Внутрішньоматкова система

Реферат: Винахід стосується внутрішньоматкової системи для довгочасного введення в порожнину матки, що містить резервуар і безперервний, замкнений і гнучкий каркас багатокутної форми, де щонайменше один кінець резервуара з'єднаний із внутрішньою поверхнею каркаса й резервуар містить щонайменше одну терапевтично активну речовину. UA 100410 C2 (12) UA 100410 C2 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до нових внутрішньоматкових систем, способу виробництва цих систем і способу доставки терапевтично активних речовин жіночим особинам ссавців. Попередній рівень техніки Внутрішньоматкові системи, загальновідомі як ВМС, є давно відомими, і вони були сконструйовані із численними формами й розмірами й з різних матеріалів. Загальноприйняті внутрішньоматкові системи полягають звичайно із пластикового каркаса, що має форму букви Т або 7. Внутрішньоматкові системи, що містять лікарські засоби, застосовували для введення цих ліків місцево в матку з контрольованою швидкістю вивільнення протягом тривалого періоду часу. Внутрішньоматкові пристрої, що вивільняють мідь, а також внутрішньоматкові системи, що вивільняють гормони, знайшли велике застосування, особливо, у контрацепції й гормональнім лікуванні. Внутрішньоматкові пристрої описані в декількох патентах і патентних заявках. Патент США на ім'я van Os et al. відноситься до внутрішньоматкового пристрою, що містить подовжений стрижень, що має два гнучкі консольні плечі, що розширюються в бічному напрямку на обох сторонах стрижня. Внаслідок форми й гнучкості плечі легко можуть бути згорнуті під час стадії введення й розправлені знову в матці з утвором частини еліпса, більш довга вісь якого збігається зі стрижнем. Стрижень може, щонайменше, частково, бути покритий шаром, що запобігають вагітність, причому цей шар підсилює ефект пристрою. Патенти Великобританії 1282618 і 1405763 на ім'я A H Robins CO відносяться не утримуючих медикаментів внутрішньоматковим контрацептивним пристроям, що містять каркас і елемент, такий як сито, ґрати, неперфоровані й перфоровані листи або одну або більш смужок, приєднаних до каркаса уздовж протилежних крайових частин його внутрішньої периферії, і консольні плечі або гострі виступи, розподілені навколо кільця, що й розширюються назовні від його зовнішньої периферії, для закріплення на стінках матки й для затримки виштовхування пристрою. ЕР 0873751 на ім'я Takeda Chemical Industries розкриває біодеградуючий ВМП, у якім активний агент диспергований у біодеградуючому полімері, який отриманий литтям у попередньо визначеної формі кільця. Зазначене ВМП не містить роздільних структур каркаса й резервуара. Як такі, системи звичайно є твердими й негнучкими, уведення кілець, зроблених з такого матеріалу, в організм людини є дуже важким. Якщо кільцеподібна структура пристрою ламається під час процесу руйнування, є вкрай важким вилучити пристрою, тому що він буде деформований і його тверді, зламані частини будуть викликати ушкодження тканини. WO 2003/017971 на ім'я Leiras Oy розкриває внутрішньоматкові, інтравагінальні або інтрацервікальні системи доставки лікарських засобів, що містять мембрану й серцевину для вивільнення, щонайменше, двох активні агентів. Зазначені системи переважно мають форму Т, 7, S, омега, кільця або С и не містять замкнений безперервний каркас, що має резервуар, приєднаний до нього. NL 86011570 на ім'я Futura Nova, відноситься до внутрішньоматкового пристрою, що містить подовжений стрижень, який об'єднаний з кільцем з полімерного матеріалу. Контрацептивний ефект досягається за допомогою покриття стрижня контрацептивним матеріалом, переважно металом, і, особливо, міддю у формі кільцевої спіралі на стрижні. Зазначений пристрій не містить окремого резервуара, що складається з полімерної матриці або полімерного шару, здатних до контролювання вивільнення контрацептивного матеріалу. Отже, швидкість вивільнення зазначеного контрацептивного матеріалу не може контролюватися, але буде залежати від характеристик розчинності контрацептиву. Патент Великобританії 1318554 на ім'я Michael Reese Hospital & Medical Center описує внутрішньоматковий пристрій, що містить, щонайменше, одну капсулу, що містить прогестин, що втримується усередині частково проникної стінки, але не диспергований у якій-небудь полімерній матриці. В одному варіанті здійснення пристрій містить три трубки із силіконового еластомеру, що містять прогестин, і з'єднані за допомогою поліетиленових кутових фрагментів з утвором пристрою, що має звичайно форму кільця або трикутника. Затверджується, що пристрій має достатню жорсткість для підтримки своєї форми, коли не зазнає впливу зовнішніх зусиль, але при цьому усе ще легко гнеться, як потрібно для введення. Однак, незважаючи на те, що кінці силіконових трубок не повинні бути гострими, імовірно, що вони дратують стінку матки, погіршуючи, таким чином, комфорт при носінні. Патент Великобританії 1133905 на ім'я Taylor відноситься до механічного внутрішньоматкового контрацептивного пристрою, що містить замкнену петлю із гнучкого матеріалу, утворену у вигляді двох ніжок по суті рівної довжини, що перетинаються на верхньому кінці, і підстава, що з'єднує інші кінці ніжок, причому перетинання ніжок і стиків ніжок і 1 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основи є гнучкими й утворюючими петлі, за допомогою чого контрацептивний пристрій може бути зруйнований при введенні в матку. Патент Великобританії 1116916 на ім'я ORTHO PHARMA, відноситься до внутрішньоматкового протизаплідного пристрою, виготовленого з еластичного синтетичного матеріалу, й що має форму тора або подовжену форму, і який містить одну або більш подовжених частин, цілісних і пересічних з подовженим виробом, причому існує сітка, утворена в торі або в місці з'єднання пересічних частин для полегшення згинання. Багато з пристроїв, представлені в літературі є об'ємними й/або твердими й можуть, отже, викликати побічні ефекти й високий ступінь переривання експлуатації. Небажаними ускладненнями, які асоційовані із застосуванням цих внутрішньоматкових устроїв, є біль і труднощі при введенні й/або видаленні пристрою, біль у черевній порожнині, інфекція, нерегулярна кровотеча, гормональні побічні ефекти, перфорація матки, розривши шейки матки, септичний аборт, позаматкова вагітність і виштовхування ВМС. Процедура введення може бути некомфортабельної або хворобливої й іноді викликає судороги. Для устроїв, які утягнені в трубку пристрою для введення перед процедурою введення, біль при введенні звичайно відноситься до зовнішнього діаметра трубки пристрою для введення, який залежить від конструкції й гнучкості зазначеної трубки й лінійних розмірів пристрою, що підлягає введенню. Для устроїв, де в процесі процедури введення, щонайменше, частина пристрою перебуває зовні трубки пристрою для введення, біль при введенні має відношення до зовнішнього діаметра, конструкції й гнучкості трубки пристрою для введення, але також до розміру, конструкції й гнучкості пристрою, особливо, частини пристрою, що виступає назовні трубки пристрою для введення. Недосвідчений лікар може також стикнутися із труднощами при введенні, але це може бути, щонайменше, частково долатися за допомогою програм навчання. Біль незабаром після введення звичайно наступає у вигляді судорог матки, і, імовірно, відноситься до роздування матки або подразненню істмічної ділянці, викликуваним пристроєм. Біль або дискомфорт рідко мають місце в період більш, ніж перші тижні після введення. Оскільки більшість внутрішньоматкових систем є не біодеградуючими, вони повинні бути вилучені після періоду лікування, і залежно від пристрою, видалення може бути занадто важким і мати потребу дійсно в деякім зусиллі. Біль у черевній порожнині й дисменорея, імовірно, відносяться горизонтальних лінійних розмірів системи доставки. Добре відомо, що матка безупинно скорочується з певною частотою, і скорочення можуть штовхати пристрою вниз, викликаючи часткове або повне виштовхування. Скорочення матки буде натискати на введений пристрій. Поперечне додавання сил буде деформувати пристрій, а поздовжнє додавання сил буде виштовхувати пристрій. Ступінь виштовхування змінюється від менш, чим одна до більш 7 на 100 жінок у перший рік застосування й знижується з кількістю дітей і віком. Виштовхування більш звичайне відбувається в молодих жінок, які ніколи не були вагітними або в жінок, які ніколи не мали дітей, або в жінок, що мають ВМП, уведене негайно після дітородіння або аборту. Попереднє виштовхування ВМП, молодий вік, гіперменорея, відсутність пологів і зондування матки >9,0 див, були асоційовані з більш високим ступенем дислокацій ВМП. Уважаються, що правильне введення, коли ВМП поміщають на дно матки, знижує шанси виштовхування. Незважаючи на те, що виштовхування не є саме по собі медичним ускладненням, воно небажане, тому що ВМС не може далі забезпечувати захист від вагітності. Аномальна маткова кровотеча після введення пристрою відбувається звичайно як межменструальна кровотеча або виділення. Вона походить від механічних впливів пристрою на тканину матки, і може збільшуватися у випадку устроїв із загостреними кінцями або гострими краями або з надлишково великим розміром. Невідповідність між розміром і формою порожнини матки й пристрою, а також неточне (що не попадає на дно матки) розміщення пристрою під час уведення обоє пов'язані з посиленнями маткової кровотечі. Аномальна кровотечу, що приймає форму менорагії, метрорагії або їх обох, імовірно, є найбільш загальним побічним ефектом мідних ВМП. ВМП більш дрібного розміру звичайно викликають меншу менструальну крововтрату, чому більші ВМП. Після певного періоду часу цей побічний ефект звичайно не виявляють для гормональних ВМС, які можуть у дійсності застосовуватися для лікування менорагії, але особливо під час перших шести-семи циклів після введення, небажана кровотеча усе ще відбувається в приблизно 15 % жінок, що використовують пристрій. Кровотеча є медичним показанням для видалення пристрою тільки, якщо воно триває протягом більш ніж 810 тижнів, або якщо воно досить рясне, щоб викликати анемію, але нерегулярна кровотеча є загальною первісною скаргою серед користувачів і часто причиною для переривання застосування системи. 2 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перфорація матки є серйозним станом, який відбувається в приблизно 1 з кожної 1000 жінок під час уведення, і включає дно матки або шейку матки. Перфорації можуть бути частковими, коли тільки частина ВМП проколює стінку матки або шейку, або повними, коли пристрій проходить через матку в черевну порожнину. Також повідомлялося про перфорацію кишечнику й обструкції кишечнику, а також перфорації сечового міхура й безплідності внаслідок спайок. Уважають, що більшість перфорацій пов'язані із процедурою введення, коли саме пристрій або зонд або трубка пристрою для введення випадково проштовхують через міометрій. Пристрої повинні бути вилучені із черевної порожнини, тому що вони викликають запальні реакції й спайки. Існує кілька методів для визначення присутності й положення ВМС у матці й для виключення можливості перфорації, наприклад, шляхом дослідження струн пристрою або за допомогою ультразвукового або рентгеноскопічного дослідження, гістероскопії або рентгенографії черевної порожнини. Якщо ВМС частково або повністю перфорувало матку або шийку, лікар, знаючи положення ВМС, краще здатний планувати відповідну стратегію для видалення ВМС. Важливо мати через, що навіть коли струни видні через кістку на рівні шийки матки, перфорація може відбуватися. Велика кількість різних внутрішньоматкових устроїв була запропонована й застосоване на практиці. Перші ВМС, які стали повсюдно використовувати, були великими й розширювали матку, і викликали кровотеча й біль, часто супроводжувані інфекціями. Було зроблено кілька спроб подолати недоліки, що відносяться внутрішньоматкових систем, і були сконструйовані пристрої з модифікаціями, спрямованими на зниження болі й кровотечі, щоб зробити введення й видалення більш легкими, щоб обмежити ризик виштовхування й, особливо, мінімізувати ризик перфорації. Один основний підхід полягав у конструюванні й виробництві великого числа твердих внутрішньоматкових устроїв із мінливими розмірами й підібраними конфігураціями для застосування у всьому типах порожнин матки. Є важким ефективно розробити форму пристрою, яка була б задовільної для широкого діапазону користувачів. Також було виявлено, що зміна розміру пристрою є невідповідним, внаслідок недоліку надійних методів для визначення розмірів порожнини матки. Ця обставина в багатьох випадках приводить до помилкового вибору пристрою для введення в порожнину матки. У спробі мінімізувати проблему виштовхування, була розроблена технологія імплантів у вигляді безкаркасних внутрішньоматкових устроїв. Затверджують, що безкаркасні ВМС є гнучкими й адаптованими до порожнин матки кожного розміру й форми. Однак, оскільки ці пристрою вводять і закріплюють у міометрії дна матки, болі, що має відношення до видалення важко уникнути. Були зроблені спроби розв'язати кілька проблем, що відносяться Т-Каркасам, за допомогою застосування більш гнучкого матеріалу для каркаса й особливо для горизонтальних плечей каркаса, модифікуючи кут між плечима й вертикальним стрижнем, за допомогою модифікації наконечників плечей і за допомогою зменшення розміру цілого Т-корпуса, особливо діаметра вертикального плеча, щоб дозволити використовувати більш тонку трубку пристрою для введення. Було виявлено, що функціонування внутрішньоматкової системи визначається в значній мірі взаємодією геометричних параметрів матки й пристрою. Порожнина матки має єдиний аксіальний і змінний поперечний і переднезадній лінійні розміри. Циклічні зміни форми й розміру матки відбуваються звичайно в жінок під час різних фаз менструального циклу. Установлене, що більший розмір ВМП збільшує ризик виштовхування й побічних ефектів. Патології геометрії матки в результаті вроджених або придбаних об'ємних утворів знижують простір матки, доступне для ВМП, і збільшують додатково ймовірність виштовхування ВМП й інших клінічних ускладнень. Проникаючі, закріплюючі механізми корпуса ВМП можуть викликати більш часті й сильні скорочення, кровотеча, руйнування слизової оболонки, можливий ріст патологічних мікроорганізмів і зміна місцевої імунної системи. Пристрої можуть індукувати скорочення, якщо їх частина дратує тканина кутів маткової труби або маточно-трубкові з'єднання (нервові комплекси). Загострені кінці дуже тонких або щодо твердих поперечних або вертикальних плечей устроїв із Т-формою викликали поперечні перфорації матки й ретроградні перфорації шейки матки (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982). Засновані на існуючому рівні знання про лінійні розміри, характеристики конструкції й властивості матеріалів є важливою для ідеальної внутрішньоматкової системи, але система за винна також бути розміщена в правильнім положенні, щоб досягти оптимальної контрацептивної ефективності. У випадку устроїв із Т-Формою малий діаметр вертикального 3 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 плеча є істотним, щоб дозволити використовувати тонку трубку для введення, і горизонтальні плечі повинні бути настільки згладженими й гнучкими, наскільки можливо. Додатково, ідеальна внутрішньоматкова система повинна бути здатна до функціональної адаптації до циклічних змін порожнини матки. Очікується, що пристрою, які сконструйовані, щоб підходити по розміру до порожнини ендометрія, будуть мати кращі експлуатаційні показники, чому пристрою, уведені навмання, викликаючи менше подразнення й менше побічних ефектів (Kurz, Contraception. 1984 Jun;29(6):495-510) і роблячи менше травми ендометрію й, як наслідок, менше кровотечі (Randic, Contracept Deliv Syst. 1980;1(2):87-94). Форма ВМП повинна мати затуплені поверхні й згладжені криві й бути позбавлена гострих деталей, які можуть викликати ушкодження матки. Аксіальна (осьова) жорсткість і поперечна гнучкість пристрою очевидно поліпшують властивості відповідності (Hasson, BJOG, 89 (s4), 1-10, 1982). Незважаючи на пророблену роботу з розробки, багато внутрішньоматкових систем усе ще мають недоліки. Для подолання проблем, що відносяться різних побічних ефектів, описаних вище, і для поліпшення контактності пацієнта, були впроваджені нові типи внутрішньоматкових систем. Внутрішньоматкові системи відповідно до даного винаходу можуть бути легко введені в стійке оптимальне положення в матці і є зручними при використанні. Вони є гнучкими й мають згладжену форму для мінімізації ризику перфорації, але усе ще низьку можливість для виштовхувань, і не мають яких або елементів або особливостей структури, що викликають біль. Короткий опис креслень Винахід далі ілюструють наступними прикладами, що описують різні конструкції внутрішньоматкової системи відповідно до винаходу. Фігура 1 ілюструє внутрішньоматкову систему (Фігура 1а) і відповідний каркас (Фігура 1b). Каркас має форму трикутного каркаса (1) із закругленими кутами. Резервуар (2) установлений на штифті (5), з'єднаному як з нижньої, так і з верхньою частиною каркаса. Фігура 2 ілюструє внутрішньоматкову систему (Фігура 2а) і відповідний каркас (Фігура 2b). Каркас (1) являє собою трикутник із закругленими кутами й плоским поперечним перерізом. Плоский прямокутний резервуар (2) з'єднаний з верхньою частиною каркаса за допомогою використання металевого або полімерного затиску (6) і розширення (4) каркаса. Фігура 3 ілюструє внутрішньоматкову систему, що має каркас (1) з формою ввігнутого трикутника й закругленими кутами. Резервуар (2) поміщений усередину каркаса на вершині нижньої частини й обоє втиснені в полімерну або металеву чашечку (8). Нитки (3) протягнені через отвір у дні чашечки й зав'язані вузлом настільки близько до каркаса, наскільки можливо. Фігура 3b ілюструє каркас. Фігура 4 ілюструє додаткові приклади різних каркасів і резервуарів для внутрішньоматкових систем відповідно до винаходу. Фігура 5 ілюструє внутрішньоматкову систему, де кінці відкритого каркаса або половинок каркаса (1") застосовують для прикріплення резервуара (2) до каркаса. Нитки (3) для видалення системи прикріплені або до нижнього кінця каркаса або введені через резервуар і прикріплені до верхнього кінця резервуара або каркаса. Фігура 6 ілюструє вид попереду й вид збоку трикутної внутрішньоматкової системи, що має каркас із круглим поперечним перерізом (Фігура 6а) і плоским поперечним переріз (Фігура 6b). Фігура 7 ілюструє вид попереду п'ятикутних каркасів (Фігура 7а й 7b) і вид збоку тих же самих каркасів (Фігура 7с), показуючи місцеве тоншання в нижній частині каркаса. Обоє каркаса мають штифт (5), з'єднаний з нижньою частиною каркаса й засобу блокування (5") на верхньому кінці штифта для втримання резервуара й запобігання його від зісковзування. Каркас 7а має позначення (4"), а каркас 7b розширення (4) на верхній частині каркаса. Фігура 8 ілюструє каркас трикутної форми (1, Фігури 8а й 8b), що містить металевий або полімерний підтримуючий засіб усередині каркаса (5). Кінці підтримуючого засобу зігнуті з утвором пари стрижнів, подібних розширенням або штифтам, на яких установлений резервуар (2). Фігури 9 і 10 ілюструють додаткові приклади різних способів для з'єднання резервуарів з каркасами за допомогою використання металевої або полімерної вставки, муфти засобу, що підтримує, заглушки, дужки, спеціальних затисків, коннекторів, адаптерів, засобу типу прищіпки або хомутів і т.п. Мета винаходу Мета даного винаходу являє собою нову концепцію внутрішньоматкової системи (ВМС) для відносно довгочасного введення в порожнину матки й способи виробництва цього типу внутрішньоматкових систем. ВМС відповідно до винаходу містить каркас і резервуар, з'єднаний з каркасом, де каркас утворює безперервну, замкнену й гнучку систему багатокутної, переважно трикутної або п'ятикутної форми й, де, щонайменше, один кінець резервуара з'єднаний із 4 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 внутрішньою поверхнею каркаса, і резервуар містить, щонайменше, одну терапевтичне активну речовину. Резервуар, з'єднаний з каркасом, надає достатню жорсткість системі, особливо під час стадії введення. Зазначені каркас і резервуар по суті містять однакову або різні полімерні композиції. Ще одна мета даного винаходу полягає у представленні внутрішньоматкової системи, яку легко вводити й видаляти, не викликаючи якого-небудь болю, легко й зручно застосовувати й, яка має форму й розмір, що підходять по розміру до порожнини ендометрія, що дозволяє, таким чином, мінімізувати або виключити можливість виштовхування (експульсії) і уникнути побічних ефектів, наприклад, таких ефектів, які викликані подразненням ендометрія. Додаткова мета винаходу являє собою внутрішньоматкову систему, яка має безпечну й оптимізовану конструкцію, щоб уникнути перфорацій і проникнення усередину стінки матки. Ще однієї метою винаходу є зручний і надійний спосіб доставки терапевтично активних речовин жіночої особини ссавця. Спосіб включає стадію одержання внутрішньоматкової системи, що має безперервний, замкнений і гнучкий каркас багатокутної форми, і резервуар, з'єднаний з каркасом, де резервуар містить, щонайменше, одну серцевину, що містить полімерну композицію й терапевтично активну речовину, змішані в ній, позиціонування й підтримка внутрішньоматкової системи в матці жіночої особини ссавця, що підлягає лікуванню, і підтримка її там протягом тривалого періоду часу або, щонайменше часу, достатнього для доставки ефективної кількості речовини жіночої особини ссавця. Докладний опис винаходу Переваги винаходу одержують за допомогою внутрішньоматкової системи, як описано вище. Система містить каркас і резервуар, з'єднаний з каркасом, де каркас утворює безперервну, замкнену й гнучку систему багатокутної форми й, де, щонайменше, один кінець резервуара з'єднаний із внутрішньою поверхнею каркаса, і резервуар містить, щонайменше, одну терапевтично активну речовину. Резервуар надає достатню жорсткість внутрішньоматковій системі під час процедури введення й під час використання. Каркас переважно є трикутним або п'ятикутним. Зазначені каркас і резервуар по суті містять однакову або різні полімерні композиції. Внутрішньоматкова система має нескладну конструкцію й може бути отримана за допомогою економічно привабливого способу виробництва. Відповідно до варіанта здійснення винахід надає внутрішньоматкову систему, яку легко вводити і яка є безпечної й зручною для носіння. Форма й розмір системи розроблені таким чином, щоб підходити по розміру до порожнини ендометрія й щоб уникнути подразнення ендометрія, яке звичайно приводить до різних побічних ефектів і перериванню експлуатації системи. Відповідно до ще одним варіантом здійснення система має оптимізовану конструкцію й гладку форму, щоб уникнути перфорації і проникнень у стінку матки. Каркас системи доставки містить полімерну композицію й має форму й розмір, розроблені й пристосовані для приміщення в порожнину ендометрія. Каркас має безперервну скривлену форму, яка відрізняється від повного кола, будучи по суті багатокутної, переважно п'ятикутної або трикутної. Кути багатокутних каркасів є переважно злегка закругленими. Каркас може мати покриття за допомогою полімерного шару, плівки або мембрани, причому зазначені каркас і полімерний шар містять однакові або різні полімерні композиції. Каркас є гнучким і еластичним. Термін гнучкий відноситься до здатності каркаса легко згинатися й протистояти стресу й розтяганню, не піддаючись ушкодженню або руйнуванню. Стрес являє собою зусилля, прикладене на одиницю площі поперечного перерізу, який викликає деформацію. Розтягання являє собою подовження або збільшення довжини каркаса щодо його первісної довжини. Наприклад, каркас даного винаходу може бути легко деформований або зігнуть, як, наприклад, при здавлюванні із протилежних зовнішніх сторін каркаса. При ослабленні тиску каркас повернеться до своєї первісної форми. Гнучкість є особливо важливої й застосовною для збільшення комфорту користувача під час уведення, використання або видалення внутрішньоматкової системи. Поперечний переріз каркаса може мати майже будь-яку згладжену форму, і може бути, наприклад, круглим, напівкруглим, прямокутним, овальним, плоским, еліптичним, зіркоподібним, кутовим, багатокутним і т.п. Поперечний переріз може також мінятися уздовж довжини каркаса, маючи локалізоване тоншання, наприклад, по кутах багатокутних, таких як трикутних або п'ятикутних каркасів, для регулювання або додаткового зниження твердості каркаса. Оптимальні форма й поперечний переріз каркаса будуть надавати системі пошук дна матки. Термін пошук дна матки означає, що замість викликання виштовхування системи або зміни положення системи, зусилля, викликані маткою або скороченнями матки, будуть по більшій мері 5 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тільки злегка штовхати систему нагору, причому основна напруга буде збалансована рухом або вібрацією гнучкого каркаса. Каркас може містити засіб підтримки, наприклад, у вигляді серцевини, волокна або дроти для посилення каркаса й/або для додання додаткової гнучкості каркасу. Засіб підтримки може бути виготовлене з будь-якого матеріалу, який є інертним і біологічно сумісним настільки, наскільки він має достатню міцність і еластичністю й залишається незмінним протягом достатнього періоду часу в умовах, що переважають у матці. Підходящі стійкі біомедицинські матеріали для використання на людині є добре відомими в даній галузі й включають, але не обмежені ними, інертні біосумісні метали, полімерні композити, каучуки з активними добавками, гнучкі термопластичні еластомери, такі як етилвінілацетат (ЕВА), термопластичні полімери, такі як співполімери стиролу, наприклад, співполімер стирол-ізобутілен-стролу (СИБС) і співполімер стиролу-бутадієну-стиролу (СБС), поліуретани, термопластичні уретанові еластомери, термопластичні поліуретанові силіконові еластомери, термопластичні поліолефіни, поліаміди, політетрафторетилен і поліетилени. Біодеградуючі полімери можуть застосовуватися для сучасних засобів підтримки. Каркас може також містити засіб для приєднання його до пристрою для введення, наприклад, виступ, рукоятку, вилучення або зубець. Резервуар містить, щонайменше, одну серцевину, яка може бути укладена в оболонку з одного або декількох полімерних шарів, або мембрану або плівку. Довжина резервуара переважно є більше, ніж діаметр або ширина або висота. Кінці резервуара можуть бути відкриті або можуть бути герметизовані за допомогою використання, наприклад, адгезиву або полімерної композиції мембрани. Відповідно до одним варіантом здійснення винаходу резервуар містить одну серцевину, укладену в оболонку з полімерного шару, або мембрану або плівку, причому серцевина й полімерний шар по суті містять однакову або різні полімерні композиції. Відповідно до ще одного варіантом здійснення винаходу резервуар містить дві або більш серцевин, кожна з яких укладена в оболонку з полімерного шару, або мембрану або плівку, причому зазначені серцевини й полімерні шари переважно містять однакову або різні полімерні композиції. Відповідно до ще одним варіантом здійсненнявинаходу, щонайменше, одна із серцевин резервуара містить один або більш терапевтично активних засобів для доставки в матку. Резервуар може мати різні розміри й форми. Переважно резервуар являє собою стержнеобразний подовжений елемент, що має наприклад, кругле, напівкругле, овальне, плоске, еліптичне, прямокутне, кутове, багатокутне або зіркоподібний поперечний переріз і т.п. Плоский резервуар має прямокутне або по суті еліптичний поперечний переріз. Кути або краї резервуара із прямокутним, кутовим, багатокутним або зіркоподібним поперечним перерізом є переважно злегка закругленими, щоб уникнути гострих контактних точок, які можуть дратувати матку або знижувати комфорт при носінні. За допомогою вибору плоскої форми, зовнішній діаметр резервуара й, таким чином, лінійні розміри трубки пристрою для введення й/або внутрішньоматкової системи можуть бути зменшені. Резервуари з несиметричним поперечним перерізом, наприклад, плоскі й прямокутні резервуари, можуть лежати на площині каркаса або бути перпендикулярними до цієї площини. Відповідно до варіанта здійснення, у якім резервуар містить дві або більш серцевини, зазначені серцевини можуть бути розташовано вслід одна за одній, пліч-о-пліч, одна на інший або одна усередині іншої. Довжина й діаметр серцевин можуть бути однаковими або різними. Серцевини можуть бути розділені друг від друга за допомогою розділової мембрани або за допомогою серцевини з інертного плацебо. Одна або більш із серцевин можуть також являти собою стрижень, дріт або нитку, що полягають із інертного біосумісного металу або полімеру, ціль яких полягає в доданні додаткової твердості й довговічності резервуару й/або в тому, щоб служити для фіксації або прикріплення резервуара на каркас. Будь-яка комбінація структури природно є можливою й перебуває в обсязі винаходу. Полімерний шар, мембрана або плівка можуть повністю покривати каркас, засіб підтримки або серцевину або покривати тільки частину з них, за допомогою чого може змінюватися ступінь розширення залежно від ряду факторів, наприклад, такого як вибір матеріалів. Товщина полімерного шару залежить, наприклад, від застосовуваних матеріалів, а також призначеного застосування внутрішньоматкової системи. Мембрана або плівка можуть складатися з більш, ніж одного шару, і в цьому випадку кожний шар має певну товщину, і товщина шарів може бути однакової або різної. Внутрішньоматкова система може містити ниткове приєднання, тобто одну або більш ниток або струн, які можуть застосовуватися для видалення або локалізації системи або для 6 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 виявлення присутності системи, якщо підозрюють виштовхування. Нитки можуть бути прикріплено до каркаса декількома шляхами, наприклад, залежно від того, чи з'єднаний резервуар з верхівкою або підставою каркаса. Коли резервуар з'єднаний з верхньою частиною каркаса, нитки прикріплюють, наприклад, до підстави каркаса, до нижнього кінця резервуара або до них обом. Альтернативно, нитки можуть проходити через резервуар до верхньої частини каркаса. Коли резервуар з'єднаний з нижньою частиною каркаса, нитки прикріплюють, наприклад, до основи каркаса або нитки можуть проходити через резервуар до його верхнього кінця. У випадку, коли резервуар містить одну або більш серцевин у вигляді нитки, ці нитки можуть також бути використані як струни для виявлення або видалення внутрішньоматкової системи після застосування або, коли необхідно. Внутрішньоматкова система відповідно до винаходу, або каркас або резервуар або обоє можуть додатково містити щонайменше один засіб посилення зображення для полегшення виявлення пристрою без фізичного проникнення в область тіла, де пристрою було впроваджено. Засіб може являти собою, наприклад, рентгеноконтрастний агент, феромагнітний агент або агент для ультразвукової або телерентгенологічної візуалізації системи. Вказаний засіб посилення зображення вибирають із групи, що складається з а) покриття з інертного металу на, щонайменше, частині корпуса внутрішньоматкової системи; b) вставок з інертного металу, затисків, кілець або муфт, нерухомо розташованих на корпусі внутрішньоматкової системи; с) металевих або феромагнітних порошку або часток або підходящих солей металу або лужного металу, змішаних під час стадії складання вихідних речовин каркаса, матриці серцевини або мембрани внутрішньоматкової системи, і d) металевої чашки, коннектора, адаптера, дужки, муфти або власника, зафіксованих у придатнім положенні на каркасі, які також можуть бути використані для закріплення або з'єднання резервуара з каркасом. Метал переважно вибирають із групи, що полягає з інертних металів, таких як срібло, золото, титан, вольфрам, барій, вісмут, платина, тантал і палладій. Кращі метали являють собою срібло, золото, титан і платину, які, як відомо, є сумісними (тобто фізично інертними) з організмом людини. Однак, можна також застосовувати мідь. Звичайно товщина металевого покриття може змінюватися в інтервалі між приблизно 0,1 нм і приблизно 500 нм, переважно між приблизно 1 нм і приблизно 50 нм. Однак можливими є покриття навіть із більшою товщиною, рівної приблизно 0,1 мм. Металеві затиски, кільця, муфти або т.п. можуть бути заглиблені або щонайменше частково заглиблені в корпус ВМС. Часткове заглиблення металевих частин згладжує поверхня ВМС, у той же час ще не порушуючи ультразвукову видимість у порівнянні з незаглибленими частинами. У випадку кілець переважним є застосовувати подвійні кільця для посилення ехогенності. У випадку затисків і муфт, чому ширше є затиск або муфта, тем краще видимість. Якщо металевий порошок, частки або солі змішують із вихідними матеріалами корпуса, матриці серцевини або мембрани ВМС під час стадії складання, кількість металевого порошку звичайно рівно від приблизно 0,1 до приблизно 25 мас. %, переважно від приблизно 1 до приблизно 10 мас. % від вихідних матеріалів. Внутрішньоматкова система відповідно до винаходу була сконструйована для відносно довгочасного введення в порожнину матки. Однак, довгочасне введення може значно змінюватися, наприклад, від пари тижнів до декількох років, причому час становить звичайно від одного до десяти років, переважно від 1 до 5 років. Полімерна композиція каркаса, серцевини, мембрани й можливо розділової мембрани або відділення для інертного плацебо може бути однакової або різної й може складатися з одного єдиного полімеру або полімерної композиції або може бути створена з полімерів, які змішують один з одним. У принципі будь-який полімер, або біодеградуючий або небіодеградуючий може застосовуватися настільки, наскільки він є біосумісний. Додатково, внутрішньоматкова система за винна підтримувати структурну цілісність під час тривалості призначеного періоду застосування. Придатні матеріали являють собою природні або синтетичні матеріали, переважно матеріали, які є біологічно сумісними з рідинами організму й тканинами матки й по суті нерозчинними в рідинах організму, з якими пристрою буде вступати в контакт. Застосування швидко розчинних матеріалів або матеріалів високорозчинними у природніх рідинах організму, будуть уникати, тому що система призначена, щоб залишатися на місці протягом тривалих періодів часу. 7 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний полімерний матеріал повинен бути гнучким, але мати відносно високий ступінь жорсткості. Товщина поперечного перерізу повинна бути досить високої, щоб забезпечити бажану гнучкість при використанні, і це залежить від застосовуваного матеріалу. Однак жорсткість і товщина не повинні бути такими високими, щоб перешкоджати згинанню серцевини або каркаса на значний кут при використанні. Крім того, важливо, щоб матеріали мали відносно високу еластичність і характеристики, які дозволяють обладнанню бути деформованим і потім знову вернутися до його вихідної конфігурації при ослабленні деформуючого зусилля. Приклади підходящих матеріалів для каркаса й резервуара включають, але не обмежені ними, полісилоксани (типові їхні приклади є доступними, наприклад, від Dow Corning і Nusil), полі(диметилсилоксан) (ПДМС), співполімери диметилсилоксанів, метилвінілсилоксани, поліолефіни, такі як поліетилен (доступний, наприклад від Basell і Exxon), поліпропілен і полібутилени; поліолефіновї співполімери, наприклад, етиленові співполімери, такі як співполімери етиленвінілацетату (ЕВА), співполімери етилен-метакрилової кислоти й співполімери етилен- акрилової кислоти, термопластичні поліуретани й термопластичні поліуретанові еластомери (доступні, наприклад, від Bayer Material Science і Lubrizol), включаючи поліуретанові співполімери, наприклад, такі як блок- і статистичні співполімери, які отримані на основі простих поліефірів, на основі складних поліефірів, на основі полікарбонатів, на основі аліфатичних сполук, на основі ароматичних сполук і їх суміші, промислово доступні приклади яких включають Carbothane®, Tecoflex®, Tecothane®, Trcophilic®, Tecoplast®, Pellethane®, Chronothane® і Chronoflex®, термопластичні поліуретанові силіконові еластомери (доступні від Aortech International), полікарбонати; поліуретан-полісечовини, поліізоціанурати, поліуретанполіізоціанурати, поліамід-поліуретани, полібутадієн, поліізопрен, полі(метакрилат), поліметилметакрилат, вінілові ароматичні полімери, такі як полістирол; вінілові ароматичні співполімери, такі як співполімери олефинов і стиролу або альфа-метилстиролу, наприклад, співполімери бутадієну-стиролу й співполімери поліізобутилену з полістиролом або поліметилстиролом, наприклад, співполімер стиролу-ізобутілену-стиролу (СИБС) і співполімер стиролу-бутадієну-стиролу (СБС) і триблок-співполімери полістирол-поліізобутиленполістиролу, полі(гідроксіетилметакрилат) (пГМА), поліацеталі; хлорполімери, такі як полівінілхлорид (ПВХ); фторполімери, такі як політетрафторетилен (ПТФЕ); складні поліефіри, такі як поліетилентерефталат (ПЕТ); складні поліефір-прості ефіри; поліаміди, такі як найлон 6 і найлон 6,6; прості ефіри поліамідів, такі як поліефір-блокаміди (ПЕБА), що містять найлонові блоки, полівінілацетат, поліакрилонітрили, поліетиленгліколі, поліметилпентен, полігідроксіалканоати, наприклад, такі як полі(гідроксивалерат), полі(гідроксибутират), полі (гідроксибутират-со-валерат), полі(молочні кислоти), полі(гліколеві кислоти), полі(гліколід), полі (L-Лактид), полі (лактид-со-гліколід), полі(гліколева кислота-со-триметиленкарбонат), поліангідриди, складні поліортоефіри, прості поліефіри, поліефірні блоки, наприклад, полі(етиленоксид), полі(триметиленоксид), полі(пропіленоксид) або блоки полі(тетраметиленоксиду), один конкретний приклад якого являє собою блок-співполімер полі(тетраметиленоксиду) -поліаміду 12 (доступний від Elf Atochem як PEBAX), поліоктенамери, такі як Vestenamer®, суміш циклічних і лінійних поліоктенамерів (доступних від Degussa Corp.), полі(капролактон), полі(триметиленкарбонат), амід складного поліефіру, со-полі(простий ефірскладні ефіри) (наприклад, РЕО/PLA), поліфосфазени, біомолекули (такі як фібрин, фібриноген, целюлоза, крохмаль і колаген), гідрофільні полімери, такі як гідрофільні гідрогелі, зшитий полівініловий спирт, неопреновий каучук, бутиловий каучук, гідроксил-кінцеві органополісилоксани з типом вулканізації при кімнатній температурі, які твердитимуться до еластомерів при кімнатній температурі з наступним додаванням агентів, що зшивають, у присутності каталізаторів твердіння, одно- або двокомпонентні диметилполісилоксанові композиції, що твердитимуться за допомогою гідросилілування при кімнатній температурі або при підвищених температурах, а також їх суміші. Краща полімерна композиція містить еластомер на основі силоксану, термопластичний поліуретановий силіконовий еластомер або суміш щонайменше двох з них. Додаткові зразкові природні або синтетичні матеріали включають такі матеріали, як полі(бутилметакрилат), пластифікований найлон, пластифікований м'який найлон, пластифікований полі(етилентерефталат), природний каучук, полі(ізобутілен), полі(вінілиденхлорид), зшитий полі(вінілпіролідон), полі(трифторхлоретилен), суміші полі(етилену) і співполімеру етилену з вінілацетатом, вініліденхлорид акрилонітрил, вінілхлорид діетилфумарат, силіконові каучуки, силиконкарбонатні співполімери; полі(арилени), полі(карбонати), співполімер етилен-вінілового спирту, природна камедь, поліалкілціаноакрилу, карбоксивініловий полімер і колаген. 8 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Кращими матеріалами, особливо для виготовлення резервуара, серцевини й мембрани, є еластомер-утворюючі силіконові композиції, які зшиваються, наприклад, при нагріванні, без одержання летучих побічних продуктів. Відсутність летучих побічних продуктів спрощує процес виробництва, дозволяючи робити більш точне виготовлення устроїв стосовно їхньої форми й розміру. Внаслідок можливості складання композицій, які зшиваються при більш низьких температурах, найбільш кращими композиціями є ті силіконові композиції, які зшиваються за допомогою реакції ненасичених вінільних груп. Особливо переважними є ті композиції, які містять один або більш органополісилоксанів, що мають на молекулу, щонайменше, дві пов'язані із кремнієм груп, що мають аліфатичну ненасиченість, кремнійорганічна сполука, що зшиває, має, щонайменше, два пов'язані із кремнієм атоми водню й каталізатор, наприклад, з'єднання або комплекс платини, які ініціюють реакцію між ненасиченими групами й зв'язаних із кремнієм водневоутримуючими групами. Сполука або комплекс платини являють собою, наприклад, хлорплатинову кислоту, ацетилацетонат платини, комплекс платини з ненасиченими з'єднаннями, такими як етилен, пропиляний, органовінілсилоксани й стирол, метилдиплатину й Pt(CN) 3. Композиція може містити інгібітор каталізатора, наприклад, алкінільна сполука, наприклад, ацетиленненасичений вторинний або третинний спирт, такий як етинілциклогексанол. Аліфатичне ненасичені групи є переважно термінальне ненасиченими. Слід розуміти, що термін "еластомер на основі силоксану" охоплює еластомери, отримані з полі(дизаміщених силоксанів), де заступники в основному являють собою нижчі алкільні, переважно алкільні групи з 1 до 6 атомів вуглецю або фенільні групи, де зазначені алкіл або феніл можуть бути заміщеними або незаміщеними. Широко застосовуваний і кращий полімер цього типу являє собою полі(диметилсилоксан) (ПДМС). Композиція еластомеру може також бути обрана із групи, що полягає з - композиції еластомеру, що містить полі(диметилсилоксан (ПДМС), - композиції еластомеру, що містить еластомер на основі силоксану, що містить 3,3, 3трифторпропільні групи, приєднані до атомів кремнію силоксанових структурних одиниць, - композиції еластомеру, що містить групи полі(алкіленоксиді), причому зазначені групи полі(алкіленоксиду) представлені у вигляді алкокси-кінцевих щеплень або блоків, зв'язаних зі структурними одиницями полісилоксану за допомогою кремній-вуглецевих зв'язків, або у вигляді суміші цих форм, і - комбінації, щонайменше, двох з них. Відповідно до кращого варіанта здійснення винаходу, в еластомері на основі силоксану від 1 до приблизно 50 % замісників, приєднаних до атомів кремнію структурних одиниць силоксану, являють собою 3,3,3-трифторпропільні групи. Процентний вміст замісників, які являють собою 3,3,3-трифторпропільні групи, може становити, наприклад, 5-40 %, 10-35 %, 1-29 % або 1549,5 %. Один полімер цього виду, у якім приблизно 50 % метильних замісників по атомах кремнію заміщено на 3,3,3-трифторпропільні групи, є комерційно доступним. Термін "приблизно 50 %” означає, що ступінь 3,3, 3-трифторпропільного заміщення в дійсності рівна десь нижче 50 %, оскільки полімер повинен містити певна кількість (приблизно 0,15 % замісників), що зшивають груп, таких як вінільна або вініл-кінцева групи. Відповідно до ще одним кращим варіантом здійснення винаходу, еластомер на основі силоксану містить групи полі(алкіленоксиду) таким чином, що групи полі(алкіленоксиду) представлені в зазначеному еластомері у вигляді або алкокси-кінцевих щеплень структурних одиниць полісилоксану або у вигляді блоків, причому зазначені щеплення або блоки зв'язані зі структурними одиницями полісилоксану за допомогою кремній-вуглецевих зв'язків. Переважно, групи полі(алкіленоксиду), згадані вище, являють собою групи полі(етиленоксиду) (ПЕО). У полімерній композиції серцевини або мембрани пропорція полісилоксану, що містить групи полі(алкіленоксиду), наприклад, полідиметилсилоксану, що містить групи полі(етиленоксиду) у вигляді алкокси-кінцевих щеплень або блоків, які зв'язані зі структурними одиницями полісилоксану за допомогою кремній-вуглецевих зв'язків (співполімер ПЕО-б-ПДМС) може змінюватися від нуля до 80 % від загальної кількості полімерів, але може, природно, бути вище. Структурна цілісність матеріалу може бути посилена за допомогою додавання матеріалу у вигляді часток, такого як оксид кремнію або діатомітова земля. Еластомери можуть також бути змішані з іншими добавками, щоб регулювати гідрофільні або гідрофобні властивості еластомеру, у той же час беручи до уваги необхідність того, щоб усі добавки були біосумісними й нешкідливими для пацієнта. Серцевина або мембрана можуть також містити додатковий матеріал для подальшого регулювання швидкості вивільнення одного або декількох терапевтичних речовин, наприклад, агентів, що утворюють комплекси, таких як похідні циклодекстрину для регулювання первісного викиду речовини до прийнятного або бажаного 9 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рівня або складний ефір жирної кислоти, що переважно містить від 2 до 20 атомів вуглецю. Також можуть бути додані допоміжні речовини, наприклад, такі як тенсиди (поверхнево-активні речовини), протиспінюючі агенти, солюбілізатори або сповільнювачі абсорбції або суміш будьяких двох або більш таких речовин для додання бажаних фізичних властивостей корпусу системи доставки. На додаток, полімерний матеріал може містити інший матеріал, який може, наприклад, застосовуватися для ідентифікації або виявлення внутрішньоматкової системи, такий як металеві або магнітні частки або рентгеноконтрастне середовище, як сульфат барію. Природно, що можлива будь-яка підходяща конструкція системи доставки або будь-яка комбінація структури, і вони перебувають у межах обсягу винаходу. Було виявлено, що зусилля при введенні внутрішньоматкових устроїв (ВМП) і систем (ВМС) залежать від матеріалів і лінійних розмірів пристрою, характеристик конструкції, таких як контур провідного краю й від конструкції, лінійних розмірів і властивостей матеріалу пристрою для введення. Спостерігали, що зусилля, викликувані процесом видалення пристрою, залежать від лінійних розмірів, гнучкості й конструкції ВМС. Вищезгадані зусилля можуть бути причиною болю під час уведення й видалення, а також впливати на комфорт при носінні під час використання системи. Крім того, також уважаються, що лінійні розміри й матеріал ВМС можуть впливати на комфорт при носінні ВМС, коли її поміщають у матку. На додаток, занадто великий розмір ВМП щодо порожнини матки асоційований з ризиком ускладнень, таких як виштовхування ВМП або підвищена кровотеча. Попередні тести, проведені із внутрішньоматковими системами сьогодення винаходи, підтвердили, що існуючі відносно прості тренувальні моделі для анатомії тазової галузі, надають недостатню реальну ситуацію й, що такі підходящі фантоми для анатомії жіночої репродуктивної системи не існують. Отже, для тестування властивостей внутрішньоматкових систем і для забезпечення наукового базису для оцінки й розробки оптимальної конструкції й проекту цих систем, щоб досягти максимального комфорту при носінні й відповідного позиціонування системи в матки, застосовували віртуальне моделювання за допомогою комп'ютера й були розроблені доречні функціональні моделі для лабораторного тестування. Була розроблена модель із типовою анатомією жіночої тазової галузі, включаючи ознаки матеріалів, яка забезпечувала тактильний зворотний зв'язок, подібну з такий, що відбувається в ситуації in vivo, і її виготовили виливком внутрішніх частин за допомогою використання різних полімерів, щоб одержати настільки реалістичне відчуття, наскільки можливо. Застосовували взаємозамінні елементи шийки матки й матки, що мають різні розміри й форми, а також різноманітні положення (антеверсія, ретроверсія), щоб регулювати й заміняти анатомію й забезпечити імітацію повного діапазону анатомії жіночої тазової галузі. Також може бути відрегульована флексія, тобто область петлі між шийкою матки й тілом матки, щоб дозволити провести порівняння зусиль уведення й видалення, що викликають біль під час цих процедур, відповідно. З моделями для тестування можуть бути імітовані типові анатомічні ознаки, які впливають на критичні ознаки пристрою з погляду зусиль уведення й видалення, а також зусиль, надаваних при розміщенні in situ у матці. Моделі для тестування також уможливлюють забезпечити модифікації для імітації екстремальних анатомічних ситуацій і зрівняти властивості й поведінка цих систем з існуючими внутрішньоматковими пристроями й внутрішньоматковими системами. Моделі також дозволяють проводити установку in vitro для повторюваного відносного характеристичного тестування з можливістю включати тканини тварини для абсолютного тестування. Тиск, здійснений внутрішньоматковою системою на стінки матки й шейку, оцінювали, використовуючи модель для лабораторного тестування й віртуальне моделювання за допомогою комп'ютера. Коректне позиціонування й тенденцію до виштовхування можна вивести на підставі відносних зусиль, які виявляє система на дно матки, стінки матку й шейку. Експерименти, проведені з моделями для лабораторного тестування, підтвердили, що зусилля при введенні в першу чергу залежать від лінійних розмірів, характеристик конструкції й властивостей матеріалу внутрішньоматкової системи. Зусилля, необхідні для видалення внутрішньоматкової системи, що представляють схильність системи до виштовхування, залежать від лінійних розмірів, гнучкості й конструкції ВМС. Внутрішньоматкові системи відповідно до даного винаходу мають корпус зі згладженими поверхнями й м'яку кривизну без яких-небудь гострих деталей, які могли б викликати ушкодження матки. Отже, вони особливим чином задовольняють вимогам, пропонованим до ідеальної внутрішньоматкової системи. Відповідно до винаходу, було виявлено, що внутрішньоматкові системи, що мають безперервний замкнений каркас, виявляють відносно низькі тиски, що дозволяє припустити, що 10 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вони є більш комфортабельними, чому більшість існуючих внутрішньоматкових устроїв і систем. Внутрішньоматкові системи, що мають, наприклад, каркас, за формою близький до природної форми матки, в імітаційних тестах проявляють себе, що як шукають дно матки, на противагу системам, що мають по суті каркаси у формі кола. Особливо багатокутні каркаси, такі як трикутні й п'ятикутні, а також каркаси з формою щита або мигдалю, тобто ті каркаси, які звужуються в напрямку до шийки матки, у цілому, виявляють більшу частину загального зусилля на дно матки, таким чином, маючи дуже низьку тенденцію до виштовхування або не маючи її. Додатково, ці каркаси мають знижений виступ у маточно-трубкові з'єднання й, отже, зовсім не дратують стінки матки. Більш круглі форми, які мають тенденцію розширюватися або подовжуватися вниз або в обох напрямках і натискають на шийку матки, мають більш високу тенденцію до виштовхування. Розмір внутрішньоматкової системи, природно, є важливим чинником. Багатокутні каркаси, що мають закруглені кути, наприклад, мигдалеподібні й у формі щита, які навмисно моделювали дуже великими для матки, мають схильність до подовження й додатку тиску як на дно матки, так і на шийку. Деякі каркаси з пошуком дна матки, хоча вони не виявляють тиски на шийку, можуть прикладати високе зусилля на верхні стінки матки, особливо, якщо верхня частина каркаса є дуже твердою або щодо великої. Ця проблема, що погіршує властивості відповідності, може бути переборена за допомогою оптимізації розміру каркаса й вибору підходящого матеріалу для каркаса. Більш плоский поперечний переріз багатокутного каркаса, на противагу по суті круглому поперечному перерізу, має тенденцію збільшувати пам'ять пристрою й зусилля відкриття й приводить до більш низьких тисків на матку, що дозволяє припустити, що конструкція, заснована на цій формі, може проявляти як пошук дна матки, так і високі властивості відповідності. Додатково, змінний поперечний переріз каркаса, наприклад, з локалізованим тоншанням по кутах багатокутного каркаса, може застосовуватися для зниження твердості. Способи виробництва Внутрішньоматкові системи відповідно до винаходу можуть бути отримані за допомогою способів, добре відомих у даній галузі. Можуть застосовуватися різноманітні методи термопластичної обробки, що включають, наприклад, екструзійні методи, такі екструзія, зекструзія, багатошарова екструзія, багатопросвітна екструзія і т.д. і методи формування, такі як відцентрове лиття й литьєвє формування, включаючи технологію лиття зі спільною інжекцією або послідовною інжекцією, ламінарне литьєвє формування, де бажаними є багатошарові структури, пресування або будь-які інші відповідні способи, відомі в даній галузі. Бажана геометрія внутрішньоматкової системи може бути досягнута за допомогою використання литьєвих форм із відповідно підібраними розміром і формою або екструзійних голівок. Каркас і резервуар можуть бути виготовлені роздільно з наступним їхнім складанням, одночасно або послідовно. Литьєвє (інжекційне) формування одного або більш полімерних матеріалів і термореактивних матеріалів, зокрема, може застосовуватися для ефективного одержання каркаса, резервуара, що містить мембрану й серцевину, що необов'язково містить активний агент або повної внутрішньоматкової системи, що містить каркас і резервуар. Полімерна композиція може бути інжектована в порожнину литьєвої форми бажаної форми послідовно за допомогою одного або більш литьєвого сопла або шприців або одночасно з використанням литьєвого сопла зі спільною інжекцією, що має два аксіально симетричних отвору. Форма може мати здатність робити більш одного виробу в даний цикл литьєвого формування за допомогою застосування безлічі порожнин форми. Литьєві форми і їх конструкції є добре відомими в даній галузі, і можуть бути обрані або адаптовані для одержання бажаної фізичної форми продукту. Ще один кращий спосіб виробництва містить у собі екструзію. Обрану полімерну композицію екструдують через підходящу голівку для утвору стержнеобразного або трубкообразного екструдату бажаний діаметр, що має, і форму поперечного перерізу. Волокно нарізають на шматочки, що мають відповідну довжину, необхідну для утвору каркаса, резервуара або засобу підтримки для каркаса, причому кожний має бажані розмір і форму. Шматочки можуть потім бути зібрані будь-яким образом за допомогою застосування різних способів, придатних для даної мети, наприклад, за допомогою розміщення шматочка або шматочків у литьєву форму, яка має бажану форму для одержання стержнеобразного резервуара, що має одну або більш серцевин, або безперервного замкненого каркаса, описаного вище. Кінці екструдованих шматочків можуть бути відповідно з'єднано один з одним з використанням засобів з'єднання. Засіб з'єднання може являти собою будь-який спосіб, механізм, пристрою або матеріал, відомі в даній галузі, для зв'язування матеріалів або структур разом. Зразкові засоби з'єднання включають, наприклад, литьєвє формування, методи зварювання, такі як метод зварювання 11 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гарячим газом, добре відомий у даній галузі, зв'язування розчинником, з'єднання за допомогою адгезиву, застосування шару неотверділої, композиції, що утворює, що зшивається еластомер, плавлення при нагріванні, зв'язування при нагріванні й т.п. При виробництві каркаса, полімерна речовина повинна бути досить м'яким, коли стає сухим, щоб забезпечити згинання стрижнів і формування з них кінцевої форми каркаса. Трубчасті елементи каркаса можуть також бути з'єднані в замкнену систему за допомогою застосування втулки або обмежника, зроблених з інертного біосумісного матеріалу. Прикладам підходящого матеріалу є метали, такі як золото, срібло або срібні сплави, тантал, платина, скло або керамічний матеріал або будь-які підходящі матеріали. За бажанням, може застосовуватися біосумісний адгезив для кращої герметизації або кращої адгезії втулки або обмежника до елемента каркаса. Полімерний шар, мембрана або плівка можуть бути нанесені на каркас, серцевину або набір серцевин відповідно до відомих способів, такими як за допомогою застосування способів екструзійного або литьєвого формування, покриття, напилювання або занурення. покриття, що переривається, може застосовуватися для одержання резервуарів з герметично закритими кінцями. У якості альтернативи може використовуватися попередньо виготовлена мембранна трубка. Трубку спочатку розширюють механічно, наприклад, за допомогою підходящого пристрою, або за допомогою застосування стисненого газу, такого як повітря, або за допомогою набрякання трубки в підходящому розчиннику, такому як циклогексан, диглим, ізопропанол або в суміші розчинників, де потім набряклу мембрану встановлюють на серцевину. Коли розчинник випаровується, мембрана натягається на серцевину. Резервуари, що містять кілька серцевин або елемент каркаса, що полягає з більш, ніж одного сегмента, можуть також бути отримані, наприклад, за допомогою використання способу соекструзії, описаного в патенті Фінляндії FI 97947. Полімер або полімерну композицію обробляють до бажаних форми й розміру, використовуючи відомі способи екструзії. Мембранний шар може потім бути нанесений на попередньо виготовлені серцевини з підходящим розміром, з наступними або ще однією серцевиною або порожнім простором, заповненим повітрям, яке під час процесу екструзії буде заповнено матеріалом мембрани. Засобу підтримки можуть складатися із твердого матеріалу або бути порожніми, і можуть бути отримані подібним образом. Резервуар може практично перебувати в будь-якій крапці усередині каркаса, причому, щонайменше, один кінець резервуара з'єднаний з будь-якою крапкою на внутрішній поверхні каркаса, за допомогою використання декількох альтернативних способів. Для досягнення простого введення, резервуар переважно прикріплюють до верхній або нижньої частини каркаса або до обом частинам. Каркас або резервуар містять засобу втримання або блокування для фіксації й утримання резервуара й для запобігання його зісковзування. Резервуар може бути закріплений на каркасі з використанням різних способів. Каркас може, наприклад, містити подовжене розширення у формі металевих або полімерних штифта, серцевини, стрижня або шипу або т.п. у підходящій крапці, на якій збирають порожній трубкообразний резервуар, переважно спочатку розширюючи певною мірою діаметр трубки резервуара, наприклад, використовуючи тиск або набрякання в розчиннику, і потім шляхом простого прослизання резервуара на розширення або вводячи розширення в порожній резервуар. Розширення краще є гнучким, щоб полегшити складання резервуара на ньому. Після того, як резервуар зібраний, вільний кінець подовженого розширення може бути, наприклад, формований нагріванням для створення деталі фізичного втримання для механічного втримання резервуара й запобігання його зісковзування. Щоб удержати резервуар на місці, розширення може також містити засіб блокування підходящої форми або стопор, над яким уводять набряклий резервуар. Каркас може також містити металеве або полімерний засіб підтримки, який згинають по кінцях для утвору стериженьобразних розширень, на яких резервуар збирають або відливають. Кінці відкритого каркаса або половин каркаса можуть бути введені в резервуар для з'єднання резервуара й каркаса разом, таким чином, формуючи внутрішньоматкову систему, що має безперервний замкнений каркас. Кінці відкритого каркаса можуть також бути зігнуті для утвору розширень, на яких резервуар збирають або відливають. Додатково, резервуар може бути виготовлений за допомогою покриття розширення полімерним шаром, що містять терапевтично активна речовина, за допомогою використання литьєвого формування, занурення, напилювання й т.п. Інші способи для прикріплення резервуара до каркаса включають, наприклад, відомі методи зварювання, застосування адгезиву, застосування спеціальних металевих або полімерних вставок, затисків, коннекторів, адаптерів, засобів типу прищіпки або т.п. Внутрішньоматкова 12 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 система може також бути виготовлена за допомогою використання металевих або полімерних чашечки, заглушки або муфти які механічно втримують резервуар, нитки й каркас або кінці елемента відкритого каркаса. Чашечка, заглушка або муфта можуть бути нарифленими по внутрішній поверхні для зниження "прилипання" і для забезпечення більш простого роз'єднання. У цьому випадку нитки переважно протягнені через підставу чашечки. Ці способи є особливо придатними для застосування із твердими резервуарами, тобто резервуарами, що не мають полою, трубкообразної структури. Завершена внутрішньоматкова система може додатково бути виготовлена за допомогою використання, наприклад, методів литьєвого формування. Каркас відповідно до винаходу може в більшості випадків бути виготовлений з будь-яким розміром на вимогу. Для оптимального функціонування й комфорту при носінні точний розмір залежить від ссавця й конкретного застосування, і розмір повинен бути таким, щоб система не мала тенденції рухатися або обертатися усередині порожнини матки середнього розміру. Для жінок зовнішній діаметр каркаса звичайно рівний від 18 до 42 мм, переважно від 20 до 38 мм або від 22 до 36 мм. Діаметр поперечного перерізу звичайно рівний від 0,5 до 10 мм, переважно від 1 до 6 мм і більш переважно від приблизно 1,5 до 4 мм. Лінійні розміри резервуара залежать від застосування, у якім внутрішньоматкова система за винна використовуватися. Лінійні розміри системи доставки, що містить лікарський засіб, залежать від очікуваної швидкості вивільнення терапевтично активної речовини й очікуваного терміну служби внутрішньоматкової системи. Звичайно, зовнішній діаметр резервуара або висота й ширина у випадку плоского або прямокутного резервуара, можуть змінюватися від 0,5 до 5 мм, переважно від 1 до 3,5 мм. Якщо резервуар виготовляють за допомогою способів покриття, товщина стінки може становити від 0,01 до приблизно 5 мм, переважно від 0,2 до 3,5 мм. Довжина резервуара може змінюватися від 0,5 мм аж до внутрішнього діаметра каркаса, переважно від 15 до 36 мм. Товщина полімерного шару, мембрани або плівки, у які укладена серцевина, є такий, що вони можуть бути виготовлені в межах прийнятних допусків способами, відомими в даній галузі, і зручним образом перебуває в інтервалі від 0,01 до 1,0 мм, переважно від 0,1 до 0,6 мм. Товщина полімерного шару, що розділяє серцевини може становити приблизно від 0,01 до 5 мм. Внутрішньоматкові системи доставки відповідно до винаходу можуть бути виготовлені асептичне або можуть бути стерилізовані з використанням різних способів, наприклад, фізичної, хімічної або технічної стерилізації. Каркас переважно виготовляють за допомогою литьєвого формування, застосовуючи різні способи й інструменти, що мають підходящі форму й розмір. Резервуар відповідно до даного винаходу може бути легко виготовлений у відповідності зі стандартними методами. Як тільки зроблений вибір полімерної композиції серцевини або серцевин, бажана форма резервуара досягається, наприклад, за допомогою лиття, литьєвої екструзії або інших відповідних процесів. Коли матеріал серцевини містить полімери, такі як силіконові еластомери, може бути необхідна додаткова стадія отвердіння. Шар мембрани або плівки потім наносять на, таким чином, сформовану серцевину, за допомогою застосування відповідного способу, обговорюваного вище, наприклад, набрякання попередньо виготовленої полімерної трубки в підходящому розчиннику або використання механічного розтягання, розміщення її поверх серцевини й, дозволяючи полімеру висохнути на місці або за допомогою занурення, обгортання, ламінування або відповідно до інших відомих методів. Терапевтично активна речовина в дрібно подрібненому або навіть мікронізованому виді буде замішано в полімерному матеріалі серцевини перед обробкою для досягнення по суті однорідної дисперсії. Кваліфікований фахівець у даній галузі здатний легко вибрати геометрію пристрою й полімерну композицію таким чином, щоб досягалося бажане добове вивільнення, щонайменше, одного фармакологічне активного агента, і визначити кількість терапевтично активної речовини, необхідного для кожного конкретного застосування й для бажаного часу тривалості. Тут термін "геометрія" пристрою в першу чергу й конкретно охоплює загальні лінійні розміри й форму резервуара, тобто діаметр поперечного перерізу або висоту й ширину, а також довжину. У зв'язку з винаходом можуть застосовуватися різноманітність різних терапевтично активних або профілактичних речовин. "Терапевтично активна речовина" позначає будь-яка речовину або сіль, його складний ефір або проліки, які за допомогою введення в матку здатні забезпечувати захист або лікувати хворобливий стан організму людину або тварину. "Профілактична речовина" позначає будь-яка речовину (або його сіль або проліки) ефективне при захисті проти хворобливого стану організму людину або тварину, переважно організму 13 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 людину. Активна речовина (речовини) можуть являти собою гідрофільні або ліпофільні матеріал(и). Підходящі терапевтично активні або профілактичні речовини для застосування в справжньому винаході включають, але не обмежені ними, що випливають: гормони, стероїди, контрацептивні лікарські засоби, ліки для гормонозамісної терапії, селективні модулятори рецепторів андрогенів (SARM), ліки для лікування предменструального синдрому, ліки для лікування ендометріозу, ліки для лікування фіброїдів (лейоміоматоз і лейоміосаркома матки), ліки для розкриття шийки матки/індукції пологів, селективні модулятори рецепторів естрогенів (SERMs), селективні модулятори рецепторів прогестинів (SPRM), протималярійні речовини, ліки проти остеопорозу, антипрогестину, інгібітори ароматази, кістковоактивні речовини, речовини проти нетримання сечі, інгібітори повторного захоплення серотоніну (SSRIs), ліки для лікування урогенітальних порушень, протиблювотні ліки, антагоністи 5НТ3, фактори проти ангіогенезу, фактори росту, ферменти, анестетики, анальгетики, антикоагулянти й тромболітичні речовини, протизапальні речовини, протимікробні засоби, речовини проти найпростіших, противірусні речовини, нейролептичні й антипсихотичні ліки, антагоністи й агоністи опіатів, антифіброїдні речовини, антигіпертезиви, інгібітори ангіотензину, речовини проти найпростіших, ліки для лікування залежності, антіангіогенні фактори, антибактеріальні речовини, протиракові хіміотерапевтичні речовини, протигрибкові засоби, антиоксиданти, діуретики, ліки для центральної нервової системи, фібринолітичні речовини, акцептори вільних радикалів, речовини для генної терапії, фактори росту, нейротрофічні фактори, пептиди, речовини для фотодинамічної терапії, білки, симпатоміиметичні речовини інгібітори тромбіну, тромболітичні речовини й комбінація, щонайменше, двох з них. Терапевтично активні речовини, особливо придатні для застосування в справжньому винаході, включають гестагени, обрані із групи, що містить левоноргестрел, норгестимат, норетистерон, дидрогестерон, дроспіренон, 3-бета-гідроксигестрел, 3-кетодезогестрел (=етоногестрел), 17-деацетилноргестимат, 19-норпрогестерон, ацетоксипрегненолон, алілстренол, амгестон, хлормадинон, ципротерон, демегестон, дезогестрел, діеногест, дигідрогестерон, диметистерон, етистерон, етинодіолдіацетат, флурогестонацетат, гастринон, гестоден, гестринон, гідроксиметилпрогестерон, гідроксипрогестерон, лінестренол (=ліноестренол), мецирогестон, медроксипргестерон, мегестрол, меленгестрол, номегестрол, норетиндрон (=норетистерон), норетинодрел, норгестрел (включаючи d-норгестрел и dlноргестрел), норгестріенон, норметистерон, прогестерон, квінгестанол, (17альфа)=17-гідрокси11-метилен-19-норпрегна-4,15-діен-20-ін-3-он, тиболон, тримегестон, алгестону ацетофенид, несторон, промегестон, 17-гідроксипрогестеронестер, 19-нор-17-гідроксипрогестерон, 17альфа-етиніл-тестостерон, 17-альфа-етиніл-19-нор-тестостерон, d-17бета-ацетокси-13-бетаетил-17альфа-етиніл-гон-4-ен-3-оноксим, танапрогет або естрогени, обрані з групи, утримуючі етинілестрадіол, местранол, квінестранол, естрадіол, естрон, естран, естіол, естетрол, сполучені еквінові естрогени. Кількість терапевтично активної речовини, включеного в резервуар системи доставки змінюється залежно від конкретної терапевтично активної речовини, бажаного терапевтичного ефекту й часу, протягом якого очікується надання терапії системою. Резервуари з мінливими розмірами й формами можуть бути складені для введення дозувань для різних терапевтичних областей. Верхня межа кількості терапевтично активної речовини залежить від розміру резервуара. Нижня межа залежить від активності терапевтично активної речовини й від очікуваного часу вивільнення. Кваліфікований фахівець у даній галузі могтиме легко визначити кількість терапевтично активної речовини, необхідного для кожного конкретного застосування системи доставки. Переважно, кількість терапевтично активної речовини змінюється між майже нулем і 70 мас%, коли його замішують у полімерну композицію, кращу кількість становить між 20-60 мас%. Інші можливі інтервали терапевтично активної речовини становлять 0,5-70 мас%, 5-65 мас%, 10-50 мас%, 25-70 мас%, 50-60 мас% і 40-50 мас%. На підставі вищенаведеного, додатковою метою винаходу є спосіб виготовлення внутрішньоматкової системи, що має замкнений безперервний каркас і резервуар, з'єднаний з каркасом, зазначений спосіб містить у собі литьєвє формування, екструдування або пресування каркаса й резервуара одночасно або за допомогою використання послідовного процесу, що включає в себе стадії одержання каркаса, одержання першої композиції, що містить терапевтично активний агент і полімерну композицію для надання серцевини, одержання другої композиції, що містить полімерну композицію для надання мембрани, у яку укладена серцевина, об'єднання серцевини й мембрани з одержанням резервуара й з'єднання разом резервуара й каркаса. Механічне тестування каркасів 14 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Механічні властивості внутрішньоматкових систем і, особливо, каркаса, повинні забезпечувати оптимальну сумісність із маткою й прийнятність для користувача. Якщо механічна міцність є занадто низкою, система може або виштовхуватися з матки або бути схильної до розриву. Якщо механічна міцність є занадто високої, відсутність гнучкості пристрою може викликати подразнення або виразка тканини матки. Отже, механічні характеристики, гнучкість і пам'ять каркасів оцінювали, використовуючи стандартні способи стиску, описані в літературі. Гнучкість тестували для характеризації властивості каркаса пручатися низкою й помірної короткочасної деформації. Пам'ять вимірювали для характеризації здатності каркаса відновлювати свою форму після різкого стиску. Винахід далі ілюстрований наступними прикладами. Приклад 1 Одержання серцевини 98,8 масових частин полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксана) і 1,2 масових частин пасти дихлорбензоїлпероксид-полідиметилсилоксану (50 % дихлорбензоїлпероксиду) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Суміш екстрадують з утвором стрижня із зовнішнім діаметром, рівним 1,8 мм, і твердитимуть нагріванням при +150(С протягом 15 хвилин, під час яких відбувається зшивка. Зшиту серцевину нарізають до довжини 23 мм. Одержання мембрани 100 масових частин наповненого оксидом кремнію полі(трифторпропілметилсилоксан-совінілметилсилоксану), у якім зміст структурних одиниць трифторпропіл-метилсилоксану становило 99 моль %; тобто ступінь трифторпропільного заміщення рівна 49,5, % і 1,2 масових частини пасти дихлорбензоїлпероксид-полідиметилсилоксану (50 % дихлорбензоїлпероксиду) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Суміш екструдують у трубкоподібну форму з товщиною стінки, рівної 0,22 мм і твердитимуть нагріванням. Одержання резервуара Мембранній трубці 25 мм дають набрякнути із циклогексаном і натягають її на серцевину. Циклогексану дають упаритися. Кінці резервуара замикають за допомогою силіконового адгезиву. Приклад 2 Одержання серцевини Серцевину, що має довжину 18 мм, одержують відповідно до Прикладу 1. Одержання мембрани 99 масових частин наповненого оксидом кремнію полі(диметилсилоксан-совінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту) і 0,03 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 0,6 частин агента, що зшиває, полі(гідридметилсилоксан-содиметилсилоксану) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Матеріал мембрани екструдують у трубкоподібну форму з товщиною стінки, рівної 0,3 мм, і твердитимуть нагріванням. Приклад 3 Одержання серцевини 99,6 частин промислового полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 0,4 частини агента, що зшиває, полі(гідридметилсилоксан-со-диметилсилоксану), 0,02 частини інгібітору етинілциклогексанолу й 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту) у вініл-метил-силоксані змішують у мішалці. Суміш екструдують у трубкоподібну форму з товщиною стінки, рівної 0,7 мм і зовнішнім діаметром, рівним 2,6 мм. Екструдат твердитимуть нагріванням при +115 °C протягом 30 хвилин, охолоджують і нарізають до довжини 30 мм. Одержання мембрани 9 частин мультиблокового α,ω-дивінілефіркінцевого полі(етиленоксид)-bполі(диметилсилоксану) (ПЕО-b-ПДМС), 89 частин наповненого оксидом кремнію полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту), 0,03 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 2 частини агента, що зшиває, полі(гіидридметилсилоксан-со-диметилсилоксану) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Суміш екструдують у трубкоподібну форму з товщиною стінки, рівної 0,15 мм і твердитимуть нагріванням. Одержання внутрішньоматкової системи Мембранній трубці, що має довжину 3,1 мм дають, набрякнути в ізопропанолі й натягають на серцевину. Циклогексану дають випаруватися. Далі резервуару дають набрякнути в ізопропанолі й натягають на подовжене розширення каркаса, що містить композицію термопластичного поліуретану. Циклогексану повторно дають випаруватися. Приклад 4 15 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 48,5 частин (ПЕО-b-ПДМС), 49 частин полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту), 0,02 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 2,4 частини агента, що зшиває, полі(гідридметилсилоксан-со-диметилсилоксану) змішують в 2вальцьовій дробарці. Суміш екструдують з утвором стрижня із зовнішнім діаметром 2,1 мм і твердитимуть нагріванням при +150 °C протягом 15 хвилин, під час яких відбувається зшивка. Зшиту серцевину нарізають до довжини 15 мм. Другу серцевину одержують відповідно за Прикладом 3. Зшита серцевина, що має зовнішній діаметр 2,1 мм нарізають до довжини 10 мм. Одержання мембрани й резервуара 9 частин ПЕО-b-ПДМС, 89 частин наповненого оксидом кремнію полі(диметилсилоксан-совінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту), 0,03 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 2 частини агента, що зшиває, полі(гідридметилсилоксан-содиметилсилоксану) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Матеріал мембранного покриття екструдують на отримані вище дві серцевини за допомогою послідовного введення їх у внутрішнє сопло. Сформована товщина стінки мембрани рівна 0,2 мм. Одержання внутрішньоматкової системи Нитку спочатку зв'язують петлею навколо трикутного каркаса й кінці нитки потім пропускають через отвір у дні срібної чашечки. Далі резервуар поміщають усередину каркаса на верхню частину дна. Верхню частину дна каркаса з резервуаром вштовхують у срібну чашечку й нитки щільно затягують, для забезпечення того, що три частини локалізовані, і зав'язують вузол для закріплення складання. Нитки потім підріжуть до відповідної довжини. Приклад 5 Одержання серцевини 48,5 частин ПЕО-b-ПДМС, 49 частин полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (реагенту), 0,02 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 2,4 частини агента, що зшиває, полі(гідридметилсилоксан-со-диметилсилоксану) змішують в 2вальцьовій дробарці. Суміш екструдують для одержання плоского, прямокутного стрижня зі злегка закругленими кутами й твердитимуть нагріванням при +15 °C протягом 15 хвилин, під час яких відбувається зшивка. Зовнішні діаметри серцевини становлять 0,9 мм (висота) і 2,1 мм (ширина). Зшиту серцевину нарізають до відрізків довжини 22 мм. Одержання внутрішньоматкової системи Для одержання резервуара серцевину покривають зануренням за допомогою мембрани із ПДМС стінки, що має товщину, рівну 0,22 мм. П'ятикутний каркас із закругленими кутами одержують із термопластичного поліуретану за допомогою литьєвого формування. Резервуар з'єднують із верхньою частиною каркаса, використовуючи модифікований електричний коннектор. Верхівку затиску або петель коннектора зв'язують петлею над каркасом і міцно затягують навколо каркаса. Інший кінець, вушко, затримують за резервуаром, який утримується на місці затисками витка коннектора навколо резервуара. Приклад 6 Одержання серцевини 54 частини промислового полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 45,5 масових частин левоноргестрелу, 0,4 частини агента, що зшиває, полі(гідрометилсилоксан-содиметилсилоксану), 0,02 частини інгібітору етинілциклогексанолу й 10 чнм Pt-каталізатора (категорії для реакцій) у вініл-метил-силоксані змішують у мішалці. Суміш екструдують, твердитимуть нагріванням при +115 °C протягом 30 хвилин і охолоджують. Зшиту серцевину, що має внутрішній діаметр 2,2 мм нарізають до довжини 20 мм. Одержання мембрани 27 частин мультиблокового α,ω-дивінілефіркінцевого полі(етиленоксид)-bполі(диметилсилоксану) (ПЕО-b-ПДМС), 71 частина наповненого оксидом кремнію полі(диметилсилоксан-со-вінілметилсилоксану), 10 чнм Pt-каталізатора (категорії для реакцій), 0,03 частини інгібітору (етинілциклогексанолу) і приблизно 2 частини агента, що зшиває, полі(гідрометилсилоксан-со-диметилсилоксану) змішують в 2-вальцьовій дробарці. Суміш екструдують у трубкоподібну форму з товщиною стінки, рівної 0,22 мм і твердитимуть нагріванням. Одержання системи доставки Мембрані давали набрякнути в ізопропанолі й натягали на серцевину. Утворений у такий спосіб резервуар приєднували до металевого затиску, міцно зафіксованого на нижній частині п'ятикутного каркаса, що містить термопластичний поліуретановий еластомер. Приклад 7 16 UA 100410 C2 5 10 15 Одержання внутрішньоматкової системи, що містить каркас, резервуар, срібне кільце й нитка для видалення. Каркас одержують литьєвим формуванням. Розплавлений термопластик уводять за допомогою інжекції при високому тиску в литьєву форму, яка має звернену форму каркаса. Відлитий каркас видавлюють із інструмента, коли він охолоджений, ворота й втулку видаляють, і будь-який слід від форми підрізують. Далі срібне кільце й попереднє виготовлений трубкообразний резервуар збирають на центральному штифті каркаса. Вільний кінець центрального штифта далі формують нагріванням для створення фізичного засобу втримання для механічного втримання резервуара й запобігання його від зісковзування. Далі нитку обв'язують петлею через каркас і закріплюють вузлом. Нитки потім підріжуть до відповідної довжини. Слід ураховувати, що способи даного винаходу можуть бути впроваджені у вигляді різноманітності варіантів здійснення, тільки трохи з яких розкриті в даному описі. Для фахівця в даній галузі буде очевидним, що інші варіанти здійснення існують і не являють собою відхилення від сутності винаходу. Таким чином, описані варіанти здійснення є ілюстративними й не повинні розглядатися як обмежувальні. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 20 25 30 35 40 45 50 55 1. Внутрішньоматкова система для довгочасного введення в порожнину матки, яка відрізняється тим, що зазначена внутрішньоматкова система містить резервуар і безперервний, замкнений і гнучкий каркас багатокутної форми, де щонайменше один кінець резервуара з'єднаний із внутрішньою поверхнею каркаса й резервуар містить щонайменше одну терапевтично активну речовину. 2. Внутрішньоматкова система за п. 1, яка відрізняється тим, що каркас є трикутним або п'ятикутним. 3. Внутрішньоматкова система за п. 1 або п. 2, яка відрізняється тим, що каркас і резервуар містять гнучку полімерну композицію. 4. Внутрішньоматкова система за п. 3, яка відрізняється тим, що полімерна композиція містить еластомер на основі силоксану, термопластичний поліуретан, термопластичний поліуретановий еластомер, ЕВА, поліетилен, термопластичний поліуретановий силіконовий еластомер або суміш щонайменше двох з них. 5. Внутрішньоматкова система за п. 4, яка відрізняється тим, що полімерна композиція каркаса й резервуара є однаковою або різною. 6. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що поперечний переріз каркаса є круглим, напівкруглим, овальним, плоским, еліптичним, прямокутним, кутовим, багатокутним або зіркоподібним. 7. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що поперечний переріз резервуара є круглим, овальним, плоским, еліптичним, прямокутним, кутовим, багатокутним або зіркоподібним. 8. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що резервуар містить щонайменше одну серцевину. 9. Внутрішньоматкова система за п. 8, яка відрізняється тим, що щонайменше одна із серцевин резервуара укладена в оболонку з полімерного шару. 10. Внутрішньоматкова система за п. 9, яка відрізняється тим, що полімерні композиції зазначеної щонайменше однієї серцевини й полімерного шару, у який укладена серцевина, є однаковими або різними. 11. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-10, яка відрізняється тим, що каркас містить засіб підтримки, що складається з полімерної композиції або біосумісного металу. 12. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-11, яка відрізняється тим, що вона містить нитки для видалення, розміщення або виявлення системи. 13. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що зазначена система містить щонайменше один засіб посилення зображення для поліпшення виявлення й/або розташування системи. 14. Внутрішньоматкова система за п. 13, яка відрізняється тим, що засіб посилення зображення вибирають із групи, що складається з: a) покриття з інертного металу на щонайменше частині корпуса внутрішньоматкової системи; b) вставок, затисків, кілець або муфт із інертного металу, нерухомо розташованих на корпусі внутрішньоматкової системи; 17 UA 100410 C2 5 10 15 20 25 c) металевих або феромагнітних порошку або частинок або підходящих солей металу або лужного металу, змішаних під час стадії складання вихідних речовин каркаса, серцевини або мембрани внутрішньоматкової системи, і d) металевої чашки, конектора, адаптера, дужки, муфти або тримача, зафіксованих у підходящому положенні на каркасі, які також можуть бути використані для закріплення або приєднання резервуара на каркас. 15. Внутрішньоматкова система за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що каркас або резервуар містять засіб утримання або блокування для втримання резервуара й запобігання його від зісковзування. 16. Спосіб виробництва внутрішньоматкової системи, що має замкнений безперервний і гнучкий каркас багатокутної форми й резервуар, що містить щонайменше одну терапевтично активну речовину, причому цей резервуар з'єднаний із внутрішньою поверхнею каркаса, зазначений спосіб включає литтєвє формування, екструзію або пресування каркаса й резервуара одночасно або за допомогою використання послідовного способу, що включає в себе стадії одержання каркаса, одержання першої композиції, що містить терапевтично активну речовину, і полімерної композиції для представлення серцевини, одержання другої композиції, що містить полімерну композицію для надання мембрани, що містить у собі серцевину, об'єднання серцевини й мембрани з одержанням резервуара й з'єднання разом резервуара й каркаса. 17. Спосіб доставки терапевтично активної речовини особині жіночої статі ссавця, зазначений спосіб містить у собі стадії підготовки внутрішньоматкової системи, що містить безперервний, замкнений і гнучкий каркас багатокутної форми й резервуар, з'єднаний із внутрішньою поверхнею каркаса, де резервуар містить щонайменше одну серцевину, що містить полімерну композицію і терапевтично активну речовину, змішані в ній, розташування й установку внутрішньоматкової системи в матці жіночої особини ссавця протягом періоду часу, достатнього для доставки ефективної кількості терапевтично активної речовини жіночій особині ссавця. 18 UA 100410 C2 19 UA 100410 C2 20 UA 100410 C2 21 UA 100410 C2 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 22