветеринарії. Солюбілізатори для косметичних препаратів: Згідно винаходу, співполімери можуть застосовуватися як солюбілізатори в косметичних препаратах. Наприклад, вони є підходящими як солюбілізатори для косметичних масел. У них є хороша здатність солюбілізації для жирів і масел, таких як арахісове масло, масло жожоба, кокосове масло, мигдалеве масло, оливкове масло, пальмове масло, касторова олія, соєве масло або масло пшеничних зародків, або для ефірних масел, таких як масло карликової сосни, лавандове масло, розмаринове масло, ялицеве масло, хвойне масло, евкаліптове масло, масло перцевої м'яти, шавлієве масло, бергамотове масло, терпентинове масло, мелісове масло, ялівцеве масло, лимонне масло, анісове масло, кардамонне масло, масло перцевої м'яти, камфорне масло тощо, або для сумішей цих масел. Крім того, полімери згідно винаходу можуть застосовуватися як солюбілізатори для УФабсорберів, які нерозчинні або важко розчинні у воді, таких як, наприклад, 2-гідрокси-4метоксибензофенон (Uvinul M 40, BASF), 2,2',4,4'-тетрагідроксибензофенон (Uvinul D 50), 2,2'-дигідрокси-4,4'-диметоксибензофенон (Uvinul D 49), 2,4-дигідроксибензофенон (Uvinul 400), 2'-етилгексил-2-ціано-3,3-дифенілакрилат (Uvinul N 539), 2,4,6-трианіліно-п-(карбо-2'етилгексил-1'-окси)-1,3,5-триазин (Uvinul Τ 150), 3-(4-метоксибензиліден)-камфора (Eusolex 6300, Merck), 2-етилгексил-N,N-диметил-4-амінобензоат (Eusolex 6007), 3,3,5 6 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триметилциклогексилсаліцилат, 4-ізопропілдибензоїлметан (Eusolex 8020), 2-етилгексил-пметоксициннамат і 2-ізоаміл-п-метоксициннамат, і їх суміші. Дійсний винахід отже також забезпечує косметичні препарати, які включають щонайменше один з співполімерів згідно винаходу композиції, визначеної на початку як солюбілізатори. Перевагу віддають таким препаратам, які окрім солюбілізатора включають один або декілька важко розчинних косметичних активних компонентів, наприклад вищезазначені масла або УФабсорбери. Ці препарати є солюбілізатами на основі води або вода/спирт. Солюбілізатори згідно винаходу застосовують в співвідношенні від 0.2:1 до 20:1, переважно від 1:1 до 15:1, особливо переважно від 2:1 до 12:1, відносно важко розчинних косметичних активних компонентів. Вміст солюбілізатора згідно винаходу в косметичному препараті, залежно від активного компонента, знаходиться в діапазоні від 1 до 50% за масою, переважно від 3 до 40% за масою, особливо переважно від 5 до 30% за масою. Крім того, до цього препарату можуть бути додані додаткові допоміжні засоби, наприклад неіоногенні, катіонні або аніонні поверхнево-активні речовини, такі як алкілполіглікозиди, сульфати жирних спиртів, сульфати ефірів жирних спиртів, алкансульфонати, етоксилати жирних спиртів, фосфати жирних спиртів, алкілбетаїни, ефіри сорбітану, РОЕ ефіри сорбітану, ефіри цукрів і жирних кислот, ефіри полігліцерину і жирних кислот, неповні гліцериди жирних кислот, карбоксилати жирних кислот, сульфосукцинати жирних спиртів, саркозинати жирних кислот, ізотіонати жирних кислот, таурати жирних кислот, ефіри лимонної кислоти, кремнійорганічні співполімери, ефіри полігліцерину і жирних кислот, аміди жирних кислот, алканаміди жирних кислот, четвертинні амонієві сполуки, оксетилати алкілфенолів, оксетилати жирних амінів, співрозчинники, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, гліцерин тощо. Іншими компонентами, які можуть бути додані, є природні або синтетичні сполуки, напр. похідні ланоліну, похідні холестерину, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, електроліти, барвники, консерванти, кислоти (напр. молочна кислота, лимонна кислота). Ці склади застосовуються, наприклад, в препаратах добавок для ванн, таких як масла для ванн, лосьйони після гоління, тоніки для обличчя, тоніки для волосся, одеколон, туалетна вода, і в сонцезахисних композиціях. Додатковою сферою застосування є сектор догляду за порожниною рота, наприклад в зубних еліксирах, зубних пастах, зв'язуючих кремах для штучних зубів тощо. Опис способу солюбілізації: У виробництві солюбілізатів для косметичних препаратів, співполімери згідно винаходу можуть застосовуватися як 100% концентрована речовина або переважно як водний розчин. Зазвичай, солюбілізатор розчинений у воді і інтенсивно перемішаний з важко розчинним косметичним активним компонентом, який використовуватиметься в кожному випадку. Проте, також можливо інтенсивно змішувати солюбілізатор з важко розчинним косметичним активним компонентом, який використовуватиметься в кожному випадку, і потім додати демінералізовану воду при безперервному перемішуванні. Солюбілізатори для фармацевтичних застосувань: Заявлені співполімери аналогічно є підходящими для застосування як солюбілізатори у фармацевтичних препаратах всіх типів, які відрізняються тим, що вони можуть включати один або більше ліків, які нерозчинні або важко розчинні у воді, так само як вітаміни і/або каротиноїди. Вони є особливо водними розчинами або солюбілізатами для перорального введення. Таким чином, заявлені співполімери є підходящими для застосування в пероральних формах введення, таких як таблетки, капсули, порошки, розчини. Тут, вони можуть забезпечити важко розчинні ліки з підвищеною біологічноюцінністю. Особливо, застосовують тверді розчини активного компонента і солюбілізатора. В разі парентерального введення, окрім солюбілізатів, також можливе застосування емульсій, наприклад жирних емульсій. З цією метою також заявлені співполімери є підходящими для обробки важко розчинних ліків. Фармацевтичні препарати відміченого вище типу можуть бути одержані шляхом обробки заявлених співполімерів фармацевтичними активними компонентами за допомогою звичайних способів і використовуючи відомі і нові активні компоненти. Застосування згідно винаходу може додатково включати фармацевтичні допоміжні засоби і/або розбавлювачі. Співрозчинники, стабілізатори, консерванти зокрема перераховані як допоміжні засоби. Застосовувані фармацевтичні активні компоненти є речовинами, які слабо розчинні або нерозчинні у воді. Згідно DAB 9 (Німецька фармакопея), градація розчинності фармацевтично 7 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 активних компонентів складена таким чином: слабо розчинний (розчинний у від 30 до 100 частинах розчинника); важко розчинний (розчинний у від 100 до 1000 частинах розчинника); фактично нерозчинний (розчинний в більш ніж 10000 частинах розчинника). Активні компоненти тут можуть бути з будь-якої вказаної області. Прикладами, які можуть бути відмічені тут, є бензодіазепіни, гіпотензивні засоби, вітаміни, цитостатики - особливо таксол, анестетики, нейролептики, антидепресанти, противірусні засоби, такі як, наприклад, АНТИ-ВІЛ активні речовини, антибіотики, протигрибкові агенти, ліки від недоумства, фунгіциди, хіміотерапії, урологічні препарати, інгібітори тромбоутворення, сульфонаміди, спазмолітики, гормони, імуноглобуліни, сироватки, терапевтичні засоби щитовидної залози, психофармакологічні речовини, засоби для лікування хвороби Паркінсона та інші антигіперкінетичні засоби, офтальмічні препарати, нейропатичні препарати, регулятори кальцієвого обміну, м'язові релаксанти, анестетики, гіполіпідемічні агенти, печінкові терапевтичні засоби, коронарні агенти, серцеві засоби, імунотерапевтичні препарати, регуляторні пептиди і їх інгібітори, снодійні засоби, заспокійливі засоби, гінекологічні агенти, засоби від подагри, фібринолітичні засоби, ферментні препарати і транспортні протеїни, інгібітори ензимів, блювотні засоби, стимулятори кровообігу, діуретики, діагности, кортикоїди, холінергічні препарати, ліки для жовчних проток, протиастматики, бронхолітики, блокатори бета-рецепторів, блокатори кальцієвих каналів, АСЕ інгібітори, артеріосклеротики, протизапальні засоби, антикоагулянти, артигіпотоніки, артигіпогліцеміки, гіпотензивні засоби, антифібринолітики, антиепілептики, антиблювотні засоби, протиотрути, антидіабетики, антиаритмічні засоби, антианемічні засоби, антиалергени, антигельмінтики, знеболюючі засоби, аналептики, антагоністи Альдостерону, засоби для схуднення. Один можливий варіант виробництва включає розчинення солюбілізатора у водній фазі, при необхідності з помірним нагріванням, і подальше розчинення активного компонента у водному розчині солюбілізатора. Одночасне розчинення солюбілізатора і активного компонента у водній фазі також можливо. Співполімери згідно винаходу можуть також застосовуватися як солюбілізатори в способі, який, наприклад, включає диспергування активного компонента в солюбілізаторі, при необхідності з нагріванням, і змішуванням його з водою при перемішуванні. Крім того, солюбілізатори можуть також бути оброблені в розплаві з активними компонентами. Зокрема, таким шляхом можуть бути одержані тверді розчини. Придатним для цього є, серед іншого, також метод екструзії з розплаву. Додатковий шлях одержання твердих розчинів полягає в тому, щоб також отримати розчини солюбілізатора і активного компонента в підходящому органічному розчиннику і потім видалити розчинник звичайними способами. Винахід отже також в основному надає фармацевтичні препарати, які включають щонайменше один співполімер згідно винаходу як солюбілізатор. Перевагу віддають таким препаратам які, окрім солюбілізатора, включають фармацевтично активний компонент, який нерозчинний або важко розчинний у воді, наприклад з вищезазначених позначених областей. З вищезазначених фармацевтичних препаратів особливу перевагу віддають таким, які є перорально застосовні препарати. Вміст солюбілізатора згідно винаходу у фармацевтичному препараті, залежно від активного компонента, знаходиться в діапазоні від 1 до 75% за масою, переважно від 5 до 60% за масою, особливо переважно від 5 до50% за масою. Додатковий особливо переважний варіант здійснення відноситься до фармацевтичних препаратів, в яких активні компоненти і солюбілізатор присутні у вигляді твердого розчину. Тут, масове відношення солюбілізатора до активного компонента складає переважно від 1:1 до 4:1, але може бути аж до 100:1, особливо аж до 15:1. Важливо, лише коли застосовується в закінченій лікарській формі, по-перше ефективна кількість активного компонента, що містяться в лікарській формі, і по-друге в разі пероральних лікарських форм, щоб форми не ставали дуже великими. Солюбілізатори для харчових препаратів: Окрім використання в косметичних препаратах і фармацевтиці, співполімери згідно винаходу також є підходящими як солюбілізатори в харчовому секторі для важко водорозчинних або водонерозчинних поживних речовин, допоміжних засобів або добавок, таких як, наприклад, жиророзчинні вітаміни або каротиноїди, прикладами, які можуть бути згадані, є напої, забарвлені каротиноїдами. Солюбілізатори для агрохімічних активних компонентів (пестицидів): У переважному варіанті здійснення дійсного винаходу, співполімери можуть застосовуватися як солюбілізатори в агрохімічних препаратах. 8 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 Дійсний винахід отже також надає агрохімічні препарати, які включають щонайменше один співполімер згідно винаходу як солюбілізатор і щонайменше один важко розчинний пестицид. У додатковому переважному варіанті здійснення дійсного винаходу, співполімери можуть застосовуватися як інгібітори кристалізації в агрохімічних препаратах. Дійсний винахід отже також надає агрохімічні препарати, які включають щонайменше один співполімер згідно винаходу як інгібітор кристалізації і щонайменше один важко розчинний пестицид. Термін "важко розчинний пестицид" відноситься тут до пестициду, який важко розчинний у воді. Згідно винаходу, як вже згадано вище, термін "важко розчинний у воді" тут також включає фактично нерозчинні речовини і означає, що для розчинення пестициду у воді при 20°С потрібно, щонайменше від 30 до 100 г води на г пестициду, переважно щонайменше 100 г води на 1 г пестициду. В разі фактично нерозчинних пестицидів потрібно, щонайменше 10000 г води на г речовини. Пестициди і агрохімічні активні компоненти відомі фахівцеві в даній галузі техніки з літератури. Термін "пестицид" означає тут, щонайменше, один активний компонент, вибраний з групи інсектицидів, фунгіцидів, гербіцидів і/або сафенерів (див. Pesticide Manual, 13th Ed. (2003)). Прикладами важко розчинних пестицидів є інсектициди, фунгіциди, гербіциди і/або сафенери, перераховані нижче: Наступний список важко розчинних інсектицидів показує можливо активні компоненти, але не має бути обмежений ним: А.1. органо(тіо)фосфати: азинфос-метил, хлорпірифос, хлорпірифос-метил, хлорфенвінфос, діазинон, дисульфотон, етіон, фенітротіон, фентіон, ізоксатіон, малатіон, метидатіон, метилпаратіон, оксидеметон-метил, параоксон, паратіон, фентоат, фосалон, фосмет, фосфамідон, форат, фоксим, піриміфос-метил, профенофос, протіофос, сульпрофос, тетрахлорвінфос, тебуфос, триазофос, трихлорофон; А.2. карбамати: аланікарб, бендіокарб, бенфуракарб, карбарил, карбофуран, карбосульфан, феноксикарб, фуратіокарб, метіокарб, метоміл, оксаміл, піримікарб, тіодикарб, триазамат; А.3. піретроїди: алетрин, біфентрин, цифлутрин, цигалотрин, цифенотрин, циперметрин, альфа-циперметрин, бета-циперметрин, зета-циперметрин, дельтаметрин, есфенвалерат, етофенпрокс, фенпропатрин, фенвалерат, іміпротрин, перметрин-цигалотрин, перметрин, праллетрин, піретрин І і II, ресметрин, силафлуофен, тау-флувалінат, тефлутрин, тетраметрин, трилометрин, трансфлутрин; А.4. регулятори росту: а) інгібітори синтезу хітину: бензоїлсечовини: хлорофлуазурон, цирамазин, дибензофурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, гексафлумурон, луфенурон, новалурон, тефлубензурон, трифлумурон; бупрофезин, діофеновал, гекситіазол, етоксазол, хлофентазин; b) антагоністи екдизону: галофенозид, метоксифенозид, тебуфенозид, азадірахтин; с) ювеноїди: пірипроксифен, метопрен, феноксикарб; d) інгібітори біосинтезу 1 ліпідів: спіродиклофен, спіромесифен, похідна тетронової кислоти формули  40 ; 45 50 55 Α.5. агоністи/антагоністи нікотинового рецептора: клотіанідин, дінотефуран, тіаклоприд; А.6. GABA антагоністи: ацетопрол, ендосульфан, етипрол, фіпроніл, ваніліпрол; А.7. макролідні інсектициди: абамектин, емамектин, мібемектин, лепімектин, спиносад; А.8. МЕТІ І акарициди: фензаквін, піридабен, тебуфенпірад, толфенпірад; А.9. МЕТІ II і III сполуки: ацеквіноцил, флуациприм, гідраметилнон;А.10. розщеплюючі сполуки: хлорофенапір; А.11. інгібітори окислювального фосфорилування: цигексатин, діафентіурон, фенбутатин оксид, пропаргіт; А.12. сполуки, які порушують процес линьки: циромазин; А.13. інгібітори оксидази із змішаними функціями: піперонілбутоксид; А.14. блокатори натрієвих каналів: індоксакарб, метафлумізон; А.15. різні: бенклотіаз, біфеназат, флонікамід, піридаліл, піметрозин, сірка, тіоциклам і 2 сполуки аміноізотіазолу формули  9 UA 97964 C2 , i 5 ii де R означає -СН2ОСН2СН3 або Η і R означає CF2CF2CF3 або СН2СН(СН3)3, антраніламідні 3 сполуки формули  , 1 10 15 20 25 30 35 40 45 2 де В означає водень або хлор, В означає бром або CF3, і RB означає СН3 або СН(СН3)2, і сполуки малононітрилу як описано в JP 2002284608, WO 02/89579, WO 02/90320, WO 02/90321, WO 04/06677, WO 04/20399, або JP 200499597, N-R'2,2-дигало-1-R'циклопропанкарбоксамід-2(2,6-дихлоро-,,-трифторо-п-толіл)-гідразон або N-R'-2,2-ди(R')-пропіонамід-2-(2,6-дихлоро,,-трифторо-п-толил)-гідразон, в якому R' означає метил або етил, гало означає хлор або бром, R' означає водень або метил і R' означає метил або етил. Наступний список важко розчинних фунгіцидів показує можливо активні компоненти, але не має бути обмежений ними: 1. Стробілурини азоксистробін, димоксистробін, енестробурин, флуоксастробін, крезоксим-метил, метоміностробін, пікоксистробін, піраклостробін, трифлоксистробін, орисастробін, метил-(2хлоро-5-[1-(3-метилбензилоксііміно)-етил]-бензил)-карбамат, метил-(2-хлоро-5-[1-(6метилпіридин-2-ілметоксііміно)-етил]-бензил)-карбамат, метил-2-(орто-((2,5диметилфенілоксиметилен)-феніл)-3-метоксиакрилат; 2. Карбоксаміди - карбоксаніліди: беналаксил, беноданіл, боскалід, карбоксин, мепроніл, фенфурам, фенгексамід, флутоланіл, фураметпір, металаксил, офураз, оксадиксил, оксикарбоксин, пентіопірад, тифлузамід, тіадиніл, N-(4'-бромобіфеніл-2-іл)-4-дифторометил-2-метилтіазол-5карбоксамід, N-(4'-трифторометилбіфеніл-2-іл)-4-дифторометил-2-метилтіазол-5-карбоксамід, N-(4'-хлоро-3'-фторобіфеніл-2-іл)-4-дифторометил-2-метилтіазол-5-карбоксамід, N-(3',4'дихлоро-4-фторобіфеніл-2-іл)-3-дифторометил-1-метилпіразол-4-карбоксамід, N-(2ціанофеніл)-3,4-дихлорізотіазол-5-карбоксамід; N-(3',4'-дихлоро-5-фторобіфеніл-2-іл)-3дифторометил-1-метилпіразол-4-карбоксамід, N-(2-біциклопропіл-2-ілфеніл)-3-дифторометил-1метил-1Н-піразол-4-карбоксамід; у додатковому варіанті здійснення, прикладами карбоксанілідів є беналаксил-М, біксафен, ізотіаніл, кіралаксил, теклофталам, 2-аміно-4-метилтіазол-5-карбоксанілід, 2-хлоро-N-(1,1,3триметиліндан-4-іл)-нікотинамід, N-(3',4'-дихлоро-5-фторобіфеніл-2-іл)-3-дифторометил-1метил-1Н-піразол-4-карбоксамід, N-[2-(1,3-диметилбутил)-феніл]-5-фторо-1,3-диметил-1Нпіразол-4-карбоксамід, N-(4'-хлоро-3',5-дифторобіфеніл-2-іл)-3-дифторометил-1-метил-1Нпіразол-4-карбоксамід, Ν-(4'-хлоро-3',5-дифторобіфеніл-2-іл)-3-трифторометил-1-метил-1Нпіразол-4-карбоксамід, N-(3',4'-дихлоро-5-фторобіфеніл-2-іл)-3-трифторометил-1-метил-1Нпіразол-4-карбоксамід, N-(3',5-дифторо-4'-метилбіфеніл-2-іл)-3-дифторометил-1-метил-1Нпіразол-4-карбоксамід, N-(3',5-дифторо-4'-метилбіфеніл-2-іл)-3-трифторометил-1-метил-1Нпіразол-4-карбоксамід, N-(2-біциклопропіл-2-іл-феніл)-3-дифторометил-1-метил-1Н-піразол-4карбоксамід, N-(цис-2-біцикло-пропіл-2-ілфеніл)-3-дифторометил-1-метил-1Н-піразол-4карбоксамід, N-(транс-2-біциклопропіл-2-ілфеніл)-3-дифторометил-1-метил-1Н-піразол-4карбоксамід; - морфоліди карбонових кислот: диметоморф, флуморф; - бензаміди: флуметовер, флуопіколід (піклобензамід), зоксамід; у додатковому варіанті здійснення, один приклад бензаміду є N-(3-етил-3,5,5триметилциклогексил)-3-форміламіно-2-гідроксибензамід; 10 UA 97964 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - інші карбоксаміди: карпропамід, диклоцимет, мандипропамід, N-(2-(4-[3-(4-хлорофеніл)проп-2-інілокси]-3-метоксифеніл)-етил)-2-метансульфоніламіно-3-метилбутирамід, N-(2-(4-[3-(4хлорофеніл)-проп-2-інілокси]-3-метоксифеніл)-етил)-2-етансульфоніламіно-3-метилбутирамід, N-(3',4'-дихлоро-5-фторобіфеніл-2-іл)-3-дифторометил-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксамід і N-(2біциклопропіл-2-іл-феніл)-3-дифторометил-1-метил-1Н-піразол-4-карбоксамід; у додатковому варіанті здійснення прикладами інших карбоксамідів є окситетрациклін, силтіофарм, N-(6метоксипіридин-3-іл)-циклопропанкарбоксамід; 3. Азоли - тріазоли: бітертанол, бромуконазол, ципроконазол, дифеноконазол, диніконазол, енілконазол, епоксиконазол, фенбуконазол, флусилазол, флухінконазол, флутриафол, гексаконазол, імібенконазол, іпконазол, метконазол, міклобутаніл, пенконазол, пропіконазол, протіоконазол, симеконазол, тебуконазол, тетраконазол, триадименол, триадимефон, тритіконазол; - імідазоли: циазофамід, імазаліл, пефуразоат, прохлораз, трифлумізол; - бензімідазол: беноміл, карбендазим, флубендазол, тіабендазол; - інші: етабоксам, етридазол, гімексазол; 4. Гетероциклічні сполуки, що містять азот: - піридини: флуазинам, пірифенокс, 3-[5-(4-хлорофеніл)-2,3-диметилізоксазолідин-3-іл]піридин; - піримідини: бупіримат, ципродиніл, феримзон, фенаримол, мепаніпірим, нуаримол, піриметаніл; - піперазини: трифорин; - піроли: флудіоксоніл, фенпіклоніл; - морфоліни: алдиморф, додеморф, фенпропіморф, тридеморф; - дикарбоксіміди: іпродіон, процимідон, вінклозолін; - інші: ацибензолар-S-метил, анілазин, каптан, каптафол, дазомет, дикломезин, феноксаніл, фолпет, фенпропідин, фамоксадон, фенамідон, октилінон, пробеназол, проквіназид, квіноксифен, трициклазол, 5-хлоро-7-(4-метилпіперидин-1-іл)-6-(2,4,6-трифторофеніл)[1,2,4]тріазоло[1,5-а]піримідин, 2-бутокси-6-йодо-3-пропілхромен-4-он, N-диметил-3-(3-бромо-6фторо-2-метиліндол-1-сульфоніл)-[1,2,4]тріазол-1-сульфонамід; 5. Карбамати і дитіокарбамати - карбамати: діетофенокарб, флубентіавалікарб, іпровалікарб, пропамокарб, метил-3-(4хлорофеніл)-3-(2-ізопропоксикарбоніламіно-3-метилбутириламіно)-пропіонат, 4-фторофеніл-N(1-(1-(4-ціанофеніл)-етансульфоніл)-бут-2-іл)-карбамат; 6. Інші фунгіциди - металоорганічні сполуки: солі фентину; - гетероциклічні сполуки, що містять сірку: ізопротіолан, дитіанон; - фосфороорганічні сполуки: едифенфос, фосетил, фосетил-алюміній, іпробенфос, піразофос, толклофос-метил, фосфориста кислота і її солі; - хлороорганічні сполуки: тіофанат метил, хлороталоніл, дихлофлуанід, толілфлуанід, флусульфамід, фталід, гексахлоробензол, пенцикурон, квінтозен; - нітрофенільні похідні: бінапакрил, динокап, динобутон; - інші: спіроксамін, цифлуфенамід, цимоксаніл, метрафенон. Наступний список важко розчинних гербіцидів показує можливо активні компоненти, але не має бути обмежений ними: Сполуки, які інгібують біосинтез ліпідів, наприклад хлоразифоп, клодинафоп, клофор, цигалофоп, циклофоп, феноксапроп, феноксапроп-Р, фентіапроп, флуазифоп, флуазифоп-Р, галоксифоп, галоксифоп-Р, ізоксапірифоп, метаміфоп, пропаквізафоп, квізалофоп, квізалофопР, трифоп, і їх ефіри, бутроксидим, циклоксидим, профоксидим, сетоксидим, тепралоксидим, тралкоксидим, бутилат, циклоат, діаллат, димепіперат, ЕРТС, еспрокарб, етіолат, ізополінат, метіобенкарб, молінат, орбенкарб, пебулат, просульфокарб, сульфаллат, тіобенкарб, тіокарбазил, тріалат, вернолат, бенфуресат, етофумесат і бенсулід; Інгібітори ALS (ацеталактат-синтази), такі як амідоцепаон, азимцепаон, бенцепаон, хлоримурон, хлорцепаон, циноцепаон, циклосульфамурон, етаметцепаон, етоксицепаон, флазацепаон, флупірцепаон, форамцепаон, галоцепаон, імазоцепаон, йодоцепаон, мезоцепаон, метцепаон, нікоцепаон, оксацепаон, приміцепаон, процепаон, піразоцепаон, римцепаон, сульфометурон, сульфоцепаон, тіфенцепаон, триацепаон, трибенурон, трифлоксицепаон, трифлуцепаон, тритоцепаон, імазаметабенз, імазамокс, імазапік, імазапір, імазаквін, імазетапір, клорансулам, диклосулам, флорасулам, флуметсулам, метосулам, 11 UA 97964 C2 5 10 15 пеноксулам, біспірибак, піримінобак, пропоксикарбазон, флукарбазон, пірибензоксим, пірифталід і піритіобак; якщо рН складає