Сигма-ліганди для потенціювання аналгетичного ефекту опіоїдів і опіатів при післяопераційному болю і для послаблення залежності від них

Реферат: Винахід стосується застосування комбінації для одночасного, роздільного або послідовного введення, що включає щонайменше один сигма-ліганд формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один опіоїд або опіат, як лікарського засобу для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. UA 109781 C2 (12) UA 109781 C2 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується застосування лігандів сигма-рецепторів для потенціювання аналгетичного ефекту опіоїдів і опіатів і для зниження залежності від них і комбінації сигмаліганду і опіоїдів або опіатів для застосування в лікуванні болю. Зокрема, даний винахід стосується потенціювання опіоїдної і опіатної аналгезії відносно лікування і/або запобігання післяопераційному болю. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Лікування больових станів має важливе значення в медицині. У даний момент у всьому світі існує потреба в додатковій терапії болю. Наполеглива вимога специфічного лікування больових станів документально підтверджена у великому ряді наукових робіт, які з'явилися останнім часом в галузі застосування аналгетичних засобів. БІЛЬ визначають в Міжнародній асоціації по вивченню болю (IASP) як "неприємне відчуття і емоційне переживання, асоційоване з наявним або потенційним пошкодженням тканин, або ж nd що описується хворим в термінах такого пошкодження" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Хоча він є складним процесом, на який впливають як фізіологічні, так і психологічні чинники, і завжди є суб'єктивним, його причини або синдроми можуть бути класифіковані. Деякі з більшості релевантних підтипів болю являють собою невропатичний біль, алодинію, гіпералгезію і периферичну невропатію. Понад двадцять мільйонів пацієнтів роблять хірургічні операції кожний рік. Постхірургічний біль (що взаємозамінно називається пост-інцизійний біль), або біль, який виникає після хірургічного втручання або травматичного пошкодження, є серйозною і часто неусувною медичною проблемою. Біль звичайно локалізований поблизу місця хірургічного втручання. Постхірургічний біль може мати два клінічно важливі аспекти, а саме, біль в стані спокою, або біль, який виникає в тому випадку, коли пацієнт не рухається, і механічний біль, який загострюється рухом (при кашлі/шмиганні носом, при вставанні з ліжка, фізіотерапії, і тому подібному). Головною проблемою в керуванні постхірургічним болем при обширному оперативному втручанні є те, що лікарські засоби, які використовуються в даний момент, мають ряд значних побічних ефектів, які відстрочують відновлення, подовжують госпіталізацію і піддають деякі групи чутливих пацієнтів ризику серйозних ускладнень. Три основні класи фармацевтичних лікарських засобів, що використовуються для лікування постхірургічного болю, являють собою опіоїдні аналгетичні засоби, анестезуючі засоби місцевої дії і нестероїдні протизапальні лікарські засоби (NSAID). Два з цих класів лікарських засобів, опіоїдні аналгетичні засоби і NSAID, звичайно вводять системно, тоді як анестетичні засоби місцевої дії (наприклад, блокатори каналів) вводять несистемно під час хірургічного втручання. Системне введення лікарських засобів для знеболення після хірургічного втручання є часто неадекватним. Наприклад, системне введення опіоїдів після хірургічного втручання може викликати нудоту, пригнічення функції кишечнику, затримку сечовипускання, пригнічення функції легенів, серцево-судинні ефекти і седативний ефект. Термін "постхірургічний біль" взаємозамінний з термінами "пост-інцизійний біль" або "посттравматичний біль" і стосується болю, що виникає або з'являється в результаті зовнішньої травми, такої як поріз, прокол/укус, розтин, розрив або рана в тканині індивідуума (включаючи травми, які виникають в результаті будь-якого хірургічного втручання, незалежно від того, чи є воно інвазивним або неінвазивним), тобто, болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. Як використовують в цьому документі, "постхірургічний біль" не включає в себе біль, який має місце без зовнішньої фізичної травми. У деяких варіантах здійснення постхірургічний біль є внутрішнім або зовнішнім болем, і рана, поріз, травма, розрив або розтин можуть відбуватися випадково (як у випадку травматичної рани) або навмисно (як у випадку хірургічного розтину). Як використовують в цьому документі, "біль" включає ноцицепцію і відчуття болю, і біль може бути оцінений об'єктивно і суб'єктивно, з використанням системи вимірювання болю по балах і інших способів, наприклад, по протоколах, загальновідомих в даній галузі. Постхірургічний біль, як використовують в цьому документі, включає в себе алодинію (тобто, поява болю у відповідь на стимул (подразнення), що в звичайних умовах не викликає болю) і гепералгезію (тобто, підвищену реакцію на стимул, який в звичайних умовах викликає біль), які, в свою чергу, можуть бути термічними або механічними (тактильними) за природою. Отже, біль характеризується термічною чутливістю, механічною чутливістю і/або болем в стані спокою (наприклад, постійним болем за відсутності зовнішніх стимулів). Крім того, біль може бути первинним (наприклад, що виникає безпосередньо в результаті явища, яке викликає біль) або вторинним болем (наприклад, болем, що пов'язаний, але не з'являється безпосередньо, в результаті явища, що викликає біль). 1 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Різні експериментальні моделі на тваринах і вивчення післяопераційного інцизійного болю як такого викладені в матеріалах існуючого рівня техніки (T.J. Brennan et al. Pain 1996, 64, 493501; P.K. Zahn et al. Regional Anaesthesia and Pain Medicine 2002, Vol. 27, No. 5 (SeptemberOctober), 514-516). Опіоїди і опіати є сильнодіючими аналгетичними засобами, що широко використовуються в клінічній практиці. Опіоїдні і опіатні лікарські засоби класифікують звичайно по їх зв'язувальній селективності відносно клітинних рецепторів і рецепторів диференційованої тканини, з якими специфічні молекули лікарських засобів зв'язуються як ліганд. Ці рецептори включають мю- (μ), дельта- (δ), каппа- (κ) і ноцицептивні рецептори. Загальновідомі наркотичні опіати, такі як морфін і його аналоги, є селективними відносно опіоїдних мю-рецепторів. Мю-рецептори опосередковують аналгезію, дихальну недостатність і пригнічення шлунково-кишкового транзиту. Каппа-рецептори опосередковують аналгезію і седативний ефект. Однак, незважаючи на їх хорошу активність як аналгетичних засобів, опіоїди і опіати мають недолік, що полягає у викликанні залежності. Сигма-рецептори не стосуються рецепторів опіоїдного типу і викликають великий інтерес в фармакології завдяки їх ролі в процесах, пов'язаних з аналгезією. Центри зв'язування сигмарецепторів мають переважну спорідненість до правообертальних ізомерів деяких опіатних бензоморфанів, таких як (+)SKF 10047, (+)циклазоцин і (+)пентазоцин, і також до деяких нарколептичних засобів, таких як галоперидол. Сигма-рецептор має щонайменше два підтипи, які можуть бути розпізнані за допомогою стереоселективних ізомерів цих фармакоактивних лікарських засобів. SKF 10047 має наномолярну спорідненість до центра сигма-1 (σ-1), і має мікромолярну спорідненість до центра сигма-2 (σ-2). Галоперидол має схожі величини спорідненості відносно обох підтипів. Зроблено повідомлення про те, що деякі сигма-ліганди в комбінації з опіоїдами або опіатами можуть модулювати їх аналгетичний ефект. Відомо, наприклад, що галоперидол потенціює активність різних опіоїдів і опіатів, таких як морфін, DADL або бремазоцин [Chichenkov, O.N. et al.: Effect of haloperidol on the analgesic activity of intracisternally and intrathecally injected opiate agonists, Farmakologiya i Toksikologiya (Moscow) (1985), 48(4), 58-61]. Chien C. et al. також згадували синергетичний ефект комбінації галоперидолу і морфіну [Selective antagonism of opioid analgesia by а sigma system, J. Pharmacol. Exp. Ther. (1994), 271, 1583-1590; і Sigma antagonists potentiate opioid analgesia in rats, Neurosci. Lett. (1995), 190, 137-139], і Marazzo A. et al. подали ідею про здатність сигма-ліганду (+)-MR200 модулювати аналгезію, опосередковану κ-опіоїдним рецептором. Mei J. et al. підтвердили важливість рецепторів сигма-1 як модулюючої системи відносно аналгетичної активності опіоїдних лікарських засобів [Sigma 1 receptor modulation of opioid analgesia in the mouse, J. Pharmacol Exp. Ther. (2002), 300(3), 1070-1074]. Проте, у всіх цих випадках наявність проблеми залежності, що викликається опіоїдами і опіатами, зберігається. Одним з фармакологічних підходів розв'язання проблеми опіоїдної і опіатної залежності було спільне введення опіоїдів або опіатів і сигма-лігандів. Наприклад, було показано, що агоніст рецептора сигма-1 SA4503 має модулюючий ефект відносно звикання до надмірного вживання морфіну [Nomura, M. et al.: Studies on drug dependence (Rept. 322): Attenuation of morphine-and psychostimulants-induced place preference by sigma1 receptor agonist SA4503, 72nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society (Sapporo, Japan-March 1999)]. Також, агоніст сигма-1 DHEA показав деяку здатність знижувати розвиток морфінової залежності [Noda, Y. Et al.: А neuroactive steroid, dehydroepiandrosterone sulfate, attenuates the development of morphine dependence: an association with sigma1 receptors, 31st Annual Meeting of the Society of Neuroscience (San Diego-Nov 2001)]. Європейський патент EP1130018 дає ідеї застосування сигма-лігандів в лікуванні звикання до надмірного вживання морфіну, кокаїну і метамфетаміну. Однак, жоден з цих підходів не показує посилення аналгетичного ефекту морфіну. Таким чином, існує потреба в забезпеченні нових методів лікування постхірургічного болю, які знизять побічні ефекти, продемонстровані відомими лікарськими засобами. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Автори даного винаходу виявили і продемонстрували те, що введення деяких специфічних лігандів сигма-рецептора в комбінації з опіоїдом або опіатом може несподівано синергітично потенціювавати аналгетичні ефекти останніх, поряд зі зниженням супутньої залежності від них. Таким чином, один аспект даного винаходу стосується комбінації для одночасного, роздільного або послідовного введення, що містить щонайменше один сигма-ліганд формули (I), або його фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват, і щонайменше один опіоїд або опіат, для застосування в попередженні і/або лікуванні болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання 2 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 , де R1 вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; R2 вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; R3 і R4 незалежно вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; або разом вони утворять необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(О)OR8, -C(О)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(О)R8, -S(О)t-R8, NR8R9, -NR8C(О)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; або разом утворюють, з атомом азоту, до якого вони приєднані, заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t має значення 1, 2 або 3; кожний R8 і R9 незалежно вибирають з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеної або незаміщеної алкоксигрупи, заміщеної або незаміщеної арілоксигрупи або галогену. Додатковий аспект винаходу стосується сигма-ліганду формули (I), який визначений раніше, або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату, для застосування в потенціюванні аналгетичних ефектів опіоїду або опіату і/або в послабленні залежності від них в тому випадку, коли згаданий опіоїд або опіат використовують для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. Додатковий аспект винаходу стосується сигма-ліганду формули (I), який визначений вище, або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату, для застосування в потенціюванні аналгетичних ефектів опіоїду або опіату в тому випадку, коли згаданий опіоїд або опіат використовують для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. 3 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Додатковий аспект винаходу стосується сигма-ліганду формули (I), який визначений раніше, або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату, для застосування в послабленні залежності від опіоїду або опіату в тому випадку, коли згаданий опіоїд або опіат використовують дляпопередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. Інший аспект цього винаходу стосується застосування комбінації, для одночасного, роздільного або послідовного введення, що містить щонайменше один сигма-ліганд формули (I), який визначений вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват, і щонайменше один опіоїд або опіат, для виготовлення лікарського засобу для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. Інший аспект цього винаходу стосується застосування сигма-ліганду формули (I), який визначений вище, або його фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, проліків або сольвату, для виготовлення лікарського засобу для потенціювання аналгетичних ефектів опіоїду або опіату і/або для послаблення залежності від них в зв'язку з попередженням і/або лікуванням болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. Інший аспект винаходу являє собою спосіб лікування пацієнта, що відчуває біль, розвинений як наслідок хірургічного втручання, або який ймовірно буде відчувати біль в результаті хірургічного лікування, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, і в такій профілактиці, терапевтично ефективної кількості комбінації, що містить щонайменше сигмаліганд формули (I), який визначений вище, або його фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват і опіоїд або опіат. Ці аспекти і переважні варіанти їх здійснення також додатково визначені в пунктах формули винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР На фіг. 1 показано потенціювання морфінової аналгезії (0,625 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. n=10, #: р0,05 по критерію Дуннета, сполука 63 + М відносно Морфіну; **: р0,001 по t-критерію Ст'юдента, сполука 63 + М відносно сполуки 63. На фіг. 2 показано потенціювання морфінової аналгезії (0,625 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг) в експериментальній моделі термічної гіпералгезії на щурах. n=10, #: р0,05 по критерію Дуннета, сполука 63 + М відносно Морфіну; **: р0,001 по t-критерію Ст'юдента, сполука 63 + М відносно сполуки 63. На фіг. 3 показано потенціювання трамадолової аналгезії (1,25 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. n=10, #: р0,05 по критерію Дуннета, сполука 63 + Т відносно Трамадолу; **: р0,001 по t-критерію Ст'юдента, сполука 63 + Т відносно сполуки 63. На фіг. 4 показано потенціювання трамадолової аналгезії (1,25 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі термічної гіпералгезії на щурах. n=10, #: р0,05 по критерію Дуннета, сполука 63 + Т відносно Трамадолу; **: р0,001 по t-критерію Ст'юдента, сполука 63 + Т відносно сполуки 63. На фіг. 5 показано потенціювання морфінової аналгезії (0,625 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 6 показано потенціювання трамадолової аналгезії (1,25 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 7 показано потенціювання суфентанілової аналгезії (0,003 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 8 показано потенціювання реміфентанілової аналгезії (0,01 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (2,5, 5, 10, 20, 40 і 80 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 9 показано потенціювання фентанілової аналгезії (0,01 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 10 показано потенціювання тапентадолової аналгезії (1,25 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). 4 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На фіг. 11 показано потенціювання оксикодонової аналгезії (0,039 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (2,5, 5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). На фіг. 12 показано потенціювання бупренорфінової аналгезії (0,0015 мг/кг) за допомогою сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг) в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах. *: р0,05 (критерій Дуннета). ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У контексті даного винаходу наступні терміни мають значення, детально викладені нижче. "Алкіл" стосується радикальної групи з прямим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом, що складається з атомів вуглецю і водню, що не містить ненасичені зв'язки, що має від одного до восьми атомів вуглецю, і який приєднаний до іншої частини молекули одинарним зв'язком, наприклад, до метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, трет-бутилу, н-пентилу і тому подібного. Алкільні радикальні групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як арил, галоген, гідроксигрупа, алкоксигрупа, карбоксигрупа, ціаногрупа, карбоніл, ацил, алкоксикарбоніл, аміногрупа, нітрогрупа, меркаптогрупа, алкілтіогрупа, і тому подібне. При заміщенні арилом має місце "алкіларильна" радикальна група, така як бензил і фенетил. При заміщенні гетероциклілом має місце "гетероциклілалкільна" радикальна група. "Алкеніл" стосується алкільної радикальної групи, що має щонайменше 2 атоми С і має один або більше ненасичених зв'язків. У конкретному варіанті здійснення алкенільна група має двавісім атомів вуглецю. У конкретному варіанті здійснення алкенільна група являє собою вініл, 1метил-етеніл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, або бутеніл. "Циклоалкіл" стосується стабільної 3-10-членної моноциклічної або біциклічної радикальної групи, яка є насиченою або частково насиченою і яка складається єдино з атомів вуглецю і водню, такої як циклогексил або адамантил. Якщо в описі винаходу не встановлено конкретно інше, термін "циклоалкіл", як вважають, включає циклоалкільні радикальні групи, які необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як алкіл, галоген, гідроксигрупа, аміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксигрупа, карбоксигрупа, алкоксикарбоніл і так далі. "Арил" стосується однокільцевих і багатокільцевих радикальних груп, включаючи багатокільцеві радикальні групи, які містять окремі і/або конденсовані арильні групи. Типові арильні групи містять від 1 до 3 окремих або конденсованих кілець і від 6 до приблизно 18 кільцевих атомів вуглецю, наприклад, як фенільна, нафтильна, інденільна, фенантрильна або антрацильна радикальна група. Арильна радикальна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як гідроксигрупа, меркаптогрупа, галоген, алкіл, феніл, алкоксигрупа, галогеналкіл, нітрогрупа, ціаногрупа, діалкіламіногрупа, аміноалкіл, ацил, алкоксикарбоніл і так далі. "Гетероцикліл" стосується стабільної 3-15-членної кільцевої радикальної групи, яка складається з атомів вуглецю і з одного-п'яти гетероатомів, вибраних з групи, що складається з азоту, кисню і сірки, переважно 4-8-членної кільцевої групи з одним або більше гетероатомами, більш переважно 5-6-членної кільцевої групи з одним або більше гетероатомамів. Він може бути ароматичним або неароматичним. Для цілей цього винаходу гетероцикл може бути моноциклічною, біциклічною або трициклічною кільцевою системою, яка може включати конденсовані кільцеві системи; і атоми азоту, вуглецю або сірки в гетероциклільній радикальній групі можуть бути необов'язково оксидовані; атом азоту може бути необов'язково кватернізований; і гетероциклільна радикальна група може бути частково або повністю насиченою або ароматичною. Приклади таких гетероциклів включають азепіни, бензімідазол, бензотіазол, фуран, ізотіазол, імідазол, індол, піперидин, піперазин, пурин, хінолін, тіадіазол, тетрагідрофуран, кумарин, морфолін; пірол, піразол, оксазол, ізоксазол, триазол, імідазол і так далі, але не обмежуються цим. "Алкоксигрупа" стосується радикальної групи формули -ORa, де Ra являє собою алкільну радикальну групу, яка визначена вище, наприклад, метоксигрупу, етоксигрупу, пропоксигрупу, і так далі. Аналогічно, "арілоксигрупа" стосується радикальної групи формули -ORc, де Rc являє собою арильну радикальну групу, яка визначена раніше, наприклад, феноксигрупу. "Аміногрупа" стосується радикальної групи формули -NH2, -NHRa або -NRaRb, необов'язково кватернізованої. У варіанті здійснення винаходу кожний з Ra і Rb незалежно вибирають з алкільної радикальної групи, яка визначена вище. "Гало" або "галоген" стосується брому, хлору, йоду або фтору. Згадки в цьому документі заміщених груп в сполуках даного винаходу стосуються конкретного фрагмента, який може бути заміщений в одному або більше доступних положеннях однією або більш прийнятними групами, наприклад, галогеном, таким як фтор, хлор, бром і йод; ціаногрупою; гідроксилом; нітрогрупою; азидогрупою; алканоїлом, таким як С1-6 алканоїльна 5 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 група, наприклад, ацил і тому подібне; карбоксамідом; алкільними групами, що включають ті групи, які мають від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю і більш переважно 1-3 атоми вуглецю; алкенільними і алкінільними групами, що включають групи, що мають одну або більше ненасичених ланок і від 2 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 2 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкоксигрупами, що мають одну або більше кисневих ланок і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; арілоксигрупою, такою як феноксигрупа; алкілтіогрупами, що включають ті фрагменти, які мають одну або більше тіоефірних ланок і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфінільними групами, що включають ті фрагменти, які мають одну або більше сульфінільних ланок і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; алкілсульфонільними групами, що включають ті фрагменти, які мають одну або більше сульфонільних ланок і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; аміноалкільними групами, такими як групи, що мають один або більше атомів N і від 1 до приблизно 12 атомів вуглецю або від 1 до приблизно 6 атомів вуглецю; карбоциклічним арилом, що має 6 або більше атомів вуглецю, зокрема, фенілом або нафтилом, і арилалкілом, таким як бензил. Якщо не відмічене інше, необов'язково заміщена група може мати замісник в кожному положенні групи, що заміщується, і кожне заміщення відбувається незалежно від іншого. "Опіоїди" і "опіати" стосуються сполук, які зв'язуються з опіоїдними рецепторами. Сполуки, які зв'язуються з опіоїдним рецептором, в рамках об'єму даного винаходу, включають природні опіати, такі як морфін, кодеїн і тебаїн; напівсинтетичні опіати, отримані з природних опіоїдів, такі як гідроморфон, гідрокодон, оксикодон, оксиморфон, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін; повністю синтетичні опіоїди, такі як суфентаніл, реміфентаніл, фентаніл, петидин, метадон, тапентадол, трамадол і пропоксифен; і ендогенні опіоїдні пептиди, що виробляються природним чином в організмі, такі як ендорфіни, енкефаліни, динорфіни, і ендоморфіни і їх аналоги. Термін "сіль" потрібно розуміти як будь-яку форму активної сполуки, що використовується відповідно до цього винаходу, де згадана сполука знаходиться в іонній формі або має заряд і знаходиться в парі з протиіоном (катіоном або аніоном) або знаходиться в розчині. Це визначення також включає четвертинні амонієві солі і комплекси активної молекули з іншими молекулами і іонами, особливо, комплекси, утворені в результаті іонних взаємодій. Визначення включає, зокрема, фізіологічно прийнятні солі; цей термін потрібно розуміти як еквівалентний "фармакологічно прийнятним солям". Термін "фармацевтично прийнятні солі" в контексті цього винаходу означає будь-яку сіль, яка фізіологічно переносима (звичайно це означає те, що вона є не токсичною, особливо, в частині протиіона) при застосуванні відповідним чином в лікуванні, що застосовується або що використовується, зокрема, на людях і/або ссавцях. Ці фізіологічно прийнятні солі можуть бути утворені катіонами або основами і, в контексті цього винаходу, як вважають, є солями, утвореними щонайменше однією сполукою, що використовується відповідно до винаходу звичайно кислотою (депротонованою) - наприклад, аніоном, і щонайменше одним фізіологічно переносимим катіоном, переважно неорганічним, особливо при застосуванні на людях і/або ссавцях. Особливо переважними є солі з лужними і лужноземельними металами, а також солі, + утворені амонієвими катіонами (NH4 ). Переважними солями є солі, утворені з (моно)- або (ди)натрієм, (моно)- або (ди)калієм, з магнієм або кальцієм. Ці фізіологічно прийнятні солі також можуть бути утворені аніонами або кислотами і, в контексті цього винаходу, як вважають, є солями, утвореними щонайменше однією сполукою, що використовується відповідно до винаходу - звичайне протонованим, наприклад, по азоту - наприклад, катіоном, і щонайменше одним фізіологічно переносимим аніоном, особливо при застосуванні на людях і/або ссавцях. Це визначення особливим чином включає, в контексті цього винаходу, сіль, утворену фізіологічно переносимою кислотою, тобто, солі, утворені специфічним активною сполукою з фізіологічно переносимими органічними або неорганічними кислотами - особливо при застосуванні на людях і/або ссавцях. Приклади цього типу солей включають солі, утворені з: хлористоводневою кислотою, бромистоводневою кислотою, сірчаною кислотою, метансульфокислотою, мурашиною кислотою, оцтовою кислотою, щавлевою кислотою, бурштиновою кислотою, яблучною кислотою, винною кислотою, мигдалевою кислотою, фумаровою кислотою, молочною кислотою і лимонною кислотою. Термін "сольват" відповідно до цього винаходу потрібно розуміти як такий, що означає будьяку форму активної сполуки відповідно до винаходу, де згадана сполука є зв'язаною нековалентним зв'язком з іншою молекулою (звичайно з полярним розчинником), включаючи особливо гідрати і алкоголяти, такі як, наприклад, метанолят. Переважним сольватом є гідрат. 6 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Будь-яка сполука, яка являє собою проліки сигма-ліганду формули (I), також потрапляє в об'єм винаходу. Термін "проліки" використовують в його найширшому значенні, і він охоплює ті похідні, які перетворюються in vivo в сполуки винаходу. Приклади проліків включають похідні і метаболіти сполук формули I, які включають біогідролізовані фрагменти, такі як біогідролізовані аміди, біогідролізовані складні ефіри, біогідролізовані карбамати, біогідролізовані карбонати, біогідролізовані уреїди і біогідролізовані фосфатні аналоги, але не обмежуються цим. Переважно, проліки сполук з карбоксильними функціональними групами являють собою нижчі алкілові складні ефіри карбонової кислоти. Складні ефіри карбонових кислот зручно отримують етерифікацією будь-яких фрагментів карбонових кислот, присутніх в молекулі. Звичайно проліків можуть бути отримані з використанням загальновідомих способів, таких як способи, описані Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) і "Design and Applications of Prodrugs" (Н. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers). Будь-яка сполука, що згадується в цьому документі, як вважають, являє собою таку специфічну сполуку, а також деякі варіації або форми. Зокрема, сполуки, що згадуються в цьому документі, можуть мати асиметричні центри і, отже, можуть існувати в різних енантіомерних або діастереомерних формах. Таким чином, будь-яка дана сполука, що згадується в цьому документі, як вважають, являє собою будь-яку одну оптично активну речовину з рацемату, одну або більше енантіомерних форм, одну або більше діастереомерних форм, і їх суміші. Аналогічним чином, стереоізомерія або геометрична ізомерія відносно подвійного зв'язку є також можливою, в зв'язку з чим в деяких випадках молекула може існувати як (Е)-ізомер або (Z)-ізомер (транс- і цис-ізомери). Якщо молекула містить декілька подвійних зв'язків, то кожний подвійний зв'язок буде мати свою власну стереоізомерію, яка може бути схожою зі стереоізомерією інших подвійних зв'язків молекули, або відмінною від стереоізомерії інших подвійних зв'язків молекули. Крім того, сполуки, що згадуються в цьому документі, можуть існувати у вигляді атропоізомерів. Всі стереоізомери, що включають енантіомери, діастереоізомери, геометричні ізомери і атропоізомери сполук, що згадуються в цьому документі, і їх суміші, розглядаються такими, що входять в об'єм даного винаходу. Крім того, будь-яка сполука, що згадується в цьому документі, може існувати в формі таутомерів. Конкретно, термін таутомер стосується одного з двох або більше структурних ізомерів сполуки, які існують в рівновазі і легко перетворюються з однієї ізомерної форми в іншу. Звичайні таутомерні пари являють собою амін-імін, амід-імідокислота, кето-енол, лактамлактим, і так далі. Якщо не встановлене інше, також мається на увазі, що сполуки винаходу включають ізотопно мічені форми, тобто, сполуки, які відрізняються тільки наявністю одного або більше ізотопно-збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають структури, про які йде мова, крім заміни щонайменше одного атома водню дейтерієм або тритієм, або заміни щонайменше 13 14 15 одного вуглецю С- або С-збагаченим вуглецем, або заміни щонайменше одного азоту Nзбагаченим азотом потрапляють в об'єм цього винаходу. Сигма-ліганди формули (I) або їх солі або сольвати переважно знаходяться в фармацевтично прийнятній або в значній мірі чистій формі. Під фармацевтично прийнятною формою мають на увазі, в тому числі, наявність фармацевтично прийнятного рівня чистоти, що виключає звичайні фармацевтичні добавки, такі як розріджувачі і носії, і що не включає речовину, яка вважається токсичною при звичайних рівнях дозування. Рівні чистоти для лікарської речовини складають переважно близько 50 %, більш переважно близько 70 %, найбільш переважно близько 90 %. У переважному варіанті здійснення він складає близько 95 % сполуки формули (I), або її солей, сольватів або проліків. Як використовують в цьому документі, терміни "лікувати", "виліковування" і "лікування" включають усунення, видалення, реверсію (повернення в колишній стан), полегшення, зміна болю або зняття болю, викликаного хірургічним втручанням, після початку проявлення болю. Як використовують в цьому документі, терміни "попередження", "запобігання", "превентивний", "попереджати" і "профілактика" стосуються здатності терапевтичного засобу не допустити, мінімізувати або утруднити початок розвитку захворювання або стану до початку його проявлення, у випадку болю, викликаного хірургічним втручанням. Таким чином, під "виліковуванням" або "лікуванням" і/або "запобіганням" або "попередженням", загалом, розуміють щонайменше пригнічення або часткове зняття симптомів, які супроводжують стани, що непокоїть суб'єкта, де пригнічення і часткове зняття симптомів використовується в широкому значенні для згадки щонайменше зниження величини показника, наприклад, симптому, супутнього стану, який підлягає вилікуванню, такого як біль. У зв'язку з цим, спосіб даного винаходу також включає ситуації, де стан повністю пригнічують, наприклад, 7 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 запобігають його виникненню, або переривають, наприклад, усувають, так що суб'єкт більше не випробовує такий стан. У суті, спосіб даного винаходу включає як профілактику виникнення болю, так і зняття болю, викликаного хірургічним втручанням, зокрема, периферичного невропатичного болю, алодинії, каузалгії, гіпералгезії, гіперестезії, гіперпатії, невралгії, невриту або невропатії. Як використовують в цьому документі, термін "потенціювання аналгетичного ефекту опіоїду або опіату" стосується підвищення ефективності аналгетичного ефекту згаданих опіоїдів або опіатів, що виробляються сигма-лігандами формули (I). У одному варіанті здійснення винаходу згаданий потенціюючий ефект індукує підвищення аналгетичного ефекту опіоїдами в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 або більше разів, навіть в деяких випадках в 14 або 15 разів, при порівнянні, з опіоїдами або опіатами, або з сигма-лігандом формули (I), при введенні окремо. Вимірювання може бути виконане, слідуючи будь-якому відомому способу в даній галузі. У одному варіанті здійснення винаходу сигма-ліганд формули (I) потенціює аналгетичний ефект опіоїду або опіату щонайменше в 1,2 рази, при вимірюванні в експериментальній моделі механічної алодинії на щурах або в експериментальній моделі термічної гіпералгезії на щурах. У додатковому варіанті здійснення згаданий фактор збільшення становить щонайменше 1,5, 2, 3, 4 або більше разів, навіть в деякому випадку фактор збільшення становить 14 або 15 разів. Як використовують в цьому документі, термін "зниження залежності, що викликається опіоїдом або опіатом" стосується зменшення інтенсивності симптомів, зниження або пониження залежності пацієнта від згаданих опіоїдів або опіатів, що виробляється сигма-лігандами формули (I). У одному варіанті здійснення винаходу згаданий знижуючий ефект індукує зменшення залежності від опіоїдів в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 або більше разів, навіть в деякому випадку в 14 або 15 разів, при порівнянні, з опіоїдами або опіатами, при введенні окремо. Вимірювання може бути виконане, слідуючи будь-якому відомому способу в даній галузі. У одному варіанті здійснення винаходу сигма-ліганд формули (I) знижує залежність пацієнта від згаданого опіоїду або опіату щонайменше в 1,2 рази, при вимірюванні в експериментальній моделі парадигми вироблення умовного рефлексу відносно місця. У додатковому варіанті здійснення згаданий фактор збільшення становить щонайменше 1,5, 2, 3, 4 або більше разів, навіть в деякому випадку фактор збільшення становить 14 або 15 разів. У переважному варіанті здійснення R1 в сполуках формули (I) вибирають з Н, -COR8, і заміщеного або незаміщеного алкілу. Більш переважно, R 1 вибирають з Н, метилу і ацетилу. Більш переважний варіант здійснення являє собою варіант здійснення, де R 1 являє собою Н. У іншому переважному варіанті здійснення R2 в сполуках формули (I) являє собою Н або алкіл, більш переважно метил. У додатковому іншому переважному варіанті здійснення винаходу R 3 і R4 в сполуках формули (I) знаходяться в мета- і пара-положеннях фенільної групи, і переважно їх незалежно вибирають з галогену і заміщеного або незаміщеного алкілу. У особливо переважному варіанті здійснення винаходу в сполуках формули (I) обидва R 3 і R4 разом з фенільною групою утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему (наприклад, заміщена або незаміщена арильна група або заміщена або незаміщена, ароматична або неароматична гетероциклільна група може бути конденсованою), більш переважно, нафтильну кільцеву систему. Також в сполуках формули (I), варіанти здійснення, де n вибирають з 2, 3, 4, є переважними в контексті даного винаходу, більш переважно n має значення 2. Нарешті, в ще одному варіанті здійснення переважно, коли в сполуках формули (I) R 5 і R6, кожного незалежно, являють собою С1-6 алкіл, або разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють заміщену або незаміщену гетероциклільну групу, зокрема, групу, вибрану з числа морфолінільної групи, піперидинільної групи і піролідинільної групи. Більш переважно, R5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільну групу. У переважних варіантах винаходу сигма-ліганд формули (I) вибирають з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил}морфоліну, [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [3] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [4] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазолу, [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил]піперидин-4-іл}-3Німідазо[4,5-b]піридин, [8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-4-метилпіперазину, [9] етил 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперазин карбоксилату, 8 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси)етил)піперазин-1-іл)етанону, [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [12] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [13] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [14] 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1H-піразол-3-ілокси)етил]піперидину, [15] 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазола, [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [17] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [18] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1Н-імідазола, [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [23] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину, [26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1Н-імідазолу, [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]- N,N-діетилбутан-1-аміну, [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину, [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1Н-індол4(5Н)-ону, [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]- N,N-діетилетанаміну, [33] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [34] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]етил}-1,2,3,4тетрагідроізохіноліну, [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]- N,N-діетилетанаміну, [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперазину, [43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піролідин-3-аміну, [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [47] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [48] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну, [52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [53] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]- N,N-діетилбутан-1-аміну, [56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну, [57] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну, [58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну, [59] 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-іл]етанону, [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, [61] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, [62] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1Н-піразол-4-іл}етанону, [63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну, [64] N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]-етанаміну, [65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}піперидину, [66] 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу і його фармацевтично прийнятних солей, сольватів, або отримують їх проліків. 9 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У переважному варіанті винаходу сигма-ліганд формули (I) являє собою 4-{2-[5-метил-1(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфолін або його сіль. Переважно, сполуки формули I, що застосовується, являє собою гідрохлорид 4-{2-[5-метил1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну. Ці конкретні сполуки позначені в прикладах даного винаходу як сполуки 63 (і їх сіль). Переважний варіант здійснення даного винаходу включає застосування комбінації гідрохлориду 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну і опіоїду або опіату, вибраний з групи, що складається з морфіну, трамадолу, суфентанілу, реміфентанілу, фентанілу, тапентадолу, оксикодону і бупренорфіну. У переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіат являє собою морфін або його аналоги. У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою трамадол або його аналоги. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою суфентаніл або його аналоги. У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою реміфентаніл або його аналоги. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою фентаніл або його аналоги. У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою тапентадол або його аналоги. У іншому переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою оксикодон або його аналоги. У ще одному переважному варіанті здійснення даного винаходу використовуваний опіоїд являє собою бупренорфін або його аналоги. Аналоги цих опіоїдів або опіатів відомі фахівцям і стосуються в загальному випадку будьякої сполуки, що структурно виходить з них, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, ізомери, проліки або сольвати. Таким чином, "аналог морфіну" може являти собою будь-яку сполуку, що структурно отримується з морфіну як, наприклад, сполуки, розкриті в європейському патенті EP0975648. Конкретні аналоги морфіну включають гідроморфін, дигідроморфін, оксиморфін, дезоморфін, діацетилморфін, нікоморфін, дипропаноїлморфін, бензилморфін і етилморфін. Сполуки формули (I) і їх солі або сольвати можуть бути отримані так, як розкрито в попередній заявці WO2006/021462. Даний винахід також стосується застосування фармацевтичних композицій, що містять сигма-ліганди формули (I), які визначені вище, або їх фармацевтично прийнятну сіль, ізомер, проліки або сольват, і опіоїди або опіати, з'єднані разом або окремо щонайменше з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, ад'ювантом або середовищем для ліків. Допоміжні речовини або добавки можуть бути вибрані з числа носіїв, ексципієнтів, матеріалів-підкладок, мастильних речовин, наповнювачів, розчинників, розріджувачів, забарвлюючих речовин, речовин, поліпшуючих смак/аромат, таких як цукор, антиокисників і/або аглютинуючих речовин. У випадку супозиторіїв, вони можуть містити в собі воски або складні ефіри жирних кислот, або консерванти, емульгатори і/або носії для парентерального застосування. Підбір цих допоміжних речовин і/або добавок і кількості, які повинні бути застосовані, будуть залежати від форми застосування фармацевтичної композиції. Фармацевтична композиція, що застосовується відповідно до даного винаходу, може бути адаптована до будь-якої форми введення, будь то пероральне або парентеральне введення, наприклад, пульмонарне, назальне, ректальне і/або внутрішньовенне введення. Таким чином, склад відповідно до даного винаходу може бути адаптований для місцевого або системного застосування, зокрема, для дермального, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньоартикулярного, інтраперитонеального, пульмонарного, букального, сублінгвального, назального, черезшкірного, вагінального, перорального або парентерального застосування. Переважна форма ректального застосування здійснюється за допомогою супозиторіїв. Прийнятні препарати для пероральних застосувань являють собою таблетки, пілюлі, жувальні гумки, капсули, гранули, краплі або сиропи. Прийнятні препарати для парентеральних застосувань являють собою розчини, суспензії, ресуспендовані (відновлювані) сухі препарати або спреї. Комбінація винаходу може бути складена у вигляді депо-форм в розчиненому вигляді або у вигляді пластирів, для черезшкірного застосування. Препарати для шкірних застосувань включають мазі, гелі, креми, лосьйони, суспензії або емульсії. Даний винахід, описаний в загальних термінах, буде легше зрозуміти при зверненні до наступних прикладів, які представлені як ілюстрація і не призначені для обмеження даного винаходу. Комбінація винаходу може бути складена для її одночасного, роздільного або послідовного введення щонайменше з фармацевтично прийнятним носієм, добавкою, ад'ювантом або 10 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 середовищем для ліків. Це означає те, що комбінація сигма-ліганду формули (I) і опіоїду або опіату може бути введена: а) як комбінація, яка є частиною складу аналогічного лікарського препарату, де і те і інше потім вводять завжди одночасно; b) як комбінація двох одиниць, де для кожної з них є можливість одночасного, послідовного або роздільного введення. У конкретному варіанті здійснення сигма-ліганд формули (I) вводять незалежно від опіоїду або опіату (тобто, двома одиницями), але в один і той же час. У іншому конкретному варіанті здійснення спочатку вводять сигма-ліганд формули (I), і потім вводять, окремо або послідовно, опіоїд або опіат. У додатковому іншому конкретному варіанті здійснення спочатку вводять опіоїд або опіат, і потім вводять, окремо або послідовно, сигма-ліганд формули (I), який визначений. У конкретному варіанті здійснення даного винаходу біль, що розвивається як наслідок хірургічного втручання, являє собою периферичний нейропатичний біль, алодинію, каузалгію, гіпералгезію, гіперестезію, гіперпатію, невралгію, неврит або невропатію. Більш переважно, біль являє собою гіпералгезію або механічну алодинію. "Нейропатичний біль" визначений в Міжнародній Асоціації по вивченню болю (IASP) як "біль, індукований або викликаний первинним ураженням або дисфункцією нервової системи" (IASP, nd Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Для цілей цього винаходу цей термін потрібно розглядати синонімічним "Нейрогенному болю", який визначений в IASP як "біль, індукований або викликаний первинним ураженням, дисфункціює або транзиторною формою розладу периферичної або центральної нервової системи". Нейропатичний біль відповідно до цього винаходу обмежений нейропатичним болем, що з'являється в результаті хірургічного втручання. Відповідно до даних IASP "периферичний нейропатичний біль" визначений як "біль, індукований або викликаний первинним ураженням або дисфункцією периферичної нервової системи", і "периферичний нейрогенний біль" визначений як "біль, індукований або викликаний первинним ураженням, дисфункцією або транзиторною формою розладу периферичної nd нервової системи" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 213). Відповідно до даних IASP "алодинія" визначена як "біль, що виникає у відповідь на стимул, nd який в звичайних умовах не викликає болю" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Відповідно до даних IASP "каузалгія" визначена як "синдром, що включає стійкий пекучий біль, алодинію і гіперпатію після травматичного ураження нервів, часто суміщений з вазомоторною і судомоторною дисфункцією і пізніми трофічними змінами" (IASP, Classification nd of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 210). Відповідно до даних IASP "гіпералгезія" визначена як "підвищена реакція на стимул, який в nd звичайних умовах викликає біль" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 211). Відповідно до даних IASP "гіперестезія" визначена як "підвищена чутливість до стимуляції nd (подразників), за винятком специфічних форм чутливості" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 211). Відповідно до даних IASP "гіперпатія" визначена як "больовий синдром, що характеризується нестандартно хворобливою реакцією на стимул, особливо, на стимул, що nd повторюється, а також підвищеним порогом" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212). IASP показує наступну різницю між "алодинією", "гіпералгезією" і "гіперпатією" (IASP, nd Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212): Алодинія Знижений поріг Гіпералгезія Підвищена реакція Гіперпатія 50 55 Стимул і форма реакції відрізняються Стимул і ступінь реакції є схожими Стимул і ступінь реакції можуть бути Збільшений поріг Підвищена реакція схожими або відмінними Відповідно до даних IASP "невралгія" визначена як "біль в області розподілу нерва або nd нервів" (IASP, Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212). Відповідно до даних IASP "неврит" визначений як "запалення нерва або нервів" (IASP, nd Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212). Відповідно до даних IASP "невропатія/неврит" визначена як "порушення функції або патологічна зміна нерва: у випадку одного нерва - мононевропатія, у випадку декількох нервів 11 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мультиплексна мононевропатія, якщо дифузна і білатеральна, то поліневропатія" (IASP, nd Classification of chronic pain, 2 Edition, IASP Press (2002), 212). У деяких варіантах здійснення постхірургічний біль включає один або декілька видів болю з: термічно індукованого болю, механічно індукованого болю, або болю в стані спокою. Наприклад, постхірургічний біль може включати механічно індукований біль і/або біль в стані спокою. У деяких випадках, постхірургічний біль включає біль в стані спокою. У деяких варіантах здійснення придушують розвиток, зменшують інтенсивність симптомів і/або попереджають виникнення алодинії, і в деяких варіантах здійснення пригнічують розвиток, зменшують інтенсивність симптомів і/або попереджають виникнення гіпералгезії. У деяких випадках, біль є хронічним болем. У інших випадках, біль знаходиться безпосередньо в одній або декількох ділянках, поблизу від центра однієї або декількох ділянок і/або поруч з однією або декількома ділянками зовнішньої травми, рани або розрізу/розтину. У деяких варіантах здійснення комбінація сигма-ліганду формули (I) і опіоїду або опіату може бути введена до дії, яка здатна привести до зовнішньої травми, рани або розрізу, такого як хірургічне втручання. Наприклад, комбінація сигма-ліганду формули (I) і опіоїду або опіату може бути введена за 30 хвилин, 1 годину, 2 години, 5 годин, 10 годин, 15 годин, 24 години або навіть більше, наприклад, за один день, декілька днів, або навіть за тиждень, за два тижні, три тижні, або більше того до дії, яка здатна привести до зовнішньої травми, рани або розрізу, такого як хірургічне втручання. У інших варіантах здійснення комбінація сигма-ліганду формули (I) і опіоїду або опіату може бути введена під час і/або після хірургічного втручання або дії, яка привела до зовнішньої травми, рани або розрізу. У деяких випадках, комбінацію сигма-ліганду формули (I) і опіоїду або опіату вводять через 1 годину, 2 години, 3 години, 4 години, 6 годин, 8 годин, 12 годин, 24 години, 30 годин, 36 годин або більше того після хірургічного втручання, або дії, яка привела до зовнішньої травми, рани або розрізу. У одному варіанті здійснення винаходу переважно, щоб сигма-ліганд формули (I) використовують в терапевтично ефективних кількостях. Лікуючий лікар буде визначати дозування терапевтичних засобів даного винаходу, яке буде найкращим чином підходити, і вона буде варіюватися залежно від форми введення і від вибираної конкретної сполуки, і, крім того, вона буде варіюватися залежно від пацієнта, що знаходиться на лікуванні, від віку і маси пацієнта, типу болю, що підлягає лікуванню, сили болю. Як правило, він буде висловлювати побажання починати лікування з невеликого дозування, значно меншого, ніж оптимальна доза сполуки, і збільшувати дозування невеликими надбавками доти, доки не досягнуть оптимального ефекту в цих умовах. При пероральному введенні композиції, будуть вимагатися великі кількості активного засобу для отримання аналогічного ефекту, що досягається при меншій кількості, що вводиться парентерально. Сполуки є корисними так само, як і терапевтичні засоби, що порівнюються, і рівень дозування має той же самий порядок величини, який, як правило, застосовують з цими іншими терапевтичними засобами. Відповідно до даного винаходу дозування опіоїду або опіату може бути знижене при комбінуванні з сигма-лігандом формули (I), і, отже, може бути досягнутий аналогічний аналгетичний ефект із зниженим дозуванням, і, таким чином, знижена залежність. Сигмаліганди формули (I) можуть індукувати підвищення аналгетичного ефекту опіоїдів в 1,2, 1,5, 2, 3, 4 або більше разів, навіть в деякому випадку, в 14 або 15 разів. Наприклад, у випадку тестування механічної алодинії з морфіном, збільшення, що спостерігається з 10 мг сполуки 63, складало від 2,7 % до 29,1 % (див. фіг. 1). Інше дозування в аналогічному тестуванні показало збільшення від 14,7 % до 56,3 %, 44,0 % до 83,0 % або від 41,0 % до 93,8 %. Наприклад, режим дозування, по якому повинно відбуватися введення лікарського препарату пацієнту, буде залежати від маси пацієнта, типу застосування, стану пацієнта і тяжкості захворювання. Переважний режим дозування включає введення сполуки формули (I) в межах діапазону 0,5-100 мг/кг і опіоїду або опіату від 0,15 до 15 мг/кг. Введення може бути виконане однократно або в декілька прийомів. Наступні приклади є лише ілюстрацією деяких варіантів здійснення винаходу і ніяким чином не можуть розглядатися як такі, що обмежують його. ПРИКЛАДИ Приклад 1. Синтез 4-{2-[5-Метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілокси]етил}морфоліну (сполука 63) і його гідрохлоридної солі 12 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Сполука 63 може бути отримана таким чином, як розкрито в попередній заявці WO2006/021462. Його гідрохлорид може бути отриманий відповідно до наступної методики: Сполуку 63 (6,39 г) розчиняють в етанолі, насиченому HCl, потім суміш перемішують протягом декількох хвилин і упарюють досуха. Залишок кристалізують з ізопропанолу. Маточні розчини від першої кристалізації дають другу кристалізацію в результаті концентрування. Обидві кристалізації, взяті разом, надають 5,24 г (63 %) відповідної гідрохлоридної солі (температура плавлення = 197-199 °С). 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6) δ м. ч.: 10,85 (ушир. с, 1Н), 7,95 (м, 4Н), 7,7 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,55 (м, 2Н), 5,9 (с, 1Н), 4,55 (м, 2Н), 3,95 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,55-3,4 (м, 4Н), 3,2 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н). Ступінь чистоти, отриманий методом високоефективної рідинної хроматографії (HPLC): 99,8 %. Приклад 2. Оцінка аналгетичної активності відносно післяопераційного болю у щурів: Посилений синергічний ефект сполуки 63, опіоїдів і опіату в лікуванні післяопераційного болю а) Загальний протокол оцінки аналгезії в лікуванні післяопераційного болю Індукцію анестезії у щурів здійснюють за допомогою 3 %-ного ізофурану для застосування у ветеринарії, з використанням випарника Ohmeda і анестезіологічної камери. Анестезію підтримують під час хірургічного втручання за допомогою трубки, яка спрямовує пари ізофурану в рильце тварини. Як тільки щури отримують анестезію, їх укладають в положенні лежачи на животі, і їх праві задні лапи очищають спиртом. Потім, роблять розріз шкіри приблизно 10 мм за допомогою скальпеля, починаючи приблизно в 5 мм від п'ятки і продовжуючи в напрямку до пальців. Локалізують фасцію (оболонку м'язів), і за допомогою кривих ножиць підводять м'яз, і роблять подовжній розріз приблизно 5 мм, таким чином, що місце прикріплення м'яза і прикріплення м'яза залишаються непошкодженими. Таким чином, пошкодженими є як поверхневі (шкіра), так і глибоко розташовані (м'язи) тканини і нерви. На шкіру лапи накладають ушиваючий шов за допомогою плетеної шовної шовкової нитки (3,0), і рану очищають повідоном. Оцінку проводять завжди через 4 години після хірургічного втручання (підошовний розріз), через 30 або 60 хвилин після введення згаданого препарату. Виконують два типи аналізу: - Механічну алодинію випробовують з використанням ниток фон Фрея: Тварин вміщують в метакрилатні циліндри на підведеній поверхні, з металевою ґратчастою підлогою, перфорованою для того, щоб накладати нитки. Після закінчення періоду акліматизації протягом приблизно 30 хвилин в межах циліндрів, обидві задні лапи піддають подразненню (пошкоджену лапу і непошкоджену лапу, яка служить як контроль), починаючи з нитки з найнижчою силою здушування (0,4 г) і в кінці використовуючи нитку з силою здушування 15 г. Реакція тварини на біль виявляється відсмикувати лапи як наслідок хворобливого стимулу (подразнення), що викликається ниткою. Реєструють поріг тиску (силу в грамах), що виявляється відсмикувати лапи. - Термічну гіпералгезію випробовують з використанням підошовного тесту Ugo Basile: Тварин вміщують в метакрилатні клітки згаданого апарату, що мають кварцову прозору підлогу. Період акліматизації в межах кліток складає приблизно 10 хвилин. Термічне подразнення приходить від лампи, що рухається під кварцовою прозорою підлогою і яку фокусують на обох лапах, з мінімальним інтервалом в 1 хвилину між обома подразненнями для того, щоб уникнути вироблення форм поведінки, пов'язаних з навчанням. Щур може вільно відсмикувати лапу, коли він відчуває біль, що проводиться при нагріванні, що йде від лампи; тоді її вимикають, і час очікування реакції відсмикувати лапи записують в секундах. Для того, щоб уникнути травмування лапи тварини, лампа автоматично відключається через 32 секунди. b) Опіат: Морфін 13 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ефективність морфіну і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) морфін вводять в постійній дозі 0,625 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування морфіну і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг), при цьому доза морфіну залишається постійною (0,625 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищезазначених протоколів механічної алодинії і термічної гіпералгезії. Сполука 63 посилює аналгезію морфіном в лікуванні післяопераційному болю, що проводиться відповідно до обох протоколів. Див. фіг. 1, 2 і 5. с) Опіоїд: Трамадол Ефективність трамадолу і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) трамадол вводять в постійній дозі 1,25 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування трамадолу і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг), при цьому доза трамадолу залишається постійною (1,25 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищенаведених протоколів механічної алодинії і термічної гіпералгезії. Сполука 63 посилює аналгезію трамадолом в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до обох протоколів. Див. фіг. 3, 4 і 6. d) Опіоїд: Суфентаніл Ефективність суфентанілу і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) суфентаніл вводять в постійній дозі 0,003 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування суфентанілу і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (5, 10, 20, і 40 мг/кг), при цьому доза суфентанілу залишається постійною (0,003 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищенаведеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію суфентанілом в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 7. е) Опіоїд: Реміфентаніл Ефективність реміфентанілу і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) реміфентаніл вводять в постійній дозі 0,01 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування реміфентанілу і сполука 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (2,5, 5, 10, 20, 40 і 80 мг/кг), при цьому доза реміфентанілу залишається постійною (0,01 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищенаведеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію реміфентанілом в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 8. f) Опіоїд: Фентаніл Ефективність фентанілу і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) фентаніл вводять в постійній дозі 0,01 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування фентанілу і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (10, 20, 40 і 80 мг/кг), при цьому доза фентанілу залишається постійною (0,01 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищезазначеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію фентанілом в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 9. g) Опіоїд: Тапентадол Ефективність тапентадолу і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) тапентадол вводять в постійній дозі 1,25 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування тапентадолу і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг), при цьому доза тапентадолу залишається постійною (1,25 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. 14 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищезазначеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію тапентадолом в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 10. h) Опіоїд: Оксикодон Ефективність оксикодону і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) оксикодон вводять в постійній дозі 0,039 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування оксикодону і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (2,5, 5, 10, 20 і 40 мг/кг), при цьому доза оксикодону залишається постійною (0,039 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищенаведеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію оксикодоном в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 11. i) Опіоїд: Бупренорфін Ефективність бупренорфіну і сполуки 63 на щурах оцінюють окремо таким чином: 1) бупренорфін вводять в постійній дозі 0,0015 мг/кг і 2) сполуку 63 вводять в різних дозах (10, 20, 40 і 80 мг/кг). Обидва введення виконують через 3,5 години після хірургічного втручання. Після цього, ефективність комбінованого застосування бупренорфіну і сполуки 63 оцінюють при різних дозах сполуки 63 (5, 10, 20 і 40 мг/кг), при цьому доза бупренорфіну залишається постійною (0,0015 мг/кг). Введення виконують одночасно через 3,5 години після хірургічного втручання. Підданих лікуванню суб'єктів випробовують відповідно до вищенаведеного протоколу механічної алодинії. Сполука 63 посилює аналгезію бупренорфіном в лікуванні післяопераційного болю, що проводиться відповідно до згаданого протоколу. Див. фіг. 12. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Застосування комбінації для одночасного, роздільного або послідовного введення, що включає щонайменше один сигма-ліганд формули (І) або його фармацевтично прийнятну сіль або сольват і щонайменше один опіоїд або опіат, як лікарського засобу для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання: R5 R6 N (CH2)n O R1 N R2 N R3 R4 35 40 45 , (I) де R1 вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)tR8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; R2 вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; R3 i R4 незалежно вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним 15 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; або разом вони утворюють необов'язково заміщену конденсовану кільцеву систему; R5 і R6 незалежно вибирають з групи, утвореної воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, заміщеним або незаміщеним алкенілом, заміщеним або незаміщеним арилом, заміщеним або незаміщеним арилалкілом, заміщеним або незаміщеним, ароматичним або неароматичним гетероциклілом, заміщеним або незаміщеним гетероциклілалкілом, -COR8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -CH=NR8, -CN, -OR8, -OC(O)R8, -S(O)t-R8, NR8R9, -NR8C(O)R9, -NO2, -N=CR8R9 або галогеном; або разом утворюють, з атомом азоту, до якого вони приєднані, заміщену або незаміщену, ароматичну або неароматичну гетероциклільну групу; n вибирають з 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; t має значення 1, 2 або 3; кожний R8 і R9 незалежно вибирають з водню, заміщеного або незаміщеного алкілу, заміщеного або незаміщеного циклоалкілу, заміщеного або незаміщеного алкенілу, заміщеного або незаміщеного арилу, заміщеного або незаміщеного, ароматичного або неароматичного гетероциклілу, заміщеної або незаміщеної алкоксигрупи, заміщеної або незаміщеної арилоксигрупи або галогену. 2. Застосування комбінації за п. 1, де R 1 вибирають з Н, -COR8 або заміщеного або незаміщеного алкілу. 3. Застосування комбінації за п. 1 або 2, де R2 являє собою Н або алкіл. 4. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 знаходяться в мета- і пара-положеннях фенільної групи. 5. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, де R3 і R4 незалежно вибирають з галогену або заміщеного або незаміщеного алкілу. 6. Застосування комбінації за будь-яким з пунктів 1-3, де R3 і R4 разом утворюють конденсовану нафтильну кільцеву систему. 7. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, де n вибирають з 2, 3, 4. 8. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, де R5 і R6 разом утворюють морфолін-4-ільну групу. 9. Застосування комбінації за п. 1, де сполуку формули (І) вибирають з: [1] 4-{2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил}морфоліну, [2] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [3] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [4] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [5] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [6] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, [7] 3-{1-[2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидин-4-іл}-3Н-імідазо[4,5b]піридину, [8] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-4-метилпіперазину, [9] етил-4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазинкарбоксилату, [10] 1-(4-(2-(1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил)піперазин-1-іл)етанону, [11] 4-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [12] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [13] 1-(4-метоксифеніл)-5-метил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [14] 1-[2-(1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі)етил]піперидину, [15] 1-{2-[1-(4-метоксифеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, [16] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [17] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [18] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [19] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [20] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1Н-імідазолу, [21] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-феніл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, [22] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [23] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [24] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [25] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-метилпіперазину, [26] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1Н-імідазолу, 16 UA 109781 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [27] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, [28] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-4-фенілпіперидину, [29] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-6,7-дигідро-1Н-індол-4(5Н)ону, [30] 2-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, [31] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [32] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [33] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [34] 1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [35] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [36] 2-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-ізопропіл-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліну, [37] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [38] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [39] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [40] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [41] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [42] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперазину, [43] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піролідин-3-аміну, [44] 4-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [46] 2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилетанаміну, [47] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, [48] 1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-3-[3-(піролідин-1-іл)пропокси]-1Н-піразолу, [49] 1-{2-[1-(3,4-дихлорфеніл)-4,5-диметил-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [50] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}морфоліну, [51] (2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}-2,6-диметилморфоліну, [52] 1-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}піперидину, [53] 1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[4-(піролідин-1-іл)бутокси]-1Н-піразолу, [55] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N,N-діетилбутан-1-аміну, [56] N-бензил-4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-метилбутан-1-аміну, [57] 4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]-N-(2-метоксіетил)-N-метилбутан-1-аміну, [58] 4-{4-[1-(3,4-дихлорфеніл)-1Н-піразол-3-ілокси]бутил}тіоморфоліну, [59] 1-[1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-(2-морфоліноетокси)-1Н-піразол-4-іл]етанону, [60] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, [61] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-5-метил-3-[2-(піперидин-1-іл)етокси]-1Н-піразол-4-іл}етанону, [62] 1-{1-(3,4-дихлорфеніл)-3-[2-(діетиламіно)етокси]-5-метил-1Н-піразол-4-іл}етанону, [63] 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну, [64] N,N-діетил-2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]-етанаміну, [65] 1-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}піперидину, [66] 5-метил-1-(нафталін-2-іл)-3-[2-(піролідин-1-іл)етокси]-1Н-піразолу, або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. 10. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, де опіоїд або опіат вибраний з групи, що складається з морфіну, трамадолу, суфентанілу, реміфентанілу, фентанілу, тапентадолу, оксикодону і бупренорфіну. 11. Застосування комбінації за будь-яким з попередніх пунктів, що містить гідрохлорид 4-{2-[5метил-1-(нафталін-2-іл)-1Н-піразол-3-ілоксі]етил}морфоліну. 12. Застосування комбінації за п. 1, що містить гідрохлорид 4-{2-[5-метил-1-(нафталін-2-іл)-1Нпіразол-3-ілоксі]етил}морфоліну і опіоїд або опіат, вибраний з групи, що складається з морфіну, трамадолу, суфентанілу, реміфентанілу, фентанілу, тапентадолу, оксикодону, і бупренорфіну. 13. Застосування сигма-ліганду формули (І), який визначений за будь-яким з пунктів 1-9, або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як лікарського засобу для потенціювання аналгетичного ефекту опіоїду або опіату і/або для зниження залежності, що викликається опіоїдом або опіатом, де згаданий опіоїд або опіат застосовують для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. 14. Застосування сигма-ліганду формули (І), який визначений за будь-яким з пунктів 1-9, або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як лікарського засобу для потенціювання аналгетичного ефекту опіоїду або опіату, де згаданий опіоїд або опіат застосовують для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. 15. Застосування сигма-ліганду формули (І), який визначений за будь-яким з пунктів 1-9, або його фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як лікарського засобу для зниження 17 UA 109781 C2 залежності, що викликається опіоїдом або опіатом, де згаданий опіоїд або опіат призначений для попередження і/або лікування болю, що розвивається як наслідок хірургічного втручання. 18 UA 109781 C2 19 UA 109781 C2 20 UA 109781 C2 21 UA 109781 C2 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 22